Гормонозависимость: Лечение гормонозависимых заболеваний — цена в клинике СОЮЗ

Содержание

Рецепторы эстрогенов в диагностике и лечении гормонозависимых опухолей | Бабичев

Этиология большинства опухолевых заболеваний остается до конца не изученной, однако есть все основания считать, что многие из них являются гормонозависимыми образованиями [1–3]. В последние годы стал очевидным тот факт, что стандартизовать схемы лечения опухолевых заболеваний практически невозможно. Это связано с тем, что каждая опухоль имеет свой рецепторный статус, индивидуальный генетический профиль и по- разному отвечает на тот или иной вид терапии. Гормональная терапия опухолей имеет важное значение, особенно для такого рода новообразований, и является, как правило, второй линией терапии рака молочной железы (РМЖ). В зависимости от возраста пациента (репродуктивный или менопаузальный период) в составе гормонотерапии РМЖ могут использоваться различные сочетания препаратов, в которых в качестве гормональных средств могут быть антиэстрогены, прогестины и андрогены [10, 18].

Как известно, гормональная терапия опухолей является наиболее эффективной и наименее токсичной из применяющихся в настоящее время методов лечения. Степень эффективности терапии и прогноз лечения можно оценить, определив рецепторный статус опухоли. Наибольшее значение имеет определение уровня рецепторов эстрогенов (ЭР) как наиболее важных в организме митогенов.

Существуют значительные различия между подтипами ЭР, заключающиеся в выраженности аффинитета к лигандам и распределении в тканях. Это объясняет селективное действие агонистов и антагонистов ЭР в различных тканях. Открыты и разновидности мРНК, потенциально кодирующие синтез разных подтипов ЭР, однако биологическая значимость этих возможных подтипов пока достаточно не изучена.

Строение рецепторов эстрогенов

ЭР являются транскрипционными факторами, которые в ядре связываются либо непосредственно с мишенью — ДНК-последовательностью, либо с различными ядерными белками — коактиваторами и корепрессо- рами.

Еще в 1971 г. было показано, что наличие ЭР в тканях, например РМЖ, определяет эффективность гормональной терапии [15]. Рост ЭР-положительных опухолей может подавляться на 70% и более при использовании в лечении антиэстрогенов, гестагенов или ингибиторов ароматазы [22]. До 1996 г. считалось, что существует только одна форма ЭР—ЭР-а. Однако в дальнейшем было показано наличие p-изоформы, отличающейся от ЭР-а по лигандсвязывающей активности и функциональной активности, первичной и вторичной структуре [8]. Затем появилось много работ, посвященных изучению функций этих ЭР-изоформ и их модифицированных вариантов, но до сих пор они не определены точно, так как очень трудно разграничить функции, которые выполняют рецепторы как транскрипционные факторы сами по себе, и функции, выполняемые ими за счет взаимосвязанных с ними ростовых факторов и корегуляторных белков [11]. Известно, что ЭР-а и ЭР-р кодируются разными генами, находящимися в разных хромосомах [17].

Наибольшая экспрессия ЭР-р обнаружена в простате [ 16], в тканях нормальной молочной железы и в опухолях молочной железы, где ЭР-р коэкспрессируется с ЭР-а.

Огромный интерес представляет роль ЭР-р при нормальном росте и при опухолевой трансформации клеток в указанных органах, так как некоторые данные указывают на существование связи между наличием того или иного вида рецептора и пролиферационным статусом ткани. Так, например, показано, что при делении гена ЭР-р у мышей развивается гиперплазия эпителия простаты [23]. Кроме того, показано, что ЭР-р обнаруживается в тканях нормальной молочной железы гораздо чаще, чем ЭР-а.

До последнего времени считалось, что ЭР-а ответственен за пролиферацию при связывании с эстрадиолом, но другие сведения указывают на то, что ЭР-а супресси- руется эстрадиолом по общепринятому механизму. Подтверждают это и данные о том, что во время беременности экспрессия ЭР-а снижается, а экспрессия ЭР-р повышается. Таким образом, имеются противоречивые данные различных исследований, и функциональная активность изоформ рецепторов так и остается неизвестной.

ЭР в аденомах гипофиза

Особый интерес представляют аденомы гипофиза как гормонозависимые заболевания [12]. Гормонально-активные аденомы гипофиза включают в себя соматотропиномы, пролактиномы, кортикотропиномы, тиреотро- пиномы. Соматотропиномы и пролактиномы являются наиболее часто встречаемыми аденомами, тогда как кортикотропиномы и тиреотропиномы составляют 3—7% от общего количества аденом гипофиза. Для их лечения разработаны высокоэффективные препараты, главным образом агонисты дофамина, аналоги соматостатина.

Половые гормоны и в особенности эстрогены являются наиболее значимым экзогенным фактором, стимулирующим рост этих опухолей, а также эндогенными регуляторами продукции пролактина и гонадотропных гормонов. Это подтверждается как экспериментальными, так и клиническими данными. Так, показано, что длительный прием эстрогенов в высоких дозах может вызвать развитие пролактинсекретирующих аденом [19].

Однако точный механизм влияния эстрогенов на формирование опухолей гипофиза остается неясным.

С целью выявления наиболее чувствительных к действию эстрогенов опухолей гипофиза был проведен анализ концентрации ядерных рецепторов эстрогенов в различных видах аденом: пролактиноме, менингиоме, астроцитоме, невриноме, секрете эпендимомы, соматотропиноме. Показано, что наибольшая концентрация ядерных рецепторов эстрогенов в пролактиноме (179,7 ± 25,7 фмоль/мг ДНК) [1]. Следовательно, наибольшее влияние, опосредованное через ядерные рецепторы, эстрогены оказывают на формирование пролактином.

Тканеспецифичность экспрессии ЭР подтверждается и в других работах. Так, при исследовании 71 образца аденом гипофиза были выявлены различия в профиле экспрессии изоформ ЭР в зависимости от вида аденомы: все пролактиномы (и = 14) содержали ЭР-а, только 5 из них содержали p-изоформу [3]. Гонадотропиномы, наоборот, чаще содержат p-изоформу, чем а-изоформу. Очень часто в аденомах обнаруживаются модифицированные варианты ЭР-изоформ, имеющие отличную от ЭР-а и ЭР-р транскрипционную активность [6]. Открытым остается вопрос о роли обеих изоформ в развитии пролактином. По-видимому, ЭР ответственны за выработку пролактина. В исследовании S. Asa и соавт. [5] показано, что ЭР-а стимулирует секрецию пролактина. Однако в работе N. Gittoes и соавт. [10] продемонстрировано, что ЭР-р также присутствует как в нормальных клетках гипофиза, так и в клетках аденом гипофиза, причем в гормононесекретирующих опухолях экспрессия ЭР-Р гораздо ниже, чем в нормальных клетках гипофиза, и практически не выявляется иммуногистохимическими методами, что указывает также на роль ЭР-р в секреции гормонов. Таким образом, можно заключить, что экспрессия ЭР-изоформ тканеспецифична, различным видам опухоли присущи различные их соотношения, изменяется при злокачественной трансформации гормоночувствительной клетки, изоформы имеют разные функции, уровень их экспрессии может служить критерием оценки стадии и формы заболевания, а также критерием чувствительности к гормональной терапии.

Все вышеизложенное касается главным образом изучения роли ЭР в развитии пролактином. Что же касается причастности половых гормонов и их рецепторов к развитию других видов опухолей гипофиза, то прямых данных в литературе обнаружить нам не удалось. Однако можно допустить их причастность через медиаторную систему, т. е. предположить, что начальным звеном в онкогенезе аденом гипофиза является нарушение гипоталамической регуляции, приводящей к постоянной компенсаторной гиперсекреции рилизинг-гормонов или нейромедиаторов типа дофамина и гиперплазии клеток аденогипофиза с последующим образованием опухоли. Уже обнаружены опухолевый трансформированный ген гипофиза в пролактиномах человека и его связь с дофаминергическим контролем лактотрофов, показана его связь с гипофизарным дофаминовым рецептором Д-2Р [6].

ЭР в тканях молочной железы

Как было сказано выше, определение уровня ЭР в аденомах гипофиза важно для изучения механизмов их формирования и поиска возможных новых способов лечения. Определение уровня ЭР в тканях молочной железы — одна из наиболее значимых диагностических и прогностических мер. Наличие ЭР-а в молочной железе считается индикатором того, что гормональная терапия будет эффективна и что терапия тамоксифеном, например, будет успешной [4].

Как правило, 2/3 опухолей молочной железы имеют ЭР, а 1/3 являются ЭР-отрицательными. Однако эта 1/3 часть ЭР-а-отрицательных опухолей также эффективно лечится тамоксифеном. Объяснение этому следующее: 1) ЭР-а содержащие клетки продуцируют факторы роста, которые в свою очередь вызывают пролиферацию окружающих опухолевых клеток; тамоксифен ингибирует продукцию факторов роста и, следовательно, тормозит рост опухоли; 2) экспрессия ЭР-а снижается, когда клетка вступает в клеточный цикл, и тамоксифен воздействует на них в фазе G0; 3) тамоксифен способен предотвращать метастазирование за счет снижения синтеза протеаз, необходимых для инвазии, регулируемых эстрогенами [20].

Что касается ЭР-Р, то в тканях нормальной молочной железы его функция достаточна ясна, но не определена при РМЖ. Есть предположение, что эта изоформа ответственна за начало неопластической трансформации в молочной железе, так как ее экспрессия индуцируется в эпителиальных клетках молочной железы при их раковом перерождении под воздействием, например, химических канцерогенов в экспериментах на животных [13]. На это указывают и те факты, что при наличии ЭР-р у пациентов наблюдается лучшая выживаемость [14], и в целом наличие ЭР-р характеризует более ранние стадии заболевания [9].

Еще одна функция ЭР-р связана, как предполагалось, с его ролью устойчивости к лечению тамоксифеном, так как в исследованиях Т. Норр и соавт. [14] показано, что при развитии резистентности к тамоксифену увеличивается экспрессия ЭР-р. Затем было продемонстрировано, что, наоборот, при низкой экспрессии ЭР-р наблюдается устойчивость к тамоксифену [12]. Однако в более поздних исследованиях [24]

in vitro показано, что резистентность к тамоксифену связана не с изменением экспрессии ЭР, а скорее с гиперэкспрессией целого ряда рецепторных белков — рецепторов тирозиновых киназ, HER- 2, EGFR и IGFR [25].

Кроме того, функциональная роль ЭР-р различна в случае, когда он экспрессирован самостоятельно, и в случае, когда он коэкспрессирован с ЭР-а. Так, в био- птатах РМЖ, содержащих только ЭР-р, находилось и значительно большее количество маркера пролиферации Ki-67, тогда как клетки ЭР-а-содержащих биоптатов были более дифференцированы и не пролиферировали [21].

Предполагается, что главная роль ЭР-р заключается в том, что он действует как естественный антагонист ЭР-а, и путем увеличения его экспрессии можно снизить экспрессию ЭР-а. Согласно предположениям [23], лечение селективными антагонистами ЭР-а и одновременно агонистами ЭР-р может дать интересные результаты.

Таким образом, оценка рецепторного статуса опухоли является одним из важнейших критериев оценки фенотипа опухоли. И в последнее время более пристальное внимание уделяется именно изучению роли ЭР-р и его модифицированных вариантов как прогностического фактора.

1. Бабичев В. Н., Марова Е. И., Кузнецова Т. А. и др. // Пробл. эндокринол. — 2007. — Т. 53, № 1. — С. 42-46.

2. Кадашев Б. А. Аденомы гипофиза. Клиника, диагностика, лечение. — М., 2007.

3. Федотчева Т. А., Шимановский Н. Л., Лапшина А. М., Бабичев В. Н. // XV Российский конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. — М., 2008. — С. 718.

4. Allegra J. C., Lippman V. E., Thompson E. B. et al. // Eur. J. Cancer. — 1980. — Vol. 16, N 3. — P. 323-331.

5. Asa S. L., Kelly M. L., Grandy D. K., Low M. // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140. — P. 5348-5355.

6. Carolina Cristina, Graceila S. Diaz-Torda, Rodolfa G. Goya et al. // Mol. Cancer. — 2007. — Vol. 6, N 4. — P. 1-10.

7. Chaidarum S. S., Swearingen B., Alexander J. M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83, N 9. — P. 3308-3315.

8. Childs G. V., Iruthayanathan M., Akter N., Johnson B. W. // Mol. Cell. Endocrinol. — 2006. — Vol. 9.247, N 1-2. — P. 60-63.

9. Garas A. // Clin. Endocrinol. (Oxford). — 2006. — Vol. 65, N 5. — P. 638-642.

10. Ginsburg E., Vonderhaar B. K. // Mol. Cell. Endocrinol. — 2007.

11. Gittoes N. J., McCabe C. J., Sheppard M. C., Franclyn J. A. // Pituitary. — 1999. — Vol. 1. — P. 99-104.

12. Hardin C., Pommier R., Calhoun K.et al. // Wld J. Surg. — 2007. — Vol. 31, N 5. — P. 1041-1046.

13. Heaney A. P., Fernando M., Melmed S. // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 277-283.

14. Hopp T. A., Weiss H. L., Parra I. S. et al. // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 22. — P. 7490-7499.

15. Jensen E. V., Numata M., Blecher P. I. // Biochem. Soc. Symp. — 1971. — Vol. 32. — P. 133-159.

16. Kuiper G. G., Enmarki E., Pelto-Huikko M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 5925-5930.

17. Matthews J., Gutafsson J. A. // Mol. Interv. — 2003. — Vol. 3, N 5. — P. 281-292.

18. Nahleh Z. // Future Oncol. — 2008. — Vol. 4, N 1. — P. 15-21.

19. Orrego J. J., Bair J. // Endocr. Pract. — 2006. — Vol. 12, N 2. — P. 174-178.

20. Roger P., Sahla M. E., Makela S. et al. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, N 6. — P. 2537-2541.

21. Rugo H. S. // Ann. Oncol. — 2008. — Vol. 19, N 1. — P. 16-27.

22. Saji S., Hirose M., Toi M. // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2005. — Vol. 56. — Suppl. 1. — P. 21-26.

23. Scott D. J., Parkes A. T., Ponchel F. et al. // Int. J. Oncol. — 2007. — Vol. 31, N 3. — P. 557-565.

24. Sengupta S., Jordan V. C. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2008. — Vol. 630. — P. 206-219.

25. Xu R. K., Wu X. M., Di A. K. // Biol. Signals Recept. — 2000. — Vol. 9, N 1. — P. 1-20.


Эволюция системного лечения гормонозависимого рака молочной железы: от чередования препаратов к комбинированной терапии | Имянитов

1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы. М.: Специальное издательство медицинских книг, 2014. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V. Breast cancer. Moscow: Spetsial’noe izdatel’stvo meditsinskikh knig, 2014. (In Russ.)].

2. Imyanitov E.N., Hanson K.P. Mechanisms of breast cancer. Drug Discovery Today Dis Mech 2004;1:235–45.

3. Vaishampayan U.N. Sequences and combinations of multifaceted therapy in advanced prostate cancer. Curr Opin Oncol 2015;27(3):201–8. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000187.

4. Martin M., Lopez-Tarruella S., Gilarranz Y.J. Endocrine therapy for hormone treatment-nave advanced breast cancer. Breast 2016;28:161–6. DOI: 10.1016/ j.breast.2016.05.015.

5. Recine F., Sternberg C.N. Hormonal therapy and chemotherapy in hormone-naive and castration resistant prostate cancer. Transl Androl Urol 2015;4(3):355–64. DOI: 10.3978/j.issn.2223- 4683.2015.04.11.

6. Sini V., Cinieri S., Conte P. et al. Endocrine therapy in post-menopausal women with metastatic breast cancer: from literature and guidelines to clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol 2016;100:57–68. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.02.008.

7. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrativecases. Lancet 1896;2:104.

8. Clarke M.J. Ovarian ablation in breast cancer, 1896 to 1998: milestones along hierarchy of evidence from case report to Cochrane review. BMJ 1998;317(7167):1246–8.

9. Canellos G.P., Devita V.T., Gold G.L. et al. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast carcinoma. Br Med J 1974;1(5901):218–20.

10. Cole M.P., Jones C.T., Todd I.D. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474. Br J Cancer 1971;25(2):270–5.

11. Pritchard K.I. Combining endocrine agents with chemotherapy: which patients and what sequence? Cancer 2008;112(3 Suppl):718–22. DOI: 10.1002/cncr.23189.

12. Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M. et al.Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(8):737–46. DOI: 10.1056/ NEJMoa1503747.

Лечение гормонозависимого рака молочной железы в Израиле

Чем старше становится женщина, тем больше она рискует попасть под удар гормонального рака груди. Это онкологическое заболевание составляет 30-60% всех случаев онкологии молочной железы. Оно развивается из-за гормональных сбоев в организме, при которых стремительно начинают расти женские гормоны эстрогены, вырабатываемые яичниками.

Часто болезнь возникает у представительниц прекрасного пола с поздно начавшимся климаксом и гормонозависимыми новообразованиями репродуктивной системы – мастопатией, миомой матки, кистами яичников, регулярными нарушениями менструального цикла.

Давайте поговорим о том, что по сути значит гормонозависимый рак молочной железы

Клетки женской груди подчиняются действию половых гормонов. Происходит это при помощи белка-рецептора, доносящего к ним необходимую информацию. Протекающие при этом реакции помогают женщине подготовиться к беременности и кормлению. Как и в любом органе, в молочной железе при их делении могут образовываться «неправильные», генетически измененные.

У здоровой женщины их уничтожает иммунная система. У женщины с гормональными нарушениями они не только не погибают, но и начинают размножаться под прикрытием эстрогеновых рецепторов. Так возникает гормонозависимая опухоль молочной железы.

Каков прогноз 100%-ного выздоровления при гормональном раке молочной железы?

И сразу хорошая новость: как правило, гормональный рак является доброкачественным и прекрасно поддается лечению на ранних стадиях. В отличие от негормональной онкологии, он медленнее развивается и реже метастазирует. В 98% вовремя обнаруженную опухоль на нулевой и первой стадии можно победить. На 2 стадии лечение дает положительные результаты в 76% случаев. На третьей – варьируется до 70%.

