Коклюшная вакцина: Вакцина дифтерийно-столбнячная «Инфанрикс» — Вакцинация

Содержание

Коклюшные вакцины и роль липоолигосахарида Bordetella pertussis в иммунном ответе на коклюшную инфекцию и вакцинацию | Алексеева

1. Mattoo S, Cherry JD. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin Microbiol Rev. 2005;18(2):326–82. https://doi.org/10.1128/CMR.18.2.326-382.2005

2. Black RE, Cousens S, Johnson HL, Lawn JE, Rudan I, Bassani DG, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet. 2010;375(9730):1969–87. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60549-1

3. Paddock CD, Sanden GN, Cherry JD, Gal AA, Langston C, Tatti KM, et al. Pathology and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in infants. Clin Infect Dis. 2008;47(3):328– 38. https://doi.org/10.1086/589753

4. Melvin JA, Scheller EV, Miller JF, Cotter PA. Bordetella pertussis pathogenesis: current and future challenges. Nat Rev Microbiol. 2014;12(4):274–88. https://doi.org/10.1038/nrmicro3235

5. Marzouqi I, Richmond P, Fry S, Wetherall J, Mukkur T. Development of improved vaccines against whooping cough: current status. Hum Vaccin. 2010;6(7):543–53. https://doi.org/10.4161/hv.6.7.11413

6. Miller D, Madge N, Diamond J, Wadsworth J, Ross E. Pertussis immunisation and serious acute neurological illnesses in children. BMJ. 1993;307(6913):1171–6. https://doi.org/10.1136/bmj.307.6913.1171

7. Guiso N. Bordetella pertussis and pertussis vaccines. Clin Infect Dis. 2009;49(10):1565–9. https://doi.org/10.1086/644733

8. Cherry JD. Epidemic pertussis in 2012 — the resurgence of a vaccine-preventable disease. N Engl J Med. 2012;367(9):785–7. https://doi.org/10.1056/NEJMp1209051

9. Witt MA, Arias L, Katz PH, Truong ET, Witt DJ. Reduced risk of pertussis among persons ever vaccinated with whole cell pertussis vaccine compared to recipients of acellular pertussis vaccines in a large US cohort. Clin Infect Dis. 2013;56(9):1248–54. https://doi.org/10.1093/cid/cit046

10. King AJ, van der Lee S, Mohangoo A, van Gent M, van der Ark A, van de Waterbeemd B. Genome-wide gene expression analysis of Bordetella pertussis isolates associated with a resurgence in pertussis: elucidation of factors involved in the increased fitness of epidemic strains. PLoS One. 2013;8(6):e66150. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066150

11. Amirthalingam G, Gupta S, Campbell H. Pertussis immunisation and control in England and Wales, 1957 to 2012: a historical review. Euro Surveill. 2013;18(38):20587. https://doi.org/10.2807/1560-7917.es2013.18.38.20587

12. Halperin BA, Halperin SA. The reemergence of pertussis and infant deaths: is it time to immunize pregnant women? Future Microbiol. 2011;6(4):367–9. https://doi.org/10.2217/fmb.11.15

13. Poland GA. Pertussis outbreaks and pertussis vaccines: new insights, new concerns, new recommendations? Vaccine. 2012;30(49):6957–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.09.084

14. Klein NP, Bartlett J, Fireman B, Baxter R. Waning Tdap effectiveness in adolescents. Pediatrics. 2016;137(3):e20153326. https://doi.org/10.1542/peds.2015-3326

15. Gu XX, Plotkin SA, Edwards KM, Sette A, Mills KHG, Levy O, et al. Waning immunity and microbial vaccines — Workshop of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Clin Vaccine Immunol. 2017;24(7):e00034–17. https://doi.org/10.1128/cvi.00034-17

16. Mooi FR, Van Der Maas NA, De Melker HE. Pertussis resurgence: waning immunity and pathogen adaptation — two sides of the same coin. Epidemiol Infect. 2014;142(4):685– 94. https://doi.org/10.1017/S0950268813000071

17. Schmidtke AJ, Boney KO, Martin SW, Skoff TH, Tondella ML, Tatti KM. Population diversity among Bordetella pertussis isolates, United States, 1935–2009. Emerg Infect Dis. 2012;18(8):1248–55. https://doi.org/10.3201/eid1808.120082

18. Sheridan SL, McCall BJ, Davis CA, Robson JMB, Hull BP, Selvey CE, et al. Acellular pertussis vaccine effectiveness for children during the 2009–2010 pertussis epidemic in Queensland. Med J Aust. 2014;200(6):334–8. https://doi.org/10.5694/mja13.11069

19. Tartof SY, Lewis M, Kenyon C, White K, Osborn A, Liko J, et al. Waning immunity to pertussis following 5 doses of DTaP. Pediatrics. 2013;131(4):e1047–52. https://doi.org/10.1542/peds.2012-1928

20. de Gouw D, Hermans PWM, Bootsma HJ, Zomer A, Heuvelman K, Diavatopoulos DA, Mooi FR. Differentially expressed genes in Bordetella pertussis strains belonging to a lineage which recently spread globally. PLoS ONE. 2014;9(1):e84523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084523

21. Breakwell L, Kelso P, Finley C, Schoenfeld S, Goode B, Misegades LK, et al. Pertussis vaccine effectiveness in the setting of pertactin-deficient pertussis. Pediatrics. 2016;137(5):e20153973. https://doi.org/10.1542/peds.2015- 3973

22. Lam C, Octavia S, Ricafort L, Sintchenko V, Gilbert GL, Wood N, et al. Rapid increase in pertactin-deficient Bordetella pertussis isolates, Australia. Emerg Infect Dis. 2014;20(4):626–33. https://doi.org/10.3201/eid2004.131478

23. Zeddeman A, van Gent M, Heuvelman CJ, van der Heide HG, Bart MJ, Advaniet A, et al. Investigations into the emergence of pertactin-deficient Bordetella pertussis isolates in six European countries, 1996 to 2012. Euro Surveill. 2014;19(33):20881. https://doi.org/10.2807/1560-7917.es2014.19.33.20881

24. Otsuka N, Han HJ, Toyoizumi-Ajisaka H, Nakamura Y, Arakawa Y, Shibayama K, Kamachi K. Prevalence and genetic characterization of pertactin-deficient Bordetella pertussis in Japan. PLoS ONE. 2012;7(2):e31985. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031985

25. Martin SW, Pawloski L, Williams M, Weening K, DeBolt C, Qin X, et al. Pertactin-negative Bordetella pertussis strains: evidence for a possible selective advantage. Clin Infect Dis. 2015;60(2):223–7. https://doi.org/10.1093/cid/ciu788

26. Bouchez V, Brun D, Cantinelli T, Dore G, Njamkepo E, Guiso N. First report and detailed characterization of B. pertussis isolates not expressing pertussis toxin or pertactin. Vaccine. 2009;27(43):6034–41. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.07.074

27. Bodilis H, Guiso N. Virulence of pertactin-negative Bordetella pertussis isolates from infants, France. Emerg Infect Dis. 2013;19(3):471–4. https://doi.org/10.3201/1903.121475

28. Williams MM, Sen K, Weigand MR, Skoff TH, Cunningham VA, Halse TA, et al. Bordetella pertussis strain lacking pertactin and pertussis toxin. Emerg Infect Dis. 2016;22(2):319–22. https://doi.org/10.3201/eid2202.151332

29. Hozbor D. New pertussis vaccines: a need and a challenge. In: Fedele G, Ausiello C, eds. Pertussis Infection and Vaccines. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol 1183. Springer, Cham; 2019. P. 115–26. https://doi.org/10.1007/5584_2019_407

30. Locht C, Papin JF, Lecher S, Debrie AS, Thalen M, Solovay K, et al. Live attenuated pertussis vaccine BPZE1 protects baboons against Bordetella pertussis disease and infection. J Infect Dis. 2017;216(1):117–24. https://doi.org/10.1093/infdis/ jix254

31. Li P, Asokanathan C, Liu F, Khaing KK, Kmiec D, Wei X, et al. PLGA nano/micro particles encapsulated with pertussis toxoid (PTd) enhances Th2/Th27 immune response in a murine model. Int J Pharm. 2016;513(1–2):183–90. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.08.059

32. Koj S, Ługowski C, Niedziela T. Neoglikokoniugaty lipooligosacharydu Bordetella pertussis-nowe potencjalne składniki szczepionki przeciwkrztuścowej. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2015;69:1013–30.

33. Farizo KM, Burns DL, Finn TM, Gruber MF, Pratt RD. Clinical evaluation of pertussis vaccines: US Food and Drug Administration regulatory considerations. J Infect Dis. 2014;209(Suppl 1):S28–31. https://doi.org/10.1093/infdis/jit532

34. Cervantes GE. Bordetella pertussis: reemergente. Rev Mex Patol Clin Med Lab. 2018;65(1):18–21.

35. Flak TA, Goldman WE. Signalling and cellular specificity of airway nitric oxide production in pertussis. Cell Microbiol. 1999;1(1):51–60. https://doi.org/10.1046/j.1462-5822.1999.00004.x

36. Weiss AA, Mobberley PS, Fernandez RC, Mink CM. Characterization of human bactericidal antibodies to Bordetella pertussis. Infect Immun. 1999;67(3):1424–31. https://doi.org/10.1128/IAI.67.3.1424-1431.1999

37. Trollfors B, Lagergård T, Taranger J, Bergfors E, Schneerson R, Robbins JB. Serum immunoglobulin G antibody responses to Bordetella pertussis lipooligosaccharide and B. parapertussis lipopolysaccharide in children with pertussis and parapertussis. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8(5):1015– 7. https://doi.org/10.1128/CDLI.8.5.1015-1017.2001

38. Elder KD, Harvill ET. Strain-dependent role of BrkA during Bordetella pertussis infection of the murine respiratory tract. Infect Immun. 2004;72(10):5919–24. https://doi.org/10.1128/IAI.72.10.5919-5924.2004

39. Elomaa A, Qiushui He, Nhu Nguyen Tran Minh, Mertsola J. Pertussis before and after the introduction of acellular pertussis vaccines in Finland. Vaccine. 2009;27(40):5443–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.07.010

40. Steinman RM, Hemmi H. Dendritic Cells: Translating innate to adaptive immunity. In: Pulendran B, Ahmed R, eds. From Innate Immunity to Immunological Memory. Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol 311. Springer, Berlin, Heidelberg; 2006. P. 17–58. https://doi.org/10.1007/3-540-32636-7_2

41. Beutler B, Hoebe K, Du X, Ulevitch RJ. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers. J Leukoc Biol. 2003;74(4):479–85. https://doi.org/10.1189/jlb.0203082

42. Triantafilou M, Brandenburg K, Kusumoto S, Fukase K, Mackie A, Seyde U, Triantafilou K. Combinational clustering of receptors following stimulation by bacterial products determines lipopolysaccharide responses. Biochem J. 2004;381(2):527–36. https://doi.org/10.1042/BJ20040172

43. Mills KH, Ross PJ, Allen AC, Wilk MM. Do we need a new vaccine to control the re-emergence of pertussis? Trends Microbiol. 2014;22(2):49–52. https://doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.007

44. Siciliano NA, Skinner JA, Yuk MH. Bordetella bronchiseptica modulates macrophage phenotype leading to the inhibition of CD4+ T cell proliferation and the initiation of a Th27 immune response. J Immunol. 2006;177(10):7131–8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.10.7131

45. Dabbagh K, Lewis DB. Toll-like receptors and Thelper-1/T-helper-2 responses. Curr Opin Infect Dis. 2003;16(3):199–204. https://doi.org/10.1097/00001432-200306000-00003

46. Kapsenberg ML. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol. 2003;3(12):984–93. https://doi.org/10.1038/nri1246

47. Warfel JM, Merkel TJ. The baboon model of pertussis: effective use and lessons for pertussis vaccines. Expert Rev Vaccines. 2014;13(10):1241–52. https://doi.org/10.1586/14760584.2014.946016

48. Higgins SC, Jarnicki AG, Lavelle EC, Mills KH. TLR4 mediates vaccine-induced protective cellular immunity to Bordetella pertussis: role of IL-17-producing T cells. J Immunol. 2006;177(11):7980–9. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.11.7980

49. van den Berg BM, David S, Beekhuizen H, Mooi FR, van Furth R. Protection and humoral immune responses against Bordetella pertussis infection in mice immunized with acellular or cellular pertussis immunogens. Vaccine. 2000;19(9–10):1118–28. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(00)00329-7

50. Gzyl A, Augustynowicz E, Zawadka M, Rabczenko D, Slusarczyk J. Ocena efektywności pełnokomórkowych i bezkomórkowych szczepionek przeciw krztuścowi w eliminacji eksperymentalnego zakazenia myszy Bordetella pertussis. Med Dosw Mikrobiol. 2007;59(2):123–35.

51. Brummelman J, Helm K, Hamstra HJ, van der Ley P, Boog CJ, Han WG, et al. Modulation of the CD4+ T cell response after acellular pertussis vaccination in the presence of TLR4 ligation. Vaccine. 2015;33(12):1483–91. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.01.063

52. Mahon BP, Sheahan BJ, Griffin F, Murphy G, Mills KH. Atypical disease after Bordetella pertussis respiratory infection of mice with targeted disruptions of interferongamma receptor or immunoglobulin μ chain genes. J Exp Med. 1997;186(11):1843–51. https://doi.org/10.1084/jem.186.11.1843

53. Weiss AA, Patton AK, Millen SH, Chang SJ, Ward JI, Bernstein DI. Acellular pertussis vaccines and complement killing of Bordetella pertussis. Infect Immun. 2004;72(12):7346–51. https://doi.org/10.1128/IAI.72.12.7346-7351.2004

54. Albitar-Nehme S, Basheer SM, Njamkepo E, Brisson JR, Guiso N, Caroff M. Comparison of lipopolysaccharide structures of Bordetella pertussis clinical isolates from pre- and post-vaccine era. Carbohydr Res. 2013;378:56–62. https://doi.org/10.1016/j.carres.2013.05.002

55. Schaeffer LM, McCormack FX, Wu H, Weiss AA. Bordetella pertussis lipopolysaccharide resists the bactericidal effects of pulmonary surfactant protein A. J Immunol. 2004;173(3):1959–65. https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.3.1959

56. Geurtsen J, Vandebriel RJ, Gremmer ER, Kuipers B, Tommassen J, van der Ley P. Consequences of the expression of lipopolysaccharide-modifying enzymes for the efficacy and reactogenicity of whole-cell pertussis vaccines. Microbes Infect. 2007;9(9):1096–103. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2007.04.015

57. Caroff M, Karibian D. Structure of bacterial lipopolysaccharides. Carbohydr Res. 2003;338(23):2431–47. https://doi.org/10.1016/j.carres.2003.07.010

58. Whitfield C, Trent MS. Biosynthesis and export of bacterial lipopolysaccharides. Annu Rev Biochem. 2014;83:99–128. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-060713-035600

59. Nikaido H, Vaara M. Outer membrane. In: Neidhardt FC, Ingraham JL, Low KB, Magasanik B, Schaechter M, Umbarger HE, eds. Escherichia coli and Salmonella typhimurium — cellular and molecular biology. Washington DC: ASM; 1987. P. 7–22.

60. Sperandeo P, Martorana AM, Polissi A. Lipopolysaccharide biogenesis and transport at the outer membrane of Gramnegative bacteria. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2017;1862(11):1451–60. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2016.10.006

61. Nikaido H. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol Mol Biol Rev. 2003;67(4):593– 656. https://doi.org/10.1128/mmbr.67.4.593-656.2003

62. Park BS, Lee JO. Recognition of lipopolysaccharide pattern by TLR4 complexes. Exp Mol Med. 2013;45(12):e66. https://doi.org/10.1038/emm.2013.97

63. Caroff M, Deprun C, Richards JC, Karibian D. Structural characterization of the lipid A of Bordetella pertussis 1414 endotoxin. J Bacteriol. 1994;176(16):5156–9. https://doi.org/10.1128/jb.176.16.5156-5159.1994

64. Gaudet RG, Sintsova A, Buckwalter CM, Leung N, Cochrane A, Li J, et al. Cytosolic detection of the bacterial metabolite HBP activates TIFA-dependent innate immunity. Science. 2015;348(6240):1251–5. https://doi.org/10.1126/science.aaa4921

65. Preston A, Mandrell RE, Gibson BW, Apicella MA. The lipooligosaccharides of pathogenic Gram-negative bacteria. Crit Rev Microbiol. 1996;22(3):139–80. https://doi.org/10.3109/10408419609106458

66. Munford RS. Sensing Gram-negative bacterial lipopolysaccharides: a human disease determinant? Infect Immun. 2008;76(2):454–65. https://doi.org/10.1128/IAI.00939-07

67. Gotto JW, Eckhardt T, Reilly PA, Scott JV, Cowell JL, Metcalf TN, 3rd, et al. Biochemical and immunological properties of two forms of pertactin, the 69,000-molecular-weight outer membrane protein of Bordetella pertussis. Infect Immun. 1993;61(5):2211–5. https://doi.org/10.1128/IAI.61.5.2211-2215.1993

68. Jennings HJ, Ługowski C, Ashton FE. Conjugation of meningococcal lipopolysaccharide R-type oligosaccharides to tetanus toxoid as route to a potential vaccine against group B Neisseria meningitidis. Infect Immun. 1984.43(1):407–12. https://doi.org/10.1128/IAI.43.1.407-412.1984

69. Dias WO, van der Ark AA, Sakauchi MA, Kubrusly FS, Prestes AF, Borges MM, et al. An improved whole cell pertussis vaccine with reduced content of endotoxin. Hum Vaccin Immunother. 2013;9(2):339–48. https://doi.org/10.4161/hv.22847

70. Mohammadpour Dounighi N, Razzaghi-Abyane M, Nofeli M, Zolfagharian H, Shahcheraghi F. Study on toxicity reduction and potency induction in whole-cell pertussis vaccine by developing a new optimal inactivation condition processed on Bordetella pertussis. Jundishapur J Microbiol. 2016;9(7):e34153. https://doi.org/10.5812/jjm.34153

71. Чупринина РП, Алексеева ИА. Возможность повышения иммуногенной активности и стабильности цельноклеточного коклюшного компонента комбинированных вакцин. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014;2(75):89–95.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА КОКЛЮША: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ | Харит

1. Holmes W.H. Bacillary and Rickettsial Infections. New York: The Macmillan Co. 1940.

2. Vaccines. Ed. S.A. Plotkin and W.A. Orenstein. NY: Copyright. 2004. 1696 p.

3. Геворкян А.К., Галицкая М.Г., Ботвиньева В.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики коклюшной инфекции. Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (1): 90–91.

4. Бабачено И.В., Курова Н.Н., Ценева Г.Я. Коклюшная инфекция в условиях антигенного дрейфа Bordetella pertussis. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (6): 24–27.

5. Калиногорская О.С. Микробиологические аспекты коклюшной инфекции у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб. 2006. 20 с.

6. Haire M., Dane D S., Dick G. Reactions to Combined Vaccines Containing Killed Bordetella pertussis. The Medical Officer. 1967; 117 (55–58): 13.

7. Kulenkampff M., Schwartzman J.S., Wilson J. Neurological Complications of Pertussis Inoculation. Arch. Dis. Child. 1974; 49: 46–49.

8. Torch W.C. Diphthena–Pertussis–Tetanus (DPT) Immunization: A Potential Cause of the Sudden Infant Death Syndrome (SIDS). Neurology. 1982; 32: 169–170.

9. Barkin R.M., Samuelson J.S., L. Gotlin P. DTP Reactions and Serologic Response with a Reduced Dose Schedule. J. Pediatr. 1984; 105: 189–194.

10. Miller D., Madge N., Diamond J. et al. Pertussis Immunization and Serious Acute Neurological Illnesses in Children. Br. Med. J. 1993; 307: 1171–1176.

11. Николаенко В.Н. Сдвиги в системе иммунокомпетентных клеток у людей, иммунизированных различными вакцинными препаратами. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 1990. 22 с.

12. Immunization Practices Advisory Committee. Mortal. Morbid. Weekly Rep. 1981; 30: 392–407.

13. Таточенко В.К., Намазова Л.С., Аликова О.А. и др. Реактогенность и безопасность адсорбированных вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка: результаты наблюдательного многоцентрового исследования. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (4): 32–38.

Бесклеточная вакцина против коклюша -новый этап в борьбе с этой инфекцией Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Бесклеточная вакцина против коклюша -‘■новый этап в борьбе с этой инфекцией

А.М.Федоров, В.К.Таточенко

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В лекции представлены данные о заболеваемости коклюшем в России за последние годы, особенностях клинического течения этой инфекции у детей различного возраста. Показана высокая эффективность специфической вакцинации как средства предупреждения коклюша. В сравнительном аспекте представлена информация об эффективности и безопасности цельноклеточной — адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины (АКДС) и бескле-точной (Инфанрикс) вакцин против коклюша. Продемонстрированы преимущества бесклеточных вакцин против коклюша по причине их низкой реактогенности и возможности осуществления второй ревакцинации у детей дошкольного возраста.

Ключевые слова: адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина,

Ш бесклеточная вакцина против коклюша, вакцинация, дети, коклюш

Acellular pertussis vaccine — a new stage in struggling with this infection

A.M.Fedorov, V.K.Tatochenko

Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The lecture presents data about the incidence of pertussis in Russia in the past years, specific features of the clinical course of this infection in children of various ages. A high efficacy of specific immunization as a means to prevent pertussis has been shown. By way of comparison, information is given about the efficacy and safety of the whole-cell — adsorbed pertussis-diph-theria-tetanus vaccine (APDT) and the acellular pertussis vaccine (Infanrix). Advantages of cell-free pertussis vaccines due to their low reactogenicity and the possibility to perform the second reimmunization in pre-school children are demonstrated.

