Прививка от туберкулеза взрослым после 30 лет: Прививка от туберкулеза когда делают новорожденным и взрослым

Содержание

АДС-М | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

Все о прививках на работе

Список нормативных документы, регламентирующие вакцинопрофилактику у взрослых в РФ (состояние на 01.01.2015)

1. Федеральный закон от 30 марта 1999 г. N 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения».

2. Федеральный закон от 17 сентября 1998 г. N 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».

3. Постановление Правительства РФ от 2 августа 1999 г. N 885 «Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий».

4. Постановление Правительства РФ от 15 июля 1999 г. N 825 «Об утверждении перечня работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями и требует обязательного проведения профилактических прививок».

5. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2014 г. N 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

6. Приказ Минздрава РФ от 17 мая 1999 г. N 174 «О мерах по дальнейшему совершенствованию профилактики столбняка».

7. Приказ Минздрава РФ от 17 сентября 1993 г. N 220 «О мерах по развитию и совершенствованию инфекционной службы в Российской Федерации».

8. Приказ Федеральной службы Роспотребнадзора от 27 декабря 2012 г. N 1198 «О Создании научно-методического центра иммунопрофилактики Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека».

9. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3162-14 «Профилактика коклюша».

10. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1/3.2.3146-13 «Общие требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней».

11. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3117-13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций».

12. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3116-13 «Профилактика внебольничных пневмоний».

13. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза».

14. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3113-13 «Профилактика столбняка».

15. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2.3109-13 «Профилактика дифтерии».

16. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2952-11 «Профилактика кори, краснухи и эпидемического паротита».

17. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2951-11 «Профилактика полиомиелита».

18. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы СанПиН 2.1.7.2790-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами».

19. Cанитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.2825-10 «Профилактика вирусного гепатита A».

20. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.7.2627 -10 «Профилактика бешенства среди людей».

21. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2367-08 «Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней».

22. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита».

23. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2342-08 «Обеспечение безопасности иммунизации».

24. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В».

25. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов».

26. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1120-02 «Санитарно-эпидемиологические требования к условиям транспортировки, хранению и отпуску гражданам медицинских иммунобиологических препаратов, используемых для иммунопрофилактики, аптечными учреждениями и учреждениями здравоохранения» (с изменениями от 18 февраля 2008 г.).

27. Методические указания МУ 3.1.2.3047-13 «Эпидемиологический надзор за внебольничными пневмониями».

28. Методические рекомендации МР 3.3.1.0058-12 «Профилактическая иммунизация лиц, принимающих участие в массовых международных спортивных мероприятиях на территории РФ».

29. Методические указания МУ 3.1.3018-12 «Эпидемический надзор за дифтерией».

30. Методические указания МУ 3.1.2943-11 «Организация и проведение серологического мониторинга состояния коллективного иммунитета к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики (дифтерия, столбняк, коклюш, корь, краснуха, эпидемический паротит, полиомиелит, гепатит В)».

31. Методические указания МУ 3.1.2837-11 «Эпидемиологический надзор и профилактика вирусного гепатита А».

32. Методические рекомендации МР 3.3.1.0027-11 «Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекции, вызываемой Streptococcus pneumoniae».

33. Методические указания МУ 3.1.2792-10 «Эпидемический надзор за гепатитом В».

34. Методические указания МУ 3.3.2.2437-09 «Применение термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе «Холодовой цепи».

35. Методические указания МУ 3.1.2436-09 «Эпидемиологический надзор за столбняком».

36. Методические указания МУ 3.3.2400-08 «Контроль за работой лечебно-профилактических организаций по вопросам иммунопрофилактики инфекционных болезней».

37. Методические указания МУ 3.1.2313-08 «Требования к обеззараживанию, уничтожению и утилизации шприцев инъекционных однократного применения».

38. Методические рекомендации «Иммунизация полисахаридной поливалентной вакциной для профилактики пневмококковой инфекции» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 8 февраля 2008 г. N 01/816-8-34).

39. Методические рекомендации «Порядок использования, сбора, хранения, транспортирования, уничтожения, утилизации (переработки) самоблокирующихся (саморазрушающихся) СР-шприцев и игл инъекционных одноразового применения» (утв. Федеральной службой Роспотребнадзора 11 ноября 2005 г. N 0100/9856-05-34).

40. Методические указания МУ 3.3.1889-04 «Порядок проведения профилактических прививок».

41. Методические указания МУ 3.3.1879-04 «Расследование поствакцинальных осложнений».

42. Методические указания МУ 3.3.1878-04 «Экономическая эффективность вакцинопрофилактики».

43. Методические указания МУ 3.3.2.1761-03 «О порядке уничтожения непригодных к использованию вакцин и анатоксинов».

44. Методические указания МУ 3.3.1252-03 «Тактика иммунизации взрослого населения против дифтерии».

45. Методические указания МУ 3.3.2.1172-02 «Порядок обеспечения государственных муниципальных организаций здравоохранения медицинскими иммунобиологическими препаратами в рамках нац. календаря профилактических прививок и календаря прививок по эпидемическим показаниям».

46. Методические указания МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика».

47. Методические указания МУ 3.3.1.1095-02 «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок».

48. Письмо Федеральной службы Роспотребнадзора «О профилактике желтой лихорадки» (информационное письмо выпускается ежегодно).

49. Письмо Федеральной службы Роспотребнадзора «О перечне эндемичных территорий по клещевому вирусному энцефалиту в 2013 г.» (информационное письмо выпускается ежегодно).

*Документ по позиции ВОЗ относительно вакцин против гепатита А — июль 2012 г. Еженедельный эпидемиологический бюллетень (WER), 2012;28-29(87): 261-276

Цена вакцинации взрослых | Сделать прививку в Москве

Медицине известно порядка 70 разновидностей патогенных микроорганизмов, становящихся причиной появления разнообразных заболеваний. Они представляют опасность для человека.

Как избежать риска развития инфекционного процесса в организме? Единственным эффективным инструментом, предотвращающим его восприимчивость, является проведение вакцинации. Она служит щитом населению планеты, препятствующим возникновению эпидемий.

Что же такое прививка?

Суть вакцинации состоит в том, что в организм внедряется инфекционный агент, который провоцирует выработку антител для противостояния ему. В результате появляется стойкий иммунитет к заболеванию. Использование вакцины – это элементарный способ забыть о существовании многих болезней. Чтобы повысить эффективность мероприятия, необходимо строго придерживаться врачебных рекомендаций. Доктор делает вывод о необходимости вакцинирования, определяется с его схемой.

Вакцинация детей

Значение термина «вакцинация» давно известно каждому. Остановимся на его применении к детям. Ребенку вводится антигенное вещество, заставляющее иммунную систему реагировать на определенную болезнь. Антигенами принято считать убитые или ослабленные микроорганизмы, относящиеся к разряду патогенных. Вам нужно сделать прививку вашему ребенку. Органами здравоохранения разработаны и внедрены специализированные программы. К таковым можно отнести календарный прививочный план, охватывающий период от рождения до 14-летнего возраста.

Такие инфекции, как туберкулез, коклюш, столбняк и другие, признанные опасными, включены в названный выше документ. График детской вакцинации соблюдают для укрепления защиты здоровья ребенка. Прививки детям, сделанные в соответствии с ним, формируют искусственный иммунитет, исключают эпидемические процессы.

Грипп тоже знаком всем. Заболевание относится к категории сезонных. Если вы не хотите подвергать ребенка риску заражения, сделайте прививки. Спланированные действия в этом направлении становятся популярными. Средства массовой информации служат площадкой для развертывания агитационных компаний. Они проводятся в начале осени, предваряя наступление сезонных всплесков гриппа.

Вакцинация взрослых

Вакцинация взрослого человека тоже важна. Она позволяет защититься от гепатита В, клещевого энцефалита и прочих напастей, опасных для здоровья. К числу показаний для проведения прививочных мероприятий, кроме возраста, относится беременность, специфические условия на рабочем месте и т. д.

Составлением календаря прививок должен заниматься иммунолог. Некоторые вакцины допускается совмещать и вводить одновременно в один день. При наличии аллергической реакции на компоненты применяемого препарата от его использования требуется воздержаться. Вакцинация взрослых не дает безусловной гарантии касательно невозможности развития инфекции после ее проведения. Но вероятность подобного исхода становится выше, что подтверждено клиническими исследованиями.

Где платно сделать прививку ребенку в Москве?

Клиника «Чудо Доктор» гарантирует безопасность и качество проводимой в его стенах процедуры. Выполняются прививки от распространенных инфекционных заболеваний. Запишите на них детей в преддверии сезона, перед предстоящим путешествием, с целью предотвращения появления хронических болезней, в экстренных случаях.

Вакцинация в Москве в клинике базируется на национальном календаре, регламентирующем ее сроки и определяющем направленность. Каждый пациент проходит предварительное обследование с учетом индивидуальных особенностей, прежде чем сделать прививку.

Преимущества вакцинации в клинике «Чудо Доктор»

  • Используются только качественные и безопасные вакцины по выгодной стоимости с подтвержденной эффективностью;
  • Прививка делается только после врачебного консультирования во избежание непредсказуемых реакций организма;
  • Пациентов окружают профессиональная забота и благоприятная обстановка;
  • Клиника расположена в пешей доступности от станций метро в центральной части города;
  • Удобный рабочий график, вы всегда сможете найти время для визита к врачу.

Если вы хотите сделать ребенку прививку, получите исчерпывающие ответы на вопросы у наших консультантов, узнайте цены на прививки и запишитесь на прием в Москве по телефону или через форму подачи заявки онлайн.

Вакцинация для всей семьи! — Евромед Кидс

Оглавление:

Какие ревакцинации нужно сделать ребенку от 2 до 18 лет?

  • Итак, если вы точно следовали календарю прививок, от 2 до 6 лет вашему ребенку прививки не понадобятся.
  • В 6 лет необходимо провести ревакцинацию против кори, краснухи, паротита.
  • В 6-7 лет проводится вторая ревакцинация против дифтерии и столбняка, а также, при необходимости, против туберкулеза (однако некоторые педиатры считают, что эта ревакцинация не нужна вообще).
  • В 14 лет проводится третья ревакцинация против дифтерии и столбняка, а также ревакцинация против полиомиелита.

Кроме того, детей в Санкт-Петербурге, как и взрослых, нужно прививать против гриппа и клещевого энцефалита.

Что если мы отстали от графика вакцинации?

Существует правило: вакцинация возобновляется с того «места», на котором она была прервана. Даже если у ребенка есть только одна прививка от гепатита B, вакцинация уже не начинается заново, а продолжается.
Обратитесь к педиатру, чтобы восстановить график вакцинации ребенка. Стоит помнить, что многие вакцины рассчитаны на маленьких детей, и дошкольника, возможно, придется прививать иначе.

Что делать, если ребенок уже переболел одной из инфекций, от которых защищает прививка?

Если ребенок переболел, а специфический иммунитет уже ослаб, вакцинация подхлестнет его и создаст более прочную защиту в дальнейшем. Это называется «бустерная вакцинация». Если ребенок переболел и его специфический иммунитет остается прочным, он просто справится с дозой антигена, которая есть в вакцине, и она не принесет никакого вреда. Иными словами, можно спокойно прививать тройной вакциной от кори, паротита и краснухи ребенка, который переболел одной из этих болезней (например, краснухой).

Что такое проба Манту? Есть ли альтернативные методы диагностики туберкулеза?

Проба Манту ежегодно проводится всем детям до 7 лет включительно (с 8 лет – диаскин-тест). Это не прививка (!), а иммунологический тест, показывающий, есть ли в организме возбудитель туберкулеза. При этом под кожу вводится туберкулин — экстракт убитых микобактерий человеческого и бычьего туберкулеза. Через 48-72 часа измеряется размер папулы. Считается, что если она больше 10 мм, это может указывать на заражение туберкулезом (но не на болезнь!), более 15 — вероятность весьма высока. Контакт с водой никак не влияет на результаты пробы Манту, поэтому мнение о том, что Манту нельзя мочить — миф.

В наше время появилась альтернатива пробе Манту — метод диагностики туберкулезной инфекции T-spot. Это вариант квантиферонового теста, гораздо более точный метод, который дает меньше ложно-положительных результатов и почти не дает ложно-негативных. С его помощью можно диагностировать и скрытое заражение, и активную форму туберкулеза. Для метода T-spot под кожу ничего не вводят, а, наоборот, собирают кровь в пробирку, и второй раз приходить не нужно.

Нужно ли делать прививки от гриппа, и если да, то какие?

ВОЗ относит к группе риска детей от 6 месяцев до 8 лет, взрослых старше 65 лет и людей, страдающих хроническими заболеваниями. Полезнее всего вакцинация для пожилых людей: она достоверно снижает частоту воспаления легких и смерти от гриппа или пневмонии. Но прививаться имеет смысл всем.

Мы рекомендуем всем, у кого есть финансовая возможность, прививаться вакцинами Ваксигрипп или Ультрикс, так как они обеспечивают более надежную защиту (80-90% привитых формируют иммунный ответ), чем Гриппол (только 60% привитых). Состав вакцины меняется каждый год, так как Всемирная Организация Здравоохранения ежегодно выбирает трех наиболее вероятных кандидатов в «штаммы года» и формирует вакцины именно против этих штаммов. Как правило, прогноз бывает верным.

Прививки от гриппа нужно делать ежегодно в сентябре, перед началом эпидемического сезона.

Нужно ли нам прививаться от клещевого энцефалита?

Вакцинация нужна тем, кто живет в регионе, где есть зараженные энцефалитом клещи (например, Ленинградская области, Карелия, Сибирь), едет в лес работать или отдыхать. Практика показывает, что заразиться клещевым энцефалитом можно, гуляя в любом парке на территории города или в любом лесу Северо-Западного региона. Активность клещей высока в период с начала апреля до конца сентября, выше всего — в мае-июле.

Тем, кто делает прививку от клещевого энцефалита впервые, нужно ввести вакцину дважды с интервалом 1-7 месяцев (лучше всего — через 5-7 месяцев, например, осенью и весной). Однако в случае эпидемии проводится и экстренная вакцинация. В этом случае интервал между первой и второй прививками составляет две недели. Через год проводится ревакцинация, при этом препарат вводят только один раз. Последующие ревакцинации проводят каждые три года, всякий раз требуется только одно введение.

Прививаться от энцефалита лучше отечественной вакциной Клещ-Э-ВАК, так как в неё включены конкретные штаммы энцефалита, распространенные в российских регионах.

После введения вакцины возможно повышение температуры до 38,5, головная боль. Реакция обычно развивается только после первого введения вакцины. У детей также возможно повышение температуры, недомогание, красное пятно вокруг места прививки. Эти недомогания проходят в течение 2-3 дней.

Зачем нужна ревакцинация взрослых людей против детских болезней?

Корь, краснуха, дифтерия, ветрянка, паротит, полиомиелит — этими болезнями могут болеть и взрослые. До эпохи массовой вакцинации люди почти обязательно встречались с ними в детстве и либо умирали, либо приобретали пожизненный иммунитет. Теперь детям делают прививки, и они болеют реже и слабее. Но вакцинация не дает гарантии пожизненной защиты. Поэтому вероятность заболеть «детской» болезнью для взрослого сейчас не ниже, чем для ребенка. Нужна ревакцинация, которая должна проводиться раз в 10 лет.

Почему ревакцинация взрослых актуальна и необходима?

  • Заболеваемость многими инфекциями в наше время растёт. Например, в 2018 году количество случаев кори в России выросло в 27 раз, коклюша — в 2,2 раза.
  • Взрослые болеют тяжело. Смертность здоровых взрослых людей от ветрянки в 30-40 раз выше, чем у детей 5-9 лет. Корь у взрослых старше 20 лет намного чаще вызывает энцефалит.
  • Корь и ветрянка очень заразны. Вы можете заболеть, даже просто находясь в одном вагоне поезда с больным ребенком или взрослым.
  • Особая статья — беременные: перенесенные в беременность коклюш, корь, краснуха могут вызвать смерть или тяжелые нарушения развития плода. Если женщине делали прививки только в детстве, то в 22-24 года уже пора делать ревакцинацию, иначе защиты может оказаться недостаточно.

Нужно ли узнавать, от чего я привит?

В принципе, человек может проверить, есть ли у него антитела к конкретным заболеваниям. Антитела (IgG, иммуноглобулины типа G) — это белки, атакующие бактерии или вирусы, когда они пытаются заразить организм. Однако эти анализы дороги, и делать их необязательно. Поэтому вы можете просто прийти к иммунологу, назвать свой год рождения, и врач с большой долей вероятности скажет вам, какие прививки вам сделали в детстве.

Если у вас есть сомнения, что прививка была, лучше её повторить. Так, ревакцинация против кори необходима всем, кто родился до 1990 года, так как по современным стандартам детям нужно две прививки, а до 1990 года делали только одну.

Если вы привились от болезни, к которой у вас есть иммунитет, это не принесет вреда — антитела защитят вас и от тех агентов, которые есть в вакцине.

Можно ли вводить несколько вакцин сразу?

Да. Как и детям, взрослым можно вводить несколько вакцин за один раз. Важно только знать, какие из них совместимы, а какие нет. Посетите иммунолога, и он поможет вам составить индивидуальный график прививок. Возможно, врач порекомендует и какие-то другие вакцинации, например, тем, кто бывает в Африке, нужна прививка от менингококка и желтой лихорадки, а если у вас есть проблемы с печенью — от гепатита А.

Какие прививки нужны пожилым людям?

  • После 50 лет — ревакцинация против ветрянки. Неожиданно? Да, но вирус ветрянки может вызвать у пожилых неприятную болезнь — опоясывающий лишай. Прививка нужна, даже если вы болели ветрянкой.
  • Хиб-инфекция и пневмококковая инфекция. Это инфекции, которые могут вызывать тяжелые осложнения, увеличивающие смертность при ОРВИ. Прививка нужна людям в группе риска: взрослым старше 65 лет и людям в любом возрасте с хроническими заболеваниями печени, органов дыхания, сахарным диабетом, иммунодефицитами.

Мы, команда Euromed Kids, однозначно выступаем за прививки — детям и взрослым. Защитимся от контролируемых инфекций вместе и не дадим упасть коллективному иммунитету — не говоря уж об индивидуальном.

Если у вас остались любые вопросы, вы можете задать их нам по телефону: +7 812 331 00 00


Читайте также:

Что такое вакцинопрофилактика, и почему она необходима. – СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 97»

 

 

Что такое вакцинопрофилактика, и почему она необходима.

 

   Вакцинопрофилактика – одно из важнейших достижений человечества и самый надежный способ предупреждения инфекционных заболеваний.

    История вакцинопрофилактики началась в 18 веке с открытием английским ученым Эдвардом Дженнером вакцины против натуральной оспы. Благодаря массовой вакцинации населения удалось достичь полной ликвидации этой болезни, о чем Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила в

1980 г.