С гордостью говорим о том, что в последние два десятилетия израильским специалистам удалось добиться выдающихся результатов – гормональная терапия при раке молочной железы вдвое снизила случаи рецидивов опухоли и возникновения ее во второй груди, а общие показатели положительных результатов лечения выросли на 25%.

Это стало возможным не только благодаря квалификации наших врачей, но и высокому самосознанию самих женщин, понимающих важность регулярного медицинского обследования.

Чем и как лечат гормонозависимый рак молочной железы в Израиле?

Основная задача при лечении онкологии груди – прекратить контакт между рецепторами опухоли и влиянием гормонов на них. С этой целью для лечения гормональнозависимого рака молочной железы на 1  и 2 стадиях используется эндокринная терапия. По сути это прием специальных препаратов, блокирующих выработку эстрогена и прогестерона, основная цель которых – нейтрализовать их воздействия на организм.

Как правило, препараты подобного рода принимаются длительно – на протяжении пяти и более лет. Схему лечения врач составляет индивидуально для каждой женщины на основе полного диагностического обследования и изучения всех особенностей опухоли.

Также гормональная терапия при раке молочной железы используется после оперативного вмешательства, лучевой и химиотерапии, чтобы уменьшить риск повторного появления рака, если стадия заболевания не позволяет обойтись без операции.

Эффективны ли гормональные препараты при раке молочной железы и каких из них используют в Израиле?

Лекарства, блокирующие эстроген: Томоксифен, Торемифен, Фулвестрант. Они принимаются в виде таблеток, способствуют приостановлению роста опухоли и вдвое снижают риск возникновения новообразования во второй груди. Фулвестрант является наиболее сильным в описанной линейке и показан в случае, если первые два препарата демонстрируют низкую положительную динамику.

Лекарства, снижающие уровень эстрогена: Летрозол, Анастрозол, Экземестан. Они являются ингибиторами ароматазы, т. е. блокируют в жировой ткани особый фермент, который в небольших количествах вырабатывает эстроген после наступления менопаузы. Показывают отличную положительную динамику при лечении гормонозависимого рака молочной железы 1 и 2 стадии у женщин в постклимактерическом периоде.

Какими лекарствами целесообразно проводить лечение, после полной диагностики и изучения особенностей новообразования решает лечащий врач в каждом конкретном случае. На протяжении всего курса терапии препараты могут быть изменены – это зависит от того, как на них будет реагировать опухоль.

Все лекарственные средства являются на 100% оригинальными. Приобрести их можно на месте, не сомневаясь в качестве и не ожидая очереди, как это часто бывает в государственных клиниках стран СНГ.

Какие методы, помимо гормонального лечения, используют при этом виде рака груди?

Наряду с регулярным приемом блокаторов гормонов, для лечения гормонозависимого рака молочной железы эффективно применяется химио- и лучевая терапия, реже – овариэктомия (операция по удалению яичников для прекращения выработки эстрогена и прогестерона и их влияния на молочную железу). Овариэктомия преимущественно проводится у женщин постклимактерического периода, поскольку основная задача наших докторов – сохранить репродуктивные функции.

Химиотерапия при гормонозависимом раке молочной железы

Химиотерапия эффективна для приостановления роста опухоли и профилактики рецидивов. Обычно этот метод лечения применяется у женщин репродуктивного возраста с поврежденными раковыми клетками лимфоузлами. Если шанс метастазирования опухоли оценивается онкологом как невысокий, она становится не актуальной. Нередко эта методика лечения используется и у женщин в пре-/постменопаузе.

Лучевая терапия при гормональном раке груди

Проводится в предоперационный период, чтобы взять под контроль рост новообразования и предупредить возможные рецидивы. После хирургического вмешательства назначается в случае обнаружения метастаз в лимфоузлах. На поздних стадиях, когда опухоль не подлежит удалению, используется в качестве паллиативного лечения, чтобы уменьшить болевые ощущения и улучшить качество жизни.

Оперативное удаление опухоли

К хирургическому удалению новообразования израильские врачи прибегают в случае, когда опухоль метастазировала в лимфоузлы, а гормональное лечение в комплексе с другими методиками не показывает положительной динамики.

Большинство таких операций проводятся при помощи кибер-ножа, обеспечивающего дополнительное облучение опухоли гамма-лучами, что в свою очередь снижает риски рецидива в будущем. Основная задача наших врачей – сохранить природную красоту женского тела, поэтому сразу после резекции железы выполняется операция по пластике груди.

После операции проводится гормональное лечение рака молочной железы. Терапия помогает установить контроль над уровнем выработки гормонов и предупредить рецидивы.
 

Сколько стоит лечение гормонозависимого рака молочной железы в Израиле?

Стоимость лечения онкологических заболеваний рассчитывается индивидуально для каждого пациента, поскольку сложно говорить о конкретных цифрах, не зная истории болезни, возраста, общего состояния здоровья.

Она составляется с учетом цены:

  • Диагностического обследования
  • Выбранных методик лечения
  • Стадии, на которой было обнаружено заболевание
  • Общего состояния здоровья и сопутствующих недугов
  • Услуг лечащего врача, на котором вы остановите свой выбор
Однако наличие специалистов высокого уровня, высокотехнологичного оборудования и оригинальных лекарственных препаратов, которые вы без проблем сможете приобрести на месте, позволяет нам говорить о более низкой стоимости в сравнении с клиниками Европы и США.

Как проходит процесс лечения с DRA Medical?

После обращения в наш центр в течение трех дней вы проходите все диагностические процедуры, цель которых – подтвердить наличие опухоли и изучить ее особенности. Мы сопровождаем вас на протяжении всего периода лечения в Израиле, организуем ваше пребывание в стране, диагностику, прием специалистов, оказываем психологическую поддержку, переводим документы. Все наши консультанты имеют высшее медицинское образование.

На основании диагностических процедур специалисты подбирают оптимальный для вашего конкретного случая протокол лечения. Все основные процедуры проходят в Израиле. Далее возможно продолжить терапию дома по нашим протоколам и поддерживать связь с доктором при помощи онлайн-консультаций, поскольку лечение гормонозависимого рака, как правило, предполагает длительный прием медикаментов.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ГОРМОНОЗАВИСИМОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | Семиглазов

1. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазова Т.Ю., Бессонов А.А., Семиглазов В.В. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. (Руководство). Аграф., 2012.-112 с.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов B.B., Дашян Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. Руководство. М., «МЕДпресс-информ»,- 2011 -96 с.

3. Aebi S, Sun Z, Braun D et al.’Differential efficacy of three cycles of CMF followed by tamoxifen in patients with HR-positive and ER-negative tumors: Long-term follow up on IBCSG Trial IX. Ann Oncol 2011; — Vol. — 22, pp. 179-189.

4. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node- positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2009; — Vol. — 374: pp 2055-2063.

5. Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. et.al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor — positive breast cancer // J.Clin Oncol — 2009. -Vol.-27(6).-p. 2630-2637Ю

6. Colleoni M, Adjuvant therapies for special types of breast cancer (abstr. S240)// The Breast. – 2011. – Vol. 20 (suppl.1). – P.15

7. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2 – positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 – negative cohort // Lancet. – 2010. – Vol.375.- P.377-384.

8. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal В breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009 ; — Vol.-101: pp. 736-750.

9. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the-Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol 2009; — Vol. — 20: pp. 1319-1329.

10. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC. Clinical notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2011.-Vol.-29. pp. 1152-1162 11. at http://ico.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCQ.2011.35.2245.

11. Johnston J. How to treat ER – positive HER2 – positive breast cancer. J Clin Oncol., 2009 – vol.27.- p.5529-5538.

12. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; — Vol. — 26: pp. 1275-1281.

13. Millikan RC, Newman B, Tse CK et al. Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; — Vol. — 109: pp. 123-139.

14. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS et al. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2008; — Vol. — 26: pp.2373-2378.

15. Parker JS, Mullins M, Cheang MCU et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol 2009; — Vol. — 27: pp.1160- 1167.

16. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; — Vol. — 406: pp. 747-752.

17. Phipps Al, Buist DS, Malone KE et al. Reproductive history and risk of three breast cancer subtypes defined by three biomarkers. Cancer Causes Control 2011; — Vol. — 22: pp.399-405.

18. Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncol 2011 — Vol. -;5: pp. 5-23.

19. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs postmenopausal women with ER-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. — 2004. — vol. 22. — p. 519.

20. Semiglazov V.F., Semigiazov V.V., Dashyan G. et al. Randomized trial of primary endocrine therapy chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor positive breast cancer // Cancer. — 2007. — vol. 110 — p. 244 -254.

21. Tang G, Shak S, Paik S et al. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21- gene recurrence score assay and Adjuvant! for women with nodenegative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2011; — Vol. — 320: pp. 1112-1120.

22. Wo JY, Taghian AG, Nguyen PL et al. The association between biological subtype and isolated regional nodal failure after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; — Vol. — 77: pp. 188-196.

Общие закономерности роста гормонозависимых форм рака — Медицина — Наука — Каталог статей

1974 год

Прежде чем говорить о закономерностях роста гормонозависимых опухолей, надо дать четкое определение понятию «гормонозависимая опухоль». Что это такое?

По-видимому, только по традиции нередко к гормонозависимым опухолям все еще продолжают относить лишь две формы опухолей — рак молочной железы и простаты.

 

Между тем такое деление совершенно необоснованно. Раньше применение методов овариэктомии или тесто-стеронотерапии вызывали кратковременную ремиссию только в 20—25% случаях и считалось, что только 25%’ раковых опухолей молочных желез являются гормонозависимыми, а остальные — гормононезависимые. Но когда Huggins (1953) предложил овариэктомию дополнить адреналэктомией, успешная гормонотерапия наблюдалась уже у 40%’ больных. А в результате первых же десятков случаев применения гипофнзэктомии оказалось, что ремиссия возникает уже у 70% больных. И становится совершенно ясным, что процент ремиссий никак не может служить критерием гормонозависимости рака молочной железы. Сейчас уже стало очевидным, что критерий этот совершенно непригоден и для разделения на гормонозависимые и гормононезависимые других форм опухолей. В последнее десятилетие гормонотерапия применяется с успехом и при раке щитовидной железы, и при опухолях яичника, и при раке эндометрия, а в экспериментах гормонотерапия оказалась весьма успешной при меланоме, при опухолях коры надпочечника, при раке шейки матки.

 

Но чем же в таком случае гормонозависимая опухоль отличается от гормононезависимой? И что такое гормонозависимая опухоль?

 

Приведенные выше примеры показывают, что понятие «гормонозависимость» было спутано с понятием «гормо-ночувствительность». А ведь когда сформировался термин «гормонозависимый», то он отражал не чувствительность опухоли к воздействию гормональных препаратов, а зависимость роста данной опухоли от гормонов, причем, конечно, от своих собственных гормонов, а вовсе не экзогенных. Это имел в виду и Beatson (1896), когда он впервые определил зависимость роста опухоли молочной железы от гормонов яичника и предложил кастрировать больных раком молочной железы. Именно это же имел в виду Huggins, когда предложил дополнить овариэктомию больных еще и адреналэктомией с тем, чтобы по возможности полнее прекратить выработку в организме собственных эстрогенов. И именно эти данные и должны быть положены в основу содержания понятия «гормонозависимая опухоль».

 

Определение понятия «гормонозависимая опухоль»

Гормонозависимая опухоль — это опухоль, рост которой зависит от гормонов, причем от собственных гормонов организма. Поскольку же выше указывалось, что раковые клетки сохраняют реактивные свойства нормальных клеток (молочной железы), то данное определение следует уточнить тем, что гормонозависимая опухоль — это опухоль, возникшая в гормонозависимой ткани и поэтому сохранившая зависимость своего роста от тех же гормонов, от которых зависит и деление клеток нормальной ткани.

 

В данном определении речь идет о «ткани», а не об «органе». Дело в том, что гормонозависимые органы обычно включают в себя комплекс тканей, некоторые из которых гормонозависимы, а другие гормононезависимы. Соответственно с этим, например, опухоли, возникшие в молочной железе из гормононезависимых тканей, естественно, будут также гормононезависимыми. К ним относятся саркома молочной железы, рак Педже-та и рак кожи молочной железы. Эта оговорка чрезвычайно важна не только в теоретическом отношений, но и чисто практически.

 

Руководствуясь таким определением рака молочной железы как гормонозависимой опухоли, нетрудно понять, что гормонозависимые опухоли никак не ограничиваются двумя формами — молочной железы и простаты и в действительности их столько же, сколько в организме гормонозависимых органов и тканей.

 

Гормонозависимые опухоли

Если к горномозависи-мым опухолям относятся все опухоли, возникающие в гормонозависимых тканях, то к ним относятся прежде всего возникающие в железах эндокринной системы и в тканях, жизнедеятельность которых зависит от гормональной регуляции.

 

Надо отметить, что и по этому вопросу в онкологии имеются крайние взгляды. Так, если еще нередко говорят только о существовании двух форм гормонозависимых опухолей, то некоторые онкологи утверждают, что поскольку без гормонов в любой ткани метаболизм невозможен, то, следовательно, к гормонозависимым опухолям надо относить все опухоли вообще. Но из уже изложенного ясно, что такие представления необоснованны, так как речь-то идет все-таки о зависимости деления клеток от действия гормонов, причем такого деления клеток, которое без соответствующих гормонов просто прекращается. Вот почему к гормонозависимым тканям следует относить опухоли, возникшие в следующих органах: яичниках и семенниках, щитовидной железе и надпочечниках, гипофизе и эпифизе, матке, молочной и предстательной железах, гортани и поджелудочной железе. К таким тканям относят также меланому.

 

Какой же удельный вес составляют гормонозависимые опухоли среди всех опухолей, встречающихся у человека?

 

Так, Камерон (1962) приводит следующие данные о ежегодно обнаруживаемых случаях рака в США у женщин.

Около 1/3 всех опухолей человека составляют гормонозависимые опухоли. Конечно, надо помнить, что некоторые опухоли гормонозависимых органов возникают из гормонозависимых тканей, как это было показано выше на примере опухолей молочной железы, но число таких опухолей не следует преувеличивать: их все-таки немного.

 

Основные закономерности роста гормонозависимых опухолей. Рост гормонозависимых опухолей зависит от наличия в организме достаточного количества тех гормонов, которые стимулируют деление раковых клеток. Эти гормоны в норме стимулируют и деление нормальных клеток одноименной ткани.

 

Рост гормонозависимых опухолей прекращается, если в организме прекратится выработка таких гормонов. Раковые клетки, так же как и нормальные, в отсутствие таких гормонов прекращают делиться.

 

Рост разных гормонозависимых опухолей зависит от различных, но собственных гормонов организма в биологически активных дозах.

 

Известны некоторые причины и ареактивности рака к гормонотерапии и прежде всего они связаны с недостаточными дозами гормональных препаратов, с быстрым выведением гормональных препаратов из организма, с временным прекращением гормонотерапии.

 

Ремиссии при гормонотерапии бывают кратковременными, возникает рецидив вследствие адаптации угнетаемой функции эндокринной железы к длительному постоянному воздействию гормонального препарата и, кроме того, устойчивости раковых клеток, оказавшихся в сублетальных условиях.

 

Развитие гормонозависимых опухолей можно стимулировать воздействием как экзогенных гормонов, так и собственными гормонами.

 

И наконец, воздействием экзо- и эндогенных гормонов можно предупреждать развитие гормонозависимых опухолей.

 

Проиллюстрируем все эти уже известные закономерности примерами.

 

Рост гормонозависимых опухолей зависит от влияния собственных гормонов

Обоснованность этого вывода вряд ли может вызвать сомнения. Удаление гипофиза как источника продукции ряда гормонов, стимулирующих деление клеток в гормонозависимых опухолях, возникающих в гормонозависимых тканях, вызывает торможение роста или регрессию этих опухолей. Это сопровождается снижением содержания или отсутствием в организме этих гормонов гипофиза. Следовательно, факт зависимости роста этих опухолей от собственных гормонов гипофиза не вызывает никаких сомнений. Но в пользу этого свидетельствуют, кроме того, и экспериментальные данные о стимуляции роста гормонозависимых опухолей в результате повышенного содержания в организме таких гормонов гипофиза.

 

Так, у самцов крыс, у которых ФСГ примерно в 5 раз больше, чем у самок, перевитый рак молочной железы растет заметно быстрее. Точно так же, если стимулировать продукцию ФСГ гипофиза прогестероном, рост и раковых опухолей молочной железы и яичника значительно прогрессирует (рис. 2).

 

Понятно, что угнетение или стимуляция роста гормонозависимых опухолей можно вызвать и воздействием экзогенных гормонов, вводимых извне, именно на этом и основаны лекарственные методы гормонотерапии рака.

 

Так, воздействием эстрогенов, которые угнетают продукцию ФСГ в гипофизе, удается вызвать торможение роста опухоли молочной железы, а тиреоидные гормоны, которые угнетают продукцию ТТГ в гипофизе, вызывают торможение роста раковой опухоли щитовидной железы. Кортикостероиды, которые способны вызвать угнетение продукции АК.ТГ в гипофизе, тормозят рост опухолей коры надпочечника. Имеются данные о том, что, угнетая продукцию ФСГ, ТТГ и АКТГ в гипофизе, удается добиться торможения роста и других гормонозависимых опухолей, рост которых зависит от этих гормонов гипофиза.

 

Аналогичные данные получены и для опухолей, рост которых зависит от собственных стероидных гормонов, вырабатывающихся в яичниках и семенниках. Так, в настоящее время при гормонотерапии рака молочной и предстательной железы почти всегда удаляют яичники или семенники и дополнительно добиваются прекращения продукции эстрогенов и андрогенов корой надпочечников путем воздействия кортикостероидов. И сейчас уже можно не сомневаться в том, что лечебный эффект в этих случаях зависит от того, насколько полно и на какое время прекращена выработка в организме больных собственных эстрогенов или андрогенов. Наоборот, доказано, что генерализация процесса всегда сопровождается повышенной экскрецией опять-таки собственных эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке простаты.

 

Правда, пока эти закономерности нельзя распространить на все вышеперечисленные формы гормонозависимых опухолей, но нельзя только потому, что при других формах гормонозависимых опухолей еще не применяются лекарственные методы гормонотерапии.

 

Почему же существует прямая зависимость роста гормонозависимых опухолей от собственных гормонов организма?