Key words: adsorbed pertussis-diphtheria-tetanus vaccine, acellular pertussis vaccine, vaccination, children, pertussis

В современном мире, несмотря на длительное применение цельноклеточной адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины (АКДС), сохраняется достаточно высокая заболеваемость коклюшем как у детей, так и у взрослых. Проблема усугубляется трудностями диагностики этого заболевания. В нашей стране, в частности, для верификации диагноза коклюша требуется его бактериологическое подтверждение. Поскольку коклюшная палочка весьма прихотливый микроорганизм, частота ее обнаружения при бактериологическом исследовании, даже при соблюдении всех технических требований, не превышает 60-70%. В отсутствии бактериологического подтверждения больной коклюшем может длительно наблюдаться с диагнозом бронхиальная астма, трахеит, нейрогенный кашель, являясь при этом источником инфекции.

Основой в диагностике коклюша была и остается клиническая картина. Коклюш — инфекция, протекающая с типичным длительным кашлем. Характерные приступы кашля за-

Для корреспонденции:

Федоров Андрей Михайлович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник диагностического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 Телефон: (095) 134-0345

Статья поступила 30.11.2004 г., принята к печати 15.03.2005 г.

канчиваются судорожным вдохом и могут сопровождаться рвотой. Особенно тяжело коклюш протекает у детей первых месяцев жизни, когда инфекция может осложняться пневмонией, ателектазами легкого, энцефалопатией с судорогами, а длительное апноэ может закончиться летальным исходом [1, 2]. Заболеваемость коклюшем детского населения в до-вакцинальную эру была поголовной, регулярно регистрировались тяжелые осложнения и летальные случаи [3, 4].

Типичная клиническая картина не оставляет сомнений в правильности диагноза, однако весьма часто коклюш течет нетипично. Это относится к школьникам, 5-10 лет назад вакцинированным АКДС, подросткам и взрослым, а также к не полностью вакцинированным детям.

Вакцинация против коклюша в нашей стране началась в 1936 г. с использования противококлюшной коктовакцины. которая оказалась малоэффективной. В последующем, начиная с 1956 г., вакцинация проводилась вакциной АКДС, в состав которой входили инактивированные формалином коклюшные микробные клетки, а также дифтерийный и столбнячные анатоксины. Как и в других странах, применение АКДС в России привело к резкому (в сотни раз) снижению числа заболевших коклюшем, предотвращению тяжелого течения инфекции и летальных исходов. Успех был достигнут благодаря высокому охвату вакцинацией декретированных групп детского населения.

і

А.М.Федоров, В.К.Таточеико / Вопросы современной педиатрии, 2005, т. 4, №2, с. 87—91

г

Снижение охвата детей прививками против коклюша (с 80 до 30%), имевшее место в Англии, ФРГ, Японии в 1970-х гг., сопровождалось резким подъемом заболеваемости коклюшем; этот показатель быстро снизился после восстановления уровня охвата профилактическими прививками [5].

Аналогичная ситуация была зарегистрирована в нашей стране. Конец 1970-х и 1980-е гг. характеризовались массовыми необоснованными отказами от вакцины АКДС с заменой ее на анатоксин дифтерийно-столбнячный адсорбированный (АДС-анатоксин) или даже на адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин с уменьшенным содержанием антигенов (АДС-М-анатоксин). Такое положение обусловливалось относительно высокой реактогенностью вакцины АКДС по сравнению с другими препаратами.

Так, по результатам работы Центра иммунопрофилактики НИИ педиатрии РАМН, куда в 1980-90-е гг. госпитализировались дети с подозрением на поствакцинальные реакции или осложнения, 72% всех реакций на прививку и 63% поствак-цинальных осложнений возникло после введения вакцины АКДС. И хотя реакции и осложнения в большинстве случаев были нетяжелыми, многие педиатры предпочли практически ареактогенные вакцины без коклюшного компонента.

В последние годы, благодаря существенному улучшению охвата прививками против коклюша (92-98% детей декретированных возрастов в разных регионах страны), заболеваемость коклюшем снизилась с 19,06 в 1998 г. до 7,73 на 100 000 населения в 2004 г. (по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора России). Такой уровень заболеваемости, однако, следует считать достаточно высоким, поскольку существующая гиподиагностика коклюша многократно снижает цифры официально зарегистрированной заболеваемости. Особенно плохо диагностируется коклюш у подростков и взрослых.

Повышение охвата прививками АКДС не привело к существенному росту числа поствакцинальных реакций и осложнений.

За последние шесть лет в Государственный научно-иссле-довательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича поступило 104 сообщения о поствакцинальных осложнениях на вакцину АКДС и АДС-анатоксин (табл. 1). После экспертной оценки присланной медицинской документации подтвердилось лишь 80 вакцинальных осложнений; чаще всего не подтверждались диагнозы поствакцинального энцефалита (сообщения о 6 случаях поствакцинального энцефалита после экспертизы были верифицированы как инфекционные или

Таблица 1. Число сообщений об осложнениях вакцинации и о

подтвержденных сообщениях по данным Государственного

НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических

препаратов им. Л.А.Тарасевича

Год АКДС АДС АДС-М

число подтверж- число подтверж- число подтверж-

сообщений денные сообщений денные сообщений денные

1997 15 10 3 2 —

1998 14 10 — — 2 2

1999 14 12 — — 2

2000 14 12 — — 4 3

2001 22 19 — — 1

2002 10 8 1 — 2 2

Всего 89 71 4 2 11 7

дегенеративные заболевания ЦНС). Следует заметить, ни. общее число сообщений об осложнениях на АКДС, АДС-анатоксин и АДС-М-анатоксин невелико; в структуре всех сообщений о вакцинальных осложнениях (316 в 2000 г., 277 в 2001 г., 313 в 2002 г., по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора России) они составляют всего 4-8%.

Тем не менее, результаты экспертной оценки извещений об осложнениях вакцинации (АКДС и АДС-анатоксин) показали, что вакцина АКДС ежегодно обусловливает в средне», 10-12 случаев поствакцинальных осложнений и, по сравнению с АДС-анатоксином, является более реактогенной. Это ограничивает ее применение и не позволяет вакцинировать детей с тяжелой неврологической патологией, а также завершить вакцинацию против коклюша детей, у которых имело место то или иное поствакцинальное осложнение вакцинации с помощью АКДС.

Еще одним фактором, препятствующим достижению максимального охвата вакцинацией против коклюша, является формирование некоторыми средствами массовой информации негативного отношения родителей к прививке с последующими отказами от нее. (В качестве примера можно привести телепрограмму «Совершенно секретно» от февраля 2005 г.). >

Другим недостатком вакцины АКДС при существующейf схеме вакцинации (3-кратная вакцинация и 1 ревакцинация через 1 год) является снижение на 50% и более протектив-ного иммунитета через 6-10 лет после завершения вакцинации, т.е. большинство школьников не защищены от коклюша. Эти данные подтверждаются цифрами заболеваемости коклюшем школьников, а также результатами сероэпидемиологических исследований среди подростков в возрасте 12-17 лет. Уровень иммунитета против коклюша зависит также от правильности выполнения схемы вакцинации и уровня циркуляции возбудителя в популяции (возможность естественного бустирования, которое было максимальным в допрививочное время).

Протективная эффективность цельноклеточных вакцин зависит от уровня антител к коклюшному токсину, полученных трансплацентарно. В том числе и поэтому существенно различаются данные отдельных исследований эффективности цельноклеточных противококлюшных вакцин, которые колеблются в интервале от 36 до 95% [6].

Недостаток естественного бустирования и снижение иммунной защиты против коклюша к школьному возрасту в ряде стран был компенсирован введением 2-й ревакцинации в возрасте 5-11 лет. Но вакцина АКДС из-за своей высокой реактогенности с этой целью применяться не может. Для снижения числа реакций, а также расширения круга вакцинированных лиц, имеющих медицинские противопоказания к введению АКДС, и проведения второй ревакцинации во многих странах давно используется ацеллюлярная коклюшная вакцина [7, 8].

Началом создания бесклеточных коклюшных вакцин послужили работы М.Pittman и C.Manclark, которым удалось выделить отдельные антигены В. pertusis [9]. В последующем все бесклеточные вакцины создавались путем комбинации следующих коклюшных антигенов: коклюшного анатоксина (КА), филаментозного гемагглютинина (ФГА), перт-актина (ПТ). Попытки создания однокомпонентной вакцины

й

ИНСТР

по при (вакциі компон сорбир (в сокр

Регисті

Инфані ВОЗ в ( биологі протав Назнач

• Перв столі

• Реваї имму точне ной V дифт

1. Госудг al. Swed

тить, что АДС-ана-сех сооб-г., 277 в нтра Гос-

Уо.

[вещений ин) пока-среднем э сравненной. Это нировать •акже за-|рых име-ле вакци-* ‘ жен ИЮ и а, явля-ювой ин-)ививке с ера мож-етно» от

:твующей кцинация ротектив-вакцина-эт коклю-ваемости ;роэпиде-возрасте I зависит инации и можность альным в

х вакцин получен-(ественно ффектив-, которые

сение им-асту в ря-(инации в I высокой >жет. Для га вакци-юказания нации во коклюш-

акцин по-1 удалось юследую-!М комби-ного ана-ГА), перт-

лай? Ш

tcAu Ш ребенок ^ог gblBvApaT^ — ой gwCf3A £ы

ин<ранр*кс

Первая в России бесклеточная АКДС-вакцина1

За 10 лет в 90 странах мира использовано более 130 миллионов доз вакцины Инфанрикс2

Безопасная вакцинация:

реактогенность вакцины Инфанрикс

ниже, чем у цельноклеточных

АКДС-вакцинзд

Действенная и длительная защита: доказано при массовой иммунизации56

Полностью соответствует Национальному календарю прививок России7

sk

рикс<

Ацеллюлярная АКДС-вакцина

За^игга, we вызывающая сомнений

www.worldwidevaccines.comwww.vakcinacia.ruwww.gsk.com.ri

ГлаксоСмитКляйн

Россия, 117418, Москва, Новочеремушкинская ул., 61. Тел.: (095) 777-89-00, факс: (095) 777-89-0

Информация, содержащаяся в данной рекламе, предназначена для медицинских работников.

За дополнительной информацией обращайтесь в компанию «ГлаксоСмитКляйн» по тел.: (095) 777-89-00

ИНСТРУКЦИЯ

ло применению вакцины ИНФАНРИКС” (вакцина дифтерийно-столбнячная трехкомпонентная бесклеточная коклюшная адсорбированная жидкая)

!в сокращении)

Регистрационный номер: П N6016083/01

Инфанрикс'»‘ соответствует требованиям ВОЗ в отношении производства субстанций биологического происхождения и вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша. Назначение

* Первичная вакцинация против дифтерии, столбняка и коклюша детей с 3 мес.

• Ревакцинация детей, которые ранее были иммунизированы тремя дозами бескле-точной коклюшно-дифтерийно-столбняч-ной или цельноклеточной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины.

Противопоказания

• Известная гиперчувствительность к любому компоненту настоящей вакцины, а также в случае, если у пациента возникали симптомы гиперчувствительности после предыдущего введения Инфанрикс®

• Сильная реакция (температура выше 40°С, гиперемия или отек более 8 см в диаметре) или осложнение (коллапс или шокоподобное состояние, развившиеся в течение 48 ч после введения вакцины; непрерывный плач, длящийся 3 ч и более, возникший в течение 48 ч после введения вакцины; судороги, сопровождаемые или не сопровождаемые лихорадочным состоянием, возникшие в течение

3 суток после вакцинации) на предыдущее введение вакцины Инфанрикс55.

• Энцефалопатия, развившаяся в течение

7 дней после предыдущего введения вакцины, содержащей коклюшный компонент. В этом случае курс вакцинации

следует продолжать дифтерийно-столбняч-ной вакциной.

Способ применения и дозы

Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл. Курс первичной вакцинации состоит из 3 доз вакцины, вводимых согласно Национальному календарю профилактических прививок России в 3, 4,5 и 6 мес. жизни; ревакцинацию проводят в 18 мес.

Побочные реакции

Приведенные данные свидетельствуют, что вакцина Инфанрикс® обладает более низкой реактогенностью по сравнению с цельноклеточными коклюшно-дифтерийностолбнячными вакцинами.

При назначении Инфанрикс® очень редко регистрировались аллергические реакции, включая анафилактоидные.

Особые указания

ВИЧ-инфекция не является противопоказанием к вакцинации.

Форма выпуска

По 0,5 мл (1 доза) в шприце нейтрального стекла типа I (ЕФ) вместимостью 1 мл с 1 иглой. Носик шприца укупорен пробкой из бутилкаучука. По 1 шприцу с 1 иглой в блистере вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Срок годности, условия хранения и транспортировки

Срок годности-3 года.

Препарат с истекшим сроком годности применению не подлежит.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2°С до 8°С.

Не замораживать.

Производитель

Вакцина производится компанией «ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз с.а.», Бельгия.

вакцины

1.Государственный реестр лекарственных средств текущего издания. 2. GSK data on file. 3. Greco D et al. NEJM 1996; 334:341-348. 4. Bernstein et al. Pediatr Inf Dis 1993; 12,131. 5. Hallander HO et al Swedish Inst Inf Control, Report 14 May 1999. 6. Herzig P et al. Infection 1998. 7. Инструкция по применению вакцины ИНФАНРИКС®.

А.М.Федоров, В.К.Таточенко / Вопросы современной педиатрии, 2005, т. 4, №2, с. 87—91

на основе коклюшного анатоксина не увенчались успехом: исследование на 2800 детях показало, что эта вакцина уступает трехкомпонентной вакцине по эффективности в 2 и более раз в зависимости от критерия оценки [9-12].

Первая бесклеточная вакцина АКДС была зарегистрирована в Японии в 1981 г. В последующем в Европе и США было создано около 20 вакцин, отличающихся по составу антигенов, методам очистки, методу инактивации токсина, используемому адъюванту [13-15]. В 1990-е гг. в Европе были выполнены несколько клинических испытаний эффективности и безопасности бесклеточных АКДС-вакцин. В частности, в многоцентровом исследовании (Multicenter Acellular Pertusis Trial — МАРТ) в 1991-1992 гг. сравнивались 13 бесклеточных и 2 цельноклеточные вакцины АКДС при первичной вакцинации детей в возрасте 2, 4 и 6 мес. Анализ полученных результатов показал, что бесклеточные вакцины индуцировали антительный ответ на все включенные в свой состав антигены, причем уровни антител были не меньше, чем при использовании цельноклеточной АКДС. Антительный ответ на филаментозный гемагглютинин и пертактин коррелировал с содержанием этих антигенов в вакцине, тогда как ответ на коклюшный анатоксин не зависел от количества последнего, его иммуногенность зависела от технологии приготовления [16-18].

Сравнительный анализ течения поствакцинального периода показал, что реактогенность бесклеточной коклюшной вакцины во много раз ниже вакцины с цельноклеточным коклюшным компонентом (табл. 2). Реактогенность, иммуногенность, протективная эффективность бесклеточных противо-коклюшных вакцин в 1980-90-е гг. изучалась в 9 клинических испытаниях. В большинство из них включалась вакцина Инфанрикс (SmithKline Beecham Biologicals, Бельгия) — первая бесклеточная противококлюшная вакцина, зарегистрированная в России (регистрационный номер П №016083/01 от 30.11.2004).

В рамках контролируемого исследования, выполненного в Майнце (ФРГ), в которое было включено более 22 000 детей, было показано, что протективная эффективность вакцины Инфанрикс составила 89%. В рандомизированном исследовании, проведенном в Италии, где сравнивались вакцины АКДС, Инфанрикс, Ацеллювакс был установлено, что протективная активность Инфанрикса составила 76-89%, тогда как эффективность вакцины АКДС составила 36% [6]. Исследование иммунологических свойств вакцины Инфанрикс показало, что через 1 мес после трехкратной вакцина-

Таблица 2. Реактогенность АКДС-вакцин с цельноклеточным (ЦКВ) и бесклеточным (БКВ) коклюшным компонентом (%) [24]

Вакцинация

Ревакцинация

Реакции БКВ ЦКВ БКВ ЦКВ

Местные:

болезненность 2,5 19,1 15,6 55,4

гиперемия > 2 см 0,1 1,1 4,5 3,3

отек > 2 см 0 1,3 3,0 7,6

Общие — ректальная

температура:

> 38,0° 9,9 42.2 26,8 64,1

> 39,5° 0,2 1,3 0,4 4,3

Прочие * < 9,3 <20,7 <12,3 <43,5

‘ пронзительный крик, рвота, понос, нарушения сна и аппетита, беспокойство, заторможенность.

ции защитные титры антител к дифтерийному и столбнячному анатоксинам определялись у 99% вакцинированных, г антитела к коклюшным антигенам вырабатывались у 95″* привитых. Протективная эффективность против всех тре» инфекций при использовании вакцины Инфанрикс составила 88% [19].

В России вакцина Инфанрикс может использоваться для первичной трехкратной вакцинации против коклюша, дифтерии и столбняка детей, начиная с 3-месячного возраста с однократной ревакцинацией через 1 год после завершения первичной вакцинации. Вакцинация может быть продолжена у тех детей, которых начали прививать с помощью АКДС, поскольку в ряде случаев при возникновении сильных реакций или осложнений на введение АКДС от дальнейшего использования этой вакцины приходится отказываться и переходить на бескоклюшные вакцины.

Дети, которым была начата вакцинация Инфанриксом, могут продолжать прививаться вакциной АКДС при невозможности дальнейшей вакцинации Инфанриксом.

Следует отметить, что Инфанрикс практически не имеет противопоказаний для введения и может вводиться детям с различными хроническими заболеваниями в стадии ремис-1 сии. Единственное ограничение в применении этой вакцины — наличие непереносимости какого-либо компонента вакцины Инфанрикс или возникновение сильной реакции (гипертермия более 40°С, гиперемия и отек более 8 см в месте введения вакцины) или поствакцинального осложнения (коллапс или коллаптоидное состояние, непрерывный плач в течение более 3 ч, фебрильные и афебрильные судороги в течение 3 сут после предыдущего введения Инфанрикса, эн-, цефалопатия). Следует еще раз подчеркнуть, что возникно-) вение перечисленных реакций и осложнений на введение АКДС не является противопоказанием для дальнейшей вакцинации Инфанриксом. Использование вакцины в таких случаях требует определенной осторожности.

Дополнительная предосторожность требуется также при вакцинации детей с коагулопатиями (опасность внутримышечных гематом), иммунодепрессией (первичные иммунодефициты, СПИД, лекарственная иммунодепрессия) из-за возможного недостаточного иммунного ответа на введенную вакцину.

Реактогенность вакцины Инфанрикс, как и других бесклеточных вакцин, очень низкая. Местные реакции (болезненность, небольшая гиперемия и/или отек) при первичной вакцинации регистрировались с частотой 2,5%, при ревакцинации — 15,8%, подъем температуры выше 39°С отмечался в

0,2 и 0,7% соответственно. Эти цифры во много раз ниже частоты реакций на введение цельноклеточной вакцины. Неблагоприятные события в поствакцинальном периоде (аллергический дерматит, ринит, бронхит, отит) регистрировались с той же частотой, что у детей, вакцинация которым не проводилась [20-23].

К сожалению, Национальный календарь профилактических прививок России не предусматривает, как это сделано во многих странах Европы и Америки, применение бесклеточной коклюшной вакцины для второй ревакцинации детей в возрасте 4-10 лет. По-видимому, из-за этого в наставлении по применению Инфанрикса не указана возможность использования этого препарата вместо вакцины АДС-М у

Д«

вс

Щ

ГС

Л

1

2

К

1

т

н

fl

(I

н

ь

н

А

и

н

с

б

детей в 7-летнем возрасте. Официальное разрешение такой возможности позволило бы повысить иммунологическую защиту против коклюша школьников и добиться существенного снижения заболеваемости этой инфекцией.

Литература

1. Miller D., Madge N., Diamond J., et al. Pertussis immunization and serious acute neurological illness in children. BMJ 1993; 307:1171-6.

2. Bellman M.H., Ross E.M., Miller D.L. Infantile spasms and pertussis immunisation. Lancet 1983; 1: 1031-4.

3. Binkin N.J., Salmaso S., Tozzi A.E., et al. Epidemiology of pertussis in a developed country with low vaccination coverage: the Italian experience. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 653-61

4. Weekly Epidemiological Record (WHO’ WER):4 (2005), 80; 29-40, http://www.who.int/wer

5. Mortimer E.A. Pertussis and pertussis vaccine: 1990. Adv Pediatr Infect Dis 1990; 5:1-33.

6. Stehr K., Cherry J.D., Heininger II, et al. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics 1998; 101:1-11.

7. Hewlett E.L., Cherry J.D. New and improved vaccines against pertussis. In: New generation Vaccines. M.M.Levine, G.C.Woodrow, J.B.Kaper, G.S.Cobon, eds. NY Marcell Dekker, 1997; 387-406.

8. Pertussis vaccination: use of acellular pertussis vaccines among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practicies (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46:1-26.

9. Salmaso S., et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of 3-compo-nent acellular pertussis vaccines administered in infancy: the Italian experience. Pediatrics 2001; 108: E81

10. Pittman M. The concept of pertussis as a toxin-mediated disease. Pediatr Infect Dis 1984; 3: 467-86.

11. Leise J.G., Meschievitz C.K., Harzer E., et al. Efficacy of a two-component acellular pertussis vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:1038-44.