   Инфекционные заболевания и сегодня продолжают уносить жизни людей.

По данным ВОЗ: корью заболевают  ежегодно 30-40 миллионов детей и погибают свыше 800 тысяч; коклюшом заболевают ежегодно более 50 миллионов детей, из них умирают 600 тысяч.

   В России в 90-е годы прошлого столетия разразилась  эпидемия дифтерии, в результате которой заболело 120 тысяч человек и около 5 тысяч погибло.

 Только вакцинопрофилактика населения позволяет удерживать эпидемиологическую ситуацию под контролем.

    Для проведения вакцинопрофилактики в России существует Национальный календарь профилактических прививок, где прививки делятся на две группы: плановые (прививки от гепатита В, туберкулеза, дифтерии, кори, коклюша, столбняка, полиомиелита, эпидемического паротита, краснухи) и экстренные, которые проводятся при ухудшении эпидемической обстановки (прививки от гриппа, клещевого энцефалита, гепатита А, менингококковой инфекции, холеры и др.)

   Только прививки могут защитить человека от таких заболеваний, как полиомиелит, дифтерия, коклюш, туберкулез, столбняк, вирусный гепатит В, корь, эпидемический паротит, краснуха, грипп.

  Прививки, полученные в детстве, в большинстве случаев, создают защиту против инфекций на всю жизнь. При введении вакцины происходит выработка иммунитета на ее компоненты, и в результате образуются антитела, которые живут в организме. Они строго индивидуальны для каждого возбудителя заболевания и при встрече с ним  очень быстро подавляют его, и не дают болезни развиться.

   Отдельные вакцины требуют повторения прививок через определенные промежутки времени, так как иммунитет слабеет, и защита от болезни будет недостаточной. Например: от дифтерии и столбняка прививки повторяют через 10 лет в течение всей жизни, от гриппа – ежегодно.

   Часто задается вопрос: «Насколько безопасна вакцинация?» В настоящее время вакцинация достаточно безопасна, так как:

  1. современные вакцины изготавливаются с использованием высоких технологий;
  2. они обладают хорошей эффективностью и переносимостью;
  3. риск осложнений при применении сведен к минимуму;
  4. количество противопоказаний незначительно.

 

 

 

Прививки не проводят в период острого или обострения хронического заболевания, их откладывают до выздоровления или ремиссии. Однако, если риск инфекции велик (например: после контакта с больным), то некоторые вакцины можно ввести на фоне незначительных симптомов острого или хронического заболевания. Список противопоказаний от вакцинации включает лишь немногие состояния. Поводов для медицинских отводов становится все меньше, перечень заболеваний, освобождающих от прививок, все короче. То, что раньше было противопоказанием, например хроническое заболевание, теперь наоборот является показанием к вакцинации. У людей с хроническими заболеваниями инфекции, от которых можно защититься с помощью  вакцинации, протекают значительно тяжелее и приводят к большому числу осложнений. К примеру, более  тяжело протекает корь у больных туберкулезом; краснуха у больных сахарным диабетом; грипп у больных бронхиальной астмой. Ограждать таких детей и взрослых от прививок попросту нелогично.

   Перед вакцинацией ребенка или взрослого обязательно осматривает врач и определяет показания или противопоказания к вакцинации. Проведение в один день нескольких прививок не опасно, так как  в результате вырабатывается более  стойкий иммунитет сразу от нескольких заболеваний. Интервал между проведением последующих прививок не менее одного месяца.

  Для проведения бесплатной вакцинации ребенку или взрослому необходимо обратиться в государственную поликлинику по месту прикрепления полиса обязательного медицинского страхования, где вам проведут вакцинацию согласно Национального календаря прививок, исходя из данных вашего возраста, наличия данных о предыдущих прививках и состоянию вашего здоровья на день проведения прививки. Сведения о вакцинации заносится в прививочный сертификат, который хранится у пациента и является своеобразным «паспортом», отражающим все прививки, проведенные данному гражданину в течение жизни. 

   Защитите себя и своих детей от инфекций с помощью вакцинации!

  

 

        

  

Вакцинация

Вакцинация

 

При попадании в организм инфекции, микроба, организм запоминает ее, вырабатывая антитела. Это эффект иммунологической памяти. Он может быть достигнут при введении в организм так называемых ослабленных микробов, родственных микробов или их отдельных компонентов. Это

явление нашло применение в медицине и получило название вакцинации. Препараты ослабленных микробов, родственных микробов или их отдельных компонентов называются вакцинами.

На сегодняшний день вакцинопрофилактика является наиболее эффективным способом предотвращения различных инфекционных заболеваний. Для защиты населения от опасных инфекционных заболеваний введен Национальный календарь профилактических прививок. В нем включены профилактические прививки против гепатита В, дифтерии, кори, краснухи, столбняка, туберкулеза и гриппа, установлены сроки проведения указанных прививок и перечень категории граждан, подлежащих обязательной вакцинации. Сроки проведения профилактических прививок против гриппа и категории граждан, подлежащих обязательной вакцинации, устанавливаются ежегодно с учетом прогнозируемой заболеваемости.

Для более полноценной, эффективной защиты организма необходимо пройти полный курс вакцинации согласно этому календарю. Взрослым, не привитым ранее – необходимо обратиться к врачу-терапевту или фельдшеру доврачебного кабинета по месту жительства.

К сожалению, сегодня все чаще появляются неграмотные публикации в газетах, досужие разговоры несведущих людей, пропагандирующих вред вакцинации, сеющих необоснованную боязнь прививок и отказ от них. Для противников вакцинации хочется привести очень значительный аргумент – 1974г. ВОЗ разработала «Расширенную программу иммунизации», направленную на борьбу с 6 основными инфекциями: дифтерией, столбняком, туберкулезом, полиомиелитом, коклюшем, корью.

Благодаря этой программе, ежегодно предотвращается более 4 миллионов смертей и тысячам детей удается избежать слепоты, умственной отсталости и других причин инвалидности.

Прививки для взрослых

Национальный календарь профилактических прививок, действующий в нашей стране, предусматривает проведение вакцинации против опасных инфекционных заболеваний не только в детском возрасте. Именно для того, чтобы защитить людей взрослого возраста от грозных заболеваний в Календаре предусмотрены прививки и указаны сроки для лиц взрослого возраста, которым необходимо провести вакцинопрофилактику, ведь против некоторых заболеваний необходимо прививаться в течении всей жизни с определенной периодичностью. В календарь прививок вносятся и утверждаются на государственном уровне изменения, касающиеся дополнительной иммунизации населения.

Поствакцинальные реакции

Поствакцинальные реакции встречаются довольно часто в зависимости от вида вакцин. Они проявляются повышением температуры, местной болезненностью, припухлостью, покраснением в месте инъекций. Это кратковременные и неопасные для здоровья реакции. Если вакцинации проведена «живой» вакциной, через неделю после прививки возможно развитие легких симптомов того заболевания, против которого она сделана. Опасности они не представляют.

Поствакцинальные осложнения

Поствакцинальные осложнения – это стойкие и опасные неблагоприятные проявления поствакцинального периода. Они встречаются очень редко – единичные случаи на миллионы привитых. Тем не менее, полностью их исключить нельзя. Поэтому врачи советуют тщательно выбирать место проведения вакцинации – ее следует делать в прививочном кабинете, который оборудован средствами неотложной терапии. Обязательно, чтобы перед вакцинацией осмотрел врач-терапевт или фельдшер на предмет возможных противопоказаний, измерил температуру. В течение получаса после прививки нужно оставаться под наблюдением врача или фельдшера.

Сегодня у каждого человека имеется уникальная возможность защитить себя от тяжелых заболеваний простой и доступной манипуляцией – вакцинацией.

Не упустите шанс быть здоровым!

 

Вакцинация БЦЖ в трех разных возрастных группах: реакция и эффективность

Исходная информация

Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза (ТБ), эффективная борьба с ТБ, одной из основных мировых угроз для здоровья, достигается наилучшим образом при сочетании химиотерапии и вакцинации. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) обязательна в 64 странах и рекомендована в других [1]. Недавно Всемирная организация здравоохранения в расширенных программах иммунизации рекомендовала БЦЖ в 3 месяца [2], в то время как во многих районах проводится вакцинация при рождении [3], при поступлении в школу и в подростковом возрасте [4].Политика в Греции в течение нескольких лет заключалась в том, чтобы рекомендовать рутинную вакцинацию БЦЖ в школах детям в возрасте от 11 до 13 лет, но с поправкой на текущий индекс туберкулезной инфекции 3,4%, этот график был недавно одобрен, предлагая вакцину при поступлении в школу ( в возрасте от 5 до 7 лет), пока риск заражения не станет низким во всей Греции. Обоснование продолжения вакцинации по всей стране, несмотря на то, что в настоящее время туберкулез в некоторых районах встречается редко, связано с мобильностью населения: многие молодые люди учатся, идут в армию или ищут работу в районах, где туберкулез более распространен [5]. .

Однако эффективность вакцинации БЦЖ вызывает большие сомнения [6]. Исследования у детей старшего возраста и взрослых показали 77% защиты в Великобритании [7]), только 14% на юге США [8] и ни одной в Мадрасе [9]. Кроме того, в ретроспективном исследовании 22 детей с туберкулезом позвоночника в развивающейся стране у всех в анамнезе были следы от прививки БЦЖ [11]. Кроме того, в нескольких сообщениях, рекомендовавших продолжение политики вакцинации БЦЖ, предлагаемой рутинно в школах, в настоящее время обеспокоены влиянием качества вакцины, ее транспортировки и техники ее применения на полученную защиту [10].Слабость программ борьбы с ТБ и широкое распространение ВИЧ также могут сыграть свою роль в недавнем возрождении инфекции ТБ во всем мире [11]. Однако методологическая и статистическая переоценка показала, что разные биологические условия и условия окружающей среды в отдельных исследованиях и, в основном, предвзятость или неадекватная статистическая мощность могли внести свой вклад в противоречивые данные [12]. Недавние результаты, полученные через 15 лет, показали, что даже среди населения с высоким уровнем инфицирования и высокой неспецифической чувствительностью, где БЦЖ не обеспечивала никакой защиты от взрослых форм бациллярного туберкулеза легких, БЦЖ обеспечивала некоторый уровень общей защиты (до 50%). детей [13].

Индуцированная БЦЖ чувствительность к туберкулину является количественной характеристикой и используется для сравнения эффективности вакцины. Было также высказано предположение, что защита, которую некоторые вакцины БЦЖ могут обеспечить против развития туберкулеза в детстве, может косвенно отражаться в последующем развитии иммунного ответа БЦЖ [14,15]. Предварительные исследования, однако, были ограничены изучением эффективности только лиофилизированных вакцин и не были расширены для изучения иммунологических свойств лиофилизированных вакцин БЦЖ, которые в настоящее время используются в Европе.Кроме того, эти ограниченные исследования были должным образом ориентированы на оценку защитного эффекта БЦЖ либо у младенцев азиатского происхождения, либо у новорожденных с высоким риском, поэтому они включали слишком мало деталей, чтобы можно было оценить основные клинические проявления приобретенного иммунитета и сделать бесспорные выводы о значимости и его производные последствия среди населения в целом.

В рамках проспективной оценки эффективности лиофилизированной вакцины БЦЖ, используемой в текущих схемах БЦЖ в Греции, у нас была возможность оценить ее иммунологический ответ, чтобы изучить взаимосвязь между поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью и образованием рубцов, а также анализировать их эпидемиологические данные у детей, привитых БЦЖ, в трех разных возрастных группах.В течение следующего десятилетия мы сравнили 10-летнюю зарегистрированную заболеваемость ТБ среди привитых и непривитых подростков до 24 лет на нашей территории и в соседнем районе, не охваченном аналогичной профилактической программой, и сравнили их с 10-летними. годовое количество кумулятивных случаев, наблюдаемых среди взрослого населения двух областей.

Методы

Участники

Внутрикожная вакцинация БЦЖ регулярно предлагалась школьникам, проживающим на территории района, охваченного нашим центром здоровья, с 1988 года и продолжается до сих пор.В исследование были включены дети, проходившие профилактическую программу с 10.01.1988 по 10.01.1993. Для ограничения побегов схема БЦЖ ежегодно применялась на трех разных школьных уровнях, соответствующих возрасту около 6, 12 и 15 лет соответственно. Было документально подтверждено, что все дети, находящиеся под наблюдением в каждой из групп, получили первую вакцинацию БЦЖ, когда они были в соответствующих возрастных группах и ранее не были вакцинированы (в Греции нет программы вакцинации новорожденных БЦЖ, а также у всех детей должен быть отрицательный результат туберкулиновой пробы). до включения в исследование).Из исследования исключались дети, получившие прививку БЦЖ при рождении или в любое другое время из-за известного контакта с больным туберкулезом. Точно так же из анализа были исключены уведомленные субъекты, получавшие химиопрофилактику, независимо от того, были ли они положительными или отрицательными по туберкулину. Из 1124 привитых школьников, включенных в окончательный анализ (группа А), 394 получили первую прививку в возрасте 6 лет и, соответственно, были отнесены к группе 6-летних, 483 – к группе первой вакцинации 12-летнего возраста и 247 – к группе 12-летних. 15-летняя группа первой вакцинации.

Методика

Вакцина была введена врачом и группой патронажных работников, имеющих опыт в технике вакцинации. Лиофилизированную вакцину (0,1 мл, инст. Пастера) вводили внутрикожно над местом прикрепления левой дельтовидной мышцы до образования рубца диаметром около 7 мм с использованием отдельного шприца и иглы 27 G для каждого человека [1]. 10]. Восстановленная вакцина, используемая в нашем центре, содержит около 0,15 мг сырой массы микроорганизмов Гальметта-Герена на мл, что предполагает концентрацию колониеобразующих единиц жизнеспособных организмов 6 × 10 6 /мл.Во всех случаях использование 10 МЕ PPD проводилось за три дня до вакцинации наряду с тщательным клиническим обследованием. Туберкулиновое тестирование повторяли через три месяца после вакцинации, когда детей снова осматривали. Результат был прочитан через три дня, и уплотнение размером 6 мм и более при прочтении поперек предплечья расценивалось как положительный результат [14]; уплотнение 4–5,9 мм как слабоположительный и уплотнение менее 4 мм как PPD-отрицательный. Образование рубца классифицировали как настоящий рубец (> 2 мм), крошечный (≤ 2 мм) или невидимый [10].Других иммунологических исследований для корреляции иммунитета к БЦЖ с оценкой других ответов на вакцинацию in vitro не проводилось, поскольку в такой масштабной программе было бы невозможно сделать много вещей у многих людей за короткое время, особенно в школьной среде. . Поскольку исследование не повлияло на уход за пациентами, наблюдательный совет учреждения отказался от необходимости получать информированное согласие родителей.

Подгруппы

Те, кто дал отрицательный результат, прошли повторное тестирование в течение одного месяца. У лиц с доказанным туберкулинотрицательным ответом (размер Манту < 4 мм) предлагалась ревакцинация, и при получении согласия вакцина вводилась отдельно от места рубца от предыдущей вакцинации БЦЖ (группа R), как это было рекомендовано ранее [10].

Контроль

Дети в школах, не участвующих в программе профилактики БЦЖ (школы в соседних районах, не охваченных нашим центром здоровья), использовались в качестве контроля в течение периода наблюдения (непривитые подростки). Всего за тот же период времени было учтено 1340 детей контрольной группы сопоставимых возрастных групп. По последним данным Национального статистического центра (2001 г.) население этих двух территорий было примерно одинаковым (375024 вакцинированных и 348236 непривитых).

Последующее наблюдение

Туберкулиновое тестирование было повторено через десять лет после вакцинации у небольшой части детей, все еще посещающих школу и если ранее было получено информированное согласие родителей. Кроме того, в течение прошедшего десятилетия мы сравнили зарегистрированные за 10 лет случаи туберкулеза среди вакцинированных и невакцинированных подростков в возрасте от 14 до 24 лет на двух территориях. Данные были взяты из документации Центра здоровья и Национального статистического центра инфекционных заболеваний, а затем проанализированы и сопоставлены с 10-летним кумулятивным числом случаев, наблюдаемых среди взрослого населения (старше 25 лет) в тех же районах (вакцинация территория, охваченная нашим центром здоровья, и непривитая соседняя территория, не охваченная нашим центром здоровья).Отсутствовали какие-либо эпидемиологические данные о заболеваемости туберкулезом в возрастной группе от 6 до 14 лет.

Статистический анализ

Методы оценки значимости данных включали нулевую гипотезу для двух выборок для двустороннего критерия, U-критерий Манна-Уитни и критерий x 2 с поправкой Йейтса с использованием стандартного статистического пакета.

Результаты

Переносимость

У всех обследуемых туберкулиновые пробы перед прививкой дали отрицательный результат и на основании анамнеза или клинического обследования противопоказаний к вакцинации БЦЖ не было.Процедура хорошо переносилась без случаев остеопатии и очень небольшого числа реакций, таких как три случая транзиторной лимфаденопатии и один местный подкожный абсцесс.

Возрастные группы

Детали туберкулиновой пробы и образования рубцов в каждой возрастной группе показаны на рисунках и . Не было статистически значимой разницы между тремя возрастными группами (6, 12 и 15 лет соответственно) в отношении диаметра туберкулиновой индурации или формирования рубца.Средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции составил 11,13 (4,20) мм. Распределение диаметров уплотнений Манту соответствовало нормальной кривой с 95% доверительными пределами, установленными на уровне 2,73 мм и 19,53 мм (биномиальное распределение). Обширный поиск не выявил признаков активного туберкулеза у школьников с туберкулиновой индурацией более или равной 20 мм. Хотя у 1034 (92,2%) испытуемых была положительная поствакцинальная туберкулиновая реакция, у 45 (4%) — слабоположительная индурация, а у 43 (3.8%) дали PPD-отрицательный тест. Формирование настоящего рубца развилось у 96% привитых школьников и мелкого рубца (≤ 2 мм) у 3,5%.

Поствакцинальное туберкулиновое тестирование в трех группах школьного возраста

Образование рубцов БЦЖ в трех группах школьного возраста

Туберкулиновая индурация и образование рубцов

Выявлена ​​достоверная корреляция (r 2 = 0,87, p < 0,0001) между туберкулиновой индурацией и образованием рубца (рис. ). Из таблицы видно, что ни у одного из детей без образования рубца не развилась ППД-положительная реакция.Вместо этого у 99,4% детей с положительной туберкулиновой кожной пробой наблюдалось образование рубцов по сравнению только с 39,5% детей с отрицательной туберкулиновой реактивностью (p < 0,001). Соответственно, вероятность того, что у школьника не разовьется видимый рубец, была значительно выше среди детей с отрицательным результатом Манту, чем среди детей с положительной пробой Манту (p < 0,001) или слабоположительной туберкулиновой пробой (p < 0,001). Реальный оценочный процент возможности отсутствия образования рубца у детей с отрицательным результатом Манту был включен в пределы 95% от 14% до 38%, наиболее возможным значением был оценочный процент 23% (биномиальное распределение).