 

Нормальные и раковые клетки одноименных тканей реагируют на воздействие одних и тех же собственных гормонов однотипно

Онкологи прилагают немало усилий для того, чтобы отыскать какие-то предполагаемые «особые, специфические реактивные свойства» раковых клеток, причем чаще всего ищут в различных опухолях «одинаковую» реактивность, «одно и то же» реактивное свойство. Почему-то предполагают, что реактивные свойства всех опухолей должны чем-то принципиально отличаться от реактивных свойств всех нормальных тканей. Надо думать, что такой прдход в значительной степени связан с тем представлением о раковых клетках, которое на протяжении многих лет доминировало в онкологии и согласно которому «раковая клетка — это особая порода клеток» (Н. Н. Петров, 1954). Но если особая порода, то и особые реактивные свойства!

 

Между тем пока в раковых клетках разных опухолей каких-то особых, но общих для них специфических реактивных свойств не найдено. Хорошо известно, что в ответ на воздействие лучевых факторов и химиопрепаратов, способных вызвать гибель раковых клеток, гибнут и нормальные клеточные элементы, нераковые клетки, что по сути дела и мешает найти эффективные методы борьбы со злокачественными опухолями. Установлено, что в ответ на летальную дозу таких противораковых средств раковые клетки погибают, но погибают и нормальные клетки жизненно важных органов и погибает сам организм, а при сублетальной дозе таких противораковых факторов нормальные клетки щадятся, но и раковые клетки погибают не все, а часть их адаптируется к сублетальным условиям и деление их возобновляется. И когда говорят о том, что уже найдены некоторые противоопухолевые препараты, которые обладают «избирательным противоопухолевым свойством», то есть приводят к гибели только раковые клетки, а нормальные при этом не затрагиваются (Л. Ф. Ларионов, 1962), то такое представление еще требует доказательств.

 

В самом деле, если сейчас установлено, что овариэктомия + адреналэктомия вызывают регрессию рака молочной железы, то давно уже известно, что в ответ на’ овариэктомию + адреналэктомию и нормальная молочная железа атрофируется, а в ответ на гипофизэкто-мию и нормальная молочная железа, и рак молочной железы в одинаковой степени атрофируются, так же как и нормальная и раковая ткани щитовидной железы (рис. 3).

 

Спрашивается, почему же гормонозависимые формы рака реагируют на отсутствие в организме определенных гормонов так же, как и одноименные нормальные ткани?

 

Раковые клетки гормонозависимых опухолей сохраняют свойство реагировать на воздействие гормонов, присущее и нормальным клеткам. Из приведенных выше фактов становится очевидно, что раковые клетки гормонозависимых опухолей не приобретают какие-то особые реактивные свойства по отношению к гормонам, а просто у них сохраняются те реактивные свойства, ‘которыми обладают и нормальные клетки тех тканей, в которых возникла опухоль. И это не удивительно. Например эпителиальные клетки молочной железы сохраняют свойство реагировать на эстрогены и находясь в зачатке молочной железы у только что родившегося сосунка, и в процессе нормального развития молочных желез, и при гиперплазии во время беременности, и при гиперплазии, вызванной экзогенными эстрогенами, и при мастопатии, причем как кистозной, так и узловой, и при фиброаденоме, и, наконец, при раке молочной железы. Наоборот, при отсутствии в организме эстрогенов клетки эпителия прекращают делиться и у сосунка, что предупреждает развитие молочных желез, и при гиперплазии, что приводит к атрофии молочных желез, и при мастопатии, что приводит к излечению мастопатии как у животных, так и у человека, и при раке молочной железы.

 

Например, Е. А. Ирд и И. О. Смирнова (1968) обнаружили, что если у крыс любым путем вызвать развитие в яичниках фолликулярных кист, которые непрерывно вырабатывают повышенное количество эстрогенов, то у них совершенно закономерно развивается кистозная мастопатия, а затем у некоторых крыс возникают фиброаденомы или рак молочных желез. Но если ячники с кистами своевременно удалить до развития мастопатии, то возникшая уже гиперплазия исчезает, а если удалить яичники с кистами тогда, когда уже возникла мастопатия, то и мастопатия излечивается, а развитие опухолей предупреждается. Добиться этих результатов можно и не удаляя яичники с кистами, а вводя в организм йодистый калий, который, стимулируя продукцию лютеинизирующего и лютеотропного гормонов гипофиза, вызывает лютеинизацию фолликулярных кист, то есть практически излечивает их. И в этом случае в зависимости от этапа процесса канцерогенеза йодистый калий предупреждает развитие мастопатии, излечивает уже возникшую мастопатию и, более того, излечивает даже фиброаденомы, но рак молочной железы не излечивается ни удалением яичников с кистами, ни воздействием йодистого калия.

 

Но значит ли это, что раковые клетки молочных желез приобретают новые реактивные качества, которые и отличают их от реактивных свойств нормальных клеток молочной железы? Нет, не значит и вот почему.

 

Зависимость деления раковых клеток от действия эстрогенов бесспорна. Например, при овариэктомии в сочетании с адреналэктомией или с кортикостероидной терапией в организме полностью прекращается выработка эстрогенов — они прекращают экскретироваться с мочой. Наблюдается и лечебный эффект почти у половины больных с метастазами рака молочной железы, выражающейся нередко в полном рассасывании метастазов. И конечно, одного этого достаточно для того, чтобы убедиться в том, что и раковые клетки в отсутствие эстрогенов прекращают делиться. Следовательно, они обладают такой же реактивностью, как и нормальные клетки молочной железы, находящиеся или в зачатке железы, или в развивающейся железе, или в гиперплазированной железе, или, наконец, при развившейся мастопатии.

 

Но почему же другая половина больных не реагирует на отсутствие в организме эстрогенов?

 

Ареактивность рака молочных желез обусловлена наличием в организме эстрогенов

В организме животных и человека эстрогены вырабатываются не только яичниками и корой надпочечников (в порядке главным образом компенсации), но и добавочной тканью коры надпочечников — интерреналовой тканью. Эта ткань «разбросана» вдоль позвоночника и не имеет определенной локализации. Конечно, основным источником эстрогенов служат яичники, которые вырабатывают эстрогены циклически, и в каждом овариальном цикле количество вырабатываемых эстрогенов все время непрерывно колеблется. Но давно установлено, что после кастрации сначала количество эстрогенов резко снижается, а затем их уровень снова нарастает. Сейчас уже доказано, что в этом случае эстрогены вырабатываются корой надпочечников. Казалось бы, что если удалить из организма яичники и надпочечники и если действительно в этом случае эстрогены начнут вырабатываться интерреналовой тканью, то хирургическим путем добиться полного удаления из организма эстрогенов невозможно и, следовательно, невозможно добиться и лечебного эффекта.

 

Однако оказалось, что свойство интерреналовой ткани вырабатывать эстрогены чрезвычайно вариабельно. Если в одном организме она тотчас же начинает компенсировать эстрогенную недостаточность после овариэкто-мии и адреналэктомии, то в другом организме, особенно в условиях заместительной терапии, кортикостероиды угнетают синтез АКТГ, хотя в зависимости от дозы кортикостероидов и от степени реактивности АКТГ-функции гипофиза, степень угнетения будет различна. Поэтому различными оказываются и степени регрессии, ремиссия и ее длительность, и у половины больных наблюдается регрессия, а у половины — нет. У большинства отреагировавших больных ремиссия продолжается в течение 10—20 месяцев, но у некоторых — значительно меньше, а в отдельных случаях ремиссия бывает 4 года и более.

 

Понятно, что как только эта зависимость была осмыслена, некоторые гормонотерапевты предложили отказаться от адреналэктомии (как сложной операции) и рекомендовали вместо нее метод овариэктомии в сочетании с кортикостероидной терапией в расчете на то, что кортикостероиды, угнетая выработку АКТГ, способствуют прекращению продукции эстрогенов корой надпочечников и интерреналовой тканью. Как и ожидалось, результаты такой замены не ухудшили лечебный эффект. Но наряду с этим метод гормонотерапии рака молочной                железы — овариэктомия+кортизонотерапия — позволил подтвердить обоснованность изложенного выше представления о причинах ареактивности и причинах кратковременной ремиссии при этом методе.

 

Адаптация АКТГ-функции гипофиза к кортизону

Приведем один пример. У больной были множественные метастазы рака молочной железы, особенно в позвонках и в тазовых костях. Кастрация и последующее лечение кортизоном в течение ближайшего времени позволили больной обходиться без костылей и вызвали как субъективную, так и объективную ремиссию, которая сопровождалась полным отсутствием экскреции эстрогенов с мочой. Через полгода состояние больной вновь ухудшилось. В моче оказался высокий уровень эстрогенов. Повторное назначение кортизона в прежней дозировке положения не изменило. Тогда, учитывая возникновение адаптации функции эндокринных желез к постоянному введению гормонов в течение длительного времени, больной были назначены повышенные дозы кортизона, что вызвало новую ремиссию. Однако через несколько месяцев организм больной адаптировался и к этим дозам. Увеличение дозы кортизона еще вдвое вновь вызвало ремиссию, но еще более непродолжительную.

 

Такое же явление адаптации продукции ФСГ мы установили и при эстрогенотерапии рака молочной железы, причем это явление нам удалось изучить более тщательно.

 

Адаптация фолликулостимулирующей функции гипофиза к синэстролу

В эндрокринологии давно известно явление адаптации гонадотропных функций гипофиза к длительному воздействию ингибиторов, но применительно к условиям эстрогенотерапии рака молочных желез эту закономерность можно было экстраполировать только в порядке предположения. Нужны были доказательства, которые и были получены нами как в экспериментах, так и в клинике (рис. 4).

 

Группе крыс ежедневно вводили синэстрол в дозе 200 мкг — в дозе, которая способна полностью подавить продукцию ФСГ и вызвать лечебный эффект при перевивном и индуцированном раке молочной железы. Ежедневно 2—3 подопытных крыс забивали и определяли содержание ФСГ в их гипофизах. К 20-му дню опыта в гипофизах уже не обнаруживался ФСГ. Полное отсутствие ФСГ в гипофизе наблюдалось на протяжении 40 дней (все эти дни синэстрол продолжали ежедневно вводить по 200 мкг). Но вот через 60 дней в гипофизах вновь начал обнаруживаться ФСГ, причем с каждым последующим днем количество его все время возрастало и к 90-му дню оно превысило показатель, характерный для нормального содержания ФСГ в гипофизах интактных крыс (рис. 5,Л).

 

Таким образом, известная ранее закономерность, согласно которой в условиях постоянного воздействия эстрогенов в течение длительного времени гонадотропная функция гипофиза сначала полностью угнетается, а затем возобновляется, целиком распространяется и на условия, которые создаются при эстрогенотерапии рака молочных желез. И в свете этих данных становится оче видной одна из причин возникновения рецидива рака молочных желез: возобновляется продукция ФСГ, возобновляется и рост рака.

 

Чтобы установленная закономерность приобрела большую реальность, мы перевивали рак молочной железы до начала опыта крысам, у которых продукция ФСГ возобновилась несмотря на продолжающееся введение синэстрола. Как и ожидалось, у крыс с угнетенной продукцией ФСГ рак и перевился не у всех, и рос чрезвычайно медленно, тогда как у крыс с адаптированной, возобновленной продукцией ФСГ перевивка рака была 100% и рост его по темпам превышал рост рака у контрольных животных. И с этими данными вполне согласуются результаты клинических исследований причин возникновения рецидива в условиях продолжающейся гормонотерапии рака.

 

На рис. 5,Б показаны относительные количества эк-скретируемого с мочой ФСГ у больных раком молочной железы до гормонотерапии, у больных, находящихся в ремиссии, в ходе эстрогенотерапии, и у больных, у которых несмотря на продолжающееся лечение возник рецидив. Если эти данные сопоставить с данными, полученными в опытах на крысах, то общность выявляющейся закономерности не вызывает никаких сомнений.

Первая линия терапии распространенного гормонозависимого HER2- рака молочной железы. Интенсификация лечения

В статье обсуждается применение комбинации летрозола и рибоциклиба в первой линии терапии диссеминированного гормонозависимого HER2- рака молочной железы. 

Метастазы в правое легкое, костальную плевру справа, парастернальные и медиастинальные лимфатические узлы (слева, сентябрь 2017 г.) и полный регресс метастазов на фоне терапии рибоциклибом и летрозолом (справа, август 2018 г.)

Введение

Рак молочной железы является одной из самых распространенных опухолей в мире [1]. В России в 2016 г. с впервые установленным диагнозом рака молочной железы поставлено на учет 68 547 пациентов [2]. Грубые показатели заболеваемости и смертности составили 87,09 и 28,27 на 100 тыс. женского населения соответственно, прирост заболеваемости за десять лет – 33,08% [2]. Ежегодно в Иркутской области рак молочной железы диагностируется более чем у 1200 женщин, около 10% из них на момент первичной диагностики имеют отдаленные метастазы [3, 4].

Несмотря на расширение знаний о молекулярно-генетических характеристиках рака молочной железы и развитие таргетной терапии, пятилетняя выживаемость пациенток с метастатическими формами рака остается около 27% [5]. После радикального лечения у 30% больных со стадией N- и до 70% со стадией N+ отмечаются рецидив и прогрессирование заболевания [6]. С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни [7].

Выбор терапии зависит от ряда молекулярно-генетических маркеров. До назначения лечения все больные должны пройти исследования рецепторов к стероидным гормонам – эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП), HER2, Ki-67, а в ряде случаев исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [7, 8].

Установлено, что в 33% случаев злокачественная опухоль молочной железы гиперэкспрессирует рецепторы HER2, в 71% – РЭ и/или РП. В 19% случаев опухоль может быть отнесена к трижды негативному раку с отсутствием экспрессии рецепторов гормонов и HER2 [9]. В первой линии при рецептор-негативном раке назначают химио­терапию, при гормонозависимой опухоли в отсутствие признаков висцерального криза – гормонотерапию [7, 8]. К гормонозависимым опухолям относятся новообразования с позитивной экспрессией РЭ и/или РП в более чем 1% клеток опухоли. Медиана продолжительности ответа на первую линию гормонотерапии составляет от 11 до 16 месяцев [10, 11]. Ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK4/6), включенные в схему лечения, способны повышать его эффективность [12].

Клинический случай

Пациентка З. 1972 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер в апреле 2014 г. В ходе обследования был диагностирован рак молочной железы T2N0M0, стадия IIА. При исследовании трукат-биоптата первичной опухоли обнаружена рецептор-позитивная опухоль с отрицательным статусом HER2 1+. Индекс пролиферации Ki-67 7%.

2 июня 2014 г. выполнены радикальная кожесберегающая маст­эктомия слева, одномоментная реконструкция левой молочной железы с эндопротезированием.

Результаты гистологического исследования операционного материала: левая молочная железа с подмышечной клетчаткой, в центральном секторе, в толще, опухолевый узел молочно-белого цвета 2,5 × 1,5 см, при микроскопии в опухоли структуры инвазивной карциномы неспецифицируемого типа, в клетчатке три лимфатических узла 1–1,5 см обычного строения pT2N0G2.

В рамках комплексного лечения с 23 июня по 6 октября 2014 г. проведено шесть курсов химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2).

20 ноября 2014 г. выполнена операция – второй этап реконструкции левой молочной железы, эксплантация грудного экспандера, эндопротезирование имплантата ARION.

С ноября 2014 г. назначена адъювантная эндокринотерапия тамоксифеном 20 мг/сут ежедневно на протяжении пяти лет.

21 апреля 2016 г. проведены лапаротомия, ампутация матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия, удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормонотерапии рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследования BRCA-статуса не проводилось.

С мая 2017 г. появились сухой кашель, боли в грудной клетке, требовавшие регулярного приема анальгетиков. В июне 2017 г. пациентка обратила внимание на увеличение лимфатического узла в левой надключичной области. В июле 2017 г. обратилась к онкологу. При обследовании, по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), выявлено прогрессирование заболевания: метастазы в плевре, легких и лимфатических узлах. Метастазирование в костную систему исключено на основании результатов остеогаммасцинтиграфии. Сопутствующей патологии не выявлено.

24 июля 2017 г. выполнена эксцизионная биопсия надключичного лимфатического узла слева.

При гистологическом исследовании в лимфоузле надключичной области слева размером до 1 см обнаружен метастаз аденокарциномы с солидно-железистыми структурами. Проведено иммуногистохимическое исследование на парафиновых срезах с антителами GCDPF-15, Mammaglobin, РЭ, РП. В клетках метастатической карциномы – позитивные реакции с вышеперечисленными маркерами. Реакция с HER2/neu негативная. Заключение: метастатическая рецептор-позитивная карцинома молочной железы.

Тамоксифен в адъювантном режиме отменен в связи с генерализацией процесса. В общем и биохимическом анализах крови клинически значимых отклонений не выявлено. Результаты электрокардиограммы в пределах нормы, корригированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридерика (QTcF), – 350 мсек.

8 сентября 2017 г. начато лечение в рамках клинического исследования IIIb фазы по оценке эффективности и безопасности комбинации в расширенной популяции пациентов CLEE011A2404 (NCT02941926): рибоциклиб (LEE011) в дозе 600 мг перорально ежедневно с 1-го по 21-й день цикла совместно с летрозолом 2,5 мг перорально ежедневно непрерывно длительно.

Через восемь недель терапии нормализовалось общее состояние, исчезли перечисленные выше жалобы. По данным МСКТ, в динамике (по состоянию на 28 ноября 2017 г., спустя два месяца терапии) достигнута частичная регрессия опухоли. При исследовании 20 февраля 2018 г. (через пять месяцев терапии) диагностирована полная регрессия опухоли, сохранявшаяся в сентябре 2018 г. (рисунок).

Из нежелательных явлений зарегистрированы кратковременная кожная сыпь, степень СТС АЕ 1, тошнота на первой неделе приема рибоциклиба, степень СТС АЕ 1. Нейтропения до 3-й степени СТС АЕ 1 продолжительностью менее семи дней отмечалась после первых двух циклов приема рибоциклиба и не потребовала снижения дозы.