12. He Q., Viljanen M.K., Olander R.M., et al. Antibodies to filamentous hemagglutinin of Borditella pertussis and protection against whooping cough in schoolchildren. J Infect Dis 1994; 170: 705-8.

13. Shahin R.D., Brennan M.J., Li Z.M., et al. Characterization of the protective capacity and immunogenicity of the 69 kD outer membrane protein of Borditella pertussis. J Exp Med 1990; 171: 63-73.

14. Kanai K. Japan’s experience in pertussis epidemiology and vaccination in the past thirty years. Jpn J Med Sci Biol 1980; 33:107-37.

15. Kimura M. Japanese clinical experiences with acellular pertussis vaccines. Dev Biol Stand 1991; 73: 5-9.

16. Sato Y., Kimura М., Fukumi. Development of pertussis component vaccine in Japan. Lancet 1984; 1; 122-6.

17. Edwards K.M., Meade B.D., Decker M.D., et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: overview and serologic response. Pediatrics 1995; 96(3 pt 2): 548-57.

18. Greko D., Salmaso S., Mastrantonio P., et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group. N Engl J Med 1996; 334: 341-8.

19. Gustaffson L., Hallander H.O., Olin P., et al. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular, and a whole-cell vaccine. N Engl J Med 1996; 334: 349-55.

20. Ausiello C.M., Lande R., Urbani F., et al. Cell-mediated immune responses in four-year old children after primary immunization with acellular pertussis vaccines. Infect Immun 1999; 67: 4064-71.

21. Cody C.L., Baraff L.J., Cherry J.D., et al. Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics 1981; 68: 650-60.

22. Howson C.P., Howe C.J., Fineberg H.V. (eds). Adverse Effects of Pertussis and Rubella vaccines: report of the Committee to Review the Adverse Consequences of Pertussis and Rubella Vaccines, Institute of Medicine. Washington, DC, National Academy Press, 1991.

23. Tozzi A.E., Olin P. Common side effects in the Italian and Stockholm I trials. Dev Biol Stand 1997; 8:105-8.

24. Иммунопрофилактика-2003 (Справочник). Под ред. В.К.Таточенко, Н.А.Озер-ницкого. М., 2003; 175.

МЕЖДУНАРОДНАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ПЕЧАТЬ Оценка эффективности и безопасности бесклеточной коклюшной вакцины

В Японии использование бесклеточной коклюшной вакцины было начато в 1981 г., и с этого времени эта вакцина полностью заменила цельноклеточную коклюшную вакцину. В период с 1982 по 1988 гг. бесклеточная коклюшная вакцина применялась у детей старше 2 лет, было введено 40,3 млн. доз, а с 1989 по 2001 гг. — у детей с 3-месячного возраста (было введено 59,3 млн. доз). Сотрудниками Департамента здравоохранения и медицинского обслуживания университета Тока1 (г. Исехара, Япония) была проведена оценка эффективности и безопасности применения бесклеточной коклюшной вакцины для представления официальных данных правительственному комитету. Для этого с 1981 г. был проведен анализ эпидемиологии коклюша, всех официально зарегистрированных случаев этого заболевания, а также экспертная оценка тяжелых неврологических последствий и/или летальных случаев, связанных с вакцинацией против коклюша.

Полученные данные показали высокий уровень комплаентности бесклеточной коклюшной вакцины, комбинированной с дифтерийным и столбнячным анатоксинами, что привело к неуклонному снижению заболеваемости коклюшем на протяжении последних 23 лет. Неврологические последствия, характерные как для цельноклеточной, так и бесклеточной коклюшных вакцин, были единичными. В то же время, случаи энцефалопатии или энцефалита, эпилептического статуса или частых судорог, эпизодов фебрильных или спровоцированных судорог и внезапной смерти были значительно реже при вакцинации бесклеточной коклюшной вакциной, чем при использовании цельноклеточной.

Таким образом, введение в календарь иммунизации бесклеточной коклюшной вакцины привело к достижению контроля над этим заболеванием в Японии.

Источник: Kuno-Sakai Н., Kimura М. Pediatr Int. 2004; 46(6): 650-5.

Детская поликлиника «Консультант» — Вакцины — Инфанрикс

Вакцина дифтеритно-столбнячно-коклюшная трехкомпонентная бесклеточная, адсорбированная, жидкая

Производитель: «ГлаксоСмитКляйн» (Бельгия)

Состав: 0.5 мл (1 доза) вакцины содержит: дифтерийный анатоксин не менее 30 МЕ, столбнячный анатоксин не менее 40 МЕ, детоксицированный коклюшный токсин 25 мкг, гемагглютинин филаментозный 25 мкг, пертактин (белок наружной мембраны с молекулярной массой 69 кДа) 8 мкг. Вакцина изготовлена на изотоническом растворе натрия хлорида и содержит 2-феноксиэтанол в качестве консерванта. Форма выпуска: суспензия для внутримышечного введения по 0.5 мл (1 доза) в шприцах по 1 мл.

Показана к применению: для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша у детей. Вакцина Инфанрикс может быть использована в комбинации с другими инъекционными формами вакцин: для профилактики полиомиелита, инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа b, и гепатита B (Имовакс Полио, Эувакс, Хиберикс и другие).

Схема вакцинации: состоит из 3 вакцинаций (согласно «Национальному календарю профилактических прививок» в 3; 4,5 и 6 месяцев жизни), ревакцинацию проводят в 18 месяцев. Возможна индивидуальная схема иммунизации.

Противопоказания
тяжелые осложнения, возникшие после введения предыдущей дозы вакцины (анафилактический шок),
аллергия на любой компонент вакцины, прогрессирующие заболевания нервной системы, гидроцефалия и гидроцефальный синдром в стадии декомпенсации, эпилепсия, эпилептический синдром с судорожными припадками, анемия с уровнем гемоглобина ниже 80 г/л (вакцинацию можно проводить после повышения уровня гемоглобина).

Преимущества:
ацеллюлярная (бесклеточная) АКДС-вакцина;
действенная и длительная защита, доказанная при массовой иммунизации;
иммуногенность, т.е. качество защиты соответствует эталонной АКДС-вакцине;
неоспоримая меньшая реактогенность по сравнению с клеточными АКДС-вакцинами отечественного и зарубежного производства (практически не вызывает у ребенка беспокойства, повышения температуры тела и постинфекционного инфильтрата) полностью соответствует Национальному календарю прививок.

Опыт применения: 10 лет использования во всем мире. При регистрации в России вакцина прошла тщательную экспертизу в Национальном контрольном Органе — Государственном институте стандартизации и контроля (ГИСК) имени академика Л. А. Тарасевича, после чего был разрешена к использованию на территории Российской Федерации. Эффективность вакцины была доказана в многочисленных исследованиях: защитная эффективность вакцины достигается более чем в 88%.


Вакцинация в Рыбинске — Медицинский центр «Аня»

Наименование услуги Цена, руб
Инфанрикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 2300
Инфанрикс. Выездная вакцинация 3300
Пентаксим. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 2900
Пентаксим. Выездная вакцинация 3900
Приорикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1000
Приорикс. Выездная вакцинация 2000
Энджерикс В. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 850
Энджерикс В. Выездная вакцинация 1850
Инфлювак. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1000
Инфлювак. Выездная вакцинация 2000
Ваксигрип. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1000
Ваксигрип. Выездная вакцинация 2000
Совигрипп. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 800
Совигрипп. Выездная вакцинация 1800
Ультрикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 800
Ультрикс. Выездная вакцинация 1800
Варилрикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 3500
Варилрикс. Выездная вакцинация 4500
Превенар-13. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 2800
Превенар-13. Выездная вакцинация 3800
Пневмо-23. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 4300
Пневмо-23. Выездная вакцинация 5300
Хаврикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1500
Хаврикс. Выездная вакцинация 2500
Хиберикс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1300
Хиберикс. Выездная вакцинация 2300
Бивак ОПВ. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1000
Бивак ОПВ. Выездная вакцинация 2000
АДС-М. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1150
АДС-М. Выездная вакцинация 2150
АКДС. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1000
АКДС. Выездная вакцинация 2000
Полимилекс. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1500
Полимилекс. Выездная вакцинация 2500
Менингококковая вакцина. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1400
Менингококковая вакцина. Выездная вакцинация 2400
Инфанрикс ГЕКСА. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 3500
Инфанрикс ГЕКСА. Выездная вакцинация 4500
Коревая вакцина. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 600
Коревая вакцина. Выездная вакцинация 1600
М-М-Р II. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1800
М-М-Р II. Выездная вакцинация 2800
Альгавак-М детская. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1100
Альгавак-М детская. Выездная вакцинация 2100
Альгавак-М взрослая. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 2000
Альгавак-М взрослая. Выездная вакцинация 3000
Клещ-Э-Вак детская. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1525
Клещ-Э-Вак детская. Выездная вакцинация 2525
Клещ-Э-Вак взрослая. Вакцинация в процедурном кабинете клиники 1600
Клещ-Э-Вак взрослая. Выездная вакцинация 2600
Услуга вакцинации на выезде 1000

Государственная программа иммунизации | ta.vaktsineeri.ee

Государственная программа иммунизации

Цель государственной программы иммунизации – обеспечить своевременный и всеобъемлющий охват вакцинацией детей и подростков. Для этого государство приобретает и поставляет все необходимые вакцины, предусмотренные данной программой.

Вакцинация новорожденных против туберкулеза, как правило, проводится в роддоме.

 

Вакцинацию детей дошкольного возраста проводят семейные врачи или семейные медсестры.


Вакцинацию детей и молодежи школьного возраста организует школьная медсестра.

 

В результате достаточной охваченности вакцинацией формируется коллективный иммунитет населения. Это означает, что инфекционное заболевание больше не может распространяться, поскольку среди населения нет достаточного числа людей, восприимчивых к данной инфекции. Формирование и поддержание иммунного фона населения необходимо до тех пор, пока заболевание не будет окончательно ликвидировано. Если охваченность населения иммунизацией является недостаточной либо неравномерной, сохраняется возможность дальнейшей циркуляции возбудителей болезни и возникновения её новых вспышек. 

 

Программы иммунизации в разных странах могут отличаться друг от друга. Причинами отличий являются различная эпидемиологическая ситуация в области инфекционных заболеваний и особенности организации здравоохранения в разных странах. Кроме того, одной из причин, без сомнения, можно назвать различные экономические возможности стран, а также их приоритеты в сфере здравоохранения.

 

Приоритетный характер носит вакцинация, способствующая профилактике инфекционных заболеваний с тяжелыми последствиями и предотвращению обусловленной ими нагрузки на больницы, включая осложнения и случаи летального исхода.

 

В Эстонии проводится вакцинация детей и молодежи против туберкулеза, вирусного гепатита В, ротавирусной инфекции, дифтерии, столбняка, коклюша, краснухи, кори, свинки, полиомиелита, ВПЧ и гемофильной инфекции типа b. Также проводится вакцинация взрослых против дифтерии и столбняка (каждые десять лет).
 

ВОЗРАСТ

НАИМЕНОВАНИЕ ВАКЦИНЫ И КРАТНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ

12 часов HepB 1*
1–5 дней BCG
2 месяца RV 1
3 месяца DTaP-IPV-Hib-HepB 1 + RV 2
4,5 месяца DTaP-IPV—Hib-HepB 2 + RV 3** 
6 месяца DTaP-IPV -Hib-HepB 3
1 год MMR 1
1,5-2 лет DTaP-IPV-Hib-HepB 4
6–7 лет DTaP-IPV
12 лет HPV 1,2***
13 лет MMR 2
15–17 лет dTaP
Взрослые, каждые 10 лет dT 7

 

Пояснения к обозначениям:
HepB  
–  вакцина против вирусного гепатита B
BCG  –  вакцина против туберкулеза
RV  –  ротавирусная вакцина
DTaP-IPV-Hib-HepB – вакцина против дифтерии, столбняка, ацеллюлярная коклюшная вакцина, инактивированная вакцина против полиомиелита и гемофильной инфекции типа b, вакцина против вирусного гепатита типа В (шестивалентная вакцина)
MMR  – вакцина против кори, свинки и краснухи
DTaP-IPV  –  вакцина против дифтерии, столбняка, ацеллюлярная коклюшная вакцина, инактивированная вакцина против полиомиелита (четырехвалентная вакцина)
HPV  —  вакцина против вируса папилломы человека
dTpa  –  вакцина против дифтерии, столбняка, ацеллюлярная коклюшная вакцина
dT  –  вакцина против дифтерии и столбняка
 
* Только новорожденные, относящиеся к группе риска, если мать является HBsAg-положительной или не сдавала анализы на гепатит В во время беременности.

** Только в случае пятивалентной ротавирусной вакцины.
*** Только девочки. Минимальный интервал между первой и второй дозой составляет минимум 6 месяцев, но не больше 13 месяцев.
 

Подробнее: Государственная программа иммунизации

 

Вакцинация АКДС (старше 4 лет) вакциной «АДАСЕЛЬ»

АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»:

355017, г. Ставрополь, ул. Ленина 304

(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)

Посмотреть подробнее

Обособленное подразделение «Диагностический центр на Западном обходе»:

355029 г. Ставрополь, ул. Западный обход, 64

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)

(8652) 31-68-89 (факс)

Посмотреть подробнее

Клиника семейного врача:

355017 г. Ставрополь, пр. К. Маркса, 110 (за ЦУМом)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)

(8652) 31-50-60 (регистратура)

Посмотреть подробнее

Невинномысский филиал:

357107, г. Невинномысск, ул. Низяева 1

(86554) 95-777, 96-127, 95-873 (регистратура)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Черкесске :

369000, г. Черкесск, пр-т. Ленина, 85А

+7-988-700-81-06 (контактные телефоны)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Элисте :

358000, г. Элиста, ул. Республиканская, 47

8(989) 735-42-07 (контактные телефоны)

Посмотреть подробнее

ЗАО «Краевой клинический диагностический центр»:

355017 г. Ставрополь, ул. Ленина 304

(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение на ул. Доваторцев, 52А:

355037, г. Ставрополь, ул. Доваторцев, 52А

8 (8652) 316-845 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение на ул. Савченко, 38 корп. 9:

355021, г. Ставрополь, ул. Савченко, 38, корп. 9

8 (8652) 316-847 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение на ул. Чехова, 77 :

355000, г. Ставрополь, ул. Чехова, 77

8(8652) 951-943 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Михайловске:

358000, г. Михайловск, ул. Ленина, 201 (в новом жилом районе «Акварель»).

8(988) 099-15-55 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Tdap — столбняк, дифтерия, коклюш

Tdap (столбняк, дифтерия, коклюш) ВИС

 

Устаревшие переводы

Переводы для некоторые VIS на нашем веб-сайте взяты из предыдущих опубликованы англоязычные версии, которые с тех пор был обновлен.К сожалению, IAC не всегда может для получения переводов по мере выпуска обновлений. CDC утверждает, что актуальная Англоязычная VIS также должна быть включена при предоставлении перевода ВИС.
ПЕРЕВОДЫ 24 ФЕВРАЛЯ 2015 г. Tdap (столбняк, ДИФТЕРИЯ, КОКЛЮШ) VIS

Вакцина против столбняка, дифтерии и коклюша

Медицинского наблюдательного совета EBSCO

(Тдап)

Что помогает предотвратить эта вакцина?

Этот бросок помогает заблокировать:

  • Дифтерия — вызывает боль в горле с толстым налетом на задней стенке глотки
  • Столбняк — вызывает болезненное напряжение мышц по всему телу; также известный как Локджоу
  • Коклюш — вызывает сильные приступы кашля, которые могут возникнуть в любом возрасте; у младенцев и маленьких детей это может затруднить прием пищи, питье и дыхание

Что такое Tdap Выстрелил?

Содержит дифтерийный и столбнячный анатоксины.В нем также есть маленькие кусочки коклюшных бактерий, которые не активны.

Назначается детям от 7 лет и старше. Его также назначают взрослым для защиты от инфекций.

Вводится в виде укола в руку или бедро.

Кто должен получить прививку и когда?

Тдап

Tdap назначается детям в возрасте 11 лет и старше. Дается даже если у них не было серии ДТаП. Tdap также можно передать по адресу:

  • Дети в возрасте от 7 до 10 лет, не прошедшие полную вакцинацию
  • Дети (в возрасте 11 лет и старше) и взрослые, не получавшие Tdap, должны получить прививку.Каждые 10 лет следует проводить ревакцинацию против столбняка и дифтерии (Td)
  • Взрослые, которые никогда не получали Tdap
  • Женщины на сроке от 27 до 36 недель беременности, даже если они получали Tdap в прошлом

Догонялки

Если вы или ваш ребенок не прошли полную вакцинацию, обратитесь к врачу.

Каковы риски выстрела?

У большинства людей нет никаких проблем. Самые распространенные:

  • Боль, покраснение или припухлость в месте
  • Легкая лихорадка
  • Головная боль
  • Чувство усталости
  • Тошнота
  • Рвота
  • Диарея
  • Боль в животе

Эти проблемы со здоровьем могут возникнуть, но не являются обычным явлением:

  • Лихорадка выше 102° по Фаренгейту (38.9° Цельсия)
  • Серьезные проблемы с пищеварением
  • Сильная головная боль

Ацетаминофен иногда назначают при боли и лихорадке после укола. У младенцев это может ослабить выстрел. Но у детей, подверженных риску судорог, может потребоваться его прием. Поговорите со своим врачом о том, подходит ли это вашему ребенку.

Кому нельзя делать укол?

Большинство людей должны получать прививки вовремя. Люди, которые могут быть подвержены риску возникновения проблем, это те, кто:

  • Имели реакцию на Tdap, которая угрожала их жизни
  • У вас была сильная аллергия на какую-либо часть прививки
  • Ушли в кома или имели припадки в течение 7 дней после введения дозы Tdap

Поговорите со своим врачом перед прививкой, если у вас:

  • Эпилепсия или другие заболевания нервной системы
  • Сильный отек или боль после предшествующей дозы любой части инъекции
  • Синдром Гийена-Барре
  • Был очень болен — подождите, пока вам не станет лучше, чтобы получить вакцину

Что мне делать, чтобы не заразиться?

Лучший способ заблокировать дифтерию — сделать прививку.

Немедленно прочистите все раны. Проконсультируйтесь с врачом, чтобы предотвратить заражение столбняком.

Младенцы и люди из групп высокого риска должны избегать контактов с инфицированными людьми.

Что делать во время коклюша Вспышка?

В случае вспышки все люди, которые могли подвергнуться воздействию, должны быть проинформированы о прививках. Младенцы и люди с высоким риском должны избегать контактов с инфицированными людьми. Выяснение того, есть ли у вас заболевание сразу, может помочь остановить его распространение.

Каталожные номера

Схемы вакцинации. Сайт Центров по контролю и профилактике заболеваний. Можно купить в: http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html. По состоянию на 27 октября 2020 г.

Иммунизация детей и подростков. Веб-сайт EBSCO DynaMed. Доступно по адресу: https://www.dynamed.com/prevention/immunizations-in-children-and-adolescents. По состоянию на 27 октября 2020 г.

Робинсон С.Л., Бернштейн Х. и соавт.Консультативный комитет по практике иммунизации Рекомендуемый график иммунизации детей и подростков в возрасте 18 лет и младше — США, 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Feb 7;69(5):130-132.

Вакцина Tdap: что нужно знать. Сайт Центров по контролю и профилактике заболеваний. Можно купить в: http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/tdap.pdf. По состоянию на 27 октября 2020 г.

Прививки для взрослых.Сайт Коалиции действий по иммунизации. Можно купить в: http://www.immunize.org/catg.d/p4030.pdf. По состоянию на 27 октября 2020 г.

Прививка от коклюша (коклюша). Центры по контролю и профилактике заболеваний, веб-сайт Национальной программы иммунизации. Можно купить в: http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/pertussis/default.htm. По состоянию на 27 октября 2020 г.

Информация о версии

  • Рецензент: Медицинский наблюдательный совет EBSCO Джеймс П.Корнелл, Мэриленд
  • Дата проверки: 09/2020
  • Дата обновления: 27.10.2020

Границы | Долгосрочный анализ иммунитета к коклюшной вакцине для выявления потенциальных маркеров индуцированной вакциной памяти, связанной с цельноклеточной, но не бесклеточной иммунизацией против коклюша у мышей

Введение

отрицательная бактерия Bordetella pertussis (1).Цельноклеточные вакцины против коклюша (АКДС/цКД) были впервые разработаны и внедрены в 1914 г., но не получили широкого распространения до 1940-х гг. (1, 2). После их внедрения в Соединенных Штатах вакцины АКДС резко сократили заболеваемость коклюшем с примерно 200 000 случаев в год в 1930-х годах до примерно 2000 в 1970-х годах (1). Однако возникли опасения по поводу безопасности, что привело к разработке бесклеточных коклюшных вакцин (аК) в США и Европе в конце 1990-х годов (3, 4). В отличие от wP, которые состоят из инактивированного B.pertussis , аФ содержат от 1 до 5 коклюшных антигенов, адсорбированных на гидроксиде алюминия (1, 5). Хотя бК-вакцины защищают от симптоматического заболевания, они не предотвращают бессимптомное носительство или передачу коклюша (6). Вспышки коклюша растут угрожающими темпами, несмотря на высокий охват вакцинацией после того, как цК-вакцины были заменены бК-вакцинами (7–9). Во время вспышки коклюша в США в 2012 г. было зарегистрировано около 50 000 случаев заболевания и 20 смертей, связанных с этим заболеванием, что является наибольшей заболеваемостью коклюшем, наблюдаемой с 1950-х годов (10).Предполагается, что колебания заболеваемости коклюшем отчасти связаны с ослаблением иммунитета, вызванным современными бК-вакцинами. Об этом свидетельствует увеличение показателей заболеваемости и соотношения рисков коклюша между ревакцинациями в подростковом возрасте у лиц, вакцинированных бК (11–13). В области коклюша есть несколько гипотез возрождения коклюша, включая (в произвольном порядке): 1) более чувствительное тестирование на основе ПЦР, 2) увеличение количества отчетов, 3) бактериальную эволюцию, 4) различия в типе иммунного ответа T H . ответ, индуцированный бК-вакцинацией, по сравнению с цК или естественной инфекцией, и 5) недостаточная продолжительность иммунного ответа, индуцированного бК-вакциной (3, 14–18).