Корреляция между туберкульской индустрией и формированием руб. Оценка формирования руб. [N (%)] N REAL SCR (> 2 мм) крошечный шрам (≤ 2 мм) Рубца нет (?) Отрицательно (0–3,9) 43 17 (39.5)* 20 (46,5)**,*** 6 (14)***,*** Слабоположительный (4–5,9) 45 32 ( 71.1) 13 (28.9)**,*** 0 (0)***,*** Положительный (>6) 1036 70 9,44* (9 1044*)10430 6 (0,6) ***, *** 0 (0) ***, *** 1 Всего 1124 1079 (96,0) 39 (3 .5) 6 (0,5)

Туберкулинотрицательные пациенты с большей вероятностью развивали крошечный рубец, чем испытуемые с положительной (p < 0,001) или слабоположительной пробой Манту (p < 0,025) соответственно. У детей с туберкулиновыми уплотнениями 4–5,9 мм процент мелких рубцов выше, чем у детей со следующим диапазоном (6–9 мм) диаметров уплотнений (p < 0,001). Реальный предполагаемый процент наличия крошечного рубца у детей с туберкулиновой реакцией менее 6 мм был включен в пределы 95% от 42% до 54% ​​(среднее значение 47%, биномиальное распределение)]

Отрицательные реакции

Из 43 туберкулинотрицательных реакторов было рассмотрено 32 случая.Отсутствие реактивности было подтверждено, и всем 32 больным была проведена повторная вакцинация БЦЖ. Удивительно, но после ревакцинации уровни реактивности на 10 МЕ PPD (90,6%) были аналогичны уровням реактивности, зарегистрированным в когорте группы А начальной вакцинации (92,2%, NS), что соответствует 100% образованию рубцов. Наблюдалось не только внешне похожее распределение туберкулиновых уплотнений (p < 0,42), но и аналогичное среднее значение между группами (группа R 12,76 (5,40) мм против 11,13 (4,20) мм для группы А, p = 0,1).

Последующий

А.Туберкулиновая индурация

Десять лет спустя когорты стали непостоянными, и многие дети исчезли (учеба, армия, новые семьи) или, при обнаружении, большинство из них отказались от повторной пробы Манту. Из 183 16-летних школьников (бывшая 6-летняя группа), посещенных патронажными сестрами в школах в 2005 г., 110 отказались от участия в диспансерном наблюдении. Таким образом, примерно через 10 лет (2005 г.) нам удалось повторить Манту только у 73 детей 6-летней группы периода 1993-5 лет.Не было статистически значимой разницы между двумя годами в отношении диаметра туберкулиновых уплотнений (средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции 8,4 (5) мм в 2005 г. против 8,1 (6) мм в 1995 г.). Средняя парная разница теста парных выборок была незначительной: 0,25 (6) мм (95% доверительный интервал разницы: нижний: -1,9, верхний: 2,4 мм). Хотя парная выборочная корреляция (рис. 1) была значимой (r 2 ,45, p = 0,009) и новые индивидуальные значения были почти идентичны старым у 66% детей (± 2 мм), большая часть 10 Через год значения оказались непредсказуемо связаны (уменьшились на 12%, увеличились на 22%) с первоначальными (рис. ).

Парная выборочная корреляция (квадратичная регрессия) туберкулиновых уплотнений между двумя временными периодами (начальный период исследования и 10-летнее последующее наблюдение)

временной интервал)

B. Случаи туберкулеза

Данные, имеющиеся в Национальном статистическом центре инфекционных болезней и в документации Центра здоровья, показали, что случаи заболевания туберкулезом, зарегистрированные среди вакцинированных подростков – от 14 до 24 лет – в течение последнего десятилетие на нашей территории были ниже по сравнению с непривитыми подростками (17 vs.71 случай за десятилетие). Эти цифры привели бы к неправильной оценке 1,3% против 6,3% заболеваемости ТБ в подростковом возрасте для вакцинированных школьников и контрольной группы, p < 0,0001, если бы они были ограничены только изучаемой популяцией. Тем не менее, зарегистрированные случаи ТБ были распространены на население за десятилетие, включая как минимум в три раза больше детей, получавших аналогичное лечение, в каждой группе, что делает невозможным статистический анализ. Число зарегистрированных случаев ТБ среди взрослого населения (старше 25 лет) на двух территориях, зарегистрированных за один и тот же период, было несколько ниже на вакцинированной территории по сравнению с непривитой территорией (77 против 100).101 случай). Таким образом, относительный процент туберкулеза в возрастной группе 14–24 лет по отношению к ответившему на лечение взрослому населению, который мог дать нам только сопоставимые цифры, был значительно ниже среди иммунизированных детей (17/77*100) по сравнению с неиммунизированными. - иммунизированное население (71/101*100) той же возрастной группы (22% против 70% всех возрастов, x 2 = 14,7, p < 0,0001).

Обсуждение

Из-за противоречивых результатов крупных контролируемых испытаний вакцинация БЦЖ против ТБ остается спорной, несмотря на более чем 50-летнее использование.Широкий диапазон значений защитной эффективности БЦЖ, зарегистрированных в испытаниях, простирался от 75%, отражающих существенную защиту вакциной [3], до отрицательных значений, указывающих на более высокий уровень заболеваемости ТБ среди вакцинированных, чем в контроле [16].

Хотя обычно считалось, что состояние туберкулина после вакцинации не влияет на степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, дети, не ставшие чувствительными к туберкулину, либо впоследствии умирали от диссеминированного туберкулеза [17], либо у них развился туберкулезный менингит [18].Кроме того, относительное увеличение заболеваемости туберкулезом в основном неиммунизированных когортах, родившихся в европейских странах после 1975 г., по сравнению с когортами, в основном иммунизированными БЦЖ, родившимися там в период 1969–1974 гг., к концу 1984 г. оценивалось в 6 (95% достоверность). интервал от 2,3 до 16,1) [19]. Впоследствии, когда был достигнут высокий уровень поствакцинального иммунного ответа, расчетная защитная эффективность вакцины составила 64% с 95% доверительным интервалом 43% и 77% и предотвращенной фракцией 0.50 [15].

Противоречивые результаты двух центров в Соединенном Королевстве показали, что только 45–46% вакцинированных детей были положительными на Манту при тестировании в возрасте от 3 месяцев до 2 лет [20]; 25% не имели видимых рубцов [21]. Однако другое исследование, проведенное в третьем центре, показало, что 353 (98%) из 361 азиатского новорожденного, получавшего БЦЖ, были туберкулин-позитивными при тестировании через три месяца [14]. Уровень конверсии туберкулина 93% или 88% также был установлен после вакцинации БЦЖ у 15 доношенных и 8 недоношенных детей соответственно [22].Кроме того, недавнее исследование среди 193 азиатских вакцинированных выявило положительный поствакцинальный туберкулиновый тест у 184 из них (95%) [15]; эти результаты согласуются с данными настоящего исследования, подтверждающими распространенность иммунного ответа на БЦЖ у 94% в выборке из 1124 вакцинированных греческих школьников. Если нарушение иммунитета было причиной снижения чувствительности к туберкулину после вакцинации, то можно было бы ожидать, что довольно постоянная часть азиатских или греческих детей не будет реагировать на туберкулин после вакцинации.В другом исследовании было обнаружено, что значительно более высокая доля младенцев, которым вводили японскую БЦЖ, были конвертирующими туберкулин (74,7%), по сравнению с теми, кто получал британскую БЦЖ (51,4%). В наших исследуемых группах не было различий между первично и повторно вакцинированными детьми (92% против 90%), что также отражалось на частоте образования невидимых рубцов. Однако в отрицательных реакциях вакцинация БЦЖ могла вызвать защитные реакции (тип Листера), а не антагонистические (туберкулиновый тип или тип Коха), которые, как предполагается, являются наиболее защитными [23].Как и в других исследованиях, проведенных у младенцев [24], мы также не наблюдали каких-либо существенных различий в средней туберкулиновой реакции, положительности туберкулина и среднем размере рубца в зависимости от возрастной группы при введении.

Результаты нашего исследования подтверждают высокую положительную корреляцию между образованием рубцов и поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью школьников разного возраста. Этот вывод очень похож на тот, который был предложен в отчетах в Индии и США, которые показали, что размер рубца БЦЖ был связан со значительным усилением сенсибилизации к туберкулину [25,26].Точно так же в недавнем исследовании распространенность положительных результатов кожных проб также была постоянно выше среди людей по сравнению с теми, у кого не было шрама БЦЖ [27]. Наши данные подтверждают эту тенденцию, поскольку у детей, у которых не удалось получить БЦЖ-рубец, не было признаков положительного поствакцинального иммунного ответа на туберкулиновые кожные пробы. Однако важно отметить, что отрицательная реактивность кожных проб все еще может быть связана с образованием настоящего (46,5%) или крошечного рубца (39,5%) (37 или 43 пациента, всего 86%).Следует также отметить, что в отличие от большинства предыдущих исследований, в этом исследовании используется лиофилизированная вакцина, демонстрирующая основные характеристики недавно использованной вакцины БЦЖ в западной стране при вступлении в новое тысячелетие.

Предполагается, что у 1079 субъектов со шрамом развился первоначальный ответ на вакцинацию, о чем свидетельствует сильный положительный иммунный ответ у 1030 из них (99,4%). Возможно, несколько отрицательных или слабых ответов были обусловлены физиологическими последствиями, такими как общее состояние здоровья, состояние питания, распространенность и особенно вирулентность атипичных микобактерий [23], инфекция M.Kansasii , что составляет примерно 80% потенциальной защиты, предлагаемой BCG [28]. Кроме того, в популяции с низким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожных реакций 3 мм) 36% субъектов давали больший ответ на атипичный антиген, такой как PPD-B [29]. Однако маловероятно, что все отрицательные результаты были вызваны этим, так как большинство отрицательных по Манту детей после повторной вакцинации БЦЖ превратились в положительных реакторов. Это открытие, которое было дополнительно усилено наблюдаемым сходным с ожидаемым, согласно нашим результатам, распределением туберкулиновых уплотнений, согласуется с недавними сообщениями, предполагающими, что ревакцинация привела к значительному увеличению положительности туберкулина 10 и других тестируемых реагентов. [30].

Соответственно, маловероятно, что нарушенная реакция на туберкулин у некоторых недавно вакцинированных субъектов была вызвана дефектом первоначального распознавания антигена или неспособностью сохранить эту информацию, или даже неспособностью сенсибилизированных лимфоцитов реагировать из-за человек недоедал или имел серьезную инфекцию [23]. Наоборот, существуют косвенные доказательства того, что даже при введении БЦЖ при рождении у высокой доли новорожденных [31] достигается туберкулиновая конверсия [31], независимо от расы [32], этнического происхождения [33] или недоношенности [24].Поскольку возраст не был значительным фактором, влияющим на иммунный ответ БЦЖ в настоящем исследовании, возрастная массовая вакцина должна быть идеально подобрана к возрасту, незадолго до того, как уровень инфекции будет ускоряться [6].

Хотя средний (SD) диаметр поствакцинальных туберкулиновых реакторов в нашем исследовании был неожиданно высоким (11,13 (4,20) мм), он был значительно ниже среднего значения 17,9 мм, рассчитанного для естественно инфицированных субъектов [33,34], и был незначительно отличается от средней поствакцинальной реакции 9.4 (2,7) мм, о которых сообщают другие [15]. Удивительно, но гораздо более широкий диапазон распределения туберкулиновых уплотнений был включен между 95% доверительным интервалом для образца (2,73–19,53 мм). Фактически, у 71,1% пациентов со слабоположительным тестом Манту (4-5,9 мм) был обнаружен рубец >2 мм, что, как предполагалось ранее, адекватно отражает положительный иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ [35]. У остальных (28,9%) был обнаружен крошечный рубец БЦЖ, предположительно подчеркивающий более гладкую и широкую переходную зону между положительными и отрицательными реакциями на ППД.Изучив две разные партии нового туберкулина, Стэнфорд Дж.Л. и Тала-Хейккила обнаружили, что средний размер рубца БЦЖ составляет 8,1 (стандартное отклонение 4,8) мм, и существует тенденция связывать меньшие рубцы БЦЖ с меньшим ответом на туберкулин, что не достигло статистической значимости. значение [36]. Хотя такое объяснение правого конца кривой, по-видимому, противоречит предположению о том, что реакции диаметром более 10 мм, вероятно, представляют собой инфекцию [30], аналогичная широкая переходная зона для различных положительных реакций также сильно поддерживается в наше исследование демонстрировало предыдущий отрицательный тест PPD, за которым сразу последовала вакцинация БЦЖ, которая была незадолго до туберкулиновой инверсии.Таким образом, сильная туберкулиновая реакция, достигнутая у значительной части детей вскоре после вакцинации БЦЖ, может просто представлять собой сильный клеточно-опосредованный иммунный ответ среди индивидуальных проявлений недавно приобретенного иммунитета. Кроме того, вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает туберкулиновую реактивность, которая сохраняется в течение 20–25 лет, так что диаметр уплотнения >15 мм не исключает вакцинного происхождения [37]. Аналогичным образом, в нашем исследовании среди школьников через 10 лет после первичной вакцинации не было выявлено значительного ослабления иммунитета к БЦЖ.Мы также показали, что, хотя иммунный ответ на БЦЖ сохранялся так долго, у 1/3 детей индивидуальные ответы сильно различались (увеличивались или уменьшались), значение которых нельзя было экстраполировать. В недавнем исследовании предшествующая вакцинация БЦЖ оказала сильное влияние на результаты кожных тестов диаметром < или = 18 мм у лиц моложе 40 лет по сравнению с влиянием факторов, предсказывающих инфекцию M. tuberculosis [38]. Для привитых лиц с ранее отрицательной туберкулиновой пробой также необходимо исключить бустер-эффект.Таким образом, согласно нашим результатам и данным других авторов [39], диаметр уплотнения > 15 мм не исключает вакцинного происхождения [38]. Кроме того, в некоторых случаях такая реакция также может свидетельствовать о том, что сенсибилизация к разным видам микобактерий могла произойти в очень молодом возрасте. Хотя такая сенсибилизация может быть не обнаружена туберкулиновым тестом, она может влиять на ответ на вакцинацию БЦЖ [40]. Заметная разница в скорости туберкулиновой реакции между индийскими городами убедительно подтверждает такое влияние воздействия микобактерий в окружающей среде [27].Хотя было обнаружено, что в популяции с высоким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожной реакции 12 мм) только 7% испытуемых давали больший ответ на атипичный антиген, чем на PPD [31], определение оптимальный диапазон реакций на вакцинацию БЦЖ в данной популяции является более спорным вопросом, который не может быть полностью решен без дополнительной информации о взаимосвязях между качеством вакцины, прошедшим временем, распространенностью и вирулентностью атипичных микобактерий, ревакцинирующим эффектом. , иммунологическая память и механизмы ее реагирования на другие реагенты [40].Таким образом, в позднем поствакцинальном периоде невозможно отличить туберкулиновую реакцию, вызванную вирулентной суперинфекцией, от реакции, возникшей в результате стойкой поствакцинальной чувствительности, даже в случае сильной положительной реакции на 10 МЕ туберкулинового ППД.

Повторная вакцинация БЦЖ, недоедание и БЦЖ с рубцами затрудняют диагностику ТБ, но не влияют на реактивность PPD и подчеркивают необходимость тщательного клинического обследования [41].Хотя высокая чувствительность к туберкулину у здоровых школьников может частично поддерживаться за счет контакта с микобактериями из окружающей среды, приписывание «положительного» ответа Манту предыдущей вакцинации БЦЖ может способствовать ложному чувству безопасности у контактов, недавно подвергшихся заражению ТБ. Наши результаты подтверждают общее предположение о том, что основным недостатком БЦЖ является то, что она затуманивает интерпретацию кожной туберкулиновой пробы [42]. Эти результаты, однако, также предполагают, что уведомление о поствакцинальном диаметре туберкулиновой индурации примерно через 3 месяца после БЦЖ вполне может служить измерением самоконтроля в случае клинического диагноза ТБ [43], поскольку поствакцинальный кожные реакции со временем обычно уменьшаются.Дополнительные факторы, такие как возраст контакта и статус мокроты у исходного случая, являются важными детерминантами степени повышенной чувствительности к туберкулину [44]. Однако на пороге нового тысячелетия новые анализы крови (QuantiFERON-TB, CSL Limited), которые измеряют выработку гамма-интерферона при инкубации специфических белков M. tuberculosis, таких как ESAT-6, с образцами венозной крови, являются многообещающими. для распознавания инфекции Mycobacterium tuberculosis, поскольку на них не влияет предыдущее воздействие БЦЖ [45].

Хотя вакцинация не предотвращает развитие инфекции у лиц, контактировавших с туберкулезными бациллами, ее действие ограничивает размножение и распространение туберкулезных бацилл и развитие поражений после инфицирования. Прямой эффект вакцинации БЦЖ определяется как профилактика туберкулеза у привитых лиц, а косвенный – как снижение заболеваемости населения в целом [30]. Однако результаты эпидемиологических исследовательских лабораторий показали значительные различия в текущей политике вакцинации БЦЖ в разных районах при высокой мобильности населения [37].Увеличение доли невакцинированных молодых людей, в то время как в Греции ежегодно регистрируется более 3420 новых случаев заболевания туберкулезом с положительным результатом мокроты, что в настоящее время значительно больше среди жертв СПИДа, повышает риск заболевания, которое вполне может быть не диагностировано до тех пор, пока другие не будут диагностированы. инфицированы [46].

Поскольку имеются доказательства в неонатальном периоде, но не в детском возрасте, оспаривая мнение о том, что сенсибилизация необходима для защиты [47], предположение о том, что положительный кожный тест после вакцинации является индикатором индуцированного БЦЖ иммунитета против Mycobacterium tuberculosis, может не был правильным.Однако мы полагали, что, поскольку высокий уровень конверсии кожных тестов PPD после вакцинации БЦЖ у школьников и его постоянная реактивность в течение 10 лет могут повысить степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, следует сделать вывод, что конкретная лиофилизированная вакцина БЦЖ, используемая для Программы БЦЖ в греческих школах могут обеспечить удовлетворительную защиту от туберкулеза в период полового созревания. Наши результаты дополнительно подкрепляются результатами недавнего исследования, которое показало, что вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает реактивность на туберкулин, которая сохраняется в течение 20–25 лет [48].Зарегистрированное снижение заболеваемости ТБ среди подростков в вакцинированных районах подчеркивает необходимость поддержания и, по возможности, усиления мер по профилактике и выявлению случаев заболевания во всех группах особого риска [49], но это также может свидетельствовать о том, что продолжение массовых В идеале вакцинация БЦЖ должна проводиться повсеместно, включая регионы с низкой распространенностью туберкулеза в настоящее время [5]. Аналогичным образом, учитывая текущую заболеваемость туберкулезом в Финляндии и вероятность увеличения инфекций лимфатических узлов и чувствительности к микобактериям из окружающей среды, рекомендуется продолжение вакцинации БЦЖ при рождении [37].