Обсуждение

После проведенного в 2014 г. комплексного лечения в августе 2017 г. у пациентки диагностирован диссеминированный гормонозависимый рак молочной железы на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. Больная находилась в состоянии постменопаузы после ампутации матки с придатками по поводу миомы матки и гиперплазии эндометрия. Удаление яичников выполнено с учетом возраста, гормоночувствительности рака молочной железы и профилактики возможного рака яичников. Исследование BRCA-статуса в тот период не проводилось. В такой ситуации назначается гормонотерапия. Возможными опциями могут быть высокие дозы фулвестранта 500 мг каждые четыре недели или ингибиторов ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) в монорежиме [7, 8]. Данная терапия высокоэффективна, но у одних пациентов существует первичная резистентность, у других неминуемо развивается приобретенная. Медиана продолжительности ответа колеблется от 13,8 до 16,6 месяца [13].

Согласно данным клинического исследования FALCON, в отличие от анастрозола фулвестрант эффективен в отсутствие висцеральных метастазов.

При использовании новой группы препаратов ингибиторов CDK4/6 в терапии первой и последующих линий при гормонопозитивном HER2-негативном диссеминированном раке молочной железы были получены обнадеживающие результаты [12, 14–16]. В исследованиях MONALEESA2 и PALOMA2 при добавлении ингибитора CDK4/6 к ингибитору ароматазы увеличилась выживаемость без прогрессирования (ВБП) в первой линии. Так, на фоне применения комбинации рибоциклиба и летрозола ВБП увеличилась с 16 до 25,3 месяца по сравнению с монотерапией летрозолом. При этом комбинация «рибоциклиб + летрозол» существенно увеличила медиану ВБП как у пациентов с предшествующей нео(адъювантной) эндо­кринотерапией (19,3 месяца), так и без нее (на момент среза данных медиана ВБП не была достигнута) [17]. Двухлетняя ВБП в группе рибоциклиба и летрозола составила 54,7%, в группе плацебо – 35,9% [18]. Аналогичные результаты получены при использовании другого ингибитора CDK4/6 – палбоциклиба в комбинации с летрозолом [19]. В более позднем исследовании рибоциклиба в комбинации с тамоксифеном или нестероидным ингибитором ароматазы и гозерелином у женщин в пременопаузе в качестве первой линии терапии при гормонопозитивном HER2-негативном раке (MONALEESA 7) были подтверждены ранее полученные данные [20].

Еще один ингибитор CDK4/6 абемациклиб в комбинации с летрозолом или анастрозолом также значительно увеличивает ВБП [21]. Но в настоящее время абемациклиб не зарегистрирован в России.

Доказана эффективность комбинаций CDK4/6-ингибиторов с фулвестрантом [22–24].

Назначенная нами комбинация рибоциклиба и летрозола оказалась высокоэффективной и привела к обратному развитию клинической симптоматики (кашель, боли в грудной клетке), отмене сопутствующей обезболивающей терапии и полной регрессии опухоли, по данным МСКТ с контрастированием, в соответствии с критериями RECIST 1.1, через 16 недель от начала терапии.

К наиболее частым нежелательным явлениям при терапии рибоциклибом относятся нейтропения и повышение уровней трансаминаз [17, 18, 25, 26]. Удлинение интервала QTcF – явление достаточно редкое: по данным клинического исследования MONALESSA-2 – 3,3% случаев. В рассматриваемой ситуации из негативных явлений зарегистрированы кожная сыпь, степень СТС АЕ 1, тошнота на первой неделе приема рибоциклиба, степень СТС АЕ 1. Нейтропения до 3-й степени СТС АЕ 1 продолжительностью менее семи дней отмечалась после первых двух циклов приема комбинации рибоциклиба и летрозола. Клинически значимых изменений на электрокардиограмме и удлинения интервала QTcF не зарегистрировано. В целом переносимость комбинации была хорошей. Снижения доз препаратов или модификации режима приема не требовалось.

Заключение

Препараты группы ингибиторов CDK4/6 значительно повышают эффективность первой линии терапии гормонопозитивного HER2-негативного распространенного рака молочной железы. Комбинация рибоциклиба и летрозола, зарегистрированная в России, характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью.

Приведенный клинический случай демонстрирует новый потенциал лечения распространенного рака молочной железы с возможностью достижения полной ремиссии.

Рак молочной железы — комплексный иммуногистохимический профиль

Исследуемый материал биоптат опухоли желудка, опухоли молочной железы, фиксированный в парафиновом блоке

Метод определения гистологическое исследование с окрашиванием гематоксилином-эозином. Иммуногистохимическое исследование с применением моноклональных антител к рецепторам эстрогенов, прогестерона, c-erbB-2 онкобелку и Ki-67 (MIB-1).

«Золотой стандарт», комплекс гистохимических тестов, рекомендуемый для уточняющей диагностики, оценки биологического потенциала опухоли, прогноза течения заболевания, подбора индивидуальных схем терапии рака молочной железы (РМЖ).

Исследование экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона

Большинство (75%) раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми, то есть эстрогены и прогестерон оказывают стимулирующий эффект на эти опухоли. Без этих гормонов такие опухоли не могут расти, они уменьшаются в размерах и постепенно погибают. Эстрогены и прогестерон сами по себе также играют важную роль в формировании некоторых видов РМЖ. Эстрогены являются фактором стимуляции роста и пролиферации клеток, содержащих эстрогеновые рецепторы, в органах женской половой системы и в клетках опухолей молочной железы. Прогестерон также является фактором, способствующим возникновению онкологической патологии. 

Если раковые клетки на своей поверхности имеют мало эстрогеновых рецепторов (гормонально-негативные опухоли), гормональная терапия не дает какого-либо эффекта. Однако если при этом на клетках опухоли имеются прогестероновые рецепторы, то гормональная терапия может быть эффективной. Следует подчеркнуть, что в том случае, когда клетки рака обладают прогестероновыми рецепторами, но не обладают эстрогеновыми, вероятность того, что гормональная терапия будет эффективной, составляет 10%. 

Рецепторы эстрогенов и прогестерона стали одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров, роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований. Определение рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ. Степень реакции на гормональную терапию также существенно зависит от наличия рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли: ее эффективность составляет около 10% при эстроген-негативных опухолях, примерно 50% при эстроген-позитивных опухолях и около 75% при опухолях, содержащих одновременно рецепторы эстрогенов и прогестерона. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с эстроген- и прогестерон-позитивными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ.

Частота встречаемости гормональных рецепторов на поверхности клеток РМЖ

Около 75% всех раковых опухолей молочной железы являются эстроген-позитивными. 

Около 65% из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (прогестерон-позитивные). 

Около 25% всех раковых опухолей молочной железы являются эстроген-негативными и прогестерон-негативными или имеют неизвестный гормональный статус. 

Около 10% всех раковых опухолей молочной железы являются эстроген-позитивными и прогестерон-негативными. 

Около 5% всех раковых опухолей молочной железы являются эстроген-негативными и прогестерон-позитивными. 

В данном контексте «позитивные» означает, что на поверхности клеток имеется значительно число рецепторов, а «негативные» — что число этих рецепторов не так велико. В некоторых случаях лаборатория может дать ответ «гормональный статус опухоли неизвестен».

HER2 статус

В настоящее время рекомендуется исследовать наличие гиперэкспрессии HER2/neu (с-erbB-2) и возможность использования HER2/neu антител для лечения РМЖ как в сочетании c химиотерапией, так и самостоятельно. Гиперэкспрессия этого гена определяется в ткани опухоли примерно у трети больных РМЖ и ассоциируется с плохим прогнозом и малой чувствительностью к тамоксифену и химиотерапии. Использование моноклональных антител к HER2/neu (герцептин, транстузумаб) снижает резистентность таких опухолей к определенным видам химиотерапии и значительно повышает процент пациентов, у которых удается добиться ремиссии.

Исследование экспрессии Ki-67 (пролиферативная активность)

Индекс пролиферации опухолевых клеток, который оценивают по экспрессии Ki-67, также рассматривается как прогностический фактор при РМЖ. У низкодифференцированных опухолей пролиферативная активность выше, чем у высокодифференцированных. Около 80% опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu имеют высокую пролиферативную активность. 

Сегодня принятым «золотым стандартом» диагностики при РМЖ является комплексное определение чувствительности клеток опухоли к рецепторам эстрогенов и прогестерона наряду с определением герцепт-статуса и пролиферативной активности.

 

Литература

  1. Волченко Н. Н., Франк Г. А. Комплекс морфологических и прогностических факторов при раке молочной железы: Пособие для врачей.- М., 2000.  
  2. Злокачественные заболевания в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). — Под редакцией В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. — 2013.- 289 с. 
  3. Иммуногистохимические методы: руководство. Русское издание под редакцией Г. А. Франка и П. Г.Малькова // 2011 – С.91-97 
  4. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. — Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2013.- 232 с. 
  5. Almasri N.M., Al Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma//Breast Cancer Res.-2005.-Vol.7(5).-P.598-604. 
  6. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C. and Parkin D.M. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr. 
  7. Slamon D. et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2011; 365:1273-83. 
  8. WHO Classification of Tumors of the Braest. WHO, Lyon, 2012 
  9. Wolff A.C. et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med—Vol. 131, January 2007.

Гормональная зависимость — обзор

C Механизм пролактиновой зависимости

Хотя заявления об исключительной роли пролактина в гормональной зависимости могут быть преувеличены, мало сомнений в том, что пролактин играет важную роль в стимуляции ряда биохимических процессов в тканях молочной железы. Эти процессы были тщательно изучены, особенно с помощью техники культивирования органов, и недавно были рассмотрены (Turkington et al., 1973). Они не дают прямых указаний на механизм гормональной зависимости.

Другие полипептидные гормоны гипофиза действуют на свои соответствующие клетки-мишени посредством связывания с рецепторами на поверхности мембраны. Это взаимодействие запускает цепочку событий, включающую генерацию циклического АМФ и активацию протеинкиназы, что в конечном итоге приводит к функции клетки-мишени (Gill, 1972). Разумно предположить, что поверхности клеток молочных желез также имеют специфические рецепторы для распознавания пролактина. Turkington (1970) показал, что пролактин, ковалентно связанный с сефарозой (так что теоретически он не может проникать в клетки), все же может стимулировать синтез РНК в изолированных клетках молочной железы.После инъекции in vivo радиоактивный пролактин обнаруживался на поверхности молочной железы и других клеток-мишеней (Birkinshaw and Falconer, 1972; Rajaniemi et al., 1974). Последовали прямые измерения связывания [ 125 I]пролактина с мембранными частицами молочной железы кроликов и мышей (Turkington, 1971; Shiu et al., 1973; Frantz et al., 1974; Shiu and Friesen, 1974; Posner и др., , 1974b).

Эти данные предложили возможное объяснение гормональной зависимости или автономии в клетках рака молочной железы: гормонозависимая опухолевая клетка, как и нормальная клетка молочной железы, сохранила поверхностный рецептор, тогда как автономная клетка потеряла рецептор и, следовательно, способность распознавать и регулировать пролактин (Costlow et al., 1975б; Келли и др., , 1974; DeSombre и др., , 1976; Теркингтон, 1974). Мы изучили эту возможность, сравнив рецепторы пролактина в нормальных тканях молочной железы крыс и как в гормонозависимых, так и в автономных опухолях молочной железы крыс.

Связывание [ 125 I]пролактина сначала определяли в срезах тканей, чтобы избежать проблем с извлечением, присущих процедурам очистки мембран. Лактирующая молочная железа обладала высокой аффинностью ( K d 2 × 10 –9 M ) насыщаемого связывания примерно с 3000 рецепторами пролактина на клетку.Только пролактин крысы или овцы конкурировал за связывание (Costlow et al., 1974; Holcomb et al., 1976).

Затем мы изучили две сублинии трансплантируемой карциномы молочной железы крысы MTW9. Одна из сублиний, MTW9-MD, является гормонозависимой. Он растет у интактных крыс, но быстро регрессирует после овариэктомии. Эта опухоль имеет то же количество рецепторов пролактина, что и нормальная молочная железа, и значительное количество рецепторов эстрогена (ER). Напротив, автономная сублиния, MTW9-MA, которая растет у крыс с гипофизэктомией или овариэктомией, содержит только одну шестую рецепторных участков для пролактина и эстрогена, обнаруженных в гормонозависимой MTW9-MD (Costlow et al., 1975b). Эти данные показывают, что рецепторы к пролактину могут быть как сохранены, так и потеряны в процессе злокачественной трансформации и последующего роста опухоли молочной железы.

К сожалению, опухоли не являются абсолютно положительными или отрицательными для рецепторов пролактина. В опухолях DMBA наблюдается широкий спектр (Kelly et al., 1974; Costlow et al., 1976; DeSombre et al., 1976; Holdaway and Friesen, 1976), и это привело к предложениям используя данные о рецепторах пролактина и ER для прогнозирования чувствительности к гормонам (DeSombre et al., 1976). На самом деле существует много экспериментальных данных, связывающих действие эстрогена и пролактина. Пролактин увеличивает поглощение эстрадиола эксплантатами молочной железы in vitro (Sasaki and Leung, 1974). Кроме того, Vignon и Rochefort (1974, 1976b) показали быстрое падение ER в опухолях DMBA, регрессирующих после овариэктомии. Инъекции пролактина не только стимулировали рост опухоли, но и восстанавливали концентрацию ER. Авторы заключают, что пролактин повышает чувствительность опухоли молочной железы к эстрадиолу, стимулируя сайты эстрогеновых рецепторов.О такой стимуляции недавно сообщалось в печени крыс (Chamness et al., , 1975). Наиболее интригующей новой разработкой является сообщение о преобразовании овариально-невосприимчивой к овариально-реактивной линии опухоли молочной железы путем хронической стимуляции эндогенного пролактина (Diamond et al., , 1976). Будет очень важно определить, приобрели ли новые опухоли дополнительные сайты рецепторов либо для эстрогена, либо для пролактина.

Недавняя разработка, которая может иметь отношение к вопросу о регуляции рецепторов пролактина в опухолях молочной железы, связана с исследованиями печени крыс.Независимые наблюдения показывают, что рецепторы пролактина быстро падают в клетках печени после гипофизэктомии и могут быть восстановлены пролактином (Posner et al., 1974a, 1975; Costlow et al., 1975a). Овариэктомия и тиреоидэктомия приводят к аналогичному снижению рецепторов пролактина в клетках печени, которое может быть восстановлено эстрадиолом и гормоном щитовидной железы (Gelato et al., 1975). Такая система гормональной регуляции пролактина в опухолях молочной железы еще не была продемонстрирована, но сообщалось, что плацентарный лактоген может увеличивать рецепторы пролактина в молочной железе беременных крыс (Holcomb et al., 1976).

Возможная причинно-следственная связь между потерей рецепторов пролактина и потерей зависимости от гормонов при экспериментальном раке молочной железы также осложняется следующим наблюдением. Трансплантируемая карцинома молочной железы крыс R3230AC хорошо растет у самок крыс после овариэктомии и поэтому считается гормонально автономной, однако опухоль может реагировать на инъекции пролактина путем синтеза ферментов и специфических мРНК, связанных с синтезом молочного белка (Turkington, 1974; Hilf et al., 1967; Макгуайр, 1969 год; Нардаччи и Макгуайр, 1976). Мы обнаружили нормальный набор сайтов рецепторов пролактина в этой опухоли (Costlow et al., 1974). Ясно, что в этом случае автономия возникает при наличии нормальных рецепторов пролактина и пролактиновых реакций. Одно из возможных объяснений автономии R3230ACs предполагает его выраженный дефицит рецептора эстрогена по сравнению с гормонозависимыми опухолями (McGuire et al., 1971, 1972a). Другое объяснение заключается в том, что злокачественная трансформация может иногда выявлять закупоренные рецепторы на поверхности клеток молочной железы, тем самым подвергая опухолевые клетки стимуляции гормонами, которые не влияют на рост нормальной ткани молочной железы.В этом случае опухоли могут казаться автономными по отношению к манипуляциям с пролактином, в то время как на самом деле они гормонозависимы, но от других гормонов. О такой ситуации действительно сообщалось при некоторых опухолях надпочечников (Schorr et al., , 1971).

Таким образом, пролактин явно может быть причастен к росту экспериментальных опухолей молочной железы крыс. Его роль в регуляции роста рака молочной железы человека требует дальнейшего изучения. Исследование событий, непосредственно следующих за связыванием пролактина с рецептором, заслуживает высокого приоритета.

Гормональная зависимость при предраковом прогрессировании молочной железы

Рак молочной железы человека, отрицательный по рецептору эстрогена (ER), дает плохой прогноз для выживания пациента. Мышиная модель, которая имитирует основные биологические и генетические признаки подмножества рака молочной железы человека, представляет собой эпителий молочной железы BALB/c p53-null, в котором делеция гена супрессора опухоли p53 приводит к повышенному онкогенному риску. Эксперименты, о которых здесь сообщается, исследуют гормональную зависимость предракового прогрессирования молочной железы в этой модели.Нормальный эпителий молочной железы p53-null проявляет ту же зависимость, что и эпителий молочной железы p53 дикого типа, от гормонов яичников для роста. Однако, в отличие от эпителия р53 дикого типа, эстроген и прогестерон, по отдельности или в комбинации, сильно усиливают онкогенез в эпителии молочной железы без р53. Удаление передачи сигналов прогестерона путем делеции рецептора прогестерона устраняет усиление прогестерона онкогенеза. Иммортализованные линии предраковых образований, называемые PN, обладают различными онкогенными способностями, но большинство этих линий показали сильную зависимость роста и онкогенеза от гормонов яичников.Хотя эти линии высоко ER-положительны, большое количество опухолей, возникающих из этих линий, были ER-отрицательными и росли при имплантации мышам после овариэктомии. Как и в случае с p53-нулевыми нормальными клетками молочной железы, гормональная стимуляция была сильным стимулятором онкогенеза в линиях предракового роста и, что удивительно, была намного сильнее, чем химический канцероген 7,12-диметилбензантрацен. Таким образом, эти результаты демонстрируют, что p53-нулевые клетки молочной железы, которые генерируют значительный процент ER-негативных опухолей, очень чувствительны к отсутствию или присутствию гормонов яичников на нормальной и предраковой стадиях.Эта модель представляется отличной для проверки влияния химиопрофилактических агентов на развитие как ER-отрицательных, так и ER-положительных опухолей молочной железы.

Эстроген-зависимый рак: причины, диагностика и лечение

Обзор

Что такое эстрогензависимый рак?

Эстроген – это гормон (природное химическое вещество), вырабатываемый вашим организмом. Ваша кровь переносит эстроген к клеткам и тканям по всему телу.