Доклинические модели коклюша играют важную роль в понимании защиты вакцин до проведения исследований на людях. Мыши были основной моделью, используемой как для экспериментальной разработки вакцины, так и для проверки эффективности партии вакцины. Например, тест Кендрика использовался для стандартизации активности партий вакцины цК путем измерения иммуногенности и защиты от внутричерепного заражения (19). Позже были разработаны интраназальные мышиные модели, чтобы лучше воспроизвести естественный путь заражения.В целом модель на мышах оказалась чрезвычайно полезной для изучения коклюша, освещая многие аспекты патогенеза коклюша, иммунных реакций на инфекцию и разработки вакцин (20–23). Кроме того, модель на мышах позволила исследователям лучше понять реакции слизистых оболочек и реакции новорожденных на коклюш (24, 25). Недавняя работа идентифицировала несколько новых иммунных факторов, связанных с вакцинацией против коклюша и интраназальным заражением с использованием мышиной модели, включая: Т-резидентные клетки памяти, секреторные IgA и интерлейкин-6, и это лишь некоторые из них (23, 26–29).Несмотря на некоторые оговорки, такие как отсутствие слышимого кашля, эта модель резюмирует проявления болезни, продолжает давать новые результаты и остается актуальной моделью для разработки вакцины против коклюша.

Помимо мышей, иммуногенность и защита, обеспечиваемые вакцинами против коклюша, изучались на модели павиана с зелеными оливками, которая в настоящее время является золотым стандартом доклинической модели коклюша (30). Бабуин идеально подходит для изучения коклюшных вакцин с использованием графика иммунизации человека (2, 4, 6, 8 месяцев) с последующим контрольным заражением в возрасте от 9 до 12 месяцев (6, 31).В этом возрасте бабуины кашляют и имеют такие же проявления болезни, как и люди. Модель павиана продемонстрировала, что хозяева, иммунизированные бК, защищены от симптоматического заболевания, но передают B. pertussis , что повторяет текущие проблемы с коклюшем, наблюдаемые у людей (30, 32). К сожалению, бабуины не подходят для изучения продолжительности жизни, потому что после 15-месячного возраста они становятся устойчивыми к инфекциям [Тод Меркель, личное сообщение]. Были разработаны и другие модели коклюша, в том числе модель на крысах, которая позволяет измерять характерный для коклюша кашель, и мини-свиньи, которые недавно использовались для изучения долговечности коклюшных вакцин (33, 34).Хотя эти модели очень полезны для изучения коклюша и реакций, опосредованных вакцинами, они все еще недостаточно разработаны и страдают от отсутствия широко доступных инструментов и реагентов. В мышиной модели иммунологические реакции памяти хорошо охарактеризованы, и существует множество установленных инструментов для изучения памяти, вызванной вакцинами. Поэтому в этом исследовании мы сосредоточились на адаптации мышиной модели коклюша для изучения продолжительности гуморальной реакции памяти, опосредованной вакциной против коклюша.

Иммунологическая память — это способность иммунной системы быстро распознавать антиген и реагировать на него после предшествующего воздействия (35).Чтобы индуцировать иммунологическую память, реакции созревания аффинности В-клеток, известные как фолликулярные иммунные ответы, происходят в микроокружении, называемом зародышевыми центрами (ГЦ) (12). ГК расположены в дренирующем лимфатическом узле рядом с местом вакцинации и в селезенке (36). Т-фолликулярные хелперные клетки (клетки T FH ) имеют решающее значение для образования GC, созревания аффинности В-клеток, развития В-клеток памяти (MBC) и клеток, секретирующих высокоаффинные антитела (37–40). Клетки T FH и фолликулярные дендритные клетки в GC экспрессируют сигнальную молекулу, известную как хемокиновый лиганд 13 с мотивом CXC (CXCL13), которая связывается с хемокиновым рецептором 5 с мотивом CXC (CXCR5).CXCR5 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который экспрессируется клетками T FH и B-клетками (41). Взаимодействия CXCL13:CXCR5 играют роль в привлечении В-клеток к фолликулу и в организации GC (42, 43). Как только В-клетки мигрируют в фолликул в ответ на CXCL13, высокоаффинные В-клетки отбираются клетками T FH для миграции из светлой зоны в темную зону, где они подвергаются пролиферации и соматической гипермутации. Продуктами реакции GC являются MBC и плазматические клетки, секретирующие антитела, которые сохраняют свою функцию с течением времени и предотвращают последующую инфекцию, продуцируя антитела.

У человека как живая вакцина B. pertussis , так и вакцина против коклюша могут индуцировать В- и Т-клетки памяти, возникающие в результате реакций зародышевого центра (44–46). У вакцинированных лиц B. pertussis специфические В-клетки памяти размножаются после воздействия антигена, быстро распадаются, но могут быть обнаружены спустя годы после иммунизации (44). Кроме того, было высказано предположение, что у мышей B. pertussis специфичные В-клетки памяти играют защитную роль даже в отсутствие циркулирующих антител во время заражения (44, 47).В целом значимость клеток зародышевого центра CD4 + T FH и В-клеток памяти B. pertussis в иммунитете против коклюша остается неясной.

Таким образом, целью данного исследования было изучение фолликулярной реакции, вызванной вакцинацией против коклюша у мышей, чтобы получить представление о продолжительности вызванной вакцинацией памяти. Для этого мы разработали долгосрочную модель вакцины против коклюша для первичных, ревакцинационных и интраназальных заражений на мышах. Мы использовали эту модель для сравнения защиты аФ и цП и фолликулярных ответов, начиная с 20-го дня и заканчивая на 532-й день после примирования.Учитывая, что введение цК обеспечивает более длительную защиту, чем бК у людей, мы предположили, что цК будет индуцировать более сильный фолликулярный ответ, чем иммунизация бК у мышей (48). Ответы на вакцинацию измеряли путем количественного определения титра коклюш-специфических антител, клеток, секретирующих антитела, и фолликулярных ответов. Защиту, обеспечиваемую вакцинацией, измеряли путем количественного определения бактериальной нагрузки в легких, трахее и носовом смыве через 3 дня после заражения. В этой работе мы описываем иммунологические маркеры памяти, которые значительно увеличиваются при иммунизации wP, а не aP, такие как CXCL13 и продукция антиген-специфических В-клеток памяти.Наши данные показывают, что реакции B-памяти являются недооцененным аспектом иммунитета против коклюша, который может определять будущую разработку вакцины против коклюша.

Материалы и методы

B. pertussis Штаммы и условия роста

Bordetella pertussis штамм UT25Sm1 был любезно предоставлен доктором Сандрой Армстронг (Университет Миннесоты) (49, 50). Штамм UT25Sm1 был полностью секвенирован геномом (эталонная последовательность NCBI: NZ_CP015771.1). Первоначально UT25 был выделен в 1977 году от ребенка с диагнозом коклюш.UT25Sm1 выращивали на агаре Remel Bordet Gengou (BG) (Thermo Scientific, № по каталогу R452432) с добавлением 15% дефибрилированной овечьей крови (Hemostat Laboratories, № по каталогу DSB500) и 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco™, № по каталогу 11860038). ) при 36°С в течение 48 часов. Для каждой точки заражения подтверждали количество жизнеспособных бактерий и фенотип Bvg+ (гемолитическая и характерная морфология колоний), чтобы обеспечить согласованность между каждым заражением. Затем бактерии собирали тампонами из полиэстера и ресуспендировали в среде Stainer Scholte (51) (SSM) с добавлением L-пролина и добавки SSM.Жидкую культуру SSM инкубировали в течение 24 часов при 36°C при постоянном встряхивании при 180 об/мин до достижения средней логарифмической фазы OD 600 нм 0,5 при ширине оптического пути 1 см (спектрофотометр Beckman Coulter™ DU 530 UV Vis). Культуру UT25Sm1 B. pertussis разбавляли в SSM с добавками до OD 600 нм = 0,24–0,245 (эквивалентно 10 9 КОЕ/мл) для использования для контрольного заражения или серологического анализа с помощью ELISA.

Приготовление вакцины и иммунизация, бактериальное заражение и эвтаназия

Цельноклеточный стандарт Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) B.Вакцина pertussis (wP) была получена из Национального института биологических стандартов и контроля (NIBSC, кат. № 94/532, партия 41S) и сравнивалась с бесклеточной вакциной B. pertussis DTaP (Infranrix ® , GlaxoSmithKline). . NIBSC wP не является вакциной для человека с адъювантом квасцов DTP, и в этой работе квасцы не добавлялись. Все вакцины вводили внутримышечно в количестве 1/10 дозы для человека в 50 мкл. Вакцину wP разводили, используя свободный от эндотоксинов фосфатно-солевой буфер (PBS) (Millipore Sigma™, Cat.#TMS012A). DTaP вводили без разбавления, так как 50 мкл составляет 1/10 дозы для человека. PBS вводили в качестве контроля носителя. Во всех экспериментальных группах использовали 6-недельных беспородных самок мышей CD1 (Charles River, код штамма 022). Мышей примировали на 0-й день, а затем повторно вводили ту же вакцину на 21-й день. Мышей подвергали эвтаназии на 20-й, 22-й, 35-й, 60-й, 90-й, 152-й, 365-й и 532-й день после вакцинации. Для зараженных животных мышей анестезировали за три дня до эвтаназии внутрибрюшинной инъекцией (IP) кетамина (7.7 мг/кг) (Patterson Veterinary, № по каталогу 07-803-6637) и ксилазин (0,77 мг/кг) (Patterson Veterinary, № по каталогу 07-808-1939) в стерильном 0,9% растворе NaCl (Baxter, № по каталогу). 2F7124) и вводили интраназально ~2×10 7 КОЕ/доза живого B. pertussis (10 мкл на ноздрю) (25, 52). На третий день после контрольного заражения мышей подвергали эвтаназии внутрибрюшинной инъекцией Euthasol (390 мг пентобарбитала/кг) (Patterson Veterinary, № по каталогу 07-805-9296) в стерильном 0,9% мас./об. NaCl.

Количественная оценка бактериальной обсемененности

Гомогенаты легких и трахеи, а также назальный смыв собирали после смерти и использовали для подсчета бактериальной обсемененности на ткань.Мышей заражали на 38, 63, 93, 155, 368 и 535 день после примирования. Полость носа промывали 1 мл стерильного PBS для промывания носа. Легкое и трахею гомогенизировали отдельно в 1 мл стерильного PBS с использованием гомогенизатора Polytron PT 2500 E (Kinematica). Образцы серийно разбавляли десятикратными разведениями в PBS и высевали на агар BG для количественного определения жизнеспособной бактериальной нагрузки. Планшеты инкубировали при 36°С в течение 48-72 часов для определения колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл.

Серологический анализ иммунизированных мышей

Иммуноферментный анализ (ИФА) использовали для измерения антиген-специфических антител в сыворотке иммунизированных мышей (52–54).После эвтаназии кровь собирали в пробирки сепаратора сыворотки BD Microtainer (BD, № по каталогу 365967) посредством пункции сердца на 20, 22, 35, 60, 90, 152, 365 и 532 дни после первичной иммунизации. Кровь центрифугировали при 14000 x g в течение 2 минут, а сыворотку хранили при -80°С. 96-луночные планшеты Pierce™ с высоким связыванием (Thermo Scientific™, кат. № 15041) покрывали 5×10 7 КОЕ/лунку жизнеспособных B. pertussis , 6,25 нг/лунку дифтерийного анатоксина (List Biological Laboratories, Cat.№151), 6,25 нг/лунку столбнячного анатоксина (List Biological Laboratories, кат. №191), 50 нг/лунку коклюшного токсина (List Biological Laboratories, кат. №180) или 50 нг/лунку филаментозного гемагглютинина (Life Sciences, Inc. ., номер по каталогу ALX-630-123-0100 Enzo) в течение ночи при 4°C. Планшеты трижды промывали PBS-Tween ® 20 (Fisher Scientific, № по каталогу BP337-500), затем блокировали 5% w/v обезжиренного сухого молока (Nestle Carnation, № по каталогу 000500002292840) в PBS-Tween ® 20. Образцы сыворотки серийно разбавляли от 1:50 до 1:819 200 с использованием 5% молока масс./об. в PBS-Tween ® 20 для анти- B.pertussis и ИФА анти-FHA. Образцы сыворотки разбавляли 1:200 с использованием 5% вес/объем молока в PBS-Tween ® 20 и серийно разбавляли до 1:3 276 800 для ELISA против коклюшного токсина, антидифтерийного анатоксина и противостолбнячного анатоксина. Планшеты инкубировали при 37°C в течение 2 часов и четыре раза промывали PBS-Tween ® 20. Добавляли вторичное козье антитело против IgG мыши 1:2000 (Southern Biotech, № по каталогу 1030-04), конъюгированное с щелочной фосфатазой. и инкубировали 1 час при 37°С.Лунки пять раз промывали PBS-Tween ® 20 и в каждую лунку добавляли п-нитрофенилфосфат Пирса (PNPP) (Thermo Scientific, № по каталогу 37620) для проявления планшетов в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Поглощение при 405 нм определяли с использованием планшет-ридера SpectraMax ® i3 (Molecular Devices). Нижний предел обнаружения титров сыворотки составлял 1:50, и для статистического анализа все значения ниже предела обнаружения представлены произвольным значением единицы.Конечные титры определяли путем выбора разведения, при котором поглощение было больше или равно удвоенному значению отрицательного контроля.

Анализ CXCL13

Уровни хемокинов CXCL13 измеряли в сыворотке мышей с использованием набора CXCL13/BLC/BCA-1 DuoSet ELISA (R&D Systems, № по каталогу DY470) и набора вспомогательных реагентов DuoSet (R&D Systems, № по каталогу DY008). ). Образцы разводили в 4 раза и анализ проводили в соответствии с протоколом производителя.

Выделение, подготовка, окрашивание и проточная цитометрия тканей

Проточная цитометрия использовалась для характеристики клеточных популяций из селезенки и паховых лимфатических узлов.Органы извлекали на 20, 22, 35, 60, 90, 152, 365 и 532 день после прививки. Селезенку и лимфатические узлы гомогенизировали с использованием одноразовых пестиков (USA Scientific, № по каталогу 1405-4390) в модифицированной среде Игла Дульбекко (DMEM) (Corning Incorporated, № по каталогу 10-013-CV) с 10% по объему плода. бычья сыворотка (FBS) (Gemini Bio, кат. № 100-500). Гомогенизированные образцы процеживали для разделения с использованием нейлоновой сетки с порами 70 мкМ (Elko Filtering Co, № по каталогу 03-70/33) и центрифугировали в течение 5 минут при 1000 ×g .Спленоциты ресуспендировали в 1 мл буфера для лизиса эритроцитов BD Pharm Lyse (BD Biosciences, № по каталогу 555899) и инкубировали при 37°C в течение 2 минут. После лизиса эритроцитов образцы центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут и ресуспендировали в PBS с 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислотой (EDTA) (Fisher Scientific, № по каталогу 50-103-5745) и 1% об./об. FBS. Суспензии отдельных клеток инкубировали с 5 мкг/мл антимышиного блока CD16/CD32 Fc (клон 2.4G2, Thermo Fisher Scientific, Cat.№ 553142) в течение 15 минут при 4°C в соответствии с инструкциями производителя. Клетки из тканей окрашивали антителами против маркеров клеточной поверхности (таблица S2). Каждую суспензию отдельных клеток инкубировали с коктейлем антител в течение 1 часа при 4°C в темноте. Образцы промывали путем ресуспендирования в PBS, центрифугирования, удаления супернатанта и промывания в PBS с 5 мМ ЭДТА и 1% об./об. FBS и фиксировали 0,4% вес./об. параформальдегида (Santa Cruz Biotechnology, Cat. #sc). -281692) на ночь.После фиксации образцы центрифугировали и промывали перед ресуспендированием в PBS с 5 мМ EDTA и 1% v/v FBS. Образцы обрабатывали с помощью проточного цитометра LSR Fortessa (BD Biosciences) и анализировали с помощью FlowJo (версия программного обеспечения FlowJo™ v10). Клетки подсчитывали с использованием гранул Sphero AccuCount 5–5,9 мкм в соответствии с протоколом производителя (Spherotech, кат. № ACBP-50-10).

Бактериальный препарат для антиген-специфической очистки В-клеток памяти

B. pertussis выращивали, как описано выше в разделе 3.1. Жидкая культура разбавлялась до 6×10 7 КОЕ/мл с помощью PBS и инактивировалась аликвотами по 1 мл нагреванием при 65°C в течение 1,5 часов при постоянном встряхивании. Затем убитые нагреванием бактерии окрашивали красителем BacLight Red (Invitrogen™, номер по каталогу B35001) в течение ночи в соответствии с инструкциями производителя. Флуоресцентно меченные клетки B. pertussis центрифугировали при 15 000 x g в течение 15 минут, супернатант удаляли, а меченые клетки B. pertussis ресуспендировали в DMEM с 10% об./об. FBS для инкубации со спленоцитами. иммунизированных мышей.

Очистка антиген-специфических В-клеток памяти

Селезенки экстрагировали в DMEM + 10% v/v FBS, гомогенизировали с помощью небольшого пестика и центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут. Клетки ресуспендировали в DMEM с 10% об./об. FBS и фильтровали через нейлоновую сетку с порами 70 мкМ. Фильтрат центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут. Осадок клеток ресуспендировали в 1 мл BD Pharm Lyse (BD Biosciences, № по каталогу 555899) при 37°C в течение 3 минут для лизиса эритроцитов.Остальные клетки центрифугировали при 1000 ×g в течение 5 минут при 4°С. Супернатант удаляли, а осадки ресуспендировали в среде DMEM с 10% об./об. FBS. Оставшиеся клетки центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут при комнатной температуре и ресуспендировали в соотношении 1:5 спленоциты к B. pertussis в соотношении 6×10 7 КОЕ/мл убитые нагреванием флуоресцентно меченые B. pertussis восстановленные в DMEM с v/v 10% FBS. Спленоциты и флуоресцентно меченые B.pertussis перемешивали от начала до конца в течение 1 часа при 4°C.

После инкубации спленоциты центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут и ресуспендировали в коктейле Miltenyi Memory B Cell Biotin-Antibody (набор Miltenyi Memory B Cell Isolation Kit, № по каталогу 130-095-838), Miltenyi anti- IgG1-APC и антитела Miltenyi анти-IgG2-APC для общего объема 500 мкл на образец. После инкубации к коктейлю добавляли антибиотиновые магнитные шарики (набор для изоляции клеток памяти В Miltenyi).Образцы перемешивали один за другим в темноте в течение дополнительных 10 минут при 4°C. Затем образцы переносили в конические пробирки объемом 15 мл, и В-клетки без памяти удаляли с помощью запатентованной программы AutoMACS Magnetic Sorter (Miltenyi Biotec). Отрицательную фракцию сохраняли и центрифугировали при 1000 x g в течение 5 минут. Образцы ресуспендировали с помощью магнитных шариков против APC (набор для изоляции клеток памяти В Miltenyi) и перемешивали в темноте в течение 15 минут при 4°C.К образцам добавляли PBS с 1% об./об. FBS и 5 мМ ЭДТА перед центрифугированием при 1000 x g в течение 5 минут. Супернатант удаляли, а образцы ресуспендировали в PBS + 1% FBS + 5 мМ ЭДТА. В-клетки памяти были обогащены с помощью программы AutoMACS «possel_s». Положительную фракцию сохраняли, и клетки центрифугировали при 1000 ×g в течение 5 минут. Супернатант удаляли, а В-клетки памяти ресуспендировали в 1 мл PBS с 1% об./об. FBS и 5 мМ ЭДТА.В-клетки памяти разбавляли до 10 6 клеток/мл и ресуспендировали в 100 мкл коктейля антител (таблица S2B) для дальнейшего анализа В-клеток памяти с помощью проточной цитометрии.