Одним из основных ограничений этого исследования является то, что размер выборки для сравнения частоты заболеваний между исследуемой и контрольной группами был слишком мал и, следовательно, статистически недостаточен для такого анализа. Кроме того, было бы практически невозможно отслеживать и фиксировать заболеваемость в когортах, так как не было компьютеризированной системы импорта данных из больниц или страховых агентств в медицинский центр, а пациенты не часто сами раскрывают такую ​​медицинскую тайну.Соответственно, поскольку мы охватили все школы трех разных возрастных категорий на нашей территории, а на контрольной территории не работала ни одна программа БЦЖ, мы сделали логическое предположение, что вакцинация распространена на нашей территории, а на другой отсутствует. Однако серьезное ограничение этой гипотезы является предпосылкой второго предположения о том, что за период исследования не должно было происходить значительной миграции и значительных различий в распространенности латентной ТБ-инфекции или доле взрослых случаев с положительным мазком мокроты.По всем этим причинам профилактическая часть этого исследования не так сильна и, соответственно, не была основной конечной точкой исследования. Другим ограничением исследования является то, что нам не удалось проследить все когорты и повторно протестировать их несколько лет спустя, чтобы оценить возрастные различия, которые могли быть существенными с точки зрения ослабления ответов. Дети 12- и 15-летних когорт закончили школу, когорты стали непоследовательными, и даже при наличии личных данных (адреса, телефоны) вернуть людей в поликлинику оказалось крайне сложно.Однако реакция повторно протестированных пациентов может дать реалистичное представление о том, какая реакция могла быть обнаружена и в других возрастных группах.

Продолжение программы вакцинации БЦЖ могло бы стать мостом к грядущей эре противотуберкулезных вакцин нового поколения. Уже было показано, что вакцинация антигеном ESAT-6 из микобактерий туберкулеза, которая является доминирующей мишенью для клеточного иммунитета в ранней фазе туберкулеза, доставляется в виде комбинации монофосфориллипида А и бромида диметилдиоктадециламмония, которые являются эффективными адъювантами. для индукции клеточного и гуморального иммунного ответа вызывал сильный ESAT-6-специфический Т-клеточный ответ и защитный иммунитет, сравнимый с таковым, достигаемым с БЦЖ Mycobacterium bovis [50].Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза, а приобретенный иммунный ответ опосредуется различными наборами Т-клеток, могут потребоваться два типа вакцин: одна для ликвидации уже установленной инфекции, а другая для быстрой борьбы с инфекцией. вторгающихся микробов [51]. При этом особое внимание следует уделить важности качества, транспортировки и сохранности вакцины, а также технике применения [10], что может быть причиной сильно различающихся результатов проспективных испытаний БЦЖ в нескольких странах, которые привели к к текущим сомнениям в эффективности вакцинации БЦЖ в профилактике туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ в трех разных возрастных группах: реакция и эффективность

Исходная информация

Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза (ТБ), эффективная борьба с ТБ, одной из основных мировых угроз для здоровья, является наилучшей достигается сочетанием химиотерапии и вакцинации. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) обязательна в 64 странах и рекомендована в других [1]. Недавно Всемирная организация здравоохранения в расширенных программах иммунизации рекомендовала БЦЖ в 3 месяца [2], в то время как во многих районах проводится вакцинация при рождении [3], при поступлении в школу и в подростковом возрасте [4].Политика в Греции в течение нескольких лет заключалась в том, чтобы рекомендовать рутинную вакцинацию БЦЖ в школах детям в возрасте от 11 до 13 лет, но с поправкой на текущий индекс туберкулезной инфекции 3,4%, этот график был недавно одобрен, предлагая вакцину при поступлении в школу ( в возрасте от 5 до 7 лет), пока риск заражения не станет низким во всей Греции. Обоснование продолжения вакцинации по всей стране, несмотря на то, что в настоящее время туберкулез в некоторых районах встречается редко, связано с мобильностью населения: многие молодые люди учатся, идут в армию или ищут работу в районах, где туберкулез более распространен [5]. .

Однако эффективность вакцинации БЦЖ вызывает большие сомнения [6]. Исследования у детей старшего возраста и взрослых показали 77% защиты в Великобритании [7]), только 14% на юге США [8] и ни одной в Мадрасе [9]. Кроме того, в ретроспективном исследовании 22 детей с туберкулезом позвоночника в развивающейся стране у всех в анамнезе были следы от прививки БЦЖ [11]. Кроме того, в нескольких сообщениях, рекомендовавших продолжение политики вакцинации БЦЖ, предлагаемой рутинно в школах, в настоящее время обеспокоены влиянием качества вакцины, ее транспортировки и техники ее применения на полученную защиту [10].Слабость программ борьбы с ТБ и широкое распространение ВИЧ также могут сыграть свою роль в недавнем возрождении инфекции ТБ во всем мире [11]. Однако методологическая и статистическая переоценка показала, что разные биологические условия и условия окружающей среды в отдельных исследованиях и, в основном, предвзятость или неадекватная статистическая мощность могли внести свой вклад в противоречивые данные [12]. Недавние результаты, полученные через 15 лет, показали, что даже среди населения с высоким уровнем инфицирования и высокой неспецифической чувствительностью, где БЦЖ не обеспечивала никакой защиты от взрослых форм бациллярного туберкулеза легких, БЦЖ обеспечивала некоторый уровень общей защиты (до 50%). детей [13].

Индуцированная БЦЖ чувствительность к туберкулину является количественной характеристикой и используется для сравнения эффективности вакцины. Было также высказано предположение, что защита, которую некоторые вакцины БЦЖ могут обеспечить против развития туберкулеза в детстве, может косвенно отражаться в последующем развитии иммунного ответа БЦЖ [14,15]. Предварительные исследования, однако, были ограничены изучением эффективности только лиофилизированных вакцин и не были расширены для изучения иммунологических свойств лиофилизированных вакцин БЦЖ, которые в настоящее время используются в Европе.Кроме того, эти ограниченные исследования были должным образом ориентированы на оценку защитного эффекта БЦЖ либо у младенцев азиатского происхождения, либо у новорожденных с высоким риском, поэтому они включали слишком мало деталей, чтобы можно было оценить основные клинические проявления приобретенного иммунитета и сделать бесспорные выводы о значимости и его производные последствия среди населения в целом.

В рамках проспективной оценки эффективности лиофилизированной вакцины БЦЖ, используемой в текущих схемах БЦЖ в Греции, у нас была возможность оценить ее иммунологический ответ, чтобы изучить взаимосвязь между поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью и образованием рубцов, а также анализировать их эпидемиологические данные у детей, привитых БЦЖ, в трех разных возрастных группах.В течение следующего десятилетия мы сравнили 10-летнюю зарегистрированную заболеваемость ТБ среди привитых и непривитых подростков до 24 лет на нашей территории и в соседнем районе, не охваченном аналогичной профилактической программой, и сравнили их с 10-летними. годовое количество кумулятивных случаев, наблюдаемых среди взрослого населения двух областей.

Методы

Участники

Внутрикожная вакцинация БЦЖ регулярно предлагалась школьникам, проживающим на территории района, охваченного нашим центром здоровья, с 1988 года и продолжается до сих пор.В исследование были включены дети, проходившие профилактическую программу с 10.01.1988 по 10.01.1993. Для ограничения побегов схема БЦЖ ежегодно применялась на трех разных школьных уровнях, соответствующих возрасту около 6, 12 и 15 лет соответственно. Было документально подтверждено, что все дети, находящиеся под наблюдением в каждой из групп, получили первую вакцинацию БЦЖ, когда они были в соответствующих возрастных группах и ранее не были вакцинированы (в Греции нет программы вакцинации новорожденных БЦЖ, а также у всех детей должен быть отрицательный результат туберкулиновой пробы). до включения в исследование).Из исследования исключались дети, получившие прививку БЦЖ при рождении или в любое другое время из-за известного контакта с больным туберкулезом. Точно так же из анализа были исключены уведомленные субъекты, получавшие химиопрофилактику, независимо от того, были ли они положительными или отрицательными по туберкулину. Из 1124 привитых школьников, включенных в окончательный анализ (группа А), 394 получили первую прививку в возрасте 6 лет и, соответственно, были отнесены к группе 6-летних, 483 – к группе первой вакцинации 12-летнего возраста и 247 – к группе 12-летних. 15-летняя группа первой вакцинации.

Методика

Вакцина была введена врачом и группой патронажных работников, имеющих опыт в технике вакцинации. Лиофилизированную вакцину (0,1 мл, инст. Пастера) вводили внутрикожно над местом прикрепления левой дельтовидной мышцы до образования рубца диаметром около 7 мм с использованием отдельного шприца и иглы 27 G для каждого человека [1]. 10]. Восстановленная вакцина, используемая в нашем центре, содержит около 0,15 мг сырой массы микроорганизмов Гальметта-Герена на мл, что предполагает концентрацию колониеобразующих единиц жизнеспособных организмов 6 × 10 6 /мл.Во всех случаях использование 10 МЕ PPD проводилось за три дня до вакцинации наряду с тщательным клиническим обследованием. Туберкулиновое тестирование повторяли через три месяца после вакцинации, когда детей снова осматривали. Результат был прочитан через три дня, и уплотнение размером 6 мм и более при прочтении поперек предплечья расценивалось как положительный результат [14]; уплотнение 4–5,9 мм как слабоположительный и уплотнение менее 4 мм как PPD-отрицательный. Образование рубца классифицировали как настоящий рубец (> 2 мм), крошечный (≤ 2 мм) или невидимый [10].Других иммунологических исследований для корреляции иммунитета к БЦЖ с оценкой других ответов на вакцинацию in vitro не проводилось, поскольку в такой масштабной программе было бы невозможно сделать много вещей у многих людей за короткое время, особенно в школьной среде. . Поскольку исследование не повлияло на уход за пациентами, наблюдательный совет учреждения отказался от необходимости получать информированное согласие родителей.

Подгруппы

Те, кто дал отрицательный результат, прошли повторное тестирование в течение одного месяца. У лиц с доказанным туберкулинотрицательным ответом (размер Манту < 4 мм) предлагалась ревакцинация, и при получении согласия вакцина вводилась отдельно от места рубца от предыдущей вакцинации БЦЖ (группа R), как это было рекомендовано ранее [10].

Контроль

Дети в школах, не участвующих в программе профилактики БЦЖ (школы в соседних районах, не охваченных нашим центром здоровья), использовались в качестве контроля в течение периода наблюдения (непривитые подростки). Всего за тот же период времени было учтено 1340 детей контрольной группы сопоставимых возрастных групп. По последним данным Национального статистического центра (2001 г.) население этих двух территорий было примерно одинаковым (375024 вакцинированных и 348236 непривитых).

Последующее наблюдение

Туберкулиновое тестирование было повторено через десять лет после вакцинации у небольшой части детей, все еще посещающих школу и если ранее было получено информированное согласие родителей. Кроме того, в течение прошедшего десятилетия мы сравнили зарегистрированные за 10 лет случаи туберкулеза среди вакцинированных и невакцинированных подростков в возрасте от 14 до 24 лет на двух территориях. Данные были взяты из документации Центра здоровья и Национального статистического центра инфекционных заболеваний, а затем проанализированы и сопоставлены с 10-летним кумулятивным числом случаев, наблюдаемых среди взрослого населения (старше 25 лет) в тех же районах (вакцинация территория, охваченная нашим центром здоровья, и непривитая соседняя территория, не охваченная нашим центром здоровья).Отсутствовали какие-либо эпидемиологические данные о заболеваемости туберкулезом в возрастной группе от 6 до 14 лет.

Статистический анализ

Методы оценки значимости данных включали нулевую гипотезу для двух выборок для двустороннего критерия, U-критерий Манна-Уитни и критерий x 2 с поправкой Йейтса с использованием стандартного статистического пакета.

Результаты

Переносимость

У всех обследуемых туберкулиновые пробы перед прививкой дали отрицательный результат и на основании анамнеза или клинического обследования противопоказаний к вакцинации БЦЖ не было.Процедура хорошо переносилась без случаев остеопатии и очень небольшого числа реакций, таких как три случая транзиторной лимфаденопатии и один местный подкожный абсцесс.

Возрастные группы

Детали туберкулиновой пробы и образования рубцов в каждой возрастной группе показаны на рисунках и . Не было статистически значимой разницы между тремя возрастными группами (6, 12 и 15 лет соответственно) в отношении диаметра туберкулиновой индурации или формирования рубца.Средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции составил 11,13 (4,20) мм. Распределение диаметров уплотнений Манту соответствовало нормальной кривой с 95% доверительными пределами, установленными на уровне 2,73 мм и 19,53 мм (биномиальное распределение). Обширный поиск не выявил признаков активного туберкулеза у школьников с туберкулиновой индурацией более или равной 20 мм. Хотя у 1034 (92,2%) испытуемых была положительная поствакцинальная туберкулиновая реакция, у 45 (4%) — слабоположительная индурация, а у 43 (3.8%) дали PPD-отрицательный тест. Формирование настоящего рубца развилось у 96% привитых школьников и мелкого рубца (≤ 2 мм) у 3,5%.

Поствакцинальное туберкулиновое тестирование в трех группах школьного возраста

Образование рубцов БЦЖ в трех группах школьного возраста

Туберкулиновая индурация и образование рубцов

Выявлена ​​достоверная корреляция (r 2 = 0,87, p < 0,0001) между туберкулиновой индурацией и образованием рубца (рис. ). Из таблицы видно, что ни у одного из детей без образования рубца не развилась ППД-положительная реакция.Вместо этого у 99,4% детей с положительной туберкулиновой кожной пробой наблюдалось образование рубцов по сравнению только с 39,5% детей с отрицательной туберкулиновой реактивностью (p < 0,001). Соответственно, вероятность того, что у школьника не разовьется видимый рубец, была значительно выше среди детей с отрицательным результатом Манту, чем среди детей с положительной пробой Манту (p < 0,001) или слабоположительной туберкулиновой пробой (p < 0,001). Реальный оценочный процент возможности отсутствия образования рубца у детей с отрицательным результатом Манту был включен в пределы 95% от 14% до 38%, наиболее возможным значением был оценочный процент 23% (биномиальное распределение).

Корреляция между туберкульской индустрией и формированием руб. Оценка формирования руб. [N (%)] N REAL SCR (> 2 мм) крошечный шрам (≤ 2 мм) Рубца нет (?) Отрицательно (0–3,9) 43 17 (39.5)* 20 (46,5)**,*** 6 (14)***,*** Слабоположительный (4–5,9) 45 32 ( 71.1) 13 (28.9)**,*** 0 (0)***,*** Положительный (>6) 1036 70 9,44* (9 1044*)10430 6 (0,6) ***, *** 0 (0) ***, *** 1 Всего 1124 1079 (96,0) 39 (3 .5) 6 (0,5)

Туберкулинотрицательные пациенты с большей вероятностью развивали крошечный рубец, чем испытуемые с положительной (p < 0,001) или слабоположительной пробой Манту (p < 0,025) соответственно. У детей с туберкулиновыми уплотнениями 4–5,9 мм процент мелких рубцов выше, чем у детей со следующим диапазоном (6–9 мм) диаметров уплотнений (p < 0,001). Реальный предполагаемый процент наличия крошечного рубца у детей с туберкулиновой реакцией менее 6 мм был включен в пределы 95% от 42% до 54% ​​(среднее значение 47%, биномиальное распределение)]

Отрицательные реакции

Из 43 туберкулинотрицательных реакторов было рассмотрено 32 случая.Отсутствие реактивности было подтверждено, и всем 32 больным была проведена повторная вакцинация БЦЖ. Удивительно, но после ревакцинации уровни реактивности на 10 МЕ PPD (90,6%) были аналогичны уровням реактивности, зарегистрированным в когорте группы А начальной вакцинации (92,2%, NS), что соответствует 100% образованию рубцов. Наблюдалось не только внешне похожее распределение туберкулиновых уплотнений (p < 0,42), но и аналогичное среднее значение между группами (группа R 12,76 (5,40) мм против 11,13 (4,20) мм для группы А, p = 0,1).

Последующий

А.Туберкулиновая индурация

Десять лет спустя когорты стали непостоянными, и многие дети исчезли (учеба, армия, новые семьи) или, при обнаружении, большинство из них отказались от повторной пробы Манту. Из 183 16-летних школьников (бывшая 6-летняя группа), посещенных патронажными сестрами в школах в 2005 г., 110 отказались от участия в диспансерном наблюдении. Таким образом, примерно через 10 лет (2005 г.) нам удалось повторить Манту только у 73 детей 6-летней группы периода 1993-5 лет.Не было статистически значимой разницы между двумя годами в отношении диаметра туберкулиновых уплотнений (средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции 8,4 (5) мм в 2005 г. против 8,1 (6) мм в 1995 г.). Средняя парная разница теста парных выборок была незначительной: 0,25 (6) мм (95% доверительный интервал разницы: нижний: -1,9, верхний: 2,4 мм). Хотя парная выборочная корреляция (рис. 1) была значимой (r 2 ,45, p = 0,009) и новые индивидуальные значения были почти идентичны старым у 66% детей (± 2 мм), большая часть 10 Через год значения оказались непредсказуемо связаны (уменьшились на 12%, увеличились на 22%) с первоначальными (рис. ).

Парная выборочная корреляция (квадратичная регрессия) туберкулиновых уплотнений между двумя временными периодами (начальный период исследования и 10-летнее последующее наблюдение)

временной интервал)

B. Случаи туберкулеза

Данные, имеющиеся в Национальном статистическом центре инфекционных болезней и в документации Центра здоровья, показали, что случаи заболевания туберкулезом, зарегистрированные среди вакцинированных подростков – от 14 до 24 лет – в течение последнего десятилетие на нашей территории были ниже по сравнению с непривитыми подростками (17 vs.71 случай за десятилетие). Эти цифры привели бы к неправильной оценке 1,3% против 6,3% заболеваемости ТБ в подростковом возрасте для вакцинированных школьников и контрольной группы, p < 0,0001, если бы они были ограничены только изучаемой популяцией. Тем не менее, зарегистрированные случаи ТБ были распространены на население за десятилетие, включая как минимум в три раза больше детей, получавших аналогичное лечение, в каждой группе, что делает невозможным статистический анализ. Число зарегистрированных случаев ТБ среди взрослого населения (старше 25 лет) на двух территориях, зарегистрированных за один и тот же период, было несколько ниже на вакцинированной территории по сравнению с непривитой территорией (77 против 100).101 случай). Таким образом, относительный процент туберкулеза в возрастной группе 14–24 лет по отношению к ответившему на лечение взрослому населению, который мог дать нам только сопоставимые цифры, был значительно ниже среди иммунизированных детей (17/77*100) по сравнению с неиммунизированными. - иммунизированное население (71/101*100) той же возрастной группы (22% против 70% всех возрастов, x 2 = 14,7, p < 0,0001).