Эстроген играет жизненно важную роль в половом развитии и репродуктивном здоровье.Но эстроген также является канцерогеном, а это означает, что он может вызывать рак.

При эстрогензависимом раке эстроген способствует росту рака. Вы также можете услышать термины:

  • Положительные по рецепторам эстрогена.
  • Гормонозависимый.
  • Гормон-положительный.
  • Гормональный рецептор положительный.
  • Гормоночувствительный.

Что такое эстроген?

Вы можете думать об эстрогене как о женском гормоне. Яичники, часть женской репродуктивной системы, производят большую часть женского эстрогена.Но ткань молочной железы и жировые клетки также вырабатывают эстроген у всех полов.

У женщин эстроген и прогестерон (другой половой гормон) вызывают половое созревание. Эстроген стимулирует рост груди и лобковых волос. Он также регулирует менструацию (менструации).

У мужчин эстроген способствует развитию мозга, половой функции и либидо.

Какие существуют виды эстроген-зависимого рака?

Эстрогензависимые виды рака включают:

Симптомы и причины

Вызывает ли эстроген рак?

Эстроген играет определенную роль в возникновении некоторых видов рака.

В клетках вашего тела есть гормональные рецепторы. Рецепторы гормонов представляют собой тип белка. Эстроген в крови может прикрепляться к рецепторам. Этот гормон-рецепторный процесс является частью типичной функции организма. В здоровых клетках эстроген способствует нормальному функционированию и росту клеток.

Сегодня специалисты знают, что несколько различных факторов играют роль в превращении здоровых клеток в раковые. Когда эти факторы присутствуют, эстроген может действовать как искра. Гормон заставляет раковые клетки размножаться и распространяться.

Каковы факторы риска развития эстроген-зависимого рака?

Факторы, незначительно повышающие вероятность развития эстроген-зависимого рака, включают:

Какая связь между эстрогеном и раком молочной железы?

Около 8 из 10 случаев рака молочной железы являются положительными по гормональным рецепторам. Эти виды рака нуждаются в эстрогене, прогестероне или обоих гормонах для роста. Избыточное воздействие эстрогена повышает риск развития рака. Чрезмерное воздействие может произойти из-за:

  • Заместительная гормональная терапия при менопаузе.
  • Естественно высокий уровень эстрогена.
  • Синдром Клайнфельтера, генетическое заболевание, поражающее мужчин.

В прошлом некоторые мужчины принимали эстроген для лечения рака предстательной железы. Медицинские работники редко используют это лечение сейчас, потому что оно увеличивает риск развития рака молочной железы у мужчин.

Какая связь между эстрогеном и раком яичников?

Длительное воздействие эстрогена в течение жизни может увеличить ваши шансы заболеть раком яичников. Факторы риска включают:

  • Начало менструации в возрасте до 12 лет.
  • Никогда не быть беременной.
  • Вступление в менопаузу после 55 лет.
  • Прием комбинированной гормональной терапии (эстроген и прогестерон) после наступления менопаузы.

Какая связь между эстрогеном и раком матки?

Рак матки или эндометрия формируется в слизистой оболочке матки. Женщины более склонны к развитию этого рака после менопаузы.

Ваш риск, связанный с эстрогеном, может увеличиться при:

  • Заместительная терапия эстрогенами : Эстроген облегчает симптомы менопаузы, такие как приливы, ночная потливость и сухость влагалища.Но прием только эстрогена увеличивает риск рака матки. Комбинированная гормональная терапия (эстроген и прогестерон) реже вызывает рак матки. Если у вас была гистерэктомия, у вас нет матки и вы не можете заболеть раком матки.
  • Тамоксифен: Тамоксифен — это лекарство от рака молочной железы, которое снижает риск рака молочной железы и рецидива рака молочной железы. Это селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), который блокирует воздействие эстрогена на ткани молочной железы. Но у женщин в период менопаузы тамоксифен действует как эстроген в матке.Он стимулирует рост слизистой оболочки матки, увеличивая риск рака эндометрия. Тем не менее, вероятность развития рака эндометрия от тамоксифена составляет менее 1% в год. Существует также несколько более высокий риск саркомы матки, рака, который формируется в мышцах или тканях матки.

Диагностика и тесты

Как диагностируют эстроген-зависимый рак?

Ваш лечащий врач отправляет в лабораторию образцы тканей из биопсии опухоли. Лаборатория проверяет клетки в образцах на гормональные рецепторы.Положительный результат на гормональный рецептор (HR+) означает, что эстроген, прогестерон или оба гормона стимулируют рост рака.

Управление и лечение

Как лечат эстроген-зависимый рак?

Ваш лечащий врач должен знать статус раковых рецепторов гормонов. Некоторые методы лечения более эффективны при гормоноположительном раке. К ним относятся:

  • Ингибиторы ароматазы , которые блокируют преобразование фермента гормонов в эстроген. Это лечение работает только для женщин в постменопаузе (больше не вырабатывает эстроген).
  • Гормональные препараты , препятствующие выработке эстрогена в организме.
  • Тамоксифен и другие SERM, препятствующие связыванию гормональных рецепторов с эстрогеном.
  • Операция по удалению яичников (овариэктомия) и прекращению выработки эстрогена.

Профилактика

Могут ли таблетки снизить риск эстроген-зависимого рака?

Да и нет. Женщины, которые используют гормональные противозачаточные таблетки, например таблетки, имеют несколько более высокий риск (около 7%) развития рака молочной железы.

Но прием таблеток может снизить риск:

Как я могу предотвратить эстроген-зависимый рак?

Рак часто развивается по неизвестной причине. Тем не менее, вы можете предпринять шаги, чтобы снизить риск развития рака.

Жить с

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Вы можете спросить своего поставщика медицинских услуг:

  • Является ли рак эстроген-зависимым или положительным по гормональным рецепторам?
  • Какое лечение лучше всего подходит для этого типа рака?
  • Каковы риски лечения и побочные эффекты?
  • Какие изменения я могу внести, чтобы защитить свое здоровье?
  • Должен ли я использовать другую форму контроля над рождаемостью?
  • Могу ли я использовать гормональную терапию?

Записка из клиники Кливленда

Большую часть времени эстроген играет положительную роль в здоровом функционировании организма.Исключением являются эстрогензависимые виды рака. При этих видах рака эстроген способствует росту рака. Если у вас развился рак, который может быть гормоночувствительным, ваш лечащий врач проведет тесты, чтобы выяснить, связано ли это с эстрогеном. Эта информация поможет вашему лечащему врачу выбрать для вас наиболее эффективное лечение.

типов рака, чувствительного к гормонам

Гормоны играют ключевую роль во многих функциях организма. Эти природные химические вещества влияют на все: от менопаузы до обмена веществ и вашего настроения.

Но они также полезны при некоторых видах рака — они помогают некоторым опухолям расти и распространяться. Такие виды называются гормоночувствительными или гормонозависимыми.

Когда опухоль чувствительна к гормонам, ее клетки имеют белки на своей поверхности, называемые рецепторами. Они связаны с гормонами как замок и ключ. Когда гормональный «ключ» открывает «замок» рецептора, раковая клетка растет и распространяется.

Типы гормоночувствительного рака

Не все виды рака вызываются гормонами.Но могут быть несколько типов, например:

Важно знать, чувствителен ли ваш рак к гормонам. Это влияет на то, как ваш врач будет лечить это.

Как узнать, чувствителен ли мой рак к гормонам?

Ваш врач может это выяснить, проверив раковые клетки. Они возьмут небольшой кусочек вашей опухоли, который называется биопсией. Он отправляется в лабораторию для тестирования. Лаборант будет использовать микроскоп, чтобы посмотреть на клетки в образце. Если они видят на них много рецепторов, значит, ваша опухоль чувствительна к гормонам.

Лечение рака, чувствительного к гормонам

Если ваш врач узнает, что у вас этот тип рака, он может порекомендовать лечение гормональной терапией. Есть несколько типов, и они работают по-разному:

  • Некоторые виды лечения могут блокировать рецепторы на ваших раковых клетках. Это предотвращает рак от использования гормонов.
  • Хирургия может удалить часть вашего тела, которая вырабатывает гормон, питающий вашу опухоль. Например, удаление яичников у женщины до менопаузы лишает их основного источника эстрогена.
  • Вы можете принимать лекарства, чтобы остановить выработку организмом определенных гормонов.

Вы можете получать гормональную терапию наряду с другими видами лечения рака. Тип, который вам нужен, зависит от:

  • Типа рака, который у вас есть
  • Если он распространился
  • Как далеко он распространился
  • Для женщин, была ли у вас менопауза

Помимо лечения, врачи используют гормоны терапия некоторых видов рака несколькими другими способами:

  • Это может помочь вам не заболеть раком.Некоторые женщины с более высокими шансами на рак молочной железы могут выбрать гормональную терапию, чтобы снизить свои шансы.
  • Может контролировать рост и распространение рака.
  • Помогает предотвратить рецидив болезни после лечения.

Переход от гормональной зависимости к автономии в опухолях молочной железы как проявление in vivo последовательной клональной селекции1 | Исследование рака

Естественная история рака молочной железы в отношении его перехода от гормональной зависимости к автономии была изучена путем последовательной трансплантации самой ранней возможной формы аденокарциномы молочной железы крысы сингенным крысам и выделения сублиний этой опухоли, проявляющих новые эндокринологические и другие биологические характеристики в течение определенного периода времени. от 15 лет.Исходная, полностью маммотропин-зависимая опухоль MT-W9, рост которой полностью зависит от фармакологических уровней маммотропина, поставляемого из постороннего источника, дала начало эстроген-зависимому варианту, MT-W9A. Этот MT-W9A растет только у нормальных взрослых женщин-хозяев и быстро регрессирует после овариэктомии. Впоследствии эта опухоль продуцировала сублинию, полностью автономную MT-W9B, которая хорошо растет у любых сингенных крыс независимо от их гормонального статуса. Третья сублиния, полученная из автономной опухоли, была обозначена как MT-W9C, андроген-чувствительная линия, поскольку она лучше растет у самцов, чем у самок крыс.Изменив свое первоначальное женское предпочтение, его также можно охарактеризовать как обратно реагирующего. Хромосомный анализ этих 4 опухолей выявил 4 отдельные линии стволовых клеток, но каждая опухоль также содержала небольшое количество клеток других стволовых линий. Прогрессирование от зависимости от маммотропина до чувствительности к андрогенам в этой системе опухоли молочной железы, по-видимому, было достигнуто простым переходом от одной стволовой линии к другой в упорядоченной последовательности, и это, по-видимому, необратимый процесс.Помимо гормонозависимости прогрессирование опухоли сопровождается постепенным усилением кахексических воздействий на хозяина, что может быть связано с иммуногенностью опухолевых клеток. Эти 4 различные гормональные характеристики охватывают весь известный спектр рака молочной железы у человека и животных, за исключением свойства метастазирования. Эти опухоли изучаются многими исследователями и поддерживаются нами вертикально и горизонтально у сингенных крыс. Гормональные и цитогенетические характеристики каждой линии стволовых клеток остаются стабильными уже более десяти лет.

1

Эта работа была частично поддержана грантом P-389 от Американского онкологического общества и контрактом N01-CB-23864 Координационного отдела программы по раку груди, отдела биологии и диагностики рака, Национального института рака.

Гормональный канцерогенез | Канцерогенез | Оксфорд Академик

Аннотация

Рак молочной железы, эндометрия, яичников, предстательной железы, яичек, щитовидной железы и остеосаркома имеют общий уникальный механизм канцерогенеза.Эндогенные и экзогенные гормоны стимулируют пролиферацию клеток и, таким образом, возможность накопления случайных генетических ошибок. Появление злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, происходящих во время деления клеток, но конкретные гены, участвующие в прогрессировании рака, связанного с гормонами, в настоящее время неизвестны. В этом обзоре эпидемиология рака эндометрия и рака молочной железы используется для иллюстрации парадигмы гормонального канцерогенеза. Затем обсуждаются новые стратегии раннего выявления и предотвращения гормонального канцерогенеза.Это включает в себя разработку полигенных моделей предрасположенности к раку и дальнейшую разработку безопасных и эффективных химиопрофилактических средств, блокирующих активность целевой последовательности. Мы разработали полигенные модели рака молочной железы и простаты после выдвижения гипотезы о том, что функционально значимые варианты последовательностей в генах, участвующих в метаболизме и транспорте стероидных гормонов, будут действовать вместе, а также взаимодействовать с хорошо известными факторами риска, связанными с гормонами, для определения профиля высокого риска рака. . Комбинация генов, каждый из которых имеет незначительные вариации выраженной активности, может обеспечить степень разделения риска, которая будет клинически полезна, поскольку они могут давать большую кумулятивную разницу через несколько десятилетий.Гены, включенные в модель рака молочной железы, представляют собой ген 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 ( HSD17B1 ), ген цитохрома P459c17α ( CYP17 ), ген ароматазы ( CYP19 ) и рецептор эстрогена альфа ( ER ). ) ген. Модель рака предстательной железы включает ген рецептора андрогена ( AR ), стероид 5α-редуктазы типа II ( SRD5A2 ), CYP17 и ген 3β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD3B2 ). Мы представляем данные нашей многоэтнической когорты в поддержку этих моделей.

AR, ген рецептора андрогена, КОК, комбинированные оральные контрацептивы, CYP17 , ген цитохрома P459c17a, E2, эстрадиол, ER , ген рецептора эстрогена альфа, ЗГТ, заместительная гормональная терапия, HSD17B1 , 17β-гидроксистероид дегидрогеназа 1, HSD3B2 , ген 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, ОК, оральные контрацептивы, OR, отношение шансов, RR, относительный риск, SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны, SRD5A2 , ген стероидной 5α-редуктазы II типа.

В 1982 г. мы обобщили имеющиеся эпидемиологические и лабораторные данные, которые позволили сгруппировать несколько видов рака, а именно рака молочной железы, предстательной железы, эндометрия, яичка, яичника, щитовидной железы и остеосаркомы, в общую рубрику рака, связанного с гормонами (1).В отличие от широко признанных парадигм, включающих химические вещества и вирусы в качестве инициаторов и промоторов опухолей, рак, связанный с гормонами, имеет совершенно иной механизм канцерогенеза: гормоны, как эндогенные, так и экзогенные, стимулируя пролиферацию клеток, увеличивают число клеточных делений и вероятность случайных генетических ошибок.

Ключевое отличие этой модели «клеточной пролиферации» (рис. 1) от модели химического канцерогенеза заключается в том, что не требуется никакого конкретного инициатора.Вместо этого ошибки репликации ДНК во время клеточного деления создают случайные мутации. В правильном временном или пространственном кластере эти мутации приводят к злокачественному фенотипу. Не менее важно и то, что гормональный стимул к делению клеток сохраняется на протяжении всего пути прогрессирования. Таким образом, можно ожидать, что прерывание этого гормонального стимула с помощью антигормональной терапии, такой как тамоксифен, замедлит процесс прогрессирования до тех пор, пока фактическая независимость от гормонов не произойдет на поздних этапах пути. В последние годы продолжают накапливаться доказательства в поддержку этой модели клеточной пролиферации гормональной этиологии и прогрессирования рака (2).Антигормональная терапия эффективно останавливала прогрессирование и тем самым увеличивала время до рецидива или смерти.

Возникновение злокачественного фенотипа зависит от серии соматических мутаций, возникающих во время деления клеток, но конкретные гены, участвующие в прогрессировании рака, связанного с гормонами, в настоящее время неизвестны. Гены-кандидаты включают гены эндокринного пути (3,4), а также гены репарации ДНК, гены-супрессоры опухолей и онкогены (5-7). BRCA1 и BRCA2 являются двумя такими генами-супрессорами опухолей, которые связаны с предрасположенностью к раку молочной железы, яичников и, возможно, другим видам рака у определенных родов (8,9).Мутации зародышевой линии в TP53 также связаны с повышенным риском рака молочной железы в некоторых семьях (10). Однако мутации в этих генах, по-видимому, не связаны с большинством случаев спорадического рака молочной железы. Онкоген HER2 / neu сверхэкспрессируется при распространенном раке молочной железы и, вероятно, представляет собой одно из критических событий на поздней стадии прогрессирования рака молочной железы (11).

В следующих разделах эпидемиология рака эндометрия и рака молочной железы используется для иллюстрации накопленных данных в поддержку парадигмы гормонального канцерогенеза.Остальные разделы посвящены важным новым направлениям для понимания и, в конечном счете, предотвращения этой важной группы рака.

Роль гормонов в развитии рака эндометрия

Установленные факторы риска рака эндометрия (таблица I) показывают, что воздействие эстрогенов в отличие от прогестинов может предсказать риск рака эндометрия (1,12). В пременопаузальный период риск рака эндометрия может быть связан с митотической активностью в течение первой половины менструального цикла, когда эстроген не противостоит прогестерону (13).Использование последовательных оральных контрацептивов (ОК) удвоило риск развития рака эндометрия среди женщин, которые использовали их до их изъятия с рынка в 1976 г. (14). Напротив, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которые доставляют эстроген и высокие дозы прогестерона в течение 21 дня 28-дневного цикла, снижают риск рака эндометрия (15–18).

Ожирение также является важным фактором риска развития рака эндометрия. Предполагается, что у женщин в постменопаузе превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани приводит к повышенному риску.Считается, что у женщин в пременопаузе ожирение связано с учащением ановуляторных циклов и связанной с этим недостаточностью прогестерона (19).

Защитный эффект паритета также можно объяснить непротиворечивой гипотезой эстрогена (13). Самый высокий риск рака эндометрия возникает у нерожавших женщин, и риск снижается с каждой беременностью. Это объясняется тем, что во время беременности митотическая активность не возникает из-за постоянно высокого уровня прогестерона.

Роль гормонов в развитии рака молочной железы

Большое количество убедительных эпидемиологических и экспериментальных данных свидетельствует о причастности эстрогенов к этиологии рака груди у человека (2).Исследования на животных неоднократно демонстрировали, что эстрогены могут индуцировать и способствовать развитию опухолей молочных желез у грызунов, и что удаление яичников у животных или введение антиэстрогенных препаратов имели противоположный эффект (20).