Подготовка и анализ образцов ELISpot

ELISpot мышиного IgG (ImmunoSpot ® , № по каталогу mIgGIgA-DCE-1M/10) использовали для количественного определения секретирующих антитела клеток, специфичных для B. pertussis . UT25Sm1 культивировали, как описано выше. 96-луночные планшеты с мембраной PVDF покрывали 5×10 7 КОЕ/лунку B.pertussis и инкубировали в течение ночи при 4°С. Для измерения клеток, секретирующих специфические антитела к коклюшному анатоксину, лунки покрывали 50 нг/лунку коклюшного токсина, инактивированного нагреванием. Образцы костного мозга выделяли путем центрифугирования бедренных костей при 400 x g в течение 5 минут в пробирках для ПЦР на 200 мкл с отверстиями на дне, которые помещали в пробирки Эппендорфа на 2 мл. Костный мозг ресуспендировали в термоинактивированной стерилизованной на фильтре FBS и фильтровали через сито 70 мкм с FBS с 10% об./об. диметилсульфоксида (ДМСО) (Sigma-Aldrich, кат.#D8418-100ML) и хранили при температуре -80°C. Клетки костного мозга оттаивали на водяной бане при 37°C и помещали в среду DMEM с 10% об./об. FBS. Клетки центрифугировали при 400 x g в течение 5 минут, ресуспендировали в культуральной среде CTL Test B (ImmunoSpot), разбавляли 1:10 PBS и 1:1 красителем трипановым синим (Invitrogen™, № по каталогу T10282) и подсчитывали количество автоматический счетчик клеток Countess II (Invitrogen). Планшеты промывали PBS и в первый ряд добавляли клетки костного мозга, а затем серийно разбавляли в два раза вниз по планшету.Клетки инкубировали при 36°C в течение ночи, а затем визуализировали и подсчитывали с использованием анализатора ImmunoSpot ® S6 ENTRY и программного обеспечения CTL. Разведения с пятнами в диапазоне ~10-100 на лунку выбирали для подсчета количества клеток, продуцирующих антитело против B.pertussis , на образец. Подсчет клеток нормализовали к пятнам на 10 6 клеток с использованием подсчета клеток и пятен.

Статистика

Статистический анализ был выполнен с использованием GraphPad Prism версии 8 (GraphPad).При сравнении трех или более групп параметрических данных использовался односторонний ANOVA (дисперсионный анализ) с тестом множественного сравнения Тьюки, если не указано иное. Для непараметрических данных использовался критерий Крускала-Уоллиса с апостериорным критерием Даннета .

Уход и использование животных

Все эксперименты на мышах были одобрены Институциональными комитетами по уходу и использованию животных Университета Западной Вирджинии (протокол WVU-AUCU 11039) и проведены в строгом соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животные.Все работы проводились с соблюдением универсальных мер предосторожности на уровне BSL2 в соответствии с протоколом IBC № 17-11-01.

Результаты

Использование модели долговременной памяти о вакцинах с использованием беспородных мышей CD1

Иммунная память против коклюша сильно различается в зависимости от используемой вакцины. Подсчитано, что продолжительность защиты, обеспечиваемой вакцинами против цК, составляет 4–12 лет (48). В отношении бК-вакцин иммунитет ослабевает гораздо быстрее, что подтверждается вспышками в Калифорнии и других местах (55).Удивительно, но механизмы, лежащие в основе различий в продолжительности защиты, обеспечиваемой бК- и цК-вакцинами, остаются неизвестными (45). В этом исследовании мы намеревались создать долгосрочную модель иммунизации и заражения коклюшем для оценки продолжительности иммунитета и выявления дополнительных факторов, которые способствуют либо защите цП, либо неадекватным ответам аФ. Для моделирования беспородной популяции человека мы выбрали беспородных мышей CD1, которые, как известно, имеют большую продолжительность жизни. Мы стремились сравнить вакцину DTaP (Infanrix; GSK) с прототипом цельноклеточной коклюшной вакцины.Лицензированные цельноклеточные коклюшные вакцины больше не доступны в США; поэтому для сравнения мы использовали стандартную цельноклеточную коклюшную антигенную вакцину NIBSC. В отличие от некоторых цельноклеточных коклюшных вакцин цельноклеточная коклюшная вакцина NIBSC не содержит адъюванта с квасцами и не сочетается с токсинами дифтерии и столбняка. Самки мышей CD1 были фиктивно иммунизированы (PBS), иммунизированы 1/10 th человеческой дозы DTaP или 1/10 th человеческой дозы вакцины NIBSC wP в возрасте шести недель путем внутримышечного введения, а затем буст-иммунизированы через три недели. .Мы провели наш анализ на мышах на 20-й день после праймирования (1 день до повторного введения), на 22-й день (1 день после повторного введения), на 35-й день (2 недели после повторного введения; заражение Bp ), на 60-й день (~ 5,5 недель). после ревакцинации; провокация Bp ), день 90 (~10 недель после ревакцинации; провокация Bp ), день 152 (~19 недель после ревакцинации; провокация Bp ), день 365 (~49 недель после буст-иммунизация; заражение Bp ) и на 532-й день (~ 73 недели после бустер-стимуляции; заражение Bp ) (рис. 1A).

Рисунок 1 Восприимчивость к B . pertussis у мышей CD1 меняется в зависимости от возраста. (A) План эксперимента и график вакцинации. Мышей вакцинировали на 0-й день и ревакцинировали на 21-й день. Вертикальные черные линии обозначают день, когда незараженных мышей обрабатывали после вакцинации. Линии горчичного цвета представляют группы мышей, которых заражали за три дня до обработки. (B–D) Бактериальная нагрузка у мышей, инфицированных B. pertussis . Мышей вакцинировали в 0-й день PBS, aP или wP в дозе 1/10 по сравнению с дозой для человека и бустировали той же вакциной на 21-й день.Мышей заражали 2×10 7 КОЕ/дозу путем интраназальной инстилляции за 3 дня до эвтаназии. Бактериальная нагрузка мышей, вакцинированных PBS, в легких (B) , трахее (C) и носовом смыве (D) . PBS использовали в качестве контроля носителя. Дни 35, 60 и 90 взяты из двух независимых экспериментов (n=8). 152-й (n=4), 365-й (n=8) и 532-й (n=4) дни были взяты из одного независимого эксперимента каждый. Данные были преобразованы в log10. Значения p были рассчитаны для каждой временной точки с использованием ANOVA с последующим тестом множественного сравнения Тьюки, * p <0.05, **р < 0,01 и ***р < 0,001. NS означает отсутствие значения. Столбики погрешностей представляют собой средние значения ± SEM.

Вакцины против коклюша CD1 обеспечивают долговременную защиту мышей CD1 от респираторной инфекции

B. pertussis

Для разработки вакцин против коклюша следующего поколения важно понимать основную иммунологическую причину относительно кратковременного иммунитета обеспечиваются бК-вакцинами. БК-вакцины изначально разрабатывались и тестировались на моделях мышей, что дало ограниченную информацию о продолжительности действия защиты.Кроме того, еще предстоит определить, может ли эта модель имитировать ослабление иммунитета, наблюдаемое у людей. Мы предположили, что мыши, иммунизированные 1/10 th человеческой дозы wP и aP, будут защищены от заражения на раннем этапе, но эта защита со временем будет снижаться у мышей, иммунизированных aP. Мышей интраназально заражали 2×10 7 КОЕ/дозу B.pertussis в несколько моментов времени между 35-м и 532-м днем ​​после вакцинации (25, 52). Затем мышей подвергали эвтаназии через три дня после заражения для изучения защиты, опосредованной вакциной.Бактериальное бремя в легких (Рисунок 1B), трахее (Рисунок 1C) и носовом смыве (Рисунок 1D) определяли путем посева серийных разведений и подсчета колоний. Мыши, вакцинированные контрольным носителем (PBS) и интраназально зараженные на 35, 60 и 90 дни после вакцинации, имели высокую бактериальную нагрузку в легких, трахее и носовом смыве. Неожиданно, у мышей, иммунизированных контрольным носителем, зараженных на 152 день после вакцинации, не обнаруживалось бактериальное бремя в дыхательных путях. К 365-му и 532-му дню после вакцинации бактериальная нагрузка снова определялась у контрольных мышей, получавших носитель.Сравнивая защиту вакцин бК и цК с течением времени, мы заметили, что бактериальная нагрузка в легких (рис. 1В), трахее (рис. 1С) и носовом смыве (рис. 1D) значительно снизилась у иммунизированных мышей, независимо от введенной вакцины. , по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, на 35, 60 и 90 дни. Защита оставалась значительной на 532 день в трахее животных, иммунизированных wP, по сравнению с ложно вакцинированными животными (рис. 1C). В этой дозе как бК-, так и цК-вакцины защищали мышей от интраназального заражения.Данные иллюстрируют различные модели восприимчивости мышей CD1 к B. pertussis с течением времени и важность лонгитюдных исследований для определения оптимальных временных рамок для изучения защиты, опосредованной вакциной.

Коклюшный специфический ответ антител на иммунизацию бК и цК сохраняется до 532 дня после прививки

Чтобы получить представление о различиях между иммунологическими ответами бК и цК, описанная выше модель была применена для изучения ответов до и после бустерной вакцинации. , и их эволюция во времени.Последующие исследования проводили на незараженных животных, чтобы четко отделить ответ на вакцинацию от ответа на заражение.

Антитела играют важную роль в опосредованной вакциной защите от многочисленных патогенов и являются общим коррелятом защиты, используемым для оценки или прогнозирования эффективности вакцины (3, 56). Вакцины DTP/wP и DTaP индуцируют опсонизирующие антитела, которые способствуют элиминации бактерий. Однако ценность некоторых из этих антител в защите от коклюша или B.pertussis широко обсуждается (57). Здесь мы предположили, что ответы антител на антигены B. pertussis у мышей, иммунизированных aP, со временем уменьшатся по сравнению с мышами, иммунизированными wP. Сначала мы измерили антитела IgG против B. pertussis и против FHA в сыворотке иммунизированных мышей с течением времени, чтобы определить уровни антител, связывающихся с поверхностью (рис. 2A, B). Иммунизация как бК, так и цК вызывала значительную выработку антител IgG против B. pertussis и против FHA по сравнению с мышами, иммунизированными контрольным носителем (таблица S1).Уровни антител против B. pertussis статистически не отличались между группами, вакцинированными бК и цК, и они достигли пика после бустерной вакцинации и оставались повышенными вплоть до 532-го дня после прививки (рис. 2А и таблица S1). Антитела против FHA также увеличились после бустерной вакцинации и оставались повышенными на 532-й день после примирования (рис. 2B).

Рисунок 2 Пик специфических коклюшных антител после бустерной вакцины сохраняется у иммунизированных мышей CD1. Измеряли в сыворотке незараженных мышей, собранной на 20-й, 22-й, 35-й, 60-й, 90-й, 152-й, 365-й и 532-й день после вакцинации. (A) IgG анти- B. pertussis антитела у вакцинированных мышей (B) IgG анти-FHA антител у вакцинированных мышей (C) IgG анти-PT антител у вакцинированных мышей. Ответы антител были на уровне или ниже предела обнаружения у мышей, вакцинированных PBS. Следует отметить, что в рецептуре NIBSC wP отсутствует PT из-за производственной практики. 20-й и 22-й дни были из трех независимых экспериментов (n=12). День 35 — результат четырех независимых экспериментов (n=16). Дни 60 и 90 были из двух независимых экспериментов (n=8).152-й (n=4), 365-й (n=8) и 532-й (n=4) дни взяты из одного независимого эксперимента. Данные были преобразованы в log10. Статистический анализ и значения p показаны в таблице S1.

В дополнение к опсонизирующим антителам бесклеточная иммунизация против коклюша стимулирует выработку нейтрализующих РТ антител, которые могут предотвращать симптомы, проявления заболевания, а в случае младенцев — смерть (58–60). Антитела против PT были предложены в качестве коррелята защиты от коклюша; однако это вызывает большие споры (57, 61).PT представляет собой экзотоксин AB 5 , который играет ключевую роль в патогенезе коклюша, вызывая рибозилирование АДФ, которое ингибирует передачу сигналов, связанную с G-белком (24, 62–66). Активность PT приводит к уменьшению количества макрофагов в дыхательных путях, индукции лейкоцитоза и модуляции адаптивных иммунных ответов на B. pertussis . Значительные ответы антител против PT IgG наблюдались только у животных, вакцинированных пК, по сравнению с контрольными мышами, иммунизированными носителем, и мышами, иммунизированными wP (рис. 2C и таблица S1).Отсутствие ответов антител IgG против PT у животных, иммунизированных цК, неудивительно, поскольку бактерии, используемые для получения цК, промывают в процессе производства, удаляя большую часть РТ, поскольку он секретируется из клетки. В целом, мы наблюдали, что антитела против PT в сыворотке мышей, вакцинированных бК, достигли пика на 60-й день после вакцинации и оставались повышенными до 532-го дня.

DTaP представляет собой комбинированную вакцину, также содержащую дифтерийный анатоксин и столбнячный анатоксин. В отличие от иммунитета к коклюшу, обеспечиваемого иммунизацией DTaP и Tdap, иммунитет против дифтерии и столбняка у людей не ослабевает со временем (67).Мы наблюдали, что иммунизация бК вызывает значительную выработку антител IgG против дифтерийного анатоксина (рис. S1A) и против столбнячного анатоксина (рис. S1B) по сравнению с контрольными мышами-носителем во все моменты времени. Ответы IgG против дифтерийного анатоксина и против столбнячного анатоксина были аналогичны ответам против PT, поскольку они значительно увеличивались после первичной и повторной вакцинации и оставались высокими вплоть до 532-го дня после вакцинации. В целом, данные показывают, что антитела против всей бактерии, FHA, PT, дифтерийного анатоксина и столбнячного анатоксина достигли пика после бустер-иммунизации и оставались стабильными на протяжении всего исследования у мышей, иммунизированных бК.

Иммунизация wP, но не aP вызывает значительный ответ T

FH Клетки и CXCL13

Присутствие антител в течение длительного периода времени указывает на то, что антиген-специфические плазмобласты B. pertussis продуцировались в ответ на вакцинацию, были живы, и, вероятно, вновь заселяются (68). Однако титры антител сами по себе не позволяют напрямую предсказать возможность отзыва вакцины (69). И наоборот, клетки, связанные с активностью GC, такие как клетки T FH и MBC, являются критическими популяциями, которые определяют способность отзыва.GC-реакции происходят во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы (70). Инициация образования ГК и развитие иммунологической памяти зависит от клеток T FH . Клетки T FH имеют решающее значение для выживания и пролиферации В-клеток в GC и, в конечном счете, для созревания аффинности В-клеток (40, 71). Наша цель состояла в том, чтобы количественно оценить клетки T FH во вторичных лимфоидных органах иммунизированных мышей, чтобы лучше понять, как иммунизация wP против aP влияет на активность GC.

Сначала мы измерили абсолютное количество клеток T FH (CD4 + CD3ϵ + CXCR5 + PD-1 + ) (72–74) на образец в дренирующем лимфатическом узле и селезенке ( данные не показаны) иммунизированных мышей в моменты времени между 20-м и 532-м днем ​​после вакцинации (таблица S2). Клетки T FH играют решающую роль в формировании зародышевого центра и, следовательно, важны на ранних этапах после вакцинации. В правом паховом лимфатическом узле (рис. 3A) иммунизация wP вызывала значительные ответы T FH по сравнению с мышами, иммунизированными PBS, через 35 дней после вакцинации.Хотя существенных различий между иммунизированными животными в другие моменты времени не наблюдалось, клетки T FH в дренирующем лимфатическом узле на 20, 22, 35 и 90 дни были более многочисленными в группе wP (Рисунок 3B). В соответствии с предыдущими исследованиями с другими вакцинами, большее количество клеток T FH было обнаружено на 35-й день, в ранний момент времени, у животных, вакцинированных wP (рис. 3A) (75–77).

Рисунок 3 Реакции Т-фолликулярных хелперных клеток и CXCL13 в дренирующем лимфатическом узле значительно повышены у мышей CD1, иммунизированных wP, по сравнению с ложно иммунизированными животными.Проточную цитометрию проводили с использованием суспензии отдельных клеток из дренирующего лимфатического узла для идентификации клеток T FH . (A) Репрезентативные контурные графики групп PBS, aP и wP, показывающие клетки T FH , гейтированные по CD4 + CD3ϵ + CXCR5 + PD-1 + . (B) Групповые сравнения клеток T FH в дренирующем лимфатическом узле незараженных иммунизированных мышей. (C) Уровни CXCL13 (пг/мл) измеряли в сыворотке крови незараженных иммунизированных мышей.День 20 взят из одного независимого эксперимента (n=4). 22-й, 60-й и 90-й дни взяты из двух независимых экспериментов (n=8). День 35 — результат четырех независимых экспериментов (n=16). Значения p были рассчитаны для каждой временной точки с использованием ANOVA с последующим тестом множественного сравнения Тьюки, * p < 0,05, ** p < 0,01 и **** p < 0,0001. Столбики погрешностей представляют собой средние значения ± SEM.

Чтобы облегчить свою функцию в GC, клетки T FH экспрессируют хемокин CXCL13, который представляет собой сигнальную молекулу, которая играет решающую роль в рекрутировании B-клеток и организации GC посредством связывания с CXCR5 (40).Хотя CXCL13 можно обнаружить локально в GC, его также можно измерить в сыворотке как биомаркер активности GC (42). Реакции зародышевого центра не являются бесконечными, поскольку они возникают примерно через три недели после воздействия антигена и могут формироваться при последующем воздействии (70). Поэтому мы измерили уровни CXCL13 в сыворотке иммунизированных мышей в ходе этого эксперимента в качестве косвенного измерения образования и активности зародышевых центров (рис. 3C). Уровни CXCL13 в сыворотке контрольных мышей, иммунизированных носителем, и мышей, иммунизированных AP, были низкими (рис. 3C).Напротив, мы наблюдали, что только иммунизация wP вызывает значительную продукцию CXCL13 по сравнению с мышами, иммунизированными как aP, так и плацебо-иммунизированными мышами. Уровни CXCL13 у животных, вакцинированных wP, достигли пика на 22-й день после вакцинации и были значительно выше, чем у мышей aP, на 20-й и 60-й дни после вакцинации. В целом данные свидетельствуют о том, что клетки T FH и ответы CXCL13 по-разному регулируются в ответ на aP и wP сразу после вакцинации, и что ответы GC выше у животных, вакцинированных wP.

Иммунизация wP индуцирует

B. pertussis Специфические В-клетки памяти у мышей CD1

MBC являются жизненно важным компонентом иммунной системы хозяина, участвующим в защите от вторжения патогенов (78). Эта популяция клеток является продуктом реакции GC и может быть обнаружена в селезенке, лимфатических узлах и кровотоке. MBC находятся в состоянии покоя до тех пор, пока не произойдет распознавание антигена (78). Затем эти клетки могут быстро реагировать, дифференцируясь в плазматические клетки и устанавливая гуморальный ответ (78).Поскольку MBC являются важным продуктом реакции GC и ключевым компонентом иммунологической памяти, мы стремились измерить эти клетки в ходе этого исследования в ответ на вакцинацию против B. pertussis .

Для изучения специфических MBC B. pertussis мы инкубировали спленоциты с флуоресцентно меченными B. pertussis . Затем мы отделили MBC от остальных спленоцитов с помощью запатентованного набора (Miltenyi) с последующим мечением CD3ε, CD45R, IgG, CD38 и CD80.Мы проанализировали популяции MBC на основе мечения B. pertussis (антиген-специфического) и дополнительно определили популяции B-клеток на основе поверхностной экспрессии CD38 и CD80 (79–81) (рис. S2). CD38 представляет собой эктофермент с различными функциями и трансмембранный рецептор в иммунных клетках, таких как В-клетки (82). CD38 участвует в регуляции В-клеток, а у мышей с нокаутом CD38 наблюдается недостаточность гуморального ответа, возникающего в результате Т-клеточно-зависимых антигенов (82–84). CD80 представляет собой костимуляторную молекулу, которая играет роль во взаимодействиях В- и Т-клеток и экспрессируется как человеческими, так и мышиными MBC (85).

Мы наблюдали значительное увеличение количества MBC B. pertussis + у мышей, иммунизированных wP, по сравнению с мышами, иммунизированными как плацебо, так и мышами, иммунизированными aP (рис. 4A; таблица S2; рисунок S2). В группе цК эта популяция достигла пика на 35-й день после бустер-вакцинации, и, хотя она статистически не отличалась от контрольной группы с имитацией вакцины, B. pertussis + MBC были измерены на 152-й и 365-й дни после примирования у мышей, вакцинированных цК. (Рисунки 4А, Б). Мы наблюдали, что у вакцинированных животных B.pertussis + MBC, как правило, дважды положительны по CD38 + CD80 + на 152-й день после прививки, в то время как B. pertussis MBC в основном являются CD38 + – (рис.    –) . Это, вероятно, важно, так как было показано, что IgG + CD80 + MBC дифференцируются в клетки, секретирующие антитела, способные засевать GC (78, 80). Интересно, что одномеченые CD80 + MBC были низкими как у B. pertussis + , так и у B.pertussis популяции. В целом, данные показывают, что значительная продукция MBC B. pertussis + наиболее распространена у мышей, иммунизированных wP, и что MBC B. pertussis + характеризуются уникальной комбинацией профилей маркеров клеточной поверхности.

Рисунок 4 B. pertussis + В-клетки памяти повышены у мышей CD1, иммунизированных wP. Проточную цитометрию проводили с использованием суспензий одиночных клеток из селезенки иммунизированных незараженных мышей. B. pertussis + MBC были идентифицированы в соответствии с протоколом, изложенным в методах. Внеклеточные маркеры использовали для маркировки B. pertussis + MBC. (A) Кратность изменения B. pertussis + MBC в группах aP и wP по сравнению с мышами, вакцинированными PBS. (B) Всего в процентах B. pertussis + МБК. (C–F) показывают процент CD80 + , CD38 + , CD80 + и CD38 + MBC у иммунизированных мышей. (C) B. pertussis MBC у животных, иммунизированных бК. (D) B. pertussis MBC у животных, иммунизированных цК. (E) B. pertussis + MBC у животных, иммунизированных бК. (F) B. pertussis + MBC у животных, иммунизированных цК. 20, 60, 152, 365 (n = 8) и 532 дни взяты из одного независимого эксперимента каждый (n = 4). Дни 22, 35 и 90 взяты из двух независимых экспериментов (n=8).Значения p были рассчитаны для каждой временной точки с использованием анализа смешанных эффектов с тестом множественного сравнения Тьюки, * p <0,05 и ** p <0,01 обозначают сравнение с PBS. ## p < 0,01 означает сравнение wP с aP.