Обсуждение

Из-за противоречивых результатов крупных контролируемых испытаний вакцинация БЦЖ против ТБ остается спорной, несмотря на более чем 50-летнее использование.Широкий диапазон значений защитной эффективности БЦЖ, зарегистрированных в испытаниях, простирался от 75%, отражающих существенную защиту вакциной [3], до отрицательных значений, указывающих на более высокий уровень заболеваемости ТБ среди вакцинированных, чем в контроле [16].

Хотя обычно считалось, что состояние туберкулина после вакцинации не влияет на степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, дети, не ставшие чувствительными к туберкулину, либо впоследствии умирали от диссеминированного туберкулеза [17], либо у них развился туберкулезный менингит [18].Кроме того, относительное увеличение заболеваемости туберкулезом в основном неиммунизированных когортах, родившихся в европейских странах после 1975 г., по сравнению с когортами, в основном иммунизированными БЦЖ, родившимися там в период 1969–1974 гг., к концу 1984 г. оценивалось в 6 (95% достоверность). интервал от 2,3 до 16,1) [19]. Впоследствии, когда был достигнут высокий уровень поствакцинального иммунного ответа, расчетная защитная эффективность вакцины составила 64% с 95% доверительным интервалом 43% и 77% и предотвращенной фракцией 0.50 [15].

Противоречивые результаты двух центров в Соединенном Королевстве показали, что только 45–46% вакцинированных детей были положительными на Манту при тестировании в возрасте от 3 месяцев до 2 лет [20]; 25% не имели видимых рубцов [21]. Однако другое исследование, проведенное в третьем центре, показало, что 353 (98%) из 361 азиатского новорожденного, получавшего БЦЖ, были туберкулин-позитивными при тестировании через три месяца [14]. Уровень конверсии туберкулина 93% или 88% также был установлен после вакцинации БЦЖ у 15 доношенных и 8 недоношенных детей соответственно [22].Кроме того, недавнее исследование среди 193 азиатских вакцинированных выявило положительный поствакцинальный туберкулиновый тест у 184 из них (95%) [15]; эти результаты согласуются с данными настоящего исследования, подтверждающими распространенность иммунного ответа на БЦЖ у 94% в выборке из 1124 вакцинированных греческих школьников. Если нарушение иммунитета было причиной снижения чувствительности к туберкулину после вакцинации, то можно было бы ожидать, что довольно постоянная часть азиатских или греческих детей не будет реагировать на туберкулин после вакцинации.В другом исследовании было обнаружено, что значительно более высокая доля младенцев, которым вводили японскую БЦЖ, были конвертирующими туберкулин (74,7%), по сравнению с теми, кто получал британскую БЦЖ (51,4%). В наших исследуемых группах не было различий между первично и повторно вакцинированными детьми (92% против 90%), что также отражалось на частоте образования невидимых рубцов. Однако в отрицательных реакциях вакцинация БЦЖ могла вызвать защитные реакции (тип Листера), а не антагонистические (туберкулиновый тип или тип Коха), которые, как предполагается, являются наиболее защитными [23].Как и в других исследованиях, проведенных у младенцев [24], мы также не наблюдали каких-либо существенных различий в средней туберкулиновой реакции, положительности туберкулина и среднем размере рубца в зависимости от возрастной группы при введении.

Результаты нашего исследования подтверждают высокую положительную корреляцию между образованием рубцов и поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью школьников разного возраста. Этот вывод очень похож на тот, который был предложен в отчетах в Индии и США, которые показали, что размер рубца БЦЖ был связан со значительным усилением сенсибилизации к туберкулину [25,26].Точно так же в недавнем исследовании распространенность положительных результатов кожных проб также была постоянно выше среди людей по сравнению с теми, у кого не было шрама БЦЖ [27]. Наши данные подтверждают эту тенденцию, поскольку у детей, у которых не удалось получить БЦЖ-рубец, не было признаков положительного поствакцинального иммунного ответа на туберкулиновые кожные пробы. Однако важно отметить, что отрицательная реактивность кожных проб все еще может быть связана с образованием настоящего (46,5%) или крошечного рубца (39,5%) (37 или 43 пациента, всего 86%).Следует также отметить, что в отличие от большинства предыдущих исследований, в этом исследовании используется лиофилизированная вакцина, демонстрирующая основные характеристики недавно использованной вакцины БЦЖ в западной стране при вступлении в новое тысячелетие.

Предполагается, что у 1079 субъектов со шрамом развился первоначальный ответ на вакцинацию, о чем свидетельствует сильный положительный иммунный ответ у 1030 из них (99,4%). Возможно, несколько отрицательных или слабых ответов были обусловлены физиологическими последствиями, такими как общее состояние здоровья, состояние питания, распространенность и особенно вирулентность атипичных микобактерий [23], инфекция M.Kansasii , что составляет примерно 80% потенциальной защиты, предлагаемой BCG [28]. Кроме того, в популяции с низким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожных реакций 3 мм) 36% субъектов давали больший ответ на атипичный антиген, такой как PPD-B [29]. Однако маловероятно, что все отрицательные результаты были вызваны этим, так как большинство отрицательных по Манту детей после повторной вакцинации БЦЖ превратились в положительных реакторов. Это открытие, которое было дополнительно усилено наблюдаемым сходным с ожидаемым, согласно нашим результатам, распределением туберкулиновых уплотнений, согласуется с недавними сообщениями, предполагающими, что ревакцинация привела к значительному увеличению положительности туберкулина 10 и других тестируемых реагентов. [30].

Соответственно, маловероятно, что нарушенная реакция на туберкулин у некоторых недавно вакцинированных субъектов была вызвана дефектом первоначального распознавания антигена или неспособностью сохранить эту информацию, или даже неспособностью сенсибилизированных лимфоцитов реагировать из-за человек недоедал или имел серьезную инфекцию [23]. Наоборот, существуют косвенные доказательства того, что даже при введении БЦЖ при рождении у высокой доли новорожденных [31] достигается туберкулиновая конверсия [31], независимо от расы [32], этнического происхождения [33] или недоношенности [24].Поскольку возраст не был значительным фактором, влияющим на иммунный ответ БЦЖ в настоящем исследовании, возрастная массовая вакцина должна быть идеально подобрана к возрасту, незадолго до того, как уровень инфекции будет ускоряться [6].

Хотя средний (SD) диаметр поствакцинальных туберкулиновых реакторов в нашем исследовании был неожиданно высоким (11,13 (4,20) мм), он был значительно ниже среднего значения 17,9 мм, рассчитанного для естественно инфицированных субъектов [33,34], и был незначительно отличается от средней поствакцинальной реакции 9.4 (2,7) мм, о которых сообщают другие [15]. Удивительно, но гораздо более широкий диапазон распределения туберкулиновых уплотнений был включен между 95% доверительным интервалом для образца (2,73–19,53 мм). Фактически, у 71,1% пациентов со слабоположительным тестом Манту (4-5,9 мм) был обнаружен рубец >2 мм, что, как предполагалось ранее, адекватно отражает положительный иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ [35]. У остальных (28,9%) был обнаружен крошечный рубец БЦЖ, предположительно подчеркивающий более гладкую и широкую переходную зону между положительными и отрицательными реакциями на ППД.Изучив две разные партии нового туберкулина, Стэнфорд Дж.Л. и Тала-Хейккила обнаружили, что средний размер рубца БЦЖ составляет 8,1 (стандартное отклонение 4,8) мм, и существует тенденция связывать меньшие рубцы БЦЖ с меньшим ответом на туберкулин, что не достигло статистической значимости. значение [36]. Хотя такое объяснение правого конца кривой, по-видимому, противоречит предположению о том, что реакции диаметром более 10 мм, вероятно, представляют собой инфекцию [30], аналогичная широкая переходная зона для различных положительных реакций также сильно поддерживается в наше исследование демонстрировало предыдущий отрицательный тест PPD, за которым сразу последовала вакцинация БЦЖ, которая была незадолго до туберкулиновой инверсии.Таким образом, сильная туберкулиновая реакция, достигнутая у значительной части детей вскоре после вакцинации БЦЖ, может просто представлять собой сильный клеточно-опосредованный иммунный ответ среди индивидуальных проявлений недавно приобретенного иммунитета. Кроме того, вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает туберкулиновую реактивность, которая сохраняется в течение 20–25 лет, так что диаметр уплотнения >15 мм не исключает вакцинного происхождения [37]. Аналогичным образом, в нашем исследовании среди школьников через 10 лет после первичной вакцинации не было выявлено значительного ослабления иммунитета к БЦЖ.Мы также показали, что, хотя иммунный ответ на БЦЖ сохранялся так долго, у 1/3 детей индивидуальные ответы сильно различались (увеличивались или уменьшались), значение которых нельзя было экстраполировать. В недавнем исследовании предшествующая вакцинация БЦЖ оказала сильное влияние на результаты кожных тестов диаметром < или = 18 мм у лиц моложе 40 лет по сравнению с влиянием факторов, предсказывающих инфекцию M. tuberculosis [38]. Для привитых лиц с ранее отрицательной туберкулиновой пробой также необходимо исключить бустер-эффект.Таким образом, согласно нашим результатам и данным других авторов [39], диаметр уплотнения > 15 мм не исключает вакцинного происхождения [38]. Кроме того, в некоторых случаях такая реакция также может свидетельствовать о том, что сенсибилизация к разным видам микобактерий могла произойти в очень молодом возрасте. Хотя такая сенсибилизация может быть не обнаружена туберкулиновым тестом, она может влиять на ответ на вакцинацию БЦЖ [40]. Заметная разница в скорости туберкулиновой реакции между индийскими городами убедительно подтверждает такое влияние воздействия микобактерий в окружающей среде [27].Хотя было обнаружено, что в популяции с высоким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожной реакции 12 мм) только 7% испытуемых давали больший ответ на атипичный антиген, чем на PPD [31], определение оптимальный диапазон реакций на вакцинацию БЦЖ в данной популяции является более спорным вопросом, который не может быть полностью решен без дополнительной информации о взаимосвязях между качеством вакцины, прошедшим временем, распространенностью и вирулентностью атипичных микобактерий, ревакцинирующим эффектом. , иммунологическая память и механизмы ее реагирования на другие реагенты [40].Таким образом, в позднем поствакцинальном периоде невозможно отличить туберкулиновую реакцию, вызванную вирулентной суперинфекцией, от реакции, возникшей в результате стойкой поствакцинальной чувствительности, даже в случае сильной положительной реакции на 10 МЕ туберкулинового ППД.

Повторная вакцинация БЦЖ, недоедание и БЦЖ с рубцами затрудняют диагностику ТБ, но не влияют на реактивность PPD и подчеркивают необходимость тщательного клинического обследования [41].Хотя высокая чувствительность к туберкулину у здоровых школьников может частично поддерживаться за счет контакта с микобактериями из окружающей среды, приписывание «положительного» ответа Манту предыдущей вакцинации БЦЖ может способствовать ложному чувству безопасности у контактов, недавно подвергшихся заражению ТБ. Наши результаты подтверждают общее предположение о том, что основным недостатком БЦЖ является то, что она затуманивает интерпретацию кожной туберкулиновой пробы [42]. Эти результаты, однако, также предполагают, что уведомление о поствакцинальном диаметре туберкулиновой индурации примерно через 3 месяца после БЦЖ вполне может служить измерением самоконтроля в случае клинического диагноза ТБ [43], поскольку поствакцинальный кожные реакции со временем обычно уменьшаются.Дополнительные факторы, такие как возраст контакта и статус мокроты у исходного случая, являются важными детерминантами степени повышенной чувствительности к туберкулину [44]. Однако на пороге нового тысячелетия новые анализы крови (QuantiFERON-TB, CSL Limited), которые измеряют выработку гамма-интерферона при инкубации специфических белков M. tuberculosis, таких как ESAT-6, с образцами венозной крови, являются многообещающими. для распознавания инфекции Mycobacterium tuberculosis, поскольку на них не влияет предыдущее воздействие БЦЖ [45].

Хотя вакцинация не предотвращает развитие инфекции у лиц, контактировавших с туберкулезными бациллами, ее действие ограничивает размножение и распространение туберкулезных бацилл и развитие поражений после инфицирования. Прямой эффект вакцинации БЦЖ определяется как профилактика туберкулеза у привитых лиц, а косвенный – как снижение заболеваемости населения в целом [30]. Однако результаты эпидемиологических исследовательских лабораторий показали значительные различия в текущей политике вакцинации БЦЖ в разных районах при высокой мобильности населения [37].Увеличение доли невакцинированных молодых людей, в то время как в Греции ежегодно регистрируется более 3420 новых случаев заболевания туберкулезом с положительным результатом мокроты, что в настоящее время значительно больше среди жертв СПИДа, повышает риск заболевания, которое вполне может быть не диагностировано до тех пор, пока другие не будут диагностированы. инфицированы [46].

Поскольку имеются доказательства в неонатальном периоде, но не в детском возрасте, оспаривая мнение о том, что сенсибилизация необходима для защиты [47], предположение о том, что положительный кожный тест после вакцинации является индикатором индуцированного БЦЖ иммунитета против Mycobacterium tuberculosis, может не был правильным.Однако мы полагали, что, поскольку высокий уровень конверсии кожных тестов PPD после вакцинации БЦЖ у школьников и его постоянная реактивность в течение 10 лет могут повысить степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, следует сделать вывод, что конкретная лиофилизированная вакцина БЦЖ, используемая для Программы БЦЖ в греческих школах могут обеспечить удовлетворительную защиту от туберкулеза в период полового созревания. Наши результаты дополнительно подкрепляются результатами недавнего исследования, которое показало, что вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает реактивность на туберкулин, которая сохраняется в течение 20–25 лет [48].Зарегистрированное снижение заболеваемости ТБ среди подростков в вакцинированных районах подчеркивает необходимость поддержания и, по возможности, усиления мер по профилактике и выявлению случаев заболевания во всех группах особого риска [49], но это также может свидетельствовать о том, что продолжение массовых В идеале вакцинация БЦЖ должна проводиться повсеместно, включая регионы с низкой распространенностью туберкулеза в настоящее время [5]. Аналогичным образом, учитывая текущую заболеваемость туберкулезом в Финляндии и вероятность увеличения инфекций лимфатических узлов и чувствительности к микобактериям из окружающей среды, рекомендуется продолжение вакцинации БЦЖ при рождении [37].

Одним из основных ограничений этого исследования является то, что размер выборки для сравнения частоты заболеваний между исследуемой и контрольной группами был слишком мал и, следовательно, статистически недостаточен для такого анализа. Кроме того, было бы практически невозможно отслеживать и фиксировать заболеваемость в когортах, так как не было компьютеризированной системы импорта данных из больниц или страховых агентств в медицинский центр, а пациенты не часто сами раскрывают такую ​​медицинскую тайну.Соответственно, поскольку мы охватили все школы трех разных возрастных категорий на нашей территории, а на контрольной территории не работала ни одна программа БЦЖ, мы сделали логическое предположение, что вакцинация распространена на нашей территории, а на другой отсутствует. Однако серьезное ограничение этой гипотезы является предпосылкой второго предположения о том, что за период исследования не должно было происходить значительной миграции и значительных различий в распространенности латентной ТБ-инфекции или доле взрослых случаев с положительным мазком мокроты.По всем этим причинам профилактическая часть этого исследования не так сильна и, соответственно, не была основной конечной точкой исследования. Другим ограничением исследования является то, что нам не удалось проследить все когорты и повторно протестировать их несколько лет спустя, чтобы оценить возрастные различия, которые могли быть существенными с точки зрения ослабления ответов. Дети 12- и 15-летних когорт закончили школу, когорты стали непоследовательными, и даже при наличии личных данных (адреса, телефоны) вернуть людей в поликлинику оказалось крайне сложно.Однако реакция повторно протестированных пациентов может дать реалистичное представление о том, какая реакция могла быть обнаружена и в других возрастных группах.

Продолжение программы вакцинации БЦЖ могло бы стать мостом к грядущей эре противотуберкулезных вакцин нового поколения. Уже было показано, что вакцинация антигеном ESAT-6 из микобактерий туберкулеза, которая является доминирующей мишенью для клеточного иммунитета в ранней фазе туберкулеза, доставляется в виде комбинации монофосфориллипида А и бромида диметилдиоктадециламмония, которые являются эффективными адъювантами. для индукции клеточного и гуморального иммунного ответа вызывал сильный ESAT-6-специфический Т-клеточный ответ и защитный иммунитет, сравнимый с таковым, достигаемым с БЦЖ Mycobacterium bovis [50].Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза, а приобретенный иммунный ответ опосредуется различными наборами Т-клеток, могут потребоваться два типа вакцин: одна для ликвидации уже установленной инфекции, а другая для быстрой борьбы с инфекцией. вторгающихся микробов [51]. При этом особое внимание следует уделить важности качества, транспортировки и сохранности вакцины, а также технике применения [10], что может быть причиной сильно различающихся результатов проспективных испытаний БЦЖ в нескольких странах, которые привели к к текущим сомнениям в эффективности вакцинации БЦЖ в профилактике туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ в трех разных возрастных группах: реакция и эффективность

Исходная информация

Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза (ТБ), эффективная борьба с ТБ, одной из основных мировых угроз для здоровья, является наилучшей достигается сочетанием химиотерапии и вакцинации. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) обязательна в 64 странах и рекомендована в других [1]. Недавно Всемирная организация здравоохранения в расширенных программах иммунизации рекомендовала БЦЖ в 3 месяца [2], в то время как во многих районах проводится вакцинация при рождении [3], при поступлении в школу и в подростковом возрасте [4].Политика в Греции в течение нескольких лет заключалась в том, чтобы рекомендовать рутинную вакцинацию БЦЖ в школах детям в возрасте от 11 до 13 лет, но с поправкой на текущий индекс туберкулезной инфекции 3,4%, этот график был недавно одобрен, предлагая вакцину при поступлении в школу ( в возрасте от 5 до 7 лет), пока риск заражения не станет низким во всей Греции. Обоснование продолжения вакцинации по всей стране, несмотря на то, что в настоящее время туберкулез в некоторых районах встречается редко, связано с мобильностью населения: многие молодые люди учатся, идут в армию или ищут работу в районах, где туберкулез более распространен [5]. .