Наиболее широко распространенные факторы риска рака молочной железы, показанные в Таблице II, можно рассматривать как меру кумулятивной «дозы» эстрогена, которой подвергается эпителий молочной железы с течением времени. Раннее менархе и поздняя менопауза максимизируют количество овуляторных циклов с течением времени.Длительная лактация и, что более важно, физическая активность могут уменьшить количество овуляторных циклов. Физическая активность может отодвигать возраст начала регулярных овуляторных циклов, снижать частоту овуляторных циклов и снижать уровень циркулирующих гормонов яичников (21–24). В некоторых исследованиях активности на протяжении всей жизни (25, 26) было показано, что физическая активность имеет защитный эффект от рака молочной железы (25, 26), в то время как в других исследованиях за определенные периоды времени не было обнаружено защитного эффекта (27). Употребление алкоголя было связано с линейным увеличением заболеваемости раком молочной железы у женщин, которые выпивают до 60 г алкоголя в день (2–5 напитков) (28).Предполагается, что алкоголь может увеличить риск рака молочной железы за счет повышения уровня эстрогена в плазме, а также уровней инсулиноподобного фактора роста (29). Основным источником эстрогена у женщин в постменопаузе является превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани; таким образом, постменопаузальное ожирение увеличивает риск рака молочной железы из-за увеличения производства эстрогена. Ожирение также связано со снижением продукции ГСПГ и увеличением доли свободных и связанных с альбумином эстрогенов.Защитный эффект раннего возраста при первом рождении сложен. В течение первого триместра беременности уровень свободного эстрадиола быстро повышается. Однако по мере продолжения беременности уровни пролактина и свободного эстрадиола снижаются, а уровни ГСПГ повышаются, что дает чистую общую пользу в отношении профиля эндогенных эстрогенов. Возможно, что более важно, эффект первой беременности может заключаться в том, что некоторые предраковые клетки окончательно дифференцироваются, тем самым теряя свой злокачественный потенциал.

Наиболее тщательно проведенные международные исследования, сравнивающие уровни эстрогенов в группах населения с разным риском рака молочной железы, подтверждают роль эстрогенов, особенно эстрадиола, в патогенезе рака молочной железы.В начале 1970-х MacMahon et al. (30) провел серию исследований подростков и молодых женщин в Азии и Северной Америке. Они обнаружили, что в образцах ночной мочи, собранных утром 21-го дня менструального цикла, общий уровень эстрогена в моче был на 36% выше у североамериканских подростков. Аналогичные различия были обнаружены среди женщин в возрасте 20–39 лет. В двух более поздних исследованиях взаимосвязь между эстрадиолом в сыворотке и риском рака молочной железы была охарактеризована в азиатском и североамериканском населении (31,32).В одном исследовании уровни эстрадиола (E2) были на 20% выше в Лос-Анджелесе по сравнению с контрольной группой в Шанхае в пременопаузе (31). При сравнении женщин в постменопаузе уровень E2 был на 36% выше в Лос-Анджелесе, чем у японок того же возраста (32). Причины этих различий остаются плохо изученными, но частично объяснение может заключаться в том, что существуют генетические различия, влияющие на биосинтез стероидных гормонов.

Результаты 29 эпидемиологических исследований эндогенных гормонов и рака молочной железы в постменопаузе недавно были обобщены в метааналитическом обзоре (33).В совокупности шесть проспективных исследований, опубликованных на сегодняшний день, показывают, что у женщин в постменопаузе, у которых впоследствии развился рак молочной железы, средняя концентрация эстрадиола в сыворотке на 15% выше, чем у здоровых женщин ( P = 0,0003).

Роль гормонов, отличных от эстрогенов, менее ясна (34–39). Роль повышенного уровня прогестерона в этиологии рака молочной железы противоречива (40), но недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что прогестины являются митогенами молочной железы и, как таковые, могут увеличивать риск рака молочной железы (41).Можно было бы предположить, что более низкий ГСПГ приведет к повышенному риску рака молочной железы, потому что это будет означать более высокую биодоступность эстрогена. Однако в некоторых исследованиях сообщалось о положительной связи между ГСПГ и риском рака молочной железы (37, 39), в то время как в других была обнаружена обратная связь (34, 36, 38). Точно так же было показано, что тестостерон увеличивает риск в некоторых (36–39), но не во всех (34) исследованиях, и имеются лишь ограниченные данные об андростендионе (34). Необходима дальнейшая работа, чтобы разрешить противоречивые данные о роли ГСПГ и рака молочной железы, а также подтвердить связь с тестостероном и другими андрогенами, о которой сообщалось в некоторых исследованиях.Существует научное обоснование связи между риском рака молочной железы и сывороточными андрогенами, поскольку андрогены могут обеспечивать большой пул субстрата для преобразования в эстроген посредством действия ароматазы в ткани молочной железы.

Экзогенные гормоны

В последние два-три десятилетия стали широко использоваться внешние источники стероидных гормонов, которые также влияют на пролиферацию клеток и, следовательно, на риск развития гормонозависимого рака. Заместительная гормональная терапия и оральные контрацептивы — это две формы экзогенных гормонов, которые широко изучались.Один или оба этих агента играют роль в риске рака груди, яичников, шейки матки, эндометрия и колоректального рака.

Пероральные контрацептивы

КОК

, в состав которых входят эстроген и высокие дозы прогестерона, снижают риск развития рака яичников и эндометрия. Связь использования ОК с раком молочной железы была темой многих обзорных статей (42). Недавний метаанализ 54 исследований, в которых приняли участие более 150 000 женщин, предоставил важную информацию о риске развития рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК (43).Результаты метаанализа показывают, что умеренное увеличение риска рака молочной железы было связано с текущим (RR = 1,24; P < 0,00001) и недавним (RR = 1,16; P < 0,00001) применением КОК. Нет никаких доказательств того, что этот избыточный риск продолжал сохраняться в течение ≥10 лет после прекращения приема КОК. Однако степень связи изменялась в зависимости от возраста при первом применении КОК. Для недавних пользователей риск был самым высоким для тех, кто начал использовать КОК в возрасте до 20 лет, и имел тенденцию к снижению с увеличением возраста на момент постановки диагноза.Однако общая продолжительность приема КОК не была связана с повышенным риском рака молочной железы, если учитывать время последнего применения. Хотя объем этого метаанализа был широким, по-прежнему мало информации о сроках более 10 лет после прекращения приема КОК. Более того, большинство женщин, прекративших прием ≥10 лет назад, принимали КОК только в течение коротких периодов времени. В следующем десятилетии женщины, которые начали употреблять наркотики в подростковом возрасте, достигнут 40-50 лет. В это время будет важно пересмотреть последствия длительного и раннего применения КОК.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Заместительная гормональная терапия увеличивает риск рака молочной железы. Недавний метаанализ, в котором приняли участие более 160 000 женщин, показал, что при текущем или недавнем применении ЗГТ риск развития рака молочной железы увеличивается по мере увеличения продолжительности применения (44). Для женщин, которые последний раз применяли ЗГТ менее чем за 5 лет до постановки диагноза, риск увеличивался на 2,3% ( P = 0,0002) за каждый год использования. Однако женщины, прекратившие ЗГТ за ≥5 лет до постановки диагноза, не имели повышенного риска, независимо от продолжительности применения.

Несмотря на то, что это исследование было большим и всесторонним, оно все еще может не определить истинный риск рака молочной железы, который может быть связан с ЗГТ, поскольку существует много различий между пользователями ЗГТ и теми, кто не использует ЗГТ. Пользователи ЗГТ могут иметь разные возможности для диагностики рака молочной железы. Например, они могут чаще проходить маммографические и врачебные осмотры. Женщины с семейным анамнезом рака молочной железы с большей вероятностью не будут использовать гормоны, а пользователи ЗГТ, вероятно, будут принадлежать к более высокому социальному классу и образованию.Лайя и др. (45) предоставили прямые доказательства того, что текущее использование ЗГТ снижает чувствительность и специфичность маммографического скрининга, скорее всего, за счет увеличения рентгенологической плотности груди. Наконец, генетические детерминанты, такие как те, которые определяют уровни эндогенных гормонов, также могут играть роль в определении использования ЗГТ.

Новые направления в гормональном канцерогенезе

Идея о том, что эндогенные уровни циркулирующих гормонов являются первичными детерминантами риска рака, вызывает беспокойство, поскольку эндогенные гормоны не являются легко модифицируемым фактором риска, как диета или курение.Мы просто не можем удалить или снизить уровень эндогенных гормонов, чтобы снизить риск развития рака. Таким образом, мы вынуждены разрабатывать новые стратегии раннего выявления и предотвращения. Эти новые стратегии только начинают изучаться. В области раннего выявления мы должны идентифицировать биомаркеры высокого риска, такие как определенные генотипы. Что касается профилактики, то новые химиопрофилактические препараты, такие как тамоксифен, дают людям из групп высокого риска надежду на то, что рак можно предотвратить.

Полигенные модели и биомаркеры

Хотя есть данные о том, что на секрецию гормонов и метаболизм могут влиять факторы окружающей среды, например, с помощью диеты и физической активности, контроль гормональных моделей в значительной степени регулируется генетически.Таким образом, мы должны начать характеризовать сложные генетические массивы, которые способствуют канцерогенезу в гормоночувствительных тканях, и идентифицировать локусы-кандидаты в генах, ответственных за индивидуальные различия в уровнях стероидных гормонов. Эти локусы, вероятно, представляют собой соответствующие варианты последовательностей, участвующих в метаболизме и транспорте стероидных гормонов. Термин «релевантные варианты последовательности» относится к тем мутациям или полиморфизмам, которые, как можно показать с помощью лабораторных экспериментов, изменяют структуру кодируемого белка, функцию, взаимодействие с другими белками или время полужизни и стабильность в клетке.

Модель рака молочной железы

Мы предложили мультигенную модель предрасположенности к раку молочной железы, которая включает несколько генов, участвующих в биосинтезе эстрогенов, а также внутриклеточном связывании и транспорте Е2, на основе предположения, что индивидуальные различия в уровнях эндогенных стероидных гормонов будут приводить к различиям в риске развития рака молочной железы (3). ). Мы выдвинули гипотезу, что эта индивидуальная вариация является результатом полиморфизма важнейших генов, которые контролируют биосинтез и транспорт гормонов.Мы активно исследуем четыре таких гена: ген 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 ( HSD17B1 ), ген цитохрома P459c17α ( CYP17 ), ген ароматазы ( CYP19 ) и ген рецептора эстрогена альфа ( ER)90. . Недавние результаты, предполагающие роль CYP17 в этиологии рака молочной железы, представлены ниже.

Ген CYP17 кодирует фермент цитохрома p450c17α, который опосредует активность как стероидной 17α-гидроксилазы, так и 17,20-лиазы и функционирует в ключевых точках ветвления в стероидогенезе человека (46).5′-нетранслируемая область (5′-UTR) CYP17 содержит полиморфизм одной пары оснований на 34 п.н. выше инициации трансляции и на 27 п.н. ниже сайта начала транскрипции (47). Это изменение пары оснований создает сайт узнавания для фермента рестрикции Msp AI и использовалось для обозначения двух аллелей, A1 (опубликованная последовательность) и A2 .

Кэри и др. (47) использовали этот полиморфизм для анализа сегрегации CYP17 в родословных с поликистозным заболеванием яичников и облысением по мужскому типу (предположительно вызванным общим нарушением биосинтеза или метаболизма андрогенов).Они обнаружили ассоциацию (но не связь) между пораженным состоянием и аллелем A2.

Мы были первыми, кто показал связь между риском рака молочной железы и этим полиморфизмом CYP17 (48). В исследовании случай-контроль заболеваемости раком молочной железы среди азиатских, афроамериканских и латиноамериканских женщин мы обнаружили 2,5-кратное увеличение риска распространенного рака молочной железы, связанного с аллелем CYP17 A2 . Это предполагает, что уровни гормонов в сыворотке могут различаться в зависимости от генотипа CYP17 .Мы продолжили этот вывод в отдельном исследовании и обнаружили, что генотип CYP17 был связан с уровнями эстрадиола и прогестерона в сыворотке у молодых нерожавших женщин (49). Как показано на рисунках 2 и 3, уровень E2 в сыворотке крови, измеренный примерно на 11-й день менструального цикла, был на 11 и 57% выше ( P = 0,04) соответственно среди женщин, гетеро- и гомозиготных по аллелю CYP17 A2 по сравнению с . A1 / A1 жен. Точно так же примерно на 22-й день цикла E2 был на 7 и 28% выше ( P = 0.06), а уровень прогестерона был выше на 24 и 30% ( P = 0,04). Эти данные являются прямым свидетельством генетического контроля уровня гормонов в сыворотке; однако размер выборки был небольшим, и результаты требовали подтверждения и дальнейшего изучения. Недавнее исследование, проведенное среди группы из 297 женщин в постменопаузе, подтверждает наши выводы. Хайман и др. . (50) обнаружили, что женщины с генотипом A2/A2 имели статистически значимо повышенный уровень эстрона (+14,2%; P = 0.01) и дегидроэпиандростерона (+14,4%; P = 0,02), а также умеренное, незначительное повышение уровня эстрадиола (+18,8%; P = 0,08), тестостерона (+8,6%; P = 0,34), андростендион (+17,1%; P = 0,06) и дегидроэпиандростерона сульфат (+7,2%; P = 0,26) по сравнению с женщинами с генотипом A1/A1 .

С момента публикации нашего первоначального исследования CYP17 в пяти других исследованиях сообщалось о CYP17 и раке молочной железы (50–54).Как показано в таблице III, результаты противоречивы и свидетельствуют о неоднородности по этническому признаку. Ясно, что для разрешения этих очевидных несоответствий необходима дальнейшая работа. Однако эти данные показывают, как мультигенная модель восприимчивости, основанная на биосинтезе гормонов, может помочь нам понять основную этиологию гормонозависимых опухолей. Мы применили аналогичную модель к изучению рака предстательной железы.

Модель рака предстательной железы

Двумя наиболее важными факторами риска рака предстательной железы являются возраст и этническая принадлежность.Рак предстательной железы редко встречается в возрасте до 40 лет, но скорость увеличения с возрастом больше, чем для любого другого рака. У афроамериканских мужчин самая высокая заболеваемость раком простаты в мире. В США заболеваемость раком предстательной железы среди афроамериканцев примерно на 50–70% выше, чем среди представителей европеоидной расы (55). К сожалению, адекватных данных о заболеваемости раком простаты среди чернокожих в Африке не существует. Самые низкие показатели рака предстательной железы наблюдаются среди азиатского населения (коренные японцы и китайцы).У американских мужчин японского и китайского происхождения показатели выше, чем у мужчин на их родине; однако их показатели по-прежнему остаются намного ниже, чем у представителей европеоидной расы в США (4). Годы эпидемиологических исследований не выявили каких-либо факторов окружающей среды или факторов риска образа жизни, которые могли бы объяснить эти ярко выраженные различия, обнаруженные среди разных этнических групп. Как и рак молочной железы, риск развития рака предстательной железы, по-видимому, объясняется уровнем эндогенных гормонов (4, 56, 57).

При разработке модели канцерогенеза предстательной железы интерес представляют гены, участвующие в биосинтезе, активации, инактивации и транспорте андрогенов.Первоначально мы нацелились на четыре гена: рецептор андрогена ( AR ), стероид 5α-редуктазы типа II ( SRD5A2 ), CYP17 и гены 3β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD3B2 ) (4). AR отвечает за транспорт андрогенов, SRD5A2 кодирует фермент, отвечающий за превращение тестостерона в метаболически более активный дигидротестостерон, а CYP17 (как описано выше) кодирует фермент, который функционирует в ключевых точках ветвления стероидогенеза человека. HSD3B2 играет двойную роль: он кодирует фермент, катализирующий критическую реакцию в биосинтезе тестостерона, и участвует в метаболизме дигидротестостерона в простате (возможно, разные изоферменты). Из-за этой двойной роли HSD3B2 трудно предсказать, как функциональные варианты этого гена могут быть связаны с риском рака предстательной железы. Хотя началось исследование всех четырех генов, первоначально основное внимание уделялось AR и SRD5A2 .

Исследование гена SRD5A2 началось с полиморфного динуклеотидного повтора (ТА) n в 3′-UTR гена. Анализ этого маркера показал, что серия аллелей с относительно большим количеством повторов (17 и более) была уникальной для афроамериканцев и несколько чаще встречалась у афроамериканских мужчин с раком предстательной железы по сравнению со здоровыми афроамериканскими мужчинами (58). . Последующее секвенирование SRD5A2 в образце мужчин с высоким или низким уровнем циркулирующего андростандиол глюкоронида (AAG; биохимический серологический коррелят активности 5α-редуктазы предстательной железы in vivo ) выявило многочисленные варианты последовательности.Было доказано, что два из этих вариантов, V89L (валин→лейцин в кодоне 89) и A49T (аланин→треонин в кодоне 49), являются сильными кандидатами на повышение риска рака предстательной железы (59, 60). Замена V89L показала заметные различия между этническими группами. Генотип VV чаще всего встречается у афроамериканцев, латиноамериканцев и европеоидов, но относительно редко встречается у китайцев и японцев. Среди азиатских мужчин V89L показывает сильную корреляцию с уровнями AAG. Хотя мутация A49T редко встречается у здоровых мужчин, она представляет очень высокий риск, особенно для прогрессирующего рака предстательной железы.У афроамериканских мужчин OR = 7,22 ( P = 0,001) для прогрессирующего заболевания, а у латиноамериканских мужчин OR = 3,60 ( P = 0,04). Эти эпидемиологические данные подтверждаются данными in vitro , которые показали, что мутация A49T имеет в 5 раз более высокую V max для преобразования тестостерона, чем нормальный фермент, а активность V89L снижена примерно на 33% по сравнению с ферментом дикого типа. .

В экзоне 1 AR были изучены два полиморфных полиаминокислотных тракта (тринуклеотидные повторы): полиглутаминовый (CAG) n и полиглициновый (GGC) n .Было показано, что активность рецептора андрогена отрицательно коррелирует с количеством повторов CAG, и несколько групп (61–65) сообщили о связи с полиглутаминовым АР и риском рака предстательной железы.

Также был оценен третий полиморфный маркер в локусе AR (4). Однонуклеотидный полиморфизм Stu I в кодоне 211, который обозначает два аллеля, S1 и S2 , расположен примерно посередине между двумя тринуклеотидными повторами. Среди афроамериканцев аллель S1 был связан со статистически значимым 3-кратным увеличением риска рака предстательной железы среди мужчин в возрасте до 65 лет.Избыточная доля этого аллеля была также обнаружена среди случаев рака предстательной железы у больного брата. Полиморфизм Stu I, по-видимому, не просто отражает короткие повторы CAG как функцию неравновесия по сцеплению. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что среди афроамериканских мужчин вариации не-CAG повторов в локусе AR могут способствовать развитию наследственного рака предстательной железы.