Иммунизация против

B. pertussis Вызывает выработку клеток, секретирующих антитела, у мышей

В GC клетки T FH передают сигналы, которые рекрутируют наивные В-клетки и запускают созревание аффинности. В-клетки, которые подвергаются этому процессу, могут дифференцироваться в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и функционируют, секретируя антитела и защищая от инфекции.Долгоживущие плазматические клетки представляют собой окончательно дифференцированные клетки, которые могут выживать и продолжать секретировать антитела в течение многих лет, что было продемонстрировано как у людей, так и у мышей (86). Мы предположили, что иммунизация коклюшем будет индуцировать большую продукцию специфичных для коклюша долгоживущих плазматических клеток по сравнению с иммунизацией бК, имитируя ослабление иммунитета, наблюдаемое в человеческой популяции. Поэтому мы выделили клетки костного мозга и количественно определили общее количество долгоживущих плазматических клеток и количество клеток, секретирующих антиген-специфические антитела.

Используя проточную цитометрию, мы сначала наблюдали отсутствие различий в количестве общих долгоживущих плазматических клеток (CD19 CD45R + CD138 + ) (87) в костном мозге ни в одной из групп в любой из изученных моментов времени (данные не показаны). Чтобы определить количество клеток, секретирующих антиген-специфические антитела, мы выполнили ELISPOT для В-клеток на образцах костного мозга (рис. 5A–F). Мы наблюдали значительное увеличение количества клеток, секретирующих антитело против B. pertussis , у мышей, иммунизированных wP, только через один день после бустерной вакцинации по сравнению с ложными и бК-вакцинированными животными (рис. 5B).Хотя существенных различий в клетках, секретирующих антитела, не было на 20-й и 532-й дни после примирования (рис. 5A, C), у животных, иммунизированных wP, в целом было большее количество пятен (рис. 5A–C). Это контрастирует с тем, что наблюдалось в серологических исследованиях, в которых титры анти- B. pertussis оставались высокими в ходе исследования (рис. 2А).

Рисунок 5 Клетки, секретирующие антитела против B. pertussis и антикоклюшный анатоксин (ASC), у иммунизированных мышей CD1 сохраняются до 532-го дня после прививки.ASC анализировали на 20, 22 и 532 день после вакцинации у незараженных иммунизированных мышей. Анти- B. pertussis ASC показаны для 20-го дня (A) , 22-го дня (B) и 532-го дня (C) . ASC противококлюшного анатоксина показаны для 20-го дня (D) , 22-го дня (E) и 532-го дня (F) . Следует отметить, что в рецептуре NIBSC wP отсутствует PT из-за производственной практики. Все временные точки взяты из одного независимого эксперимента (n=4) и 365-го дня (n=8).Значения p были рассчитаны с использованием ANOVA с последующим тестом множественного сравнения Тьюки, * p <0,05 и ** p <0,01. Планки погрешностей представляют собой средние значения ± SEM (n = 4), aP (n = 4) и wP (n = 4).

В этом исследовании мы также наблюдали, что клетки, секретирующие антитела против коклюшного анатоксина, присутствовали в большем количестве у мышей aP по сравнению с мышами, получавшими носитель или wP, и сохранялись до 532-го дня после вакцинации (рис. 5F). Примечательно, что количество клеток, секретирующих антитело против PT, было значительно больше на 532-й день после примирования у животных, иммунизированных aP (Фигура 5F).Это наблюдение согласуется с титрами анти-PT, обнаруженными в серологическом исследовании (рис. 2C), и с тем фактом, что вакцина против коклюша, использованная в этом исследовании, содержит минимальное количество коклюшного токсина. Данные подчеркивают важные различия между серологическим обнаружением антител B. pertussis и количественным определением клеток, продуцирующих антитела, в костном мозге.

В целом данные, описанные в этом исследовании, подчеркивают важные различия в иммунологических сигнатурах, вызванных вакцинацией бК и цК у мышей (рис. 6).Вакцинация wP характеризовалась более сильным клеточным ответом T FH , продукцией CXCL13, MBC B. pertussis + и клетками, секретирующими антитело против B. pertussis (Фиг. 6, 5), по сравнению с вакцинацией бК. Эти маркеры коррелируют со стимуляцией GC-реакций или являются их результатом, что свидетельствует о том, что вакцинация цК вызывает более сильные фолликулярные реакции и индуцированную вакциной память (рис. 6).

Рисунок 6 Модель вакцинации и фолликулярного ответа, демонстрирующая различия в иммунизации бК и цК.Создано с помощью Biorender.com.

Обсуждение

Доклинические модели вакцинации и заражения животных позволили получить важные сведения об иммунитете против коклюша. Тем не менее, большинство недавних дискуссий об иммунитете против коклюшной вакцины сосредоточено на ответах коклюшных Т-хелперов и Т-клеток памяти (27, 57, 88). Более того, ни у животных, ни у людей маркеры «длительности защиты» не были точно идентифицированы. Выявление биомаркеров, связанных с индуцированным вакциной иммунитетом, которые предсказывают продолжительность защиты, может объединить модели животных и испытания вакцины на людях, а также помочь разработать вакцины против коклюша следующего поколения.В прошлом активность и иммуногенность противококлюшной вакцины измеряли в доклинических моделях с использованием теста Кендрика, летальной модели внутричерепного заражения коклюшем (19). Чтобы заменить модель внутричерепного заражения, для измерения эффективности вакцины против коклюша использовались летальные и сублетальные модели аэрозольного и интраназального заражения мышами (89–91). Сублетальная интраназальная провокация, легочная инфекция, модель продемонстрировала статистические и воспроизводимые различия в защите, обеспечиваемой вакцинацией, в краткосрочных экспериментах.Эти исследования помогли установить, что как клеточные, так и гуморальные реакции участвуют в защите, опосредованной вакциной против коклюша (89, 92). Однако на сегодняшний день не было выявлено абсолютного коррелята защиты в мышиной модели, которая могла бы предсказать продолжительность защиты у людей.

При разработке бесклеточных коклюшных вакцин иммуногенность вакцин-кандидатов оценивалась на животных и людях (93–96). У иммунизированных младенцев измеряли антитела к PT, FHA, фимбриям, пертактину, DT и TT, а также тесты на нейтрализацию токсина для определения уровней агглютинирующих антител (97).У людей в настоящее время измеряют уровни иммуноглобулина, чтобы приблизительно оценить эффективность вакцины; однако эти показатели не предсказывают продолжительность иммунологической памяти и защиты. К сожалению, в исследованиях по коклюшу редко учитываются сроки и продолжительность защиты из-за очевидных проблем. Это исследование устраняет этот пробел в знаниях путем определения долгосрочной защиты, опосредованной вакциной бК и цК, вплоть до 532-го дня после вакцинации, что, как мы подозреваем, является самым продолжительным исследованием вакцины против коклюша на мышах, проведенным на сегодняшний день.В этом исследовании мы использовали многочисленные подходы для характеристики фолликулярного ответа на вакцинацию против коклюша, включая титры антител к вакцинным антигенам, уровни CXCL13 в сыворотке, клетки T FH , B. pertussis специфичные MBC и B. pertussis /PT специфичные клетки, секретирующие антитела костного мозга (рис. 6). Мы также определили сывороточные уровни CXCL13 и B. pertussis -специфических MBC в качестве потенциальных биомаркеров иммунной памяти, индуцированной коклюшной вакциной. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить их точную роль в иммунитете против коклюша у людей и их потенциал в качестве биомаркеров памяти, опосредованной вакциной, против B.коклюш .

Одна из проблем, связанных с мониторингом долговечности вакциноопосредованной защиты, заключается в том, что используемая модель должна оставаться восприимчивой к инфекции с течением времени. Это было проиллюстрировано на модели детенышей бабуинов, которая позволяет изучать схемы вакцинации и воспроизводит болезнь человека, но в которой взрослые не восприимчивы к коклюшной инфекции (возраст ~ 15 месяцев). Поэтому мы сначала изучили восприимчивость мышей к B. pertussis с течением времени.Мы оценили бактериальную нагрузку в дыхательной системе мышей (легкие, трахея и смыв из носа) и обнаружили, что восприимчивость со временем меняется, как и у людей (рис. 1B–D). Новорожденные и непривитые младенцы очень восприимчивы к коклюшной инфекции; однако восприимчивость снижается по мере взросления. Кроме того, у взрослых старше 65 лет вероятность госпитализации по поводу коклюша выше, чем у молодых людей (98, 99). Мы наблюдали аналогичную картину восприимчивости у наших контрольных мышей с носителем, у которых мыши между 35 и 90 днями после вакцинации были восприимчивы к инфекции, но бактериальная нагрузка была ниже предела обнаружения к 152 дню после вакцинации.Бактериальная нагрузка снова определялась на 365-й день после вакцинации.

Одно из возможных объяснений колебаний чувствительности к B. pertussis у мышей заключается в том, что мы подозреваем, что, как и у свиней, у мышей с течением времени наблюдается дифференциальная экспрессия некоторых ингибирующих факторов, таких как бета-дефенсин 1, который может сделать мышей более невосприимчивыми. до B. pertussis (22, 100). С другой стороны, специфическая микробиота в дыхательных путях может превзойти контрольную дозу (101). Эти данные подчеркивают важность проведения подобных исследований в течение длительного периода времени, поскольку исследования средней продолжительности могут не позволить измерить вакциноопосредованную защиту из-за низкой чувствительности.Это также важно, поскольку восприимчивость к B. pertussis у людей и, в частности, смертность, связанная с коклюшем, меняется со временем. Комбинации неонатальных моделей с долгосрочными моделями могут лучше оценить память, индуцированную вакциной против коклюша. Предостережение относительно использования долгосрочной мышиной модели заключается в том, что продолжительность жизни лабораторных мышей составляет около 24 месяцев (102). Кроме того, у инбредных мышей могут быть разные окна восприимчивости, которые следует учитывать и изучать в дальнейшем. Махон и др.использовали мышей BALB/c в долгосрочных исследованиях, а контрольные животные были восприимчивы к контрольному заражению как через 6, так и через 44 недели после первичной иммунизации (103). Вольф и др. также провели краткосрочные и долгосрочные исследования с использованием мышей BALB/c и обнаружили, что ложно вакцинированные мыши были восприимчивы к инфекции как на 35-й день, так и на 7-й месяц, через 3 дня после заражения (25). В долгосрочном исследовании с аттенуированной живой вакциной BPZE1 мыши BALB/c были восприимчивы к инфекции B. pertussis через 3, 6, 9 и 12 месяцев после вакцинации (104).Неясно, почему восприимчивость мышей CD1 меняется с течением времени, и необходимы дополнительные исследования, чтобы определить причину, а также является ли это явление специфическим для штамма или пола.

В этом исследовании мы наблюдали, что aP и wP защищали мышей в течение долгого времени, уменьшая бактериальную нагрузку как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Эти результаты контрастируют с другими исследованиями, в которых использовались разные дозы бактериального заражения, дозы вакцины и штаммы мышей, в которых они наблюдали, что как аФ, так и цТ защищают от легочной инфекции, но только цТ защищают от назальной колонизации (105, 106).Интересно, что Вольф и соавт. сообщили, что aP защищает мышей от инфекции верхних и нижних дыхательных путей при использовании той же дозы и объема заражения, что и в этом исследовании, и относительно высокой дозы вакцины (1/20 th ) у другой линии мышей (25). Это говорит о том, что такие факторы, как доза заражения, объем, доза вакцины и штамм, влияют на возникновение респираторной инфекции у мышей и что эти факторы необходимо учитывать при разработке исследования.

Исследования на людях ясно показывают, что титры антител против коклюша снижаются со временем (11, 107).Например, титры сыворотки человека против PT снижаются уже через 6-12 месяцев после вакцинации, тогда как титры сыворотки против столбняка сохраняются до 19 лет (108, 109). Подобно людям, мыши BALB/c, иммунизированные низкой дозой wP или aP, вызывали высокие титры сывороточных IgG-антител, которые быстро увеличивались после вакцинации, но не обнаруживались через 6-9 месяцев (92, 103). Однако в нашей модели и при 1/10 дозы вакцин для человека мы не наблюдали распада антител с течением времени. Фактически уровни антител достигли пика после повторной вакцинации и оставались повышенными вплоть до 532-го дня после вакцинации (рис. 2 и рис. S1).Эти наблюдения могут быть частично связаны с относительно высокой дозой вакцины, используемой здесь, и коррелируют с устойчивой защитой, обеспечиваемой как бК-, так и цК-вакцинами с течением времени. Следует отметить, что антитела IgG к PT не были обнаружены у животных, иммунизированных цК, что согласуется с отсутствием РТ в составе цК NIBSC из-за производственной практики (рис. 2C). Эти данные также резюмируют то, что наблюдается у людей, у которых люди, вакцинированные wP, имеют низкий ответ антител против PT по сравнению с людьми, вакцинированными aP (110, 111).

Для дальнейшего изучения гуморального иммунного ответа на вакцинацию B. pertussis мы измерили B. pertussis + MBC в селезенке иммунизированных мышей (рис. 4 и рис. S2) и присутствие клеток, секретирующих антитела, в костный мозг. Мы наблюдали, что иммунизация wP вызывала значительные B. pertussis -специфические ответы MBC по сравнению как с иммунизацией PBS, так и с иммунизацией бК (фиг. 4A, B). Кроме того, клетки CD38 + CD80 + были связаны с B.pertussis + MBC, но не B. pertussis MBC (рис. 4C–F). Уникальный профиль памяти, связанный с B. pertussis + MBC, подтверждает гипотезу о том, что память B существует в спектре и может влиять на память, вызванную вакцинами. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить важность заметного профиля клеточных маркеров, связанного с B. pertussis + MBC.

Обнаружение антиген-специфических MBC из селезенки и клеток, секретирующих антитела, в костном мозге дает представление о различиях между цК и бК-вакцинным иммунитетом.К сожалению, описанные здесь протоколы для обнаружения антиген-специфических MBC требуют много времени и технически сложны из-за редкости этих популяций. Поэтому внедрение антигенспецифического анализа МВС для клинической оценки коклюшных вакцин у людей маловероятно. Кроме того, обнаружение клеток, секретирующих антитела, требует инвазивных процедур получения образцов для анализа, что делает его выполнение неблагоприятным на клиническом уровне.

Чтобы определить дополнительные маркеры памяти, вызванной вакцинами, мы измерили CXCL13 у иммунизированных мышей, поскольку ранее он измерялся в сыворотке крови человека, и его было бы более целесообразно отслеживать в клинических исследованиях (112).Уровни CXCL13 в сыворотке иммунизированных (незараженных) мышей достигли пика через день после бустерной вакцинации у мышей, иммунизированных wP-, но не у мышей, иммунизированных aP (рис. 3C), что еще раз подчеркивает еще одно различие между обеими вакцинами (рис. 6). Уровни CXCL13 были значительно повышены у цП по сравнению с животными, иммунизированными бК, как до, так и после повторной иммунизации, вплоть до 60-го дня после вакцинации (рис. 3C). Необходимы дополнительные исследования для мониторинга продукции CXCL13 на более ранних стадиях после примирования вакцины. По-видимому, существует узкое окно продукции CXCL13 у мышей, что, вероятно, согласуется с образованием GC в ответ на вакцинацию.CXCL13 является надежным биомаркером активности GC в плазме как у человека, так и у приматов (42). Таким образом, измерение уровней CXCL13 после вакцинации с использованием минимально инвазивного забора крови можно использовать во время клинических исследований при тестировании вакцин-кандидатов против коклюша на людях.

Существуют очевидные предостережения относительно использования CXCL13 в качестве биомаркера долговечности памяти, индуцированной вакциной против коклюша, которые необходимо учитывать при планировании клинических испытаний. Во-первых, CXCL13 не является антиген-специфическим.Другое предостережение заключается в том, что экспрессия CXCL13 изменяется в ответ на инфекцию, при раке, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях, связанных с образованием зародышевого центра или эктопической лимфоидной структуры (113, 114). Это следует учитывать при установлении критериев исключения для клинических испытаний.

Исходя из этой работы, мы предлагаем провести дальнейшую оценку CXCL13, циркулирующих B. pertussis + MBC и титров специфических коклюшных антител, чтобы определить их потенциал в качестве биомаркеров иммунитета, вызванного коклюшной вакциной (рис. 6).Эти параметры могут быть измерены вместе в крови пациентов, включенных в клинические испытания вакцины, чтобы определить продолжительность защиты, опосредованной вакциной. Будущие исследования должны решить, можно ли улучшить фолликулярный ответ, вызванный вакцинацией бК, до уровней, аналогичных тем, которые вызываются вакцинацией цК. Добавление адъювантов, которые, как известно, стимулируют образование GC, может увеличить срок действия бК-вакцин и предотвратить ослабление иммунитета. Эта работа настоятельно предполагает, что количественная оценка GC, размер и состав должны быть оценены в ответ на вакцинацию, чтобы определить рецептуры коклюшной вакцины следующего поколения, которые обеспечивают долгосрочную защиту.

Заявление о доступности данных

Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал. Дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Институциональными комитетами по уходу и использованию животных Университета Западной Вирджинии (протокол WVU-AUCU 11039).

Вклад авторов

FHD, MB и KLW отвечали за концептуализацию исследования.MB, KLW и FHD подготовили первоначальный проект, а все остальные авторы участвовали в редактировании и пересмотре рукописи. KLW и AMH участвовали в разработке протокола, анализе и проверке данных. KLW, MB, CBB, GMP, ES-K, EG, ABH, WTW, MAD и MAW помогали в проведении экспериментов и сборе данных. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Исследование было поддержано MB 1R01AI14167101A1. KLW получил финансирование от Программы обучения клеточной и молекулярной биологии и биомедицинской инженерии, финансируемой за счет гранта NIGMS T32 GM133369 (2019–2021), а также от Программы стипендий для выпускников космических грантов НАСА в Западной Вирджинии, грант № 80NSSC20M0055 (2021–2022).FHD поддерживается NIH через гранты 1R01AI137155-01A1 и 1R01AI153250-01A1. Центр разработки вакцин WVU, MB и FHD поддерживаются грантом Research Challenge № HEPC.dsr.18.6 от Отдела науки и исследований Комиссии по политике высшего образования WV. Эксперименты по проточной цитометрии проводились в Центре проточной цитометрии и отдельных клеток Университета Западной Вирджинии, который поддерживается грантом на оборудование Национального института здравоохранения № S10OD016165 и премией за институциональное развитие (IDeA) от Национального института общих медицинских наук Национального института здравоохранения. Институты здравоохранения под номерами грантов P30GM121322 (TME CoBRE) и P20GM103434 (INBRE).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Благодарности

Эта статья была отправлена ​​в качестве препринта в BioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.01.462695 (115). Авторы хотели бы поблагодарить доктора Кэтлин Брандейдж, директора Центра проточной цитометрии и одноклеточного ядра WVU за ее поддержку. Авторы хотели бы поблагодарить рецензентов за их вдумчивые комментарии, которые улучшили качество рукописи.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.838504/full#supplementary-material

Ссылки

2. Кляйн Н.П. Лицензированные коклюшные вакцины в Соединенных Штатах: история и современное состояние. Hum Vaccines Immunother (2014) 10(9):2684–90. doi: 10.4161/hv.29576

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Матту С., Черри Д.Д. Молекулярный патогенез, эпидемиология и клинические проявления респираторных инфекций, вызванных Bordetella Pertussis и другими подвидами Bordetella. Clin Microbiol Rev (2005) 18(2):326. doi: 10.1128/CMR.18.2.326-382.2005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Chen Z, He Q. Сохранение иммунитета после прививки от коклюша. Hum Vaccines Immunother (2017) 13:744–56. Taylor and Francis Inc. doi: 10.1080/21645515.2016.1259780

Полный текст CrossRef | Google Scholar

7. Misegades LK, Winter K, Harriman K, Talarico J, Messonnier NE, Clark TA, et al. Ассоциация коклюша у детей с получением 5 доз вакцины против коклюша по времени с момента последней дозы вакцины, Калифорния, 2010 г. JAMA (2012) 308(20):2126–32. doi: 10.1001/jama.2012.14939

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Витт М.А., Кац П.Х., Витт Д.Дж. Неожиданно ограниченная устойчивость иммунитета после бесклеточной вакцинации против коклюша у подростков во время вспышки в Северной Америке. Clin Infect Dis (2012) 54(12):1730–5. doi: 10.1093/cid/cis287

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Hill HA, Elam-Evans LD, Yankey D, Singleton JA, Kang Y.Охват вакцинацией детей в возрасте 19–35 месяцев — США, 2016 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (2017) 66(43):1171. doi: 10.15585/mmwr.mm6643a3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Кляйн Н.П., Бартлетт Дж., Роухани-Рахбар А., Пожарный Б., Бакстер Р. Ослабевающая защита после пятой дозы бесклеточной коклюшной вакцины у детей. N Engl J Med (2012) 367:1012–21. doi: 10.1056/NEJMoa1200850

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Зербо О., Бартлетт Дж., Годдард К., Пожарный Б., Льюис Э., Кляйн Н.П. Эффективность бесклеточной коклюшной вакцины с течением времени. Педиатрия (2019) 144(1):2018–3466. doi: 10.1542/peds.2018-3466

CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Tartof SY, Lewis M, Kenyon C, White K, Osborn A, Liko J, et al. Снижение иммунитета к коклюшу после 5 доз DTaP. Педиатрия (2013) 131(4):e1047–52. doi: 10.1542/peds.2012-1928

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Бруммельман Дж., Уилк М.М., Хан В.Г.Х., ван Эльс CACM, Миллс К.Х.Г. Иммунология проложила пути к разработке усовершенствованных коклюшных вакцин. Pathog Dis (2015) 73(8):ftv067. doi: 10.1093/femspd/ftv067

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

15. Bart MJ, Harris SR, Advani A, Arakawa Y, Bottero D, Bouchez V, et al. Структура глобальной популяции и эволюция Bordetella Pertussis и их связь с вакцинацией. MBio (2014) 5 (2): e01074–14.doi: 10.1128/mBio.01074-14

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Pawloski LC, Queenan AM, Cassiday PK, Lynch AS, Harrison MJ, Shang W, et al. Распространенность и молекулярная характеристика Pertactin-дефицитной Bordetella Pertussis в Соединенных Штатах. Clin Vaccine Immunol (2014) 21(2):119. doi: 10.1128/CVI.00717-13

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Williams MM, Sen KA, Weigand MR, Skoff TH, Cunningham VA, Halse TA, et al.Штамм Bordetella Pertussis, лишенный пертактина и коклюшного токсина. Emerg Infect Dis (2016) 22(2):319. doi: 10.3201/eid2202.151332

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Xing D, Markey K, Gaines Das R, Feavers I. Анализ эффективности цельноклеточной коклюшной вакцины: тест Кендрика и альтернативные анализы. Expert Rev Vaccines (2014) 13(10):1175–82. doi: 10.1586/14760584.2014.939636

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21.Сато Х., Сато Ю. Защитные антигены Bordetella Pertussis Тест на защиту мышей от внутримозговой и аэрозольной инфекции B. Pertussis. Dev Biol Stand (1985) 61:461–7.