Однако эффективность вакцинации БЦЖ вызывает большие сомнения [6]. Исследования у детей старшего возраста и взрослых показали 77% защиты в Великобритании [7]), только 14% на юге США [8] и ни одной в Мадрасе [9]. Кроме того, в ретроспективном исследовании 22 детей с туберкулезом позвоночника в развивающейся стране у всех в анамнезе были следы от прививки БЦЖ [11]. Кроме того, в нескольких сообщениях, рекомендовавших продолжение политики вакцинации БЦЖ, предлагаемой рутинно в школах, в настоящее время обеспокоены влиянием качества вакцины, ее транспортировки и техники ее применения на полученную защиту [10].Слабость программ борьбы с ТБ и широкое распространение ВИЧ также могут сыграть свою роль в недавнем возрождении инфекции ТБ во всем мире [11]. Однако методологическая и статистическая переоценка показала, что разные биологические условия и условия окружающей среды в отдельных исследованиях и, в основном, предвзятость или неадекватная статистическая мощность могли внести свой вклад в противоречивые данные [12]. Недавние результаты, полученные через 15 лет, показали, что даже среди населения с высоким уровнем инфицирования и высокой неспецифической чувствительностью, где БЦЖ не обеспечивала никакой защиты от взрослых форм бациллярного туберкулеза легких, БЦЖ обеспечивала некоторый уровень общей защиты (до 50%). детей [13].

Индуцированная БЦЖ чувствительность к туберкулину является количественной характеристикой и используется для сравнения эффективности вакцины. Было также высказано предположение, что защита, которую некоторые вакцины БЦЖ могут обеспечить против развития туберкулеза в детстве, может косвенно отражаться в последующем развитии иммунного ответа БЦЖ [14,15]. Предварительные исследования, однако, были ограничены изучением эффективности только лиофилизированных вакцин и не были расширены для изучения иммунологических свойств лиофилизированных вакцин БЦЖ, которые в настоящее время используются в Европе.Кроме того, эти ограниченные исследования были должным образом ориентированы на оценку защитного эффекта БЦЖ либо у младенцев азиатского происхождения, либо у новорожденных с высоким риском, поэтому они включали слишком мало деталей, чтобы можно было оценить основные клинические проявления приобретенного иммунитета и сделать бесспорные выводы о значимости и его производные последствия среди населения в целом.

В рамках проспективной оценки эффективности лиофилизированной вакцины БЦЖ, используемой в текущих схемах БЦЖ в Греции, у нас была возможность оценить ее иммунологический ответ, чтобы изучить взаимосвязь между поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью и образованием рубцов, а также анализировать их эпидемиологические данные у детей, привитых БЦЖ, в трех разных возрастных группах.В течение следующего десятилетия мы сравнили 10-летнюю зарегистрированную заболеваемость ТБ среди привитых и непривитых подростков до 24 лет на нашей территории и в соседнем районе, не охваченном аналогичной профилактической программой, и сравнили их с 10-летними. годовое количество кумулятивных случаев, наблюдаемых среди взрослого населения двух областей.

Методы

Участники

Внутрикожная вакцинация БЦЖ регулярно предлагалась школьникам, проживающим на территории района, охваченного нашим центром здоровья, с 1988 года и продолжается до сих пор.В исследование были включены дети, проходившие профилактическую программу с 10.01.1988 по 10.01.1993. Для ограничения побегов схема БЦЖ ежегодно применялась на трех разных школьных уровнях, соответствующих возрасту около 6, 12 и 15 лет соответственно. Было документально подтверждено, что все дети, находящиеся под наблюдением в каждой из групп, получили первую вакцинацию БЦЖ, когда они были в соответствующих возрастных группах и ранее не были вакцинированы (в Греции нет программы вакцинации новорожденных БЦЖ, а также у всех детей должен быть отрицательный результат туберкулиновой пробы). до включения в исследование).Из исследования исключались дети, получившие прививку БЦЖ при рождении или в любое другое время из-за известного контакта с больным туберкулезом. Точно так же из анализа были исключены уведомленные субъекты, получавшие химиопрофилактику, независимо от того, были ли они положительными или отрицательными по туберкулину. Из 1124 привитых школьников, включенных в окончательный анализ (группа А), 394 получили первую прививку в возрасте 6 лет и, соответственно, были отнесены к группе 6-летних, 483 – к группе первой вакцинации 12-летнего возраста и 247 – к группе 12-летних. 15-летняя группа первой вакцинации.

Методика

Вакцина была введена врачом и группой патронажных работников, имеющих опыт в технике вакцинации. Лиофилизированную вакцину (0,1 мл, инст. Пастера) вводили внутрикожно над местом прикрепления левой дельтовидной мышцы до образования рубца диаметром около 7 мм с использованием отдельного шприца и иглы 27 G для каждого человека [1]. 10]. Восстановленная вакцина, используемая в нашем центре, содержит около 0,15 мг сырой массы микроорганизмов Гальметта-Герена на мл, что предполагает концентрацию колониеобразующих единиц жизнеспособных организмов 6 × 10 6 /мл.Во всех случаях использование 10 МЕ PPD проводилось за три дня до вакцинации наряду с тщательным клиническим обследованием. Туберкулиновое тестирование повторяли через три месяца после вакцинации, когда детей снова осматривали. Результат был прочитан через три дня, и уплотнение размером 6 мм и более при прочтении поперек предплечья расценивалось как положительный результат [14]; уплотнение 4–5,9 мм как слабоположительный и уплотнение менее 4 мм как PPD-отрицательный. Образование рубца классифицировали как настоящий рубец (> 2 мм), крошечный (≤ 2 мм) или невидимый [10].Других иммунологических исследований для корреляции иммунитета к БЦЖ с оценкой других ответов на вакцинацию in vitro не проводилось, поскольку в такой масштабной программе было бы невозможно сделать много вещей у многих людей за короткое время, особенно в школьной среде. . Поскольку исследование не повлияло на уход за пациентами, наблюдательный совет учреждения отказался от необходимости получать информированное согласие родителей.

Подгруппы

Те, кто дал отрицательный результат, прошли повторное тестирование в течение одного месяца. У лиц с доказанным туберкулинотрицательным ответом (размер Манту < 4 мм) предлагалась ревакцинация, и при получении согласия вакцина вводилась отдельно от места рубца от предыдущей вакцинации БЦЖ (группа R), как это было рекомендовано ранее [10].

Контроль

Дети в школах, не участвующих в программе профилактики БЦЖ (школы в соседних районах, не охваченных нашим центром здоровья), использовались в качестве контроля в течение периода наблюдения (непривитые подростки). Всего за тот же период времени было учтено 1340 детей контрольной группы сопоставимых возрастных групп. По последним данным Национального статистического центра (2001 г.) население этих двух территорий было примерно одинаковым (375024 вакцинированных и 348236 непривитых).

Последующее наблюдение

Туберкулиновое тестирование было повторено через десять лет после вакцинации у небольшой части детей, все еще посещающих школу и если ранее было получено информированное согласие родителей. Кроме того, в течение прошедшего десятилетия мы сравнили зарегистрированные за 10 лет случаи туберкулеза среди вакцинированных и невакцинированных подростков в возрасте от 14 до 24 лет на двух территориях. Данные были взяты из документации Центра здоровья и Национального статистического центра инфекционных заболеваний, а затем проанализированы и сопоставлены с 10-летним кумулятивным числом случаев, наблюдаемых среди взрослого населения (старше 25 лет) в тех же районах (вакцинация территория, охваченная нашим центром здоровья, и непривитая соседняя территория, не охваченная нашим центром здоровья).Отсутствовали какие-либо эпидемиологические данные о заболеваемости туберкулезом в возрастной группе от 6 до 14 лет.

Статистический анализ

Методы оценки значимости данных включали нулевую гипотезу для двух выборок для двустороннего критерия, U-критерий Манна-Уитни и критерий x 2 с поправкой Йейтса с использованием стандартного статистического пакета.

Результаты

Переносимость

У всех обследуемых туберкулиновые пробы перед прививкой дали отрицательный результат и на основании анамнеза или клинического обследования противопоказаний к вакцинации БЦЖ не было.Процедура хорошо переносилась без случаев остеопатии и очень небольшого числа реакций, таких как три случая транзиторной лимфаденопатии и один местный подкожный абсцесс.

Возрастные группы

Детали туберкулиновой пробы и образования рубцов в каждой возрастной группе показаны на рисунках и . Не было статистически значимой разницы между тремя возрастными группами (6, 12 и 15 лет соответственно) в отношении диаметра туберкулиновой индурации или формирования рубца.Средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции составил 11,13 (4,20) мм. Распределение диаметров уплотнений Манту соответствовало нормальной кривой с 95% доверительными пределами, установленными на уровне 2,73 мм и 19,53 мм (биномиальное распределение). Обширный поиск не выявил признаков активного туберкулеза у школьников с туберкулиновой индурацией более или равной 20 мм. Хотя у 1034 (92,2%) испытуемых была положительная поствакцинальная туберкулиновая реакция, у 45 (4%) — слабоположительная индурация, а у 43 (3.8%) дали PPD-отрицательный тест. Формирование настоящего рубца развилось у 96% привитых школьников и мелкого рубца (≤ 2 мм) у 3,5%.

Поствакцинальное туберкулиновое тестирование в трех группах школьного возраста

Образование рубцов БЦЖ в трех группах школьного возраста

Туберкулиновая индурация и образование рубцов

Выявлена ​​достоверная корреляция (r 2 = 0,87, p < 0,0001) между туберкулиновой индурацией и образованием рубца (рис. ). Из таблицы видно, что ни у одного из детей без образования рубца не развилась ППД-положительная реакция.Вместо этого у 99,4% детей с положительной туберкулиновой кожной пробой наблюдалось образование рубцов по сравнению только с 39,5% детей с отрицательной туберкулиновой реактивностью (p < 0,001). Соответственно, вероятность того, что у школьника не разовьется видимый рубец, была значительно выше среди детей с отрицательным результатом Манту, чем среди детей с положительной пробой Манту (p < 0,001) или слабоположительной туберкулиновой пробой (p < 0,001). Реальный оценочный процент возможности отсутствия образования рубца у детей с отрицательным результатом Манту был включен в пределы 95% от 14% до 38%, наиболее возможным значением был оценочный процент 23% (биномиальное распределение).

Корреляция между туберкульской индустрией и формированием руб. Оценка формирования руб. [N (%)] N REAL SCR (> 2 мм) крошечный шрам (≤ 2 мм) Рубца нет (?) Отрицательно (0–3,9) 43 17 (39.5)* 20 (46,5)**,*** 6 (14)***,*** Слабоположительный (4–5,9) 45 32 ( 71.1) 13 (28.9)**,*** 0 (0)***,*** Положительный (>6) 1036 70 9,44* (9 1044*)10430 6 (0,6) ***, *** 0 (0) ***, *** 1 Всего 1124 1079 (96,0) 39 (3 .5) 6 (0,5)

Туберкулинотрицательные пациенты с большей вероятностью развивали крошечный рубец, чем испытуемые с положительной (p < 0,001) или слабоположительной пробой Манту (p < 0,025) соответственно. У детей с туберкулиновыми уплотнениями 4–5,9 мм процент мелких рубцов выше, чем у детей со следующим диапазоном (6–9 мм) диаметров уплотнений (p < 0,001). Реальный предполагаемый процент наличия крошечного рубца у детей с туберкулиновой реакцией менее 6 мм был включен в пределы 95% от 42% до 54% ​​(среднее значение 47%, биномиальное распределение)]

Отрицательные реакции

Из 43 туберкулинотрицательных реакторов было рассмотрено 32 случая.Отсутствие реактивности было подтверждено, и всем 32 больным была проведена повторная вакцинация БЦЖ. Удивительно, но после ревакцинации уровни реактивности на 10 МЕ PPD (90,6%) были аналогичны уровням реактивности, зарегистрированным в когорте группы А начальной вакцинации (92,2%, NS), что соответствует 100% образованию рубцов. Наблюдалось не только внешне похожее распределение туберкулиновых уплотнений (p < 0,42), но и аналогичное среднее значение между группами (группа R 12,76 (5,40) мм против 11,13 (4,20) мм для группы А, p = 0,1).

Последующий

А.Туберкулиновая индурация

Десять лет спустя когорты стали непостоянными, и многие дети исчезли (учеба, армия, новые семьи) или, при обнаружении, большинство из них отказались от повторной пробы Манту. Из 183 16-летних школьников (бывшая 6-летняя группа), посещенных патронажными сестрами в школах в 2005 г., 110 отказались от участия в диспансерном наблюдении. Таким образом, примерно через 10 лет (2005 г.) нам удалось повторить Манту только у 73 детей 6-летней группы периода 1993-5 лет.Не было статистически значимой разницы между двумя годами в отношении диаметра туберкулиновых уплотнений (средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции 8,4 (5) мм в 2005 г. против 8,1 (6) мм в 1995 г.). Средняя парная разница теста парных выборок была незначительной: 0,25 (6) мм (95% доверительный интервал разницы: нижний: -1,9, верхний: 2,4 мм). Хотя парная выборочная корреляция (рис. 1) была значимой (r 2 ,45, p = 0,009) и новые индивидуальные значения были почти идентичны старым у 66% детей (± 2 мм), большая часть 10 Через год значения оказались непредсказуемо связаны (уменьшились на 12%, увеличились на 22%) с первоначальными (рис. ).

Парная выборочная корреляция (квадратичная регрессия) туберкулиновых уплотнений между двумя временными периодами (начальный период исследования и 10-летнее последующее наблюдение)

временной интервал)

B. Случаи туберкулеза

Данные, имеющиеся в Национальном статистическом центре инфекционных болезней и в документации Центра здоровья, показали, что случаи заболевания туберкулезом, зарегистрированные среди вакцинированных подростков – от 14 до 24 лет – в течение последнего десятилетие на нашей территории были ниже по сравнению с непривитыми подростками (17 vs.71 случай за десятилетие). Эти цифры привели бы к неправильной оценке 1,3% против 6,3% заболеваемости ТБ в подростковом возрасте для вакцинированных школьников и контрольной группы, p < 0,0001, если бы они были ограничены только изучаемой популяцией. Тем не менее, зарегистрированные случаи ТБ были распространены на население за десятилетие, включая как минимум в три раза больше детей, получавших аналогичное лечение, в каждой группе, что делает невозможным статистический анализ. Число зарегистрированных случаев ТБ среди взрослого населения (старше 25 лет) на двух территориях, зарегистрированных за один и тот же период, было несколько ниже на вакцинированной территории по сравнению с непривитой территорией (77 против 100).101 случай). Таким образом, относительный процент туберкулеза в возрастной группе 14–24 лет по отношению к ответившему на лечение взрослому населению, который мог дать нам только сопоставимые цифры, был значительно ниже среди иммунизированных детей (17/77*100) по сравнению с неиммунизированными. - иммунизированное население (71/101*100) той же возрастной группы (22% против 70% всех возрастов, x 2 = 14,7, p < 0,0001).

Обсуждение

Из-за противоречивых результатов крупных контролируемых испытаний вакцинация БЦЖ против ТБ остается спорной, несмотря на более чем 50-летнее использование.Широкий диапазон значений защитной эффективности БЦЖ, зарегистрированных в испытаниях, простирался от 75%, отражающих существенную защиту вакциной [3], до отрицательных значений, указывающих на более высокий уровень заболеваемости ТБ среди вакцинированных, чем в контроле [16].

Хотя обычно считалось, что состояние туберкулина после вакцинации не влияет на степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, дети, не ставшие чувствительными к туберкулину, либо впоследствии умирали от диссеминированного туберкулеза [17], либо у них развился туберкулезный менингит [18].Кроме того, относительное увеличение заболеваемости туберкулезом в основном неиммунизированных когортах, родившихся в европейских странах после 1975 г., по сравнению с когортами, в основном иммунизированными БЦЖ, родившимися там в период 1969–1974 гг., к концу 1984 г. оценивалось в 6 (95% достоверность). интервал от 2,3 до 16,1) [19]. Впоследствии, когда был достигнут высокий уровень поствакцинального иммунного ответа, расчетная защитная эффективность вакцины составила 64% с 95% доверительным интервалом 43% и 77% и предотвращенной фракцией 0.50 [15].

Противоречивые результаты двух центров в Соединенном Королевстве показали, что только 45–46% вакцинированных детей были положительными на Манту при тестировании в возрасте от 3 месяцев до 2 лет [20]; 25% не имели видимых рубцов [21]. Однако другое исследование, проведенное в третьем центре, показало, что 353 (98%) из 361 азиатского новорожденного, получавшего БЦЖ, были туберкулин-позитивными при тестировании через три месяца [14]. Уровень конверсии туберкулина 93% или 88% также был установлен после вакцинации БЦЖ у 15 доношенных и 8 недоношенных детей соответственно [22].Кроме того, недавнее исследование среди 193 азиатских вакцинированных выявило положительный поствакцинальный туберкулиновый тест у 184 из них (95%) [15]; эти результаты согласуются с данными настоящего исследования, подтверждающими распространенность иммунного ответа на БЦЖ у 94% в выборке из 1124 вакцинированных греческих школьников. Если нарушение иммунитета было причиной снижения чувствительности к туберкулину после вакцинации, то можно было бы ожидать, что довольно постоянная часть азиатских или греческих детей не будет реагировать на туберкулин после вакцинации.В другом исследовании было обнаружено, что значительно более высокая доля младенцев, которым вводили японскую БЦЖ, были конвертирующими туберкулин (74,7%), по сравнению с теми, кто получал британскую БЦЖ (51,4%). В наших исследуемых группах не было различий между первично и повторно вакцинированными детьми (92% против 90%), что также отражалось на частоте образования невидимых рубцов. Однако в отрицательных реакциях вакцинация БЦЖ могла вызвать защитные реакции (тип Листера), а не антагонистические (туберкулиновый тип или тип Коха), которые, как предполагается, являются наиболее защитными [23].Как и в других исследованиях, проведенных у младенцев [24], мы также не наблюдали каких-либо существенных различий в средней туберкулиновой реакции, положительности туберкулина и среднем размере рубца в зависимости от возрастной группы при введении.

Результаты нашего исследования подтверждают высокую положительную корреляцию между образованием рубцов и поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью школьников разного возраста. Этот вывод очень похож на тот, который был предложен в отчетах в Индии и США, которые показали, что размер рубца БЦЖ был связан со значительным усилением сенсибилизации к туберкулину [25,26].Точно так же в недавнем исследовании распространенность положительных результатов кожных проб также была постоянно выше среди людей по сравнению с теми, у кого не было шрама БЦЖ [27]. Наши данные подтверждают эту тенденцию, поскольку у детей, у которых не удалось получить БЦЖ-рубец, не было признаков положительного поствакцинального иммунного ответа на туберкулиновые кожные пробы. Однако важно отметить, что отрицательная реактивность кожных проб все еще может быть связана с образованием настоящего (46,5%) или крошечного рубца (39,5%) (37 или 43 пациента, всего 86%).Следует также отметить, что в отличие от большинства предыдущих исследований, в этом исследовании используется лиофилизированная вакцина, демонстрирующая основные характеристики недавно использованной вакцины БЦЖ в западной стране при вступлении в новое тысячелетие.