Эта молекулярная модель, разрабатываемая для рака предстательной железы, и аналогичная модель для рака молочной железы иллюстрируют важность совместной работы молекулярно-биологических и эпидемиологических исследований для понимания процесса заболевания.Мы должны начать думать об этих гормонально обусловленных видах рака как о сложных генетических признаках и начать как расширять эти модели, так и разрабатывать аналогичные мультигенные модели для других видов рака, связанных с гормонами. В таблице IV мы приводим сводку вероятных генов-кандидатов для таких моделей.

Химиопрофилактика

Результаты прошлогоднего широко разрекламированного исследования тамоксифена предоставляют первую информацию из рандомизированного клинического исследования, подтверждающую гипотезу о том, что рак молочной железы можно предотвратить у женщин с высоким риском (66).Тамоксифен снижал риск инвазивного рака молочной железы на 49% ( P < 0,00001) и неинвазивного рака молочной железы на 50% ( P < 0,002). Эти результаты должны быть смягчены переменными, которые остаются неизвестными. Неизвестно, приносит ли тамоксифен пользу женщинам с мутациями BRCA, и применимы ли результаты этого исследования к женщинам из этнических меньшинств. Еще предстоит определить, является ли это снижение заболеваемости просто задержкой начала развития опухоли, и если да, то как долго можно безопасно вводить тамоксифен.

Необходимо тщательно взвесить риски и преимущества химиопрофилактики тамоксифеном и других химиопрофилактических препаратов, которые появляются на горизонте. Хотя тамоксифен снижает риск некоторых видов рака молочной железы и переломов костей, он увеличивает риск рака эндометрия. Неизвестно, может ли тамоксифен снизить частоту сердечных заболеваний, и данные исследования показывают, что препарат может увеличить риск инсульта и катаракты.

Точно так же химиопрофилактическое лечение может снизить заболеваемость и смертность от рака предстательной железы, избегая при этом заболеваемости, связанной с операцией.Чтобы определить пользу финастерида, ингибитора активности 5α-редуктазы (фермента в пути метаболизма андрогенов), на риск развития рака предстательной железы, Национальный институт рака начал общенациональное исследование, изучающее долгосрочное (7 лет) лечение финастеридом как потенциальное воздействие на предстательную железу. противоракового химиопрофилактического средства у 18 000 здоровых взрослых мужчин. Хотя общенациональное исследование только начинается, химиопрофилактический потенциал финастерида был изучен на небольшой группе мужчин с повышенным уровнем ПСА в сыворотке крови.Хотя препарат эффективно снижал уровень ПСА в сыворотке, у мужчин, принимавших финастерид, рак предстательной железы прогрессировал чаще, чем у мужчин, не принимавших ингибитор (67). Причины этого неожиданного открытия могут заключаться в том, что финастерид изменяет размер простаты и, следовательно, частоту обнаружения опухоли простаты, или что финастерид изменяет баланс уровней ДГТ и тестостерона таким образом, что увеличивает риск рака простаты.

Заключительные замечания

Неоплазия гормоночувствительных тканей в настоящее время составляет >35% всех впервые диагностированных раковых заболеваний у мужчин и >40% всех впервые диагностированных раковых заболеваний у женщин в США (68).Генетическая основа уровня эндогенных гормонов как важного фактора риска гормонозависимых опухолей была признана лишь недавно. Долгое время считавшееся в значительной степени раком, вызванным окружающей средой, теперь становится все более очевидным, что генетическая предрасположенность через полиморфизм зародышевых метаболических генов играет решающую роль. Некоторые виды рака, связанные с гормонами, например. рак предстательной железы, по-видимому, в значительной степени определяется этой лежащей в основе генетической предрасположенностью, в то время как другие, такие как рак молочной железы и яичников, имеют влияние окружающей среды, которое может повлиять на гормональную нагрузку человека на протяжении всей жизни.

Борьба с этими видами рака основывается, во-первых, на распознавании генетической основы каждого вида рака и, во-вторых, на разработке подходящих вмешательств, которые блокируют активность целевой последовательности. Тамоксифен и финестерид являются ранними препаратами-кандидатами для лечения рака молочной железы и предстательной железы, соответственно, и их активность все еще активно изучается.

Таблица I.

Сводка установленного риска и защитных факторов для рака эндометрия

факторы риска (увеличены `Неоппозированные« Эстрогенные экспонаты)
последовательные оральные контрацептивы
Ожирение
заместительной терапии эстрогенами
Защитные факторы (снижение на безальтернативной воздействие эстрогена)
Беременность
комбинированных оральных контрацептивов
факторы риска (увеличение `безальтернативной» эстрогена экспозиции)
Поздняя менопауза
последовательные оральные контрацептивы
Ожирение
Сменная терапия эстрогена
Защитные факторы (снижение неправомерного воздействия эстрогена)
Беременность
Комбинированные оральные контрацептивы
Таблица I.

Сводка установленного риска и защитных факторов для рака эндометрия

факторы риска (увеличены `неотлагаемый« Эстрогенный экспозиция)
последовательные оральные контрацептивы
Ожирение
Estrogen Сменная терапия
Защитные факторы (снижение неотложившегося эстрогена)
Беременность
Коэффициенты риска (увеличены `Неоппараты Эстрогена)
Поздняя менопауза
последовательные оральные контрацепторы
Ожирение
1
Сменная терапия эстрогена
Защитные факторы (снижение неположенного эстрогенного воздействия)
Беременность
592
Комбинированные оральные контрацептивы
Таблица II.

Сводка установленного риска и защитных факторов для рака молочной железы

факторы риска (повышенные гормона воздействия)
Алкоголь потребление
постменопаузальное ожирение
гормонозаместительной терапии
Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст на первый полный срок беременности
Продолжительные лактацию
Упражнения
факторы риска (Увеличенные гормона Экспозиция)
Поздняя менопауза
Потребление алкоголя
Постменопауз Ожирение
Гормональная терапия
590 Защитные факторы (пониженное воздействие гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Физические нагрузки

Сводка установленного риска и защитных факторов для рака молочной железы

факторы риска (повышенные гормона воздействия)
Алкоголь потребление
постменопаузальное ожирение
гормонозаместительной терапии
Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст на первый полный срок беременности
Продолжительные лактацию
Упражнения
факторы риска (Увеличенные гормона Экспозиция)
Поздняя менопауза
Потребление алкоголя
Постменопауз Ожирение
Гормональная терапия
590 Защитные факторы (снижение воздействия гормонов)
Молодой возраст при первой доношенной беременности
Длительная лактация
Физические нагрузки
Таблица III.

Краткое изложение всех опубликованных исследований CYP17 и рака молочной железы

Дизайн исследования . Этническая принадлежность . Количество ящиков a . ИЛИ при раке молочной железы и CYP17 b . Артикул .
. . . Все случаи . Продвинутые случаи . .
нс, статистически незначимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный азиатский 174 1,32 ( P = 0,19) 2,00503) 48
случая-контроль Афро-американский
Latino
случая-контроль Caucasian 835 1.10 (NS) 0,88 (NS) 51 51
вложенные Кавказский 115 115 0.89 (NS) 54 54
Case-Control Кавказский 76 0,80599 = 0,45) 1,7 (NS) 53 53
20 1.40 ( P = 0,57) 0.6 (NS)
Латина 27  1.93 ( p = 0.17) 0.2 (NS)
Case-Control азиатский (тайваньский) 150 1,54 ( P = 0,15) 52
Наложенный Кавказский Case-Control 464 0,97 (NS) 0,90 (NS) 50
Дизайн обучения . Этническая принадлежность . Количество ящиков a . ИЛИ при раке молочной железы и CYP17 b . Артикул .
. . . Все случаи . Продвинутые случаи . .
нс, статистически незначимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
азиат 174 174 1,32 ( P = 0,19) 292 ( p = 0,03) 48
Case-Control Афро-Американец
Latino
Case-Control Кавказский 835 110 (NS) 0.88 (NS) 51 51
вложенный Кавказский 115 0,89 (NS) 1.39 (NS) 54
Case-Control
Case-Control Кавказский 76 76 0,80 ( P = 0,45) 1,7 (NS) 53
African-American 20 1.40 ( p = 0.57) 0,6 (NS)
Latina 27 27 1.93 ( P = 0,17) 0,2 (NS)
Управление 150592 150 1.54 ( p = 0,15) 52 52
Кавказский контроль Case 464 0,97 (NS) 0.90 (нс) 50
Таблица III.

Краткое изложение всех опубликованных исследований CYP17 и рака молочной железы

Дизайн исследования . Этническая принадлежность . Количество ящиков a . ИЛИ при раке молочной железы и CYP17 b . Артикул .
. . . Все случаи . Продвинутые случаи . .
нс, статистически незначимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
вложенный азиатский 174 1.32 ( p = 0.19) 2.52 ( P = 0,03) 48
Case-Control Африканский американец
Latino Latino
случай-контроль Кавказский 835 1.10 (нс) 0,88 (нс) 51
вложенная Кавказский 115 0.89 (NS) 54 54
Case-Control Кавказский 76 0,80599 = 0,45) 1,7 (NS) 53 53
20 1.40 ( P = 0,57) 0.6 (NS)
Латина 27  1.93 ( p = 0.17) 0.2 (NS)
Case-Control азиатский (тайваньский) 150 1,54 ( P = 0,15) 52
Наложенный Кавказский Case-Control 464 0,97 (NS) 0,90 (NS) 50
Дизайн обучения . Этническая принадлежность . Количество ящиков a . ИЛИ при раке молочной железы и CYP17 b . Артикул .
. . . Все случаи . Продвинутые случаи . .
нс, статистически незначимо.
a Всего случаев, без указания этнической принадлежности.
b P — значения показаны там, где они предусмотрены.
азиат 174 174 1,32 ( P = 0,19) 292 ( p = 0,03) 48
Case-Control Афро-Американец
Latino
Case-Control Кавказский 835 110 (NS) 0.88 (NS) 51 51
вложенный Кавказский 115 0,89 (NS) 1.39 (NS) 54
Case-Control
Case-Control Кавказский 76 76 0,80 ( P = 0,45) 1,7 (NS) 53
African-American 20 1.40 ( p = 0.57) 0,6 (NS)
Latina 27 27 1.93 ( P = 0,17) 0,2 (NS)
Управление 150592 150 1.54 ( p = 0,15) 52 52
Кавказский контроль Case 464 0,97 (NS) 0.90 (нс) 50
Таблица IV.

Избранные гены-кандидаты при гормонозависимом раке

Раковая локализация . Гормоны . Потенциально важные гены .
груди Эстроген, прогестерон CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR
простаты дигидротестостерон CYP17 , HSD17B3 , srd5a2 , AR
Яичник ФСГ, прогестерон ФСГ , FSHR , PR-
Эндометрий Эстроген CYP17 , HSD17B1 , HSD17B2 , эстроген гены рецептора
Яичко Внутриутробное эстрогена CYP17 , HSD17B1
щитовидной ТСГ, эстроген ТСГ , CYP17 , HSD17B1
9 0927 Место рака .
Гормоны . Потенциально важные гены .
груди Эстроген, прогестерон CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR
простаты дигидротестостерон CYP17 , HSD17B3 , srd5a2 , AR
Яичник ФСГ, прогестерон ФСГ , FSHR , PR-
Эндометрий Эстроген CYP17 , HSD17B1 , HSD17B2 , эстроген гены рецептора
Яичко Внутриутробное эстрогена CYP17 , HSD17B1
щитовидной ТСГ, эстроген ТСГ , CYP17 , HSD17B1
Таблица IV.

Избранные гены-кандидаты при гормонозависимом раке

Раковая локализация . Гормоны . Потенциально важные гены .
груди Эстроген, прогестерон CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR
простаты дигидротестостерон CYP17 , HSD17B3 , srd5a2 , AR
Яичник ФСГ, прогестерон ФСГ , FSHR , PR-
Эндометрий Эстроген CYP17 , HSD17B1 , HSD17B2 , эстроген гены рецептора
Яичко Внутриутробное эстрогена CYP17 , HSD17B1
щитовидной ТСГ, эстроген ТСГ , CYP17 , HSD17B1
9 0927 Место рака .
Гормоны . Потенциально важные гены .
груди Эстроген, прогестерон CYP17 , CYP19 , HSD17B1 , ER , PR
простаты дигидротестостерон CYP17 , HSD17B3 , srd5a2 , AR
Яичник ФСГ, прогестерон ФСГ , FSHR , PR-
Эндометрий Эстроген CYP17 , HSD17B1 , HSD17B2 , эстроген гены рецептора
Яичко Внутриутробное эстрогена CYP17 , HSD17B1
щитовидной ТСГ, эстроген ТСГ , CYP17 , HSD17B1

Рис.1.

Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны стимулируют пролиферацию клеток, что способствует фиксации генетических ошибок. Мутации зародышевой линии в соответствующих генах-супрессорах опухоли ускоряют трансформацию в злокачественный фенотип.

Рис. 1.

Эстрадиол и, в меньшей степени, другие стероидные гормоны стимулируют пролиферацию клеток, что способствует фиксации генетических ошибок. Мутации зародышевой линии в соответствующих генах-супрессорах опухоли ускоряют трансформацию в злокачественный фенотип.

Рис. 2.

Среднее геометрическое концентрации Е2 в сыворотке крови молодых нерожавших женщин на 11 и 22 дни менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 2.

Средние геометрические концентрации Е2 в сыворотке крови молодых нерожавших женщин на 11 и 22 день менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 3.

Среднее геометрическое концентрации прогестерона в сыворотке крови у молодых нерожавших женщин на 22-й день менструального цикла по генотипу CYP17 .

Рис. 3.

Среднее геометрическое концентрации прогестерона в сыворотке крови у молодых нерожавших женщин на 22-й день менструального цикла по генотипу CYP17 .

Каталожные номера

1

Хендерсон Б.Е., Росс Р.К., Пайк М.К. и Кассагранде, Дж.Т. (

1982

) Эндогенные гормоны как основной фактор рака человека.

Рак Рез.

,

24

,

3232

–3239,2

Хендерсон, Б.Э., Росс, Р.К. и Бернштейн, Л. (

1988

) Эстрогены как причина рака человека: лекция о присуждении премии Фонда Ричарда и Хинды Розенталь.

Рак Рез.

,

48

,

246

.3

Фейгельсон, Х.С., Росс, Р.К., Ю, М.К., Кутзи, Г.А., Рейхардт, Дж.К.В. и Хендерсон, Б.Е. (

1996

) Генетическая предрасположенность к раку от экзогенных и эндогенных воздействий.

J. Cell Biochem.

,

25С

,

15

–22.4

Росс, Р.К., Пайк, М.С., Кутзи, Г.А., Райхардт, Дж.К.В., Ю, М.С., Фейгельсон, Х., Станчик, Ф.З., Колонел, Л.Н. и Хендерсон, Б.Е. (

1998

) Метаболизм андрогенов и рак предстательной железы: создание модели генетической восприимчивости.

Рак Рез.

,

58

,

4497 ​​

–4504,5

Сагер, Р. (

1989

) Гены-супрессоры опухолей: загадка и обещание.

Наука

,

246

,

1406

.6

Стэнбридж, Э. (

1990

) Идентификация генов-супрессоров опухолей при колоректальном раке человека.

Наука

,

247

,

12

.7

Кнудсон А. (

1971

) Мутация и рак: Статистическое исследование ретинобластомы.

Проц. Натл акад. науч. США

,

68

,

820

.8

Микки Ю., Свенсен Д., Шаттак-Эйденс П.А. и др. (

1994

) Сильный кандидат на ген предрасположенности к раку молочной железы и яичников BRCA1.

Наука

,

266

,

66

–71,9

Вустер Р., Бигнелл Г., Ланкастер Д., Свифт С., Сил С., Мэнджион Д., Коллинз Н., Грегори С. ., Гамбс, К. и Миклем, Г. (

1995

) Идентификация гена предрасположенности к раку молочной железы BRCA2.

Природа

,

378

,

789

–792,10

Ли,Ф.П. (1996) Семейная агрегация. В Шоттенфельде Д. и Фраумени, Дж.Ф. (ред.) Эпидемиология и профилактика рака. 2-е изд. Oxford University Press, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, стр. 546–558.

11

Пьетрас, Р.Дж. и Пеграм, М.Д. (1999)Активация онкогена и прогрессирование рака молочной железы. В Манни, А. (ред.) Эндокринология рака молочной железы. Humana Press, Нью-Джерси, стр. 133–154.

12

Ключ, Т.Дж.А. и Пайк, М.К. (

1988

) Взаимосвязь доза-эффект между «непротиворечивыми» эстрогенами и скоростью митоза эндометрия: ее центральная роль в объяснении и прогнозировании риска рака эндометрия.

руб.Дж. Рак

,

57

,

205

.13

Хендерсон,Б.Е., Бернштейн,Л. и Росс, Р. (1997) Этиология рака: гормональные факторы. В DeVita, VT, Hellman, S. и Розенберг С.А. (ред.) Рак: принципы и практика онкологии. 5-е изд. Липпинкотт-Рэйвен, Пенсильвания, стр. 219–229.

14

Вайс, Н.С., Секели, Д.Р. и Остин, Д.Ф. (

1976

) Рост заболеваемости раком эндометрия в США.

Н. англ. Дж. Мед.

,

294

,

1259

–1262.15

Аноним (

1987

) Комбинированное использование оральных контрацептивов и риск рака эндометрия. Исследование рака и стероидных гормонов, проведенное Центрами по контролю за заболеваниями и Национальным институтом детского здоровья и развития человека.

ЯМА

,

257

,

796

–800,16

Хендерсон, Б.Е., Касагранде, Дж.Т., Пайк, М.К., Мак, Т., Росарио, И. и Дьюк, А. (

1983

) Эпидемиология рака эндометрия у молодых женщин.

руб. Дж. Рак

,

47

,

749

–756,17

Вайс, Н.С. и Сайвец, Т.А. (

1980

) Заболеваемость раком эндометрия в связи с использованием оральных контрацептивов.

Н. англ. Дж. Мед.