Реферат PubMed | Google Scholar

22. Миллс К.Х.Г., Гердтс В. Модели мышей и свиней для изучения естественного и вакцино-индуцированного иммунитета к Bordetella Pertussis. J Infect Dis (2014) 209(suppl_1):S16–9. doi: 10.1093/infdis/jit488

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.Скэнлон К.М., Снайдер Ю.Г., Скерри С., Карбонетти Н.Х. Коклюш со смертельным исходом в модели новорожденных мышей связан с патологией, опосредованной токсином коклюша, за пределами дыхательных путей. Infect Immun (2017) 85(11):e00355–17. Маккормик Б., редактор. doi: 10.1128/IAI.00355-17

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Wolf MA, Boehm DT, DeJong MA, Wong TY, Sen-Kilic E, Hall JM, et al. Интраназальная иммунизация бесклеточными коклюшными вакцинами приводит к долгосрочному иммунитету к Bordetella Pertussis у мышей. Infect Immun (2021) 89(3):e00355–17. doi: 10.1128/IAI.00607-20

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Boehm DT, Varney ME, Wong TY, Nowak ES, Sen-Kilic E, Hall J, et al. Характеристика врожденных и адаптивных ответов иммунизированных мышей на инфекцию Bordetella Pertussis с использованием In Vivo Imaging и транскриптомного анализа. bioRxiv (2019): 674408. doi: 10.1101/674408

CrossRef Полный текст | Академия Google

27.Уилк М.М., Мисиак А., Макманус Р.М., Аллен А.С., Линч М.А., Миллс К.Х.Г. Резидентные в тканях Т-клетки памяти CD4 легких опосредуют адаптивный иммунитет, индуцированный предыдущей инфекцией мышей Bordetella Pertussis. J Immunol (2017) 199(1):233–43. doi: 10.4049/jimmunol.1602051

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Wilk MM, Borkner L, Misiak A, Curham L, Allen AC, Mills KHG. Иммунизация цельноклеточными, но не бесклеточными вакцинами против коклюша стимулирует клетки CD4 TRM, которые поддерживают защитный иммунитет против назальной колонизации Bordetella Pertussis. Emerg Microbes Infect (2019) 8(1):169. doi: 10.1080/22221751.2018.1564630

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

29. Allen AC, Wilk MM, Misiak A, Borkner L, Murphy D, Mills KHG. Устойчивый защитный иммунитет против назальной колонизации Bordetella pertussis путем интраназальной иммунизации комбинацией вакцины и адъюванта, которая индуцирует IL-17-секретирующие TRM-клетки. Mucosal Immunol (2018) 11(6):1763–76. doi: 10.1038/s41385-018-0080-x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30.Варфель Дж. М., Меркель Т. Дж. Бабуиновая модель коклюша: эффективное использование и уроки вакцин против коклюша. Expert Rev Vaccines (2014) 13(10):1241–52. doi: 10.1586/14760584.2014.946016

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

33. Vaure C, Grégoire-Barou V, Courtois V, Chautard E, Dégletagne C, Liu Y. Геттинген Мини-свиньи как модель для оценки продолжительности жизни, функциональности и памяти иммунного ответа, вызванного коклюшными вакцинами. Фронт Иммунол (2021) 12:613810.doi: 10.3389/fimmu.2021.613810

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

34. Hall JM, Kang J, Kenney SM, Wong TY, Bitzer GJ, Kelly CO, et al. Повторное исследование модели коклюша у кашляющих крыс для понимания патогенеза Bordetella Pertussis. Infect Immun (2021) 89:e00304–21. doi: 10.1101/2021.04.02.438291

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Schwickert TA, Victora GD, Fooksman DR, Kamphorst AO, Mugnier MR, Gitlin AD, et al.Динамическая контрольная точка, ограниченная Т-клетками, регулирует аффинно-зависимый вход В-клеток в зародышевый центр. J Exp Med (2011) 208(6):1243–52. doi: 10.1084/jem.20102477

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Гитлин А.Д., Шульман З., Нуссенцвейг М.К. Клональная селекция в зародышевом центре посредством регулируемой пролиферации и гипермутации. Природа (2014) 509(7502):637–40. doi: 10.1038/nature13300

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41.Казаниец М.Г., Дурандо М., Кук М. CXCL13 и его рецептор CXCR5 при раке: воспаление, иммунный ответ и не только. Front Endocrinol (2019) 10:471. doi: 10.3389/fendo.2019.00471

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Havenar-Daughton C, Lindqvist M, Heit A, Wu JE, Reiss SM, Kendric K, et al. CXCL13 представляет собой плазменный биомаркер активности зародышевого центра. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113(10):2702–7. doi: 10.1073/pnas.1520112113

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43.Ансель К.М., Нго В.Н., Хайман П.Л., Лютер С.А., Фёрстер Р., Седжвлк Д.Д. и др. Управляемая хемокинами петля положительной обратной связи организует лимфоидные фолликулы. Природа (2000) 406(6793):309–14. doi: 10.1038/35018581

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

46. Buisman AM, De Rond CGH, Özturk K, Ten Hulscher HI, Van Binnendijk RS. Долговременное присутствие В-клеток памяти, специфичных для различных компонентов вакцины. Вакцина (2010) 28:179–86. doi: 10.1016/j.вакцина.2009.09.102

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Лиф М., Элкинс К.Л., Барбик Дж., Шахин Р.Д. Защитный иммунитет к Bordetella Pertussis требует как В-клеток, так и Т-клеток Cd4+ для ключевых функций, отличных от продукции специфических антител. J Exp Med (2000) 191(11):1841. doi: 10.1084/jem.191.11.1841

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

48. Wendelboe AM, Van Rie A, Salmaso S, Englund JA. Продолжительность иммунитета против коклюша после естественного заражения или вакцинации. Pediatr Infect Dis J (2005) 24:S58–61. doi: 10.1097/01.inf.0000160914.59160.41

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

49. Брикман Т.Дж., Армстронг С.К. Ген орнитиндекарбоксилазы Odc необходим для биосинтеза сидерофора алкалигина у Bordetella Spp.: путресцин является предшественником алкалигина. J Bacteriol (1996) 178(1):54. doi: 10.1128/jb.178.1.54-60.1996

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50.Паркер К.Д., Дойл С., Филд Л.Х., Хьюлетт Э. Изменчивость производных штаммов Bordetella Pertussis. Развитие биологической стандартизации (1980) 45:119–27.

Реферат PubMed | Google Scholar

51. Stainer DW, Scholte MJ. Простая среда с определенным химическим составом для получения фазы I Bordetella Pertussis. Микробиология (1970) 63(2):211–20. doi: 10.1099/00221287-63-2-211

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Boehm DT, Hall JM, Wong TY, Divenere AM, Sen-Kilic E, Bevere JR, et al.Оценка антигена аденилатциклазного анатоксина в бесклеточных вакцинах против коклюша с использованием модели заражения Bordetella Pertussis у мышей. Infect Immun (2018) 86(10):e00857–17. doi: 10.1128/IAI.00857-17

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

53. Sen-Kilic E, Blackwood CB, Huckaby AB, Horspool AM, Weaver KL, Malkowski AC, et al. Определение механистических коррелятов защиты, обеспечиваемой цельноклеточной вакцинацией против острой мышиной пневмонии Pseudomonas aeruginosa. Infect Immun (2021) 89(2):e00451–20. Палмер Г. Х., редактор. doi: 10.1128/IAI.00451-20

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

54. Blackwood CB, Sen-Kilic E, Boehm DT, Hall JM, Varney ME, Wong TY, et al. Врожденный и адаптивный иммунный ответ против Bordetella Pertussis и Pseudomonas Aeruginosa в мышиной модели вакцинации слизистых оболочек против респираторной инфекции. Вакцины (2020) 8(4):1–21. doi: 10.3390/vaccines8040647

CrossRef Полный текст | Академия Google

57.Damron FH, Barbier M, Dubey P, Edwards KM, Gu X-X, Klein NP, et al. Преодоление ослабевающего иммунитета с помощью вакцин против коклюша: Семинар Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. J Immunol (2020) 205(4):877–82. doi: 10.4049/jimmunol.2000676

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

58. Скэнлон К., Скерри С., Карбонетти Н. Связь коклюшного токсина с тяжелым коклюшным заболеванием. Токсины (2019) 11:373. doi: 10.3390/toxins11070373

CrossRef Полный текст | Академия Google

59.Спенсьери Ф., Сиена Э., Боргоньи Э., Зедда Л., Кантисани Р., Чиаппини Н. и др. Ранний подъем субпопуляций Т-фолликулярных хелперных клеток крови и исходный уровень иммунитета как предикторы стойкого позднего функционального ответа антител на вакцинацию у людей. PloS One (2016) 11(6):e0157066. doi: 10.1371/journal.pone.0157066

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

60. Taranger J, Trollfors B, Lagergård T, Sundh V, Bryla DA, Schneerson R, et al. Корреляция между антителами IgG коклюшного токсина в поствакцинальной сыворотке и последующей защитой от коклюша. J Infect Dis (2000) 181:1010–3. doi: 10.1086/315318

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

61. Грегг К.А., Меркель Т.Дж. Коклюшный токсин: ключевой компонент противококлюшных вакцин? Токсины (Базель) (2019) 11(10):557. doi: 10.3390/toxins11100557

CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Катада Т., Тамура М., Уи М. Протомер активирующего островки белка коклюшного токсина как активный пептид, катализирующий АДФ-рибозилирование мембранного белка. Arch Biochem Biophys (1983) 224(1):290–8. doi: 10.1016/0003-9861(83)-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

64. Витвлит М.Х., Бернс Д.Л., Бреннан М.Дж., Пулман Дж.Т., Манкларк К.Р. Связывание коклюшного токсина с эукариотическими клетками и гликопротеинами. Infect Immun (1989) 57(11):3324. doi: 10.1128/iai.57.11.3324-3330.1989

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

65. Тамура М., Ногимори К., Мураи С., Ядзима М., Ито К., Катада Т. и др.Субъединичная структура белка, активирующего островки, коклюшного токсина, в соответствии с моделью А-В. Биохимия (1982) 21(22):5516–22. doi: 10.1021/bi00265a021

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

66. Карбонетти Н.Х. Токсин коклюша и токсин аденилатциклазы: ключевые факторы вирулентности Bordetella Pertussis и инструменты клеточной биологии. Future Microbiol (2010) 5(3):455. doi: 10.2217/fmb.09.133

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67.Hammarlund E, Thomas A, Poore EA, Amanna IJ, Rynko AE, Mori M, et al. Стойкость индуцированного вакциной иммунитета против токсинов столбняка и дифтерии: перекрестный анализ. Clin Infect Dis (2016) 62(9):1111. doi: 10.1093/cid/ciw066

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

68. Kallies A, Hasbold J, Tarlinton DM, Dietrich W, Corcoran LM, Hodgkin PD, et al. Онтогенез плазматических клеток, определяемый количественными изменениями экспрессии Blimp-1. J Exp Med (2004) 200(8):967.doi: 10.1084/jem.20040973

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

69. Budroni S, Buricchi F, Cavallone A, Bourguignon P, Caubet M, Dewar V, et al. Авидность антител, персистенция и реакция на отзыв антигена: сравнение вакцинных адъювантов. Вакцины NPJ (2021) 6(1):1–11. doi: 10.1038/s41541-021-00337-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

73. Шарли П., Виллиманн К., Ланг А.Б., Липп М., Лётчер П., Мозер Б.Экспрессия Cxc хемокинового рецептора 5 определяет фолликулярные самонаводящиеся Т-клетки с функцией В-клеток-помощников. J Exp Med (2000) 192(11):1553. doi: 10.1084/jem.192.11.1553

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

74. Iyer SS, Latner DR, Zilliox MJ, McCausland M, Akondy RS, Penaloza-Macmaster P, et al. Идентификация новых маркеров для мышиных CD4 Т-фолликулярных хелперных клеток. Eur J Immunol (2013) 43(12):3219. doi: 10.1002/eji.201343469

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76.Инь М., Сюн Ю., Лян Д., Тан Х., Хун К., Лю Г. и др. Распространение циркулирующих клеток Tfh и субпопуляций связано с низкой чувствительностью к вакцинации против гепатита В. Мол Мед (2021) 27(1):1–12. doi: 10.1186/s10020-021-00290-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

77. Helmold Hait S, Hogge CJ, Rahman MA, Hunegnaw R, Mushtaq Z, Hoang T, et al. Клетки TFH, индуцированные вакцинацией и после заражения SIV, поддерживают Env-специфический гуморальный иммунитет в ректально-генитальном тракте и циркуляцию самок макак-резусов. Фронт Иммунол (2021) 11:3593. doi: 10.3389/fimmu.2020.608003

CrossRef Full Text | Google Scholar

78. Палм АКЕ, Генри С. Воспоминания о прошлом: долговременная память В-клеток после инфекции и вакцинации. Фронт Иммунол (2019) 10:1787. НЛМ (Медлайн). doi: 10.3389/fimmu.2019.01787

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

79. Шломчик Мария М, Томайко М.Ю., Штейнель Н.С. Подмножества B-клеток памяти мышей Передний край: иерархия зрелости загруженных из. J Immun (2021) 185:7146–50. doi: 10.4049/jimmunol.10021163

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Zuccarino-Catania GV, Sadanand S, Weisel FJ, Tomayko MM, Meng H, Kleinstein SH, et al. CD80 и PD-L2 определяют функционально различные подмножества В-клеток памяти, которые не зависят от изотипа антител. Nat Immunol (2014) 15(7):631–7. doi: 10.1038/ni.2914

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

81. Riedel R, Addo R, Ferreira-Gomes M, Heinz GA, Heinrich F, Kummer J, et al.Дискретные популяции В-лимфоцитов памяти с переключением изотипа сохраняются в селезенке и костном мозге мышей. Nat Commun (2020) 11(1):1–14. doi: 10.1038/s41467-020-16464-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

83. Кокейн Д.А., Мучамуэль Т., Гримальди Дж.К., Мюллер-Штеффнер Х., Рэндалл Т.Д., Лунд Ф.Е. и др. Мыши с дефицитом эктоникотинамидадениндинуклеотидгликогидролазы CD38 проявляют измененные гуморальные иммунные реакции. Кровь (1998) 92(4):1324–33.doi: 10.1182/blood.V92.4.1324

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

84. Лунд Ф.Е., Мюллер-Штеффнер Х., Ромеро-Рамирес Х., Морено-Гарсия М.Е., Партида-Санчес С., Макрис М. и др. CD38 индуцирует апоптоз мышиной лейкемической клеточной линии Pro-B по механизму, зависимому от тирозинкиназы, но независимому от АДФ-рибозилциклазы и НАД-гликогидролазы. Int Immunol (2006) 18(7):1029–42. doi: 10.1093/intimm/dxl037

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85.Гуд-Джейкобсон К.Л., Сонг Э., Андерсон С., Шарп А.Х., Шломчик М.Дж. Экспрессия CD80 на В-клетках регулирует развитие мышиных Т-фолликулярных помощников, выживание В-клеток зародышевого центра и образование плазматических клеток. J Immunol (2012) 188(9):4217. doi: 10.4049/jimmunol.1102885

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

86. Nguyen DC, Joyner CJ, Sanz I, Lee FEH. Факторы, влияющие на раннее созревание клеток, секретирующих антитела, в долгоживущие плазматические клетки. Фронт Иммунол (2019) 10:2138.doi: 10.3389/fimmu.2019.02138

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

87. Mårtensson I-L, Rimkute I, Brynjolfsson SF, Olsen Ekerhult T, Persson Berg L, Wick M-J, et al. Долгоживущие плазматические клетки у мышей и людей. Front Immunol (2018) 9 (ноябрь): 1–7. doi: 10.3389/fimmu.2018.02673

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

89. Guiso N, Capiau C, Carletti G, Poolman J, Hauser P. Интраназальная мышиная модель инфекции Bordetella Pertussis.I. Прогнозирование защиты младенцев бесклеточными вакцинами. Вакцина (1999) 17(19):2366–76. doi: 10.1016/s0264-410x(99)00037-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

90. Boursaux-Eude C, Thiberge S, Carletti G, Guiso N. Интраназальная мышиная модель инфекции Bordetella Pertussis: II. Вариация последовательности и защита, индуцированная трехкомпонентной бесклеточной вакциной. Вакцина (1999) 17(20–21):2651–60. doi: 10.1016/s0264-410x(99)00037-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91.Деноэль П., Годфройд Ф., Гизо Н., Халландер Х., Пулман Дж. Сравнение бесклеточного коклюшного иммунитета, индуцированного вакцинами против инфекции, вызываемой вариантными изолятами Bordetella Pertussis, на мышиной модели. Вакцина (2005) 23(46–47):5333–41. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.06.021

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

92. Миллс К.Х.Г., Райан М., Райан Э., Махон Б.П. Модель на мышах, в которой защита коррелирует с эффективностью вакцины против коклюша у детей, показывает взаимодополняющую роль гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета в защите от Bordetella Pertussis. Infect Immun (1998) 66(2):594–602. doi: 10.1128/IAI.66.2.594-602.1998

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

93. Decker MD, Edwards K, Steinhoff MC, Rennels M, Pichichero M, Englund J, et al. Сравнение 13 бесклеточных коклюшных вакцин. Педиатрия (1995) 96(3):557–6. doi: 10.1542/peds.96.3.557

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

95. ВОЗ. Отчет совещания по результатам совместного исследования ВОЗ бесклеточной вакцины АКДС .(1984). Неопубликованный документ ВОЗ WHO/BVI/PERT/84.1.

Google Scholar

96. De Wilt D, DeJong Y, Nikjkamp F, Kreeftenberg J. Фармакологическая оценка очищенного компонента и цельноклеточной коклюшной вакцины в сердечно-сосудистой системе крыс. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232:541–4.