Предполагается, что у 1079 субъектов со шрамом развился первоначальный ответ на вакцинацию, о чем свидетельствует сильный положительный иммунный ответ у 1030 из них (99,4%). Возможно, несколько отрицательных или слабых ответов были обусловлены физиологическими последствиями, такими как общее состояние здоровья, состояние питания, распространенность и особенно вирулентность атипичных микобактерий [23], инфекция M.Kansasii , что составляет примерно 80% потенциальной защиты, предлагаемой BCG [28]. Кроме того, в популяции с низким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожных реакций 3 мм) 36% субъектов давали больший ответ на атипичный антиген, такой как PPD-B [29]. Однако маловероятно, что все отрицательные результаты были вызваны этим, так как большинство отрицательных по Манту детей после повторной вакцинации БЦЖ превратились в положительных реакторов. Это открытие, которое было дополнительно усилено наблюдаемым сходным с ожидаемым, согласно нашим результатам, распределением туберкулиновых уплотнений, согласуется с недавними сообщениями, предполагающими, что ревакцинация привела к значительному увеличению положительности туберкулина 10 и других тестируемых реагентов. [30].

Соответственно, маловероятно, что нарушенная реакция на туберкулин у некоторых недавно вакцинированных субъектов была вызвана дефектом первоначального распознавания антигена или неспособностью сохранить эту информацию, или даже неспособностью сенсибилизированных лимфоцитов реагировать из-за человек недоедал или имел серьезную инфекцию [23]. Наоборот, существуют косвенные доказательства того, что даже при введении БЦЖ при рождении у высокой доли новорожденных [31] достигается туберкулиновая конверсия [31], независимо от расы [32], этнического происхождения [33] или недоношенности [24].Поскольку возраст не был значительным фактором, влияющим на иммунный ответ БЦЖ в настоящем исследовании, возрастная массовая вакцина должна быть идеально подобрана к возрасту, незадолго до того, как уровень инфекции будет ускоряться [6].

Хотя средний (SD) диаметр поствакцинальных туберкулиновых реакторов в нашем исследовании был неожиданно высоким (11,13 (4,20) мм), он был значительно ниже среднего значения 17,9 мм, рассчитанного для естественно инфицированных субъектов [33,34], и был незначительно отличается от средней поствакцинальной реакции 9.4 (2,7) мм, о которых сообщают другие [15]. Удивительно, но гораздо более широкий диапазон распределения туберкулиновых уплотнений был включен между 95% доверительным интервалом для образца (2,73–19,53 мм). Фактически, у 71,1% пациентов со слабоположительным тестом Манту (4-5,9 мм) был обнаружен рубец >2 мм, что, как предполагалось ранее, адекватно отражает положительный иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ [35]. У остальных (28,9%) был обнаружен крошечный рубец БЦЖ, предположительно подчеркивающий более гладкую и широкую переходную зону между положительными и отрицательными реакциями на ППД.Изучив две разные партии нового туберкулина, Стэнфорд Дж.Л. и Тала-Хейккила обнаружили, что средний размер рубца БЦЖ составляет 8,1 (стандартное отклонение 4,8) мм, и существует тенденция связывать меньшие рубцы БЦЖ с меньшим ответом на туберкулин, что не достигло статистической значимости. значение [36]. Хотя такое объяснение правого конца кривой, по-видимому, противоречит предположению о том, что реакции диаметром более 10 мм, вероятно, представляют собой инфекцию [30], аналогичная широкая переходная зона для различных положительных реакций также сильно поддерживается в наше исследование демонстрировало предыдущий отрицательный тест PPD, за которым сразу последовала вакцинация БЦЖ, которая была незадолго до туберкулиновой инверсии.Таким образом, сильная туберкулиновая реакция, достигнутая у значительной части детей вскоре после вакцинации БЦЖ, может просто представлять собой сильный клеточно-опосредованный иммунный ответ среди индивидуальных проявлений недавно приобретенного иммунитета. Кроме того, вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает туберкулиновую реактивность, которая сохраняется в течение 20–25 лет, так что диаметр уплотнения >15 мм не исключает вакцинного происхождения [37]. Аналогичным образом, в нашем исследовании среди школьников через 10 лет после первичной вакцинации не было выявлено значительного ослабления иммунитета к БЦЖ.Мы также показали, что, хотя иммунный ответ на БЦЖ сохранялся так долго, у 1/3 детей индивидуальные ответы сильно различались (увеличивались или уменьшались), значение которых нельзя было экстраполировать. В недавнем исследовании предшествующая вакцинация БЦЖ оказала сильное влияние на результаты кожных тестов диаметром < или = 18 мм у лиц моложе 40 лет по сравнению с влиянием факторов, предсказывающих инфекцию M. tuberculosis [38]. Для привитых лиц с ранее отрицательной туберкулиновой пробой также необходимо исключить бустер-эффект.Таким образом, согласно нашим результатам и данным других авторов [39], диаметр уплотнения > 15 мм не исключает вакцинного происхождения [38]. Кроме того, в некоторых случаях такая реакция также может свидетельствовать о том, что сенсибилизация к разным видам микобактерий могла произойти в очень молодом возрасте. Хотя такая сенсибилизация может быть не обнаружена туберкулиновым тестом, она может влиять на ответ на вакцинацию БЦЖ [40]. Заметная разница в скорости туберкулиновой реакции между индийскими городами убедительно подтверждает такое влияние воздействия микобактерий в окружающей среде [27].Хотя было обнаружено, что в популяции с высоким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожной реакции 12 мм) только 7% испытуемых давали больший ответ на атипичный антиген, чем на PPD [31], определение оптимальный диапазон реакций на вакцинацию БЦЖ в данной популяции является более спорным вопросом, который не может быть полностью решен без дополнительной информации о взаимосвязях между качеством вакцины, прошедшим временем, распространенностью и вирулентностью атипичных микобактерий, ревакцинирующим эффектом. , иммунологическая память и механизмы ее реагирования на другие реагенты [40].Таким образом, в позднем поствакцинальном периоде невозможно отличить туберкулиновую реакцию, вызванную вирулентной суперинфекцией, от реакции, возникшей в результате стойкой поствакцинальной чувствительности, даже в случае сильной положительной реакции на 10 МЕ туберкулинового ППД.

Повторная вакцинация БЦЖ, недоедание и БЦЖ с рубцами затрудняют диагностику ТБ, но не влияют на реактивность PPD и подчеркивают необходимость тщательного клинического обследования [41].Хотя высокая чувствительность к туберкулину у здоровых школьников может частично поддерживаться за счет контакта с микобактериями из окружающей среды, приписывание «положительного» ответа Манту предыдущей вакцинации БЦЖ может способствовать ложному чувству безопасности у контактов, недавно подвергшихся заражению ТБ. Наши результаты подтверждают общее предположение о том, что основным недостатком БЦЖ является то, что она затуманивает интерпретацию кожной туберкулиновой пробы [42]. Эти результаты, однако, также предполагают, что уведомление о поствакцинальном диаметре туберкулиновой индурации примерно через 3 месяца после БЦЖ вполне может служить измерением самоконтроля в случае клинического диагноза ТБ [43], поскольку поствакцинальный кожные реакции со временем обычно уменьшаются.Дополнительные факторы, такие как возраст контакта и статус мокроты у исходного случая, являются важными детерминантами степени повышенной чувствительности к туберкулину [44]. Однако на пороге нового тысячелетия новые анализы крови (QuantiFERON-TB, CSL Limited), которые измеряют выработку гамма-интерферона при инкубации специфических белков M. tuberculosis, таких как ESAT-6, с образцами венозной крови, являются многообещающими. для распознавания инфекции Mycobacterium tuberculosis, поскольку на них не влияет предыдущее воздействие БЦЖ [45].

Хотя вакцинация не предотвращает развитие инфекции у лиц, контактировавших с туберкулезными бациллами, ее действие ограничивает размножение и распространение туберкулезных бацилл и развитие поражений после инфицирования. Прямой эффект вакцинации БЦЖ определяется как профилактика туберкулеза у привитых лиц, а косвенный – как снижение заболеваемости населения в целом [30]. Однако результаты эпидемиологических исследовательских лабораторий показали значительные различия в текущей политике вакцинации БЦЖ в разных районах при высокой мобильности населения [37].Увеличение доли невакцинированных молодых людей, в то время как в Греции ежегодно регистрируется более 3420 новых случаев заболевания туберкулезом с положительным результатом мокроты, что в настоящее время значительно больше среди жертв СПИДа, повышает риск заболевания, которое вполне может быть не диагностировано до тех пор, пока другие не будут диагностированы. инфицированы [46].

Поскольку имеются доказательства в неонатальном периоде, но не в детском возрасте, оспаривая мнение о том, что сенсибилизация необходима для защиты [47], предположение о том, что положительный кожный тест после вакцинации является индикатором индуцированного БЦЖ иммунитета против Mycobacterium tuberculosis, может не был правильным.Однако мы полагали, что, поскольку высокий уровень конверсии кожных тестов PPD после вакцинации БЦЖ у школьников и его постоянная реактивность в течение 10 лет могут повысить степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, следует сделать вывод, что конкретная лиофилизированная вакцина БЦЖ, используемая для Программы БЦЖ в греческих школах могут обеспечить удовлетворительную защиту от туберкулеза в период полового созревания. Наши результаты дополнительно подкрепляются результатами недавнего исследования, которое показало, что вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает реактивность на туберкулин, которая сохраняется в течение 20–25 лет [48].Зарегистрированное снижение заболеваемости ТБ среди подростков в вакцинированных районах подчеркивает необходимость поддержания и, по возможности, усиления мер по профилактике и выявлению случаев заболевания во всех группах особого риска [49], но это также может свидетельствовать о том, что продолжение массовых В идеале вакцинация БЦЖ должна проводиться повсеместно, включая регионы с низкой распространенностью туберкулеза в настоящее время [5]. Аналогичным образом, учитывая текущую заболеваемость туберкулезом в Финляндии и вероятность увеличения инфекций лимфатических узлов и чувствительности к микобактериям из окружающей среды, рекомендуется продолжение вакцинации БЦЖ при рождении [37].

Одним из основных ограничений этого исследования является то, что размер выборки для сравнения частоты заболеваний между исследуемой и контрольной группами был слишком мал и, следовательно, статистически недостаточен для такого анализа. Кроме того, было бы практически невозможно отслеживать и фиксировать заболеваемость в когортах, так как не было компьютеризированной системы импорта данных из больниц или страховых агентств в медицинский центр, а пациенты не часто сами раскрывают такую ​​медицинскую тайну.Соответственно, поскольку мы охватили все школы трех разных возрастных категорий на нашей территории, а на контрольной территории не работала ни одна программа БЦЖ, мы сделали логическое предположение, что вакцинация распространена на нашей территории, а на другой отсутствует. Однако серьезное ограничение этой гипотезы является предпосылкой второго предположения о том, что за период исследования не должно было происходить значительной миграции и значительных различий в распространенности латентной ТБ-инфекции или доле взрослых случаев с положительным мазком мокроты.По всем этим причинам профилактическая часть этого исследования не так сильна и, соответственно, не была основной конечной точкой исследования. Другим ограничением исследования является то, что нам не удалось проследить все когорты и повторно протестировать их несколько лет спустя, чтобы оценить возрастные различия, которые могли быть существенными с точки зрения ослабления ответов. Дети 12- и 15-летних когорт закончили школу, когорты стали непоследовательными, и даже при наличии личных данных (адреса, телефоны) вернуть людей в поликлинику оказалось крайне сложно.Однако реакция повторно протестированных пациентов может дать реалистичное представление о том, какая реакция могла быть обнаружена и в других возрастных группах.

Продолжение программы вакцинации БЦЖ могло бы стать мостом к грядущей эре противотуберкулезных вакцин нового поколения. Уже было показано, что вакцинация антигеном ESAT-6 из микобактерий туберкулеза, которая является доминирующей мишенью для клеточного иммунитета в ранней фазе туберкулеза, доставляется в виде комбинации монофосфориллипида А и бромида диметилдиоктадециламмония, которые являются эффективными адъювантами. для индукции клеточного и гуморального иммунного ответа вызывал сильный ESAT-6-специфический Т-клеточный ответ и защитный иммунитет, сравнимый с таковым, достигаемым с БЦЖ Mycobacterium bovis [50].Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза, а приобретенный иммунный ответ опосредуется различными наборами Т-клеток, могут потребоваться два типа вакцин: одна для ликвидации уже установленной инфекции, а другая для быстрой борьбы с инфекцией. вторгающихся микробов [51]. При этом особое внимание следует уделить важности качества, транспортировки и сохранности вакцины, а также технике применения [10], что может быть причиной сильно различающихся результатов проспективных испытаний БЦЖ в нескольких странах, которые привели к к текущим сомнениям в эффективности вакцинации БЦЖ в профилактике туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ в трех разных возрастных группах: реакция и эффективность

Исходная информация

Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза (ТБ), эффективная борьба с ТБ, одной из основных мировых угроз для здоровья, является наилучшей достигается сочетанием химиотерапии и вакцинации. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) обязательна в 64 странах и рекомендована в других [1]. Недавно Всемирная организация здравоохранения в расширенных программах иммунизации рекомендовала БЦЖ в 3 месяца [2], в то время как во многих районах проводится вакцинация при рождении [3], при поступлении в школу и в подростковом возрасте [4].Политика в Греции в течение нескольких лет заключалась в том, чтобы рекомендовать рутинную вакцинацию БЦЖ в школах детям в возрасте от 11 до 13 лет, но с поправкой на текущий индекс туберкулезной инфекции 3,4%, этот график был недавно одобрен, предлагая вакцину при поступлении в школу ( в возрасте от 5 до 7 лет), пока риск заражения не станет низким во всей Греции. Обоснование продолжения вакцинации по всей стране, несмотря на то, что в настоящее время туберкулез в некоторых районах встречается редко, связано с мобильностью населения: многие молодые люди учатся, идут в армию или ищут работу в районах, где туберкулез более распространен [5]. .

Однако эффективность вакцинации БЦЖ вызывает большие сомнения [6]. Исследования у детей старшего возраста и взрослых показали 77% защиты в Великобритании [7]), только 14% на юге США [8] и ни одной в Мадрасе [9]. Кроме того, в ретроспективном исследовании 22 детей с туберкулезом позвоночника в развивающейся стране у всех в анамнезе были следы от прививки БЦЖ [11]. Кроме того, в нескольких сообщениях, рекомендовавших продолжение политики вакцинации БЦЖ, предлагаемой рутинно в школах, в настоящее время обеспокоены влиянием качества вакцины, ее транспортировки и техники ее применения на полученную защиту [10].Слабость программ борьбы с ТБ и широкое распространение ВИЧ также могут сыграть свою роль в недавнем возрождении инфекции ТБ во всем мире [11]. Однако методологическая и статистическая переоценка показала, что разные биологические условия и условия окружающей среды в отдельных исследованиях и, в основном, предвзятость или неадекватная статистическая мощность могли внести свой вклад в противоречивые данные [12]. Недавние результаты, полученные через 15 лет, показали, что даже среди населения с высоким уровнем инфицирования и высокой неспецифической чувствительностью, где БЦЖ не обеспечивала никакой защиты от взрослых форм бациллярного туберкулеза легких, БЦЖ обеспечивала некоторый уровень общей защиты (до 50%). детей [13].

Индуцированная БЦЖ чувствительность к туберкулину является количественной характеристикой и используется для сравнения эффективности вакцины. Было также высказано предположение, что защита, которую некоторые вакцины БЦЖ могут обеспечить против развития туберкулеза в детстве, может косвенно отражаться в последующем развитии иммунного ответа БЦЖ [14,15]. Предварительные исследования, однако, были ограничены изучением эффективности только лиофилизированных вакцин и не были расширены для изучения иммунологических свойств лиофилизированных вакцин БЦЖ, которые в настоящее время используются в Европе.Кроме того, эти ограниченные исследования были должным образом ориентированы на оценку защитного эффекта БЦЖ либо у младенцев азиатского происхождения, либо у новорожденных с высоким риском, поэтому они включали слишком мало деталей, чтобы можно было оценить основные клинические проявления приобретенного иммунитета и сделать бесспорные выводы о значимости и его производные последствия среди населения в целом.

В рамках проспективной оценки эффективности лиофилизированной вакцины БЦЖ, используемой в текущих схемах БЦЖ в Греции, у нас была возможность оценить ее иммунологический ответ, чтобы изучить взаимосвязь между поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью и образованием рубцов, а также анализировать их эпидемиологические данные у детей, привитых БЦЖ, в трех разных возрастных группах.В течение следующего десятилетия мы сравнили 10-летнюю зарегистрированную заболеваемость ТБ среди привитых и непривитых подростков до 24 лет на нашей территории и в соседнем районе, не охваченном аналогичной профилактической программой, и сравнили их с 10-летними. годовое количество кумулятивных случаев, наблюдаемых среди взрослого населения двух областей.

Методы

Участники

Внутрикожная вакцинация БЦЖ регулярно предлагалась школьникам, проживающим на территории района, охваченного нашим центром здоровья, с 1988 года и продолжается до сих пор.В исследование были включены дети, проходившие профилактическую программу с 10.01.1988 по 10.01.1993. Для ограничения побегов схема БЦЖ ежегодно применялась на трех разных школьных уровнях, соответствующих возрасту около 6, 12 и 15 лет соответственно. Было документально подтверждено, что все дети, находящиеся под наблюдением в каждой из групп, получили первую вакцинацию БЦЖ, когда они были в соответствующих возрастных группах и ранее не были вакцинированы (в Греции нет программы вакцинации новорожденных БЦЖ, а также у всех детей должен быть отрицательный результат туберкулиновой пробы). до включения в исследование).Из исследования исключались дети, получившие прививку БЦЖ при рождении или в любое другое время из-за известного контакта с больным туберкулезом. Точно так же из анализа были исключены уведомленные субъекты, получавшие химиопрофилактику, независимо от того, были ли они положительными или отрицательными по туберкулину. Из 1124 привитых школьников, включенных в окончательный анализ (группа А), 394 получили первую прививку в возрасте 6 лет и, соответственно, были отнесены к группе 6-летних, 483 – к группе первой вакцинации 12-летнего возраста и 247 – к группе 12-летних. 15-летняя группа первой вакцинации.

Методика

Вакцина была введена врачом и группой патронажных работников, имеющих опыт в технике вакцинации. Лиофилизированную вакцину (0,1 мл, инст. Пастера) вводили внутрикожно над местом прикрепления левой дельтовидной мышцы до образования рубца диаметром около 7 мм с использованием отдельного шприца и иглы 27 G для каждого человека [1]. 10]. Восстановленная вакцина, используемая в нашем центре, содержит около 0,15 мг сырой массы микроорганизмов Гальметта-Герена на мл, что предполагает концентрацию колониеобразующих единиц жизнеспособных организмов 6 × 10 6 /мл.Во всех случаях использование 10 МЕ PPD проводилось за три дня до вакцинации наряду с тщательным клиническим обследованием. Туберкулиновое тестирование повторяли через три месяца после вакцинации, когда детей снова осматривали. Результат был прочитан через три дня, и уплотнение размером 6 мм и более при прочтении поперек предплечья расценивалось как положительный результат [14]; уплотнение 4–5,9 мм как слабоположительный и уплотнение менее 4 мм как PPD-отрицательный. Образование рубца классифицировали как настоящий рубец (> 2 мм), крошечный (≤ 2 мм) или невидимый [10].Других иммунологических исследований для корреляции иммунитета к БЦЖ с оценкой других ответов на вакцинацию in vitro не проводилось, поскольку в такой масштабной программе было бы невозможно сделать много вещей у многих людей за короткое время, особенно в школьной среде. . Поскольку исследование не повлияло на уход за пациентами, наблюдательный совет учреждения отказался от необходимости получать информированное согласие родителей.

Подгруппы

Те, кто дал отрицательный результат, прошли повторное тестирование в течение одного месяца. У лиц с доказанным туберкулинотрицательным ответом (размер Манту < 4 мм) предлагалась ревакцинация, и при получении согласия вакцина вводилась отдельно от места рубца от предыдущей вакцинации БЦЖ (группа R), как это было рекомендовано ранее [10].

Контроль

Дети в школах, не участвующих в программе профилактики БЦЖ (школы в соседних районах, не охваченных нашим центром здоровья), использовались в качестве контроля в течение периода наблюдения (непривитые подростки). Всего за тот же период времени было учтено 1340 детей контрольной группы сопоставимых возрастных групп. По последним данным Национального статистического центра (2001 г.) население этих двух территорий было примерно одинаковым (375024 вакцинированных и 348236 непривитых).

Последующее наблюдение

Туберкулиновое тестирование было повторено через десять лет после вакцинации у небольшой части детей, все еще посещающих школу и если ранее было получено информированное согласие родителей. Кроме того, в течение прошедшего десятилетия мы сравнили зарегистрированные за 10 лет случаи туберкулеза среди вакцинированных и невакцинированных подростков в возрасте от 14 до 24 лет на двух территориях. Данные были взяты из документации Центра здоровья и Национального статистического центра инфекционных заболеваний, а затем проанализированы и сопоставлены с 10-летним кумулятивным числом случаев, наблюдаемых среди взрослого населения (старше 25 лет) в тех же районах (вакцинация территория, охваченная нашим центром здоровья, и непривитая соседняя территория, не охваченная нашим центром здоровья).Отсутствовали какие-либо эпидемиологические данные о заболеваемости туберкулезом в возрастной группе от 6 до 14 лет.

Статистический анализ

Методы оценки значимости данных включали нулевую гипотезу для двух выборок для двустороннего критерия, U-критерий Манна-Уитни и критерий x 2 с поправкой Йейтса с использованием стандартного статистического пакета.

Результаты

Переносимость

У всех обследуемых туберкулиновые пробы перед прививкой дали отрицательный результат и на основании анамнеза или клинического обследования противопоказаний к вакцинации БЦЖ не было.Процедура хорошо переносилась без случаев остеопатии и очень небольшого числа реакций, таких как три случая транзиторной лимфаденопатии и один местный подкожный абсцесс.

Возрастные группы

Детали туберкулиновой пробы и образования рубцов в каждой возрастной группе показаны на рисунках и . Не было статистически значимой разницы между тремя возрастными группами (6, 12 и 15 лет соответственно) в отношении диаметра туберкулиновой индурации или формирования рубца.Средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции составил 11,13 (4,20) мм. Распределение диаметров уплотнений Манту соответствовало нормальной кривой с 95% доверительными пределами, установленными на уровне 2,73 мм и 19,53 мм (биномиальное распределение). Обширный поиск не выявил признаков активного туберкулеза у школьников с туберкулиновой индурацией более или равной 20 мм. Хотя у 1034 (92,2%) испытуемых была положительная поствакцинальная туберкулиновая реакция, у 45 (4%) — слабоположительная индурация, а у 43 (3.8%) дали PPD-отрицательный тест. Формирование настоящего рубца развилось у 96% привитых школьников и мелкого рубца (≤ 2 мм) у 3,5%.

Поствакцинальное туберкулиновое тестирование в трех группах школьного возраста

Образование рубцов БЦЖ в трех группах школьного возраста

Туберкулиновая индурация и образование рубцов

Выявлена ​​достоверная корреляция (r 2 = 0,87, p < 0,0001) между туберкулиновой индурацией и образованием рубца (рис. ). Из таблицы видно, что ни у одного из детей без образования рубца не развилась ППД-положительная реакция.Вместо этого у 99,4% детей с положительной туберкулиновой кожной пробой наблюдалось образование рубцов по сравнению только с 39,5% детей с отрицательной туберкулиновой реактивностью (p < 0,001). Соответственно, вероятность того, что у школьника не разовьется видимый рубец, была значительно выше среди детей с отрицательным результатом Манту, чем среди детей с положительной пробой Манту (p < 0,001) или слабоположительной туберкулиновой пробой (p < 0,001). Реальный оценочный процент возможности отсутствия образования рубца у детей с отрицательным результатом Манту был включен в пределы 95% от 14% до 38%, наиболее возможным значением был оценочный процент 23% (биномиальное распределение).

Корреляция между туберкульской индустрией и формированием руб. Оценка формирования руб. [N (%)] N REAL SCR (> 2 мм) крошечный шрам (≤ 2 мм) Рубца нет (?) Отрицательно (0–3,9) 43 17 (39.5)* 20 (46,5)**,*** 6 (14)***,*** Слабоположительный (4–5,9) 45 32 ( 71.1) 13 (28.9)**,*** 0 (0)***,*** Положительный (>6) 1036 70 9,44* (9 1044*)10430 6 (0,6) ***, *** 0 (0) ***, *** 1 Всего 1124 1079 (96,0) 39 (3 .5) 6 (0,5)

Туберкулинотрицательные пациенты с большей вероятностью развивали крошечный рубец, чем испытуемые с положительной (p < 0,001) или слабоположительной пробой Манту (p < 0,025) соответственно. У детей с туберкулиновыми уплотнениями 4–5,9 мм процент мелких рубцов выше, чем у детей со следующим диапазоном (6–9 мм) диаметров уплотнений (p < 0,001). Реальный предполагаемый процент наличия крошечного рубца у детей с туберкулиновой реакцией менее 6 мм был включен в пределы 95% от 42% до 54% ​​(среднее значение 47%, биномиальное распределение)]

Отрицательные реакции

Из 43 туберкулинотрицательных реакторов было рассмотрено 32 случая.Отсутствие реактивности было подтверждено, и всем 32 больным была проведена повторная вакцинация БЦЖ. Удивительно, но после ревакцинации уровни реактивности на 10 МЕ PPD (90,6%) были аналогичны уровням реактивности, зарегистрированным в когорте группы А начальной вакцинации (92,2%, NS), что соответствует 100% образованию рубцов. Наблюдалось не только внешне похожее распределение туберкулиновых уплотнений (p < 0,42), но и аналогичное среднее значение между группами (группа R 12,76 (5,40) мм против 11,13 (4,20) мм для группы А, p = 0,1).

Последующий

А.Туберкулиновая индурация

Десять лет спустя когорты стали непостоянными, и многие дети исчезли (учеба, армия, новые семьи) или, при обнаружении, большинство из них отказались от повторной пробы Манту. Из 183 16-летних школьников (бывшая 6-летняя группа), посещенных патронажными сестрами в школах в 2005 г., 110 отказались от участия в диспансерном наблюдении. Таким образом, примерно через 10 лет (2005 г.) нам удалось повторить Манту только у 73 детей 6-летней группы периода 1993-5 лет.Не было статистически значимой разницы между двумя годами в отношении диаметра туберкулиновых уплотнений (средний (SD) диаметр туберкулиновой реакции 8,4 (5) мм в 2005 г. против 8,1 (6) мм в 1995 г.). Средняя парная разница теста парных выборок была незначительной: 0,25 (6) мм (95% доверительный интервал разницы: нижний: -1,9, верхний: 2,4 мм). Хотя парная выборочная корреляция (рис. 1) была значимой (r 2 ,45, p = 0,009) и новые индивидуальные значения были почти идентичны старым у 66% детей (± 2 мм), большая часть 10 Через год значения оказались непредсказуемо связаны (уменьшились на 12%, увеличились на 22%) с первоначальными (рис. ).

Парная выборочная корреляция (квадратичная регрессия) туберкулиновых уплотнений между двумя временными периодами (начальный период исследования и 10-летнее последующее наблюдение)

временной интервал)

B. Случаи туберкулеза

Данные, имеющиеся в Национальном статистическом центре инфекционных болезней и в документации Центра здоровья, показали, что случаи заболевания туберкулезом, зарегистрированные среди вакцинированных подростков – от 14 до 24 лет – в течение последнего десятилетие на нашей территории были ниже по сравнению с непривитыми подростками (17 vs.71 случай за десятилетие). Эти цифры привели бы к неправильной оценке 1,3% против 6,3% заболеваемости ТБ в подростковом возрасте для вакцинированных школьников и контрольной группы, p < 0,0001, если бы они были ограничены только изучаемой популяцией. Тем не менее, зарегистрированные случаи ТБ были распространены на население за десятилетие, включая как минимум в три раза больше детей, получавших аналогичное лечение, в каждой группе, что делает невозможным статистический анализ. Число зарегистрированных случаев ТБ среди взрослого населения (старше 25 лет) на двух территориях, зарегистрированных за один и тот же период, было несколько ниже на вакцинированной территории по сравнению с непривитой территорией (77 против 100).101 случай). Таким образом, относительный процент туберкулеза в возрастной группе 14–24 лет по отношению к ответившему на лечение взрослому населению, который мог дать нам только сопоставимые цифры, был значительно ниже среди иммунизированных детей (17/77*100) по сравнению с неиммунизированными. - иммунизированное население (71/101*100) той же возрастной группы (22% против 70% всех возрастов, x 2 = 14,7, p < 0,0001).

Обсуждение

Из-за противоречивых результатов крупных контролируемых испытаний вакцинация БЦЖ против ТБ остается спорной, несмотря на более чем 50-летнее использование.Широкий диапазон значений защитной эффективности БЦЖ, зарегистрированных в испытаниях, простирался от 75%, отражающих существенную защиту вакциной [3], до отрицательных значений, указывающих на более высокий уровень заболеваемости ТБ среди вакцинированных, чем в контроле [16].

Хотя обычно считалось, что состояние туберкулина после вакцинации не влияет на степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, дети, не ставшие чувствительными к туберкулину, либо впоследствии умирали от диссеминированного туберкулеза [17], либо у них развился туберкулезный менингит [18].Кроме того, относительное увеличение заболеваемости туберкулезом в основном неиммунизированных когортах, родившихся в европейских странах после 1975 г., по сравнению с когортами, в основном иммунизированными БЦЖ, родившимися там в период 1969–1974 гг., к концу 1984 г. оценивалось в 6 (95% достоверность). интервал от 2,3 до 16,1) [19]. Впоследствии, когда был достигнут высокий уровень поствакцинального иммунного ответа, расчетная защитная эффективность вакцины составила 64% с 95% доверительным интервалом 43% и 77% и предотвращенной фракцией 0.50 [15].

Противоречивые результаты двух центров в Соединенном Королевстве показали, что только 45–46% вакцинированных детей были положительными на Манту при тестировании в возрасте от 3 месяцев до 2 лет [20]; 25% не имели видимых рубцов [21]. Однако другое исследование, проведенное в третьем центре, показало, что 353 (98%) из 361 азиатского новорожденного, получавшего БЦЖ, были туберкулин-позитивными при тестировании через три месяца [14]. Уровень конверсии туберкулина 93% или 88% также был установлен после вакцинации БЦЖ у 15 доношенных и 8 недоношенных детей соответственно [22].Кроме того, недавнее исследование среди 193 азиатских вакцинированных выявило положительный поствакцинальный туберкулиновый тест у 184 из них (95%) [15]; эти результаты согласуются с данными настоящего исследования, подтверждающими распространенность иммунного ответа на БЦЖ у 94% в выборке из 1124 вакцинированных греческих школьников. Если нарушение иммунитета было причиной снижения чувствительности к туберкулину после вакцинации, то можно было бы ожидать, что довольно постоянная часть азиатских или греческих детей не будет реагировать на туберкулин после вакцинации.В другом исследовании было обнаружено, что значительно более высокая доля младенцев, которым вводили японскую БЦЖ, были конвертирующими туберкулин (74,7%), по сравнению с теми, кто получал британскую БЦЖ (51,4%). В наших исследуемых группах не было различий между первично и повторно вакцинированными детьми (92% против 90%), что также отражалось на частоте образования невидимых рубцов. Однако в отрицательных реакциях вакцинация БЦЖ могла вызвать защитные реакции (тип Листера), а не антагонистические (туберкулиновый тип или тип Коха), которые, как предполагается, являются наиболее защитными [23].Как и в других исследованиях, проведенных у младенцев [24], мы также не наблюдали каких-либо существенных различий в средней туберкулиновой реакции, положительности туберкулина и среднем размере рубца в зависимости от возрастной группы при введении.

Результаты нашего исследования подтверждают высокую положительную корреляцию между образованием рубцов и поствакцинальной туберкулиновой чувствительностью школьников разного возраста. Этот вывод очень похож на тот, который был предложен в отчетах в Индии и США, которые показали, что размер рубца БЦЖ был связан со значительным усилением сенсибилизации к туберкулину [25,26].Точно так же в недавнем исследовании распространенность положительных результатов кожных проб также была постоянно выше среди людей по сравнению с теми, у кого не было шрама БЦЖ [27]. Наши данные подтверждают эту тенденцию, поскольку у детей, у которых не удалось получить БЦЖ-рубец, не было признаков положительного поствакцинального иммунного ответа на туберкулиновые кожные пробы. Однако важно отметить, что отрицательная реактивность кожных проб все еще может быть связана с образованием настоящего (46,5%) или крошечного рубца (39,5%) (37 или 43 пациента, всего 86%).Следует также отметить, что в отличие от большинства предыдущих исследований, в этом исследовании используется лиофилизированная вакцина, демонстрирующая основные характеристики недавно использованной вакцины БЦЖ в западной стране при вступлении в новое тысячелетие.

Предполагается, что у 1079 субъектов со шрамом развился первоначальный ответ на вакцинацию, о чем свидетельствует сильный положительный иммунный ответ у 1030 из них (99,4%). Возможно, несколько отрицательных или слабых ответов были обусловлены физиологическими последствиями, такими как общее состояние здоровья, состояние питания, распространенность и особенно вирулентность атипичных микобактерий [23], инфекция M.Kansasii , что составляет примерно 80% потенциальной защиты, предлагаемой BCG [28]. Кроме того, в популяции с низким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожных реакций 3 мм) 36% субъектов давали больший ответ на атипичный антиген, такой как PPD-B [29]. Однако маловероятно, что все отрицательные результаты были вызваны этим, так как большинство отрицательных по Манту детей после повторной вакцинации БЦЖ превратились в положительных реакторов. Это открытие, которое было дополнительно усилено наблюдаемым сходным с ожидаемым, согласно нашим результатам, распределением туберкулиновых уплотнений, согласуется с недавними сообщениями, предполагающими, что ревакцинация привела к значительному увеличению положительности туберкулина 10 и других тестируемых реагентов. [30].

Соответственно, маловероятно, что нарушенная реакция на туберкулин у некоторых недавно вакцинированных субъектов была вызвана дефектом первоначального распознавания антигена или неспособностью сохранить эту информацию, или даже неспособностью сенсибилизированных лимфоцитов реагировать из-за человек недоедал или имел серьезную инфекцию [23]. Наоборот, существуют косвенные доказательства того, что даже при введении БЦЖ при рождении у высокой доли новорожденных [31] достигается туберкулиновая конверсия [31], независимо от расы [32], этнического происхождения [33] или недоношенности [24].Поскольку возраст не был значительным фактором, влияющим на иммунный ответ БЦЖ в настоящем исследовании, возрастная массовая вакцина должна быть идеально подобрана к возрасту, незадолго до того, как уровень инфекции будет ускоряться [6].

Хотя средний (SD) диаметр поствакцинальных туберкулиновых реакторов в нашем исследовании был неожиданно высоким (11,13 (4,20) мм), он был значительно ниже среднего значения 17,9 мм, рассчитанного для естественно инфицированных субъектов [33,34], и был незначительно отличается от средней поствакцинальной реакции 9.4 (2,7) мм, о которых сообщают другие [15]. Удивительно, но гораздо более широкий диапазон распределения туберкулиновых уплотнений был включен между 95% доверительным интервалом для образца (2,73–19,53 мм). Фактически, у 71,1% пациентов со слабоположительным тестом Манту (4-5,9 мм) был обнаружен рубец >2 мм, что, как предполагалось ранее, адекватно отражает положительный иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ [35]. У остальных (28,9%) был обнаружен крошечный рубец БЦЖ, предположительно подчеркивающий более гладкую и широкую переходную зону между положительными и отрицательными реакциями на ППД.Изучив две разные партии нового туберкулина, Стэнфорд Дж.Л. и Тала-Хейккила обнаружили, что средний размер рубца БЦЖ составляет 8,1 (стандартное отклонение 4,8) мм, и существует тенденция связывать меньшие рубцы БЦЖ с меньшим ответом на туберкулин, что не достигло статистической значимости. значение [36]. Хотя такое объяснение правого конца кривой, по-видимому, противоречит предположению о том, что реакции диаметром более 10 мм, вероятно, представляют собой инфекцию [30], аналогичная широкая переходная зона для различных положительных реакций также сильно поддерживается в наше исследование демонстрировало предыдущий отрицательный тест PPD, за которым сразу последовала вакцинация БЦЖ, которая была незадолго до туберкулиновой инверсии.Таким образом, сильная туберкулиновая реакция, достигнутая у значительной части детей вскоре после вакцинации БЦЖ, может просто представлять собой сильный клеточно-опосредованный иммунный ответ среди индивидуальных проявлений недавно приобретенного иммунитета. Кроме того, вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает туберкулиновую реактивность, которая сохраняется в течение 20–25 лет, так что диаметр уплотнения >15 мм не исключает вакцинного происхождения