,

302

,

551

–554,18

Грейди, Д. и Эрнстер В.Л. (1996)Рак эндометрия. В Шоттенфельде Д. и Фраумени, Дж.Ф. (ред.) Эпидемиология и профилактика рака. Oxford University Press, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, стр.1180–1206 гг.

19

Потишман, Н., Гувер, Р. Н., Бринтон, Л. А. и др. (

1996

) Исследование эндогенных гормонов и рака эндометрия случай-контроль.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

1127

–1135,20

Дао, Т.Л. (1981) Роль стероидных гормонов яичников в канцерогенезе молочной железы. Ин Пайк, М.К., Сиитери, П.К. и Уэлш, К.В. (ред.) Гормоны и рак молочной железы. (Отчет Банбери № 8). Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор, Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, стр.281–295.

21

Брукс А., Пирке К.М., Швайгер У., Тушль Р.Дж., Лессле Р.Г., Стровицкий Т. и др. (

1990

) Циклическая функция яичников у спортсменов-любителей.

Дж. Заявл. Физиол .

,

68

,

2083

–2086.22

Буллен Б.А., Скринар Г.С., Бейтинс И.З., фон Меринг Г., Тернбулл Б.А. и МакАртур, Дж.В. (

1985

) Индуцирование нарушений менструального цикла тяжелыми физическими упражнениями у нетренированных женщин.

Н.англ. Дж. Мед.

,

312

,

1349

–1353.23

Фейхт, К.Б., Джонсон, Т.С., Мартин, Б.Дж., Спаркс, К.Е. и Wagner,W.W.Jr (

1978

) Вторичная аменорея у спортсменов.

Ланцет

,

2

,

1145

–1146.24

Фриш Р.Э., Вышак Г. и Винсент, Л. (

1980

) Задержка менархе и аменорея у артистов балета.

Н. англ. Дж. Мед.

,

303

,

17

–19.25

Бернстайн Л., Хендерсон Б.Е., Ханиш Р., Салливан-Хэлли Дж. и Росс, Р.К. (

1994

) Физические упражнения и снижение риска рака молочной железы у молодых женщин.

J. Natl Cancer Inst.

,

86

,

1403

–1408,26

Тун И., Бренн Т., Лунде Э. и Гаард, М. (

1997

) Физическая активность и риск рака молочной железы.

Н. англ. Дж. Мед.

,

336

,

1269

–1275.27

Рокхилл, Б., Уиллетт, В.К., Хантер, Д.Дж., Мэнсон, Дж.Э., Хэнкинсон, С.Е., Шпигельман, Д. и Кольдиц, Г.А. (

1998

) Физическая активность и риск рака молочной железы в когорте молодых женщин.

J. Natl Cancer Inst.

,

90

,

1155

–1160,28

Смит-Уорнер С., Шпигельман Д., Яун С.С. и др. (

1998

) Алкоголь и рак молочной железы у женщин. Объединенный анализ когортных исследований.

Дж.Являюсь. Мед. доц.

,

279

,

535

–540,29

Ю.Г. (

1998

) Употребление алкоголя и риск рака молочной железы.

Дж. Ам. Мед. доц.

,

280

,

1138

–1139,30

МакМахон, Б., Коул, П., Браун, Дж. Б. и др. (

1974

) Профили эстрогена в моче азиатских и североамериканских женщин.

Междунар. Дж. Рак

,

14

,

161

–167.31

Бернштейн, Л., Юань, Дж. М., Росс, Р. К. и др. (

1990

) Уровни гормонов сыворотки у китайских женщин в пременопаузе в Шанхае и у белых женщин в Лос-Анджелесе: результаты двух исследований рака молочной железы методом случай-контроль.

Рак вызывает контроль

,

1

,

51

–58,32

Симидзу Х., Росс Р.К., Бернштейн Л., Пайк М.К. и Хендерсон, Б.Е. (

1990

) Уровни эстрогена в сыворотке у женщин в постменопаузе: сравнение белых американцев и японцев в Японии.

руб. Дж. Рак

,

62

,

451

–453,33

Томас, Х.В., Ривз, Г.К. и Ки, Т.Дж.А. (

1997

) Эндогенный эстроген и постменопаузальный рак молочной железы: количественный обзор.

Рак вызывает контроль

,

8

,

922

–928,34

Липворт, Л., Адами, Х.О., Трихопулос, Д., Карлстром, К. и Манцорос, С. (

1996

) Уровень стероидных гормонов в сыворотке, глобулин, связывающий половые гормоны, и индекс массы тела в этиологии постменопаузального рака молочной железы.

Эпидемиология

,

7

,

96

–100,35

Тониоло П.Г., Левитц М., Зеленюх-Жакотт А. и др. (

1995

) Проспективное исследование эндогенных эстрогенов и рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

J. Natl Cancer Inst.

,

87

,

190

–197,36

Беррино Ф., Мути П., Микели А. и др. (

1996

) Уровень половых гормонов в сыворотке после менопаузы и последующего рака молочной железы.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

291

–296,37

Томас, Х.В., Ки, Т.Дж., Аллен, Д.С., Мур, Дж.В., Доусетт, М., Фентиман, И.С. и Ван, Д.Ю. (

1997

) Проспективное исследование концентрации эндогенных гормонов в сыворотке крови и риска рака груди у женщин в пременопаузе на острове Гернси.

руб. Дж. Рак

,

75

,

1075

–1079,38

Томас, Х.В., Ки, Т.Дж., Аллен, Д.С., Мур, Дж.В., Доусетт, М., Фентиман, И.С. и Ван, Д.Ю. (

1997

) Проспективное исследование концентрации эндогенных гормонов в сыворотке крови и риска рака груди у женщин в постменопаузе на острове Гернси.

руб. Дж. Рак

,

76

,

401

–405,39

Дорган, Дж. Ф., Лонгкоуп, К., Стефенсон, Х.Е. и др. (

1996

) Связь уровней эстрогена и андрогена в сыворотке до диагностики с риском рака молочной железы.

Рак Эпидемиол.Биомаркеры Предыдущая .

,

5

,

533

–539,40

Пайк, М.С., Спайсер, Д.В., Дахмуш, Л. и Пресс, М.Ф. (

1993

) Эстрогены, прогестагены, нормальная пролиферация клеток молочной железы и риск рака молочной железы.

Эпидемиол. Версия .

,

15

,

17

–35,41

Клайн, Дж. М., Содерквист, Г., фон Шульц, Э., Скуг, Л. и фон Шульц, Б. (

1996

) Влияние заместительной гормональной терапии на молочную железу макак после хирургической менопаузы.

утра. Дж. Обст. Гинекол .

,

174

,

93

–100,42

Фейгельсон, Х.С. и Хендерсон, Б.Е. (

1996

) Эстрогены и рак молочной железы.

Канцерогенез

,

17

,

2279

–2284.43

Совместная группа по гормональным факторам при раке молочной железы (

1996

) Рак молочной железы и гормональные контрацептивы: совместный повторный анализ индивидуальных данных о 53,297 женщинах с молочной железой 54 эпидемиологических исследования.

Ланцет

,

347

,

1713

–1727.44

Совместная группа по гормональным факторам при раке молочной железы (

1997

) Рак молочной железы у женщин и заместительная гормональная терапия: совместный повторный анализ данных 51 женщины и 101 эпидемиологических исследований рака молочной железы, 101 из 08, 52, без рака молочной железы.

Ланцет

,

350

,

1047

–1059,45

Лайя М.Б., Ларсон Э.Б., Таплин С.Х. и Уайт, Э. (

1996

) Влияние заместительной терапии эстрогенами на специфичность и чувствительность скрининговой маммографии.

J. Natl Cancer Inst.

,

88

,

643

–649,46

Брентано, С.Т., Пикадо-Леонард, Дж., Меллон, С.Х., Мур, К.С.Д. и Миллер, В.Л. (

1990

) Тканеспецифичная циклическая аденозин-3′,5′-монофосфат-индуцируемая и репрессированная форболовым эфиром транскрипция с промотора P450c17 человека в клетках мыши.

мол. Эндокринол.

,

4

,

1972

–1979.47

Кэри А.Х., Уотерворт Д., Патель К., Уайт Д., Литтл Дж., Новелли П., Фрэнкс С. и Уильямсон, Р. (

1994

) Поликистоз яичников и преждевременное облысение у мужчин связаны с одним аллелем гена стероидного метаболизма CYP17.

Гул. Мол. Жене.

,

3

,

1873

–1876,48

Фейгельсон, Х.С., Кутзи, Г.А., Колонел, Л.Н., Росс, Р.К. и Хендерсон, Б.Е. (

1997

) Полиморфизм гена CYP17 увеличивает риск рака молочной железы.

Рак Рез.

,

57

,

1063

–1065.49

Фейгельсон, Х.С., Шамес, Л.С., Пайк, М.К., Кутзи, Г.А., Станчик, Ф.З. и Хендерсон, Б.Е. (

1998

) Полиморфизм CYP17 связан с концентрацией эстрогена и прогестерона в сыворотке.

Рак Рез.

,

58

,

585

–587.50

Хайман, К.А., Хэнкинсон, С.Е., Шпигельман, Д., Кольдиц, Г.А., Уиллетт, В.К., Спейзер, Ф.Е., Келси, К.Т. и Хантер, Д.Дж. (

1999

) Связь между полиморфизмом CYP17 с уровнями гормонов в плазме и раком молочной железы.

Рак Рез.

,

59

,

1015

–1020.51

Даннинг, А.М., Хили, К.С., Фараон, П.Д.П., Фостер, Н.А., Липскомб, Дж.М., Редман, К.Л., Истон, Д.Ф., Дэй, Н.Е. и Пондер, B.A.J. (

1998

) Нет связи между полиморфизмом в гене CYP17 метаболизма стероидов и риском рака молочной железы.

руб. Дж. Рак

,

77

,

2045

–2047.52

Черн, Х.Д., Хуанг, К.С., Шен, К.Ю., Ченг, К.В., Ян, С.Ю. и Чанг, К.Дж. (1998) Ассоциация CYP17 с восприимчивостью к раку молочной железы на Тайване. Материалы восемьдесят девятого ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака в сотрудничестве с Центром непрерывного образования Медицинского центра Университета Тулейна. Cadmus Journal Services, Linthicum, MD, Vol.39, с. 393.

53

Уэстон А., Пан С., Блейвайс И.Дж., Ксиески Х.Б., Рой Н., Мэлони Н. и Вольф, М.С. (

1998

) Генотип CYP17 и риск рака молочной железы.

Рак Эпидемиол. Биомаркеры Предыдущая .

,

7

,

941

–944,54

Helzlssoer, K.J., Huang, H.Y., Strickland, P.T., Hoffman, S., Alberg, A.J., Comstock, G.W. и Белл, Д.А. (

1998

) Связь между полиморфизмом CYP17 и развитием рака молочной железы.

Рак Эпидемиол. Биомаркеры Предыдущая .

,

7

,

945

–949,55

Росс, Р.К. и Шоттенфельд, Д. (1996) Рак предстательной железы. В Шоттенфельде Д. и Фраумени, Дж.Ф. (ред.) Эпидемиология и профилактика рака. Oxford University Press, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, стр. 1180–1206.

56

Ганн, П.Х., Хеннекенс, К.Х., Ма, Дж., Лонгкоп, К. и Штампфер, М.Дж. (

1996

) Проспективное исследование уровней половых гормонов и риска рака предстательной железы.

Дж.Национальный онкологический институт.

,

88

,

1118

–1126,57

Росс Р.К., Бернштейн Л., Джадд Х. и др. (

1986

) Уровень тестостерона в сыворотке у здоровых молодых чернокожих и белых мужчин.

J. Natl Cancer Inst.

,

76

,

45

–48,58

Росс, Р.К., Кутзи, Г.А., Райхардт, Дж., Скиннер, Э. и Хендерсон, Б.Е. (

1995

) Имеют ли расово-этнические различия в риске рака предстательной железы гормональную основу?

Рак

,

75

,

1778

–1782.59

Макридакис Н., Росс Р.К., Пайк М.К., Чанг Л., Станчик Ф.З., Колонел Л.Н., Ши С.-Ю., Ю М.С., Хендерсон Б.Е. и Райхардт, Дж.К.В. (

1997

) Распространенная замена миссенс, которая модулирует активность простатической стероид 5α-редуктазы.

Рак Рез.

,

57

,

1020

–1022.60

Макридакис, Н., Росс, Р.К., Пайк, М.С., Крочитто, Л.Е., Колонел, Л.Н., Пирс, К.Л., Хендерсон, Б.Е. и Райхардт, Дж.К.В. (

1999

) Замена миссенс в гене SRD5A2 связана с раком простаты у афроамериканцев и латиноамериканцев в Лос-Анджелесе.

Ланцет

,

354

,

975

–978,61

Инглес, С.А., Росс, Р.К., Ю, М.К., Ирвин, Р.А., ЛаПера, Г., Хайле, Р.В. и Кутзи, Г.А. (

1997

) Связь риска рака предстательной железы с генетическим полиморфизмом рецепторов витамина D и рецепторов андрогенов.

J. Natl Cancer Inst.

,

89

,

166

–170,62

Stanford, J.L., Just, J.J., Gibbs, M., Wicklund, K.G., Neal, C.L., Blumenstein, B.А. и Острандер, Э.А. (

1997

) Полиморфные повторы в гене рецептора андрогена: молекулярные маркеры риска рака предстательной железы.

Рак Рез.

,

57

,

1194

–1198.63

Джовануччи Э., Штампфер М.Дж., Критивас К., Браун М., Бруфски А., Талкотт Дж., Хеннекенс С.Х. и Кантофф, П.В. (

1997

) Повтор CAG в гене рецептора андрогена и его связь с раком простаты.

Проц.Натл акад. науч. США

,

94

,

3320

–3323.64

Харди Д.О., Шер Х.И., Богенрайдер Т., Саббатини П., Чжан З.Ф., Нанус Д.М. и Каттералл, Дж.Ф. (

1996

) Длина CAG повтора рецептора андрогена при раке предстательной железы: корреляция с возрастом начала заболевания.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

,

81

,

4400

–4405.65

Хакими, Дж. М., Шенберг, М. П., Рондинелли, Р. Х., Пиантадоси, С. и Барак, Э.Р.(

1997

) Варианты андрогенных рецепторов с короткими глутаминовыми или глициновыми повторами определяют уникальные субпопуляции мужчин с раком предстательной железы.

клин. Рак Рез.

,

3

,

1599

–1608,66

Фишер, Б., Константино, Дж. П., Викерхэм, Д. Л. и др. (

1998

) Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет о национальном хирургическом адъювантном исследовании P-1 проекта молочной железы и кишечника.

J. Natl Cancer Inst.

,

90

,

1371

–1388.67

Кот Р.Дж., Скиннер Э.К., Салем К.Э., Мертес С.Дж., Станчик Ф.З., Хендерсон Б.Е., Пайк М.К. и Росс, Р.К. (

1998

) Влияние финастерида на предстательную железу у мужчин с повышенным уровнем простатспецифического антигена в сыворотке.

руб. Дж. Рак

,

78

,

413

–418,68

Wingo, P.A., Tong, T. и Болден, С. (

1995

) Статистика рака 1995.

CA Рак Дж. Клин

.,

45

,

8

–30. [Ошибка в CA Cancer J Clin ., 45 , 127–128.]

© Издательство Оксфордского университета

Специальный выпуск: Гормонозависимый рак: молекулярные механизмы и терапевтические последствия

Гормонозависимый рак молочной железы и предстательной железы являются наиболее распространенными видами рака у женщин и мужчин соответственно. Эндогенные и экзогенные стероиды, а также протео- и пептидные гормоны играют существенную роль в их развитии и прогрессировании.Фармакологические манипуляции с этими эндокринными механизмами являются краеугольным камнем лечения этих опухолей, у которых со временем развивается резистентность к эндокринной терапии.

В последнее время значительно расширились знания о различных рецепторах эстрогена, прогестина и андрогенов, как ядерных, так и мембранных. Стала очевидной роль мутаций рецепторов и взаимодействий с другими гормонами, включая пролактин или системы факторов роста, например, инсулиноподобный фактор роста или систему RANK/RANKL.Мутации факторов транскрипции половых стероидов и изменения их метаболизма оказывают существенное влияние на развитие опухоли и резистентность к эндокринной терапии.

Другими типичными и частыми гормонозависимыми злокачественными новообразованиями являются рак эндометрия и яичников. Рак яичек и некоторые виды рака щитовидной железы встречаются относительно редко, но также считаются гормонозависимыми. Колоректальный рак, рак легких и печени, а также менингиома считаются гормонозависимыми.

Некоторые химические вещества окружающей среды с эстрогенной активностью, так называемые эндокринные разрушители, могут воздействовать на эндокринные регуляторные системы уже во время внутриутробного развития и, таким образом, способствовать развитию вышеуказанных опухолей.

Д-р Гюнтер Эмонс
Приглашенный редактор

Информация о подаче рукописей

Рукописи должны быть представлены онлайн на сайте www.mdpi.com путем регистрации и входа на этот сайт. После регистрации нажмите здесь, чтобы перейти к форме отправки. Рукописи можно подавать до указанного срока. Все материалы, прошедшие предварительную проверку, рецензируются экспертами. Принятые статьи будут постоянно публиковаться в журнале (как только они будут приняты) и будут перечислены вместе на веб-сайте специального выпуска.Приглашаются исследовательские статьи, обзорные статьи, а также короткие сообщения. Для планируемых статей в редакцию можно отправить название и краткую аннотацию (около 100 слов) для размещения на сайте.

Представленные рукописи не должны быть опубликованы ранее или находиться на рассмотрении для публикации в другом месте (за исключением материалов конференции). Все рукописи проходят тщательную рецензирование в рамках единого процесса слепого рецензирования. Руководство для авторов и другая необходимая информация для подачи рукописей доступны на странице Инструкции для авторов. Cells — международный рецензируемый журнал с открытым доступом, выходящий раз в полгода, издаваемый MDPI.

Перед отправкой рукописи посетите страницу Инструкции для авторов. Плата за обработку статьи (APC) для публикации в этом журнале с открытым доступом составляет 2200 швейцарских франков (швейцарских франков). Представленные документы должны быть хорошо отформатированы и на хорошем английском языке. Авторы могут использовать MDPI Услуги редактирования на английском языке перед публикацией или во время авторских правок.

.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.