Реферат PubMed | Google Scholar

97. Edwards KM, Meade BD, Decker MD, Reed GF, Rennels MB, Steinhoff MC, et al. Сравнение 13 бесклеточных коклюшных вакцин: обзор и серологический ответ. Педиатрия (1995) 96(3):548–57. doi: 10.1542/peds.96.3.548

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

98. Liu BC, McIntyre P, Kaldor JM, Quinn HE, Ridda I, Banks E. Коклюш у пожилых людей: проспективное исследование факторов риска и заболеваемости. Clin Infect Dis (2012) 55(11):1450–6. doi: 10.1093/cid/cis627

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

99. McGuiness CB, Hill J, Fonseca E, Hess G, Hitchcock W, Krishnarajah G.Бремя коклюша у взрослых в возрасте 50 лет и старше в США: ретроспективное исследование. BMC Infect Dis (2013) 13(1):32. doi: 10.1186/1471-2334-13-32

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

100. Элахи С., Бьюкенен Р.М., Аттах-Поку С., Таунсенд Х.Г.Г., Бабюк Л.А., Гердц В. Пептид защиты хозяина бета-дефенсин 1 обеспечивает защиту от Bordetella Pertussis у новорожденных поросят. Infect Immun (2006) 74(4):2338. дои: 10.1128/IAI.74.4.2338-2352.2006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

101. Weyrich LS, Feaga HA, Park J, Muse SJ, Safi CY, Rolin OY, et al. Резидентная микробиота влияет на инфекционную дозу Bordetella Pertussis и специфичность хозяина. J Infect Dis (2014) 209(6):913. doi: 10.1093/infdis/jit597

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

103. Mahon BP, Brady MT, Mills KHG. Защита от Bovdetella Pertussis у мышей в отсутствие обнаруживаемых циркулирующих антител: последствия для долгосрочного иммунитета у детей. J Infect Dis (2000) 181(6):2087–91. doi: 10.1086/315527

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

104. Feunou PF, Kammoun H, Debrie A-S, Mielcarek N, Locht C. Долгосрочный иммунитет против коклюша, вызванный однократным назальным введением живого аттенуированного B. Pertussis BPZE1. Вакцина (2010) 28:7047–53. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.08.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

105. Dubois V, Chatagnon J, Thiriard A, Bauderlique-Le Roy H, Debrie AS, Coutte L, et al.Подавление реакций памяти Th27 слизистых оболочек бесклеточными вакцинами против коклюша усиливает носительство Bordetella Pertussis в носу. Вакцины NPJ (2021) 6(1):1–10. doi: 10.1038/s41541-020-00270-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

106. Голубова Дж., Станек О., Браздилова Л., Машин Дж., Бумба Л., Горриндж А.Р. и др. Бесклеточная вакцина против коклюша ингибирует клиренс Bordetella Pertussis со слизистой оболочки носа мышей. Вакцины (2020) 8(4):1–20. дои: 10.3390/vaccines8040695

CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Le T, Cherry JD, Chang S-J, Knoll MD, Lee ML, Barenkamp S, et al. Иммунный ответ и распад антител после иммунизации подростков и взрослых бесклеточной коклюшной вакциной: исследование APERT. J Infect Dis (2004) 190(3):535–44. doi: 10.1086/422035

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

108. Acquaye-Seedah E, Reczek EE, Russell HH, DiVenere AM, Sandman SO, Collins JH, et al.Характеристика индивидуальных антител человека, которые связывают коклюшный токсин, стимулированный бесклеточной иммунизацией. Infect Immun (2018) 86(6):e00004–18. doi: 10.1128/IAI.00004-18

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

109. Аманна И.Дж., Карлсон Н.Е., Слифка М.К. Продолжительность гуморального иммунитета к общим вирусным и вакцинным антигенам. N Engl J Med (2009) 357 (19): 1903–15. doi: 10.1056/NEJMoa066092

CrossRef Полный текст | Академия Google

110.Подда А., Карапелла Де Лука Э., Конту Б., Фурлан Р., Майда А., Мойраги А. и др. Сравнительное исследование цельноклеточной коклюшной вакцины и рекомбинантной бесклеточной коклюшной вакцины. J Pediatr (1994) 124(6):921–6. doi: 10.1016/S0022-3476(05)83181-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

111. Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P, Giuliano M, Tozzi AE, Anemona A, et al. Контролируемое испытание двух бесклеточных вакцин и одной цельноклеточной вакцины против коклюша. N Engl J Med (2009) 334(6):341–9. doi: 10.1056/NEJM199602083340601

CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Marcellini V, Mortari EP, Fedele G, Gesualdo F, Pandolfi E, Midulla F, et al. Защита от коклюша у людей коррелирует с повышенным уровнем антител в сыворотке и В-клетками памяти. Фронт Иммунол (2017) 8(SEP). doi: 10.3389/fimmu.2017.01158

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

114. Финч Д.К., Эттингер Р., Карнелл Дж.Л., Хербст Р., Слиман М.А.Влияние ингибирования CXCL13 на лимфоидные фолликулы в моделях аутоиммунного заболевания. Eur J Clin Invest (2013) 43(5):501–9. doi: 10.1111/eci.12063

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

115. Weaver KL, Blackwood CB, Horspool AM, Pyles GM, Sen-Kilic E, Grayson EM, et al. Долгосрочный анализ иммунитета против коклюшной вакцины выявил реакцию В-клеток памяти на цельноклеточную коклюшную иммунизацию, которая отсутствует у бесклеточных иммунизированных мышей. bioRxiv (2021), 2021.10.01.462695. doi: 10.1101/2021.10.01.462695v1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакцина TDAP – вакцина против коклюша

Что такое столбняк?

В отличие от большинства других инфекций, столбняк проникает в организм через повреждения кожи. Чаще всего это порезы или раны, нанесенные зараженными предметами.

Симптомы могут быть серьезными и включают в себя: спазмы челюстей, мышечные спазмы и изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений. Инфекция может привести к серьезным осложнениям, таким как переломы костей, тромбы или дыхательная недостаточность.

Вакцинация сыграла ключевую роль в снижении ежегодного числа случаев заболевания до менее чем 50 в Соединенных Штатах.

Что такое дифтерия?

Около 100 лет назад дифтерия ежегодно уносила жизни более 15 000 детей. Это бактериальное заболевание передается от человека к человеку воздушно-капельным путем при кашле или чихании. Эти капли могут оставаться на поверхностях, таких как столы или игрушки, в течение длительного времени.

Дифтерия вырабатывает токсин, который может вызвать слабость, боль в горле, лихорадку и опухание шейных желез.При попадании токсина в кровоток могут возникнуть серьезные осложнения. Около 10 процентов пациентов умирают при лечении. Почти 50 процентов умрут без него.

Что такое коклюш?

Коклюш, или коклюш, является высококонтагиозной бактериальной инфекцией. Бактерии проникают в организм через дыхательную систему и выделяют токсины. Они повреждают дыхательные пути и вызывают отек.

Заражение обычно происходит от человека к человеку от лиц, находящихся в тесном контакте. Младенцы часто заражаются от родителей, братьев и сестер или опекунов.

Симптомы проявляются в период от пяти дней до трех недель после заражения. Ранние симптомы наиболее опасны для малышей до года и включают в себя: насморк, лихорадку, кашель и паузы в дыхании.

Через несколько недель болезнь может прогрессировать до более поздних стадий. Они характеризуются приступами быстрого кашля, рвоты и сильной усталости. Коклюш может привести к пневмонии, заболеванию головного мозга и даже к переломам ребер. Убедитесь, что вы и ваши дети защищены.

Отзывы клиентов

Паспорт здоровья – прививка от столбняка, дифтерии и коклюша

Общий рейтинг: 5 звезд – 6 отзывов

❮❯

★★★★★

«Отличный сервис»
«Второй визит.Опять же, отличный опыт. Медсестра была теплой и приветливой. Развеял мои опасения по поводу введения вакцины TDAP, а также ответил на все мои опасения».

★★★★★

«Отличный опыт!»
«Сделал прививку от столбняка, рука даже не болит! Мне стыдно, я не помню имя моей медсестры, хотя оно есть в моей информации дома, она была ВЕЛИКОЛЕПНА!»

★★★★★

«Отличная встреча!»
«У нас скоро появится внучка, и мы хотим помочь в уходе за ней в течение первых двух месяцев после ее рождения.Акушер-гинеколог моей невестки сказал ей, что любой взрослый, контактирующий с новорожденным в течение первых двух месяцев, должен пройти TDAP и прививку от гриппа. Поскольку это не сезон гриппа, это единственное место, где можно сделать прививку от гриппа. Я рад, что они смогли разместить нас. Спасибо и большое спасибо компании Passport Health за то, что предоставили нам возможность быть с нашей новой внучкой и помогать в уходе за ней с самого начала!»

★★★★★

«Люблю консультации по телефону»
«Я порезался металлическим предметом, и моя желтая карточка не была действительна на момент последней прививки от столбняка… поэтому я позвонила в Passport Health.Медсестра перезвонила мне и сообщила обнадеживающие новости (ТТ в актуальном состоянии) и несколько других советов по уходу за раной даже во время путешествия».

★★★★★

«Здоровье — это просто»
«Самый простой процесс! Екатерина была очень личной и информативной. Я не мог поверить, что смог так быстро попасть туда и сделать прививку от столбняка. Мне также нравится, что они не навязывают вам продукты, а просто в целом удивительно быстрая и веселая задача».

★★★★★

«Лучший в Вирджинии»
«Женщина была ранней, очень хорошо информированной, дала отличное руководство.прививка от столбняка даже не повредила. по очень разумной цене. это будет место, куда я всегда хожу. и я был в нескольких!!! она качалась».

Какие вакцины против столбняка, дифтерии или коклюша доступны?

Наилучшей защитой от столбняка, дифтерии и коклюша является вакцинация. Доступно несколько вариантов в зависимости от возраста и потребности:

  • DTaP – Защищает от столбняка, дифтерии и коклюша, предназначен для детей.
  • Tdap – Бустерная иммунизация, предназначенная для подростков, подростков и взрослых.
  • Td – Защищает только от столбняка и дифтерии. Это популярный бустер для тех, кто нуждается в защите только от одного типа инфекции.

Безопасность и эффективность всех этих вакцин подтверждена CDC, ВОЗ и другими организациями здравоохранения.

Кто должен получить прививку от столбняка, дифтерии или коклюша?

Центры по контролю и профилактике заболеваний и другие организации здравоохранения рекомендуют всем быть вакцинированными и своевременно получать все прививки от столбняка, дифтерии и коклюша, а также бустеры.Это серьезные инфекции, которые могут нанести вред детям, пожилым людям и всем, кто находится между ними.

Дозы для детей рекомендуются в следующем возрасте:

  • 2 месяца
  • 4 месяца
  • 6 месяцев
  • от 15 до 18 месяцев
  • от 4 до 6 лет

Подростки и дети предподросткового возраста должны получить бустерную дозу. Взрослые должны проходить ревакцинацию Td каждые 10 лет.

Где происходят эти инфекции?

Столбняк, дифтерия и коклюш распространены во многих частях мира.Вспышки могут возникать в развитых странах, таких как Соединенные Штаты в Канаде.

Если вы путешествуете в регион с какой-либо из этих активных инфекций, убедитесь, что ваши прививки обновлены.

Где можно сделать прививку от столбняка, дифтерии или коклюша?

В

офисах Passport Health в Соединенных Штатах эти вакцины есть на складе для вашего визита. Позвоните или запишитесь онлайн прямо сейчас, чтобы записаться на прием к вакцинации.

 

 

На этой странице:
Что такое столбняк?
Что такое дифтерия?
Что такое коклюш?
Какие вакцины против столбняка, дифтерии или коклюша доступны?
Кто должен получить прививку от столбняка, дифтерии или коклюша?
Где происходят эти инфекции?
Где можно сделать прививку от столбняка, дифтерии или коклюша?

Коклюш (коклюш) | AHS Immunization

Когда мне следует прививать моего ребенка для защиты от коклюша (коклюша)?

Вашему ребенку рекомендуется сделать прививки, которые защитят его или ее от коклюша, в следующем возрасте:

См. полное расписание.

Коклюш краткие факты:

Коклюш, также известный как коклюш, представляет собой бактериальную инфекцию дыхательных путей. Он легко передается (при чихании или кашле) и при прямом контакте с инфицированным человеком.

Бактерии коклюша могут жить от двух до пяти дней на сухих предметах, таких как одежда, стекло или бумага.

Коклюш может привести к пневмонии и, в редких случаях, к судорогам, черепно-мозговой травме и смерти.

Инфекция вызывает настолько сильный кашель, что у ребенка возникают трудности с дыханием или приемом пищи, и кашель может длиться месяцами.Детям с серьезными осложнениями может потребоваться длительная госпитализация, а младенцы могут пострадать особенно сильно. Наиболее опасен для детей до года, особенно если они непривиты или недопривиты.

Что может случиться с моим ребенком, если он заболеет коклюшем?

У младенцев и детей с коклюшем наблюдаются очень сильные приступы кашля, которые могут мешать ребенку дышать или есть в течение нескольких недель или месяцев. Коклюш также может вызывать пневмонию, а в редких случаях — судороги, черепно-мозговую травму и смерть.

О вакцине:

Коклюш можно предотвратить с помощью иммунизации.

Наиболее часто используемыми вакцинами, которые защищают вашего ребенка от коклюша, являются вакцины DTaP-IPV-Hib-HB, DTaP-IPV-Hib, dTap-IPV и dTap.

Когда ваш ребенок получает вакцины DTaP-IPV-Hib-HB, DTaP-IPV-Hib, dTap-IPV и dTap, иммунной системе вашего ребенка будет предложено вырабатывать антитела, которые защищают или «вооружают» вашего ребенка от коклюша. Эти же вакцины помогут вашему ребенку бороться с дифтерией, столбняком, полиомиелитом, Hib и гепатитом B.

Безопасность

Ваш ребенок не может заразиться коклюшем или другими заболеваниями от вакцин DTaP-IPV-Hib-HB, DTaP-IPV-Hib, dTap-IPV и dTap.

Эти вакцины безопасны и обеспечивают вашему ребенку защиту от небезопасных болезней.

Риск, который коклюш представляет для здоровья вашего ребенка, намного выше, чем любой риск, связанный с иммунизацией вашего ребенка против коклюша.

Узнайте больше об общей безопасности вакцин здесь.

Проверка безопасности перед иммунизацией

Ваша медсестра/медбрат расскажет вам об истории болезни вашего ребенка, прежде чем делать ему какие-либо вакцины.Это будет включать вопросы о любых лекарствах, которые принимает ваш ребенок, о состоянии здоровья вашего ребенка, а также о любых аллергиях, которые могут быть у вашего ребенка. Медсестра/медбрат расскажет вам, что безопасно для вашего ребенка, основываясь на истории болезни вашего ребенка.

Когда ваша медсестра рассказывает вам об истории болезни вашего ребенка, важно, чтобы вы сообщили медсестре, если ваш ребенок:

  • болен или у него температура выше 38,5 C (101,3 F)
  • имеет аллергию на любой компонент вакцины
  • имеет аллергию на любые продукты питания, лекарства, укусы пчел и т.д.
  • имеет ослабленную иммунную систему (с ослабленным иммунитетом)
  • имел аллергическую реакцию (например, анафилаксию) или другую тяжелую или необычную реакцию на эту или другие вакцины в прошлом

Медсестра/медбрат расскажет вам, что безопасно для вашего ребенка, исходя из истории болезни вашего ребенка.

ПОЖАЛУЙСТА, ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ: Ваш ребенок должен НЕ  получить вакцину, если у него/нее в прошлом была тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия) на эту вакцину.

Что может испытать мой ребенок после иммунизации?

Независимо от возраста вашего ребенка, для него нормально испытывать некоторые общие, легкие и временные симптомы после иммунизации.

Вот несколько советов, как справиться с этими легкими симптомами:

  • Лихорадка. Есть лекарство от лихорадки. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или врачом, если вы не уверены, какое лекарство давать или в какой дозировке. Следуйте инструкциям на упаковке. Если вы не уверены, связана ли лихорадка вашего ребенка с иммунизацией, наберите 811 для Health Link или поговорите со своим врачом или фармацевтом, прежде чем давать ребенку лекарство.
  • Отек , покраснение или болезненность в месте введения иглы .  Приложите прохладную влажную ткань к месту введения иглы. Есть лекарства, помогающие от боли. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или врачом, если вы не уверены, какое лекарство или дозировку принимать. Следуйте инструкциям на упаковке.
  • Детям в возрасте до 18 лет не следует принимать аспирин. Аспирин увеличивает риск редкого, но серьезного заболевания, называемого синдромом Рея.
  • Чувство усталости, легкое расстройство и отсутствие желания есть . Иногда ребенок может чувствовать усталость, легко расстраиваться и не хотеть есть в течение нескольких часов после иммунизации. Планируйте отдохнуть дома в спокойной обстановке после вакцинации. Держите и обнимайте ребенка, когда это необходимо, и не забывайте поддерживать температуру на комфортном уровне — ваш ребенок с большей вероятностью расстроится, если ему станет слишком жарко.

Тяжелые аллергические реакции после иммунизации редки, возникают с расчетной годовой частотой от одной до десяти на миллион введенных доз вакцины и поддаются лечению.Наши медсестры попросят вас остаться с ребенком в клинике иммунизации не менее чем на 15 минут после того, как вашему ребенку сделают прививки. Для дозы, которую ваш ребенок получает в школе, медсестра также потребует, чтобы ваш ребенок оставался не менее 15 минут после иммунизации. Это позволит медсестре выявить и вылечить любую немедленную аллергическую реакцию, которая может возникнуть.

Если вы обеспокоены ними побочные эффекты Ваш ребенок испытывает после иммунизации, наберите 811 для ссылки на здоровье, чтобы поговорить с зарегистрированной медсестрой, 24 часа в сутки , семь дней в неделю.Если у вашего ребенка сильная одышка, позвоните по номеру 911. 

Иммунный ответ человека на коклюш и коклюшные вакцины

Страница из

НАПЕЧАТАНО ИЗ OXFORD SCHOLARSHIP ONLINE (oxford.universitypressscholarship.com). (c) Copyright Oxford University Press, 2022. Все права защищены. Индивидуальный пользователь может распечатать PDF-файл одной главы монографии в OSO для личного использования. Дата: 08 апреля 2022 г.

Глава:
(п.112) Глава 7 Человеческие иммунные ответы на коклюш и коклюш вакцины
Источник:
:
:
:

Françoise Mascart

Françoise Mascart

Rirette Dirix

Camille Locht

Издатель:
Оксфордский университет пресс

DOI:10.1093/oso/9780198811879.003.0007

В настоящее время доступны два типа коклюшных вакцин: цельноклеточные (цК) первого поколения и более поздние бесклеточные (бК).Вакцина бК заменила вакцину цК в большинстве промышленно развитых стран благодаря улучшенному профилю безопасности и сопоставимой эффективности первой по сравнению со второй. Поскольку обе вакцины, а также предшествующая инфекция хорошо защищают от коклюша, хотя и с помощью разных механизмов, иммунные реакции человека на естественную инфекцию и вакцинацию широко изучались в течение последних десятилетий. Вскоре после обнаружения возбудителя Bordetella pertussis в сыворотке выздоравливающих пациентов были идентифицированы как агглютинирующие, так и комплементсвязывающие антитела.Однако насколько они способствуют защите от болезней или инфекций, до сих пор неизвестно. Тем не менее, пассивный перенос реконвалесцентной сыворотки может значительно ослабить заболевание, а недавно было показано, что плацентарный перенос материнских антител, вызванный вакцинацией во время беременности, обеспечивает надежную защиту от тяжелого заболевания у потомства. Было показано, что как естественная инфекция, так и вакцинация wP вызывают сильный Т-клеточный ответ, ориентированный на Th-1, тогда как введение бК-вакцины смещает ответ на профиль Th-2, что может быть причиной быстрого ослабления иммунитета после заражения. Вакцинация бК по сравнению с вакцинацией цК и естественной инфекцией.Ни одна из существующих вакцин не вызывает стерилизующий иммунитет и не ограничивает циркуляцию B. pertussis . Поэтому необходимы новые вакцины, которые защищают как от болезней, так и от инфекций. Один из таких кандидатов, живой аттенуированный BPZE1, предназначенный для предотвращения инфекции B. pertussis , в настоящее время находится в стадии клинической разработки.

Ключевые слова: цельноклеточная вакцина, бесклеточная вакцина, коклюш-специфические В-клеточные ответы, коклюшно-специфические Т-клеточные ответы, новые коклюшные вакцины, живые аттенуированные BPZE1

Oxford Scholarship Online требует подписки или покупки для доступа к полному тексту книг в рамках службы.Однако общедоступные пользователи могут свободно осуществлять поиск по сайту и просматривать рефераты и ключевые слова для каждой книги и главы.

Пожалуйста, подпишитесь или войдите, чтобы получить доступ к полнотекстовому содержимому.

Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому названию, обратитесь к своему библиотекарю.

Для устранения неполадок см. Часто задаваемые вопросы , и если вы не можете найти ответ там, пожалуйста, Связаться с нами .

Изучение бабуинов выявило новый недостаток вакцины против коклюша Новости и исследования

Коклюш, более известный как коклюш, когда-то заражал более 100 000 американцев в год. Бактериальное заболевание, особенно опасное для младенцев, было взято под контроль в 1940-х годах с введением коклюшных вакцин. Но в последние два десятилетия коклюш сделал тревожное возвращение.

В 2012 году число случаев заболевания в США выросло до 48 277 — самого высокого уровня с 1955 года.Возрождение побудило исследователей пересмотреть работу нынешней вакцины, в которой используются кусочки бактерии Bordetella pertussis для стимуляции выработки антител. Эта так называемая бесклеточная коклюшная (аК) вакцина входит в состав широко используемых прививок DTaP и TdaP, которые также защищают от дифтерии и столбняка. Более старый состав с целыми инактивированными клетками B. pertussis был снят с производства в 1990-х годах из-за его побочных эффектов.

Недавние исследования показали, что иммунитет от бесклеточной вакцины ослабевает относительно быстро.В 2012 году, например, исследование New England Journal of Medicine показало, что шансы детей заболеть коклюшем возрастали на 42 процента каждый год после получения последней дозы DTaP, обычно вводимой в возрасте от четырех до шести лет, в рамках серии детских вакцин.

Тод Меркель и его коллеги из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США подозревали, что в бесклеточной вакцине скрывается еще одна слабость — она может не блокировать распространение болезни. Чтобы проверить свою гипотезу, члены команды Меркель заразили павианов коклюшем.Некоторые животные были привиты, а некоторые приобрели естественный иммунитет от перенесенного заболевания. Ни один из вакцинированных павианов или павианов с естественным иммунитетом не заболел, но бактерия оставалась в глотке павианов, получивших бесклеточную вакцину, в течение 35 дней. Животные, получившие цельноклеточную вакцину, избавились от инфекции почти в два раза быстрее.

Во время заражения бесклеточные вакцинированные бабуины смогли передать бактерию незащищенным животным, как недавно сообщила команда Меркель в Proceedings of the National Academy of Sciences USA .Исследование, по словам Эрика Харвилла, профессора микробиологии и инфекционных заболеваний Пенсильванского государственного университета, «объясняет многие наблюдения о циркуляции коклюша среди хорошо привитых групп населения».

Выяснение того, как именно различные вакцины передают иммунитет, может привести к более эффективной прививке от коклюша, которую Харвилл, Меркель и их коллеги надеются разработать в течение следующих нескольких лет.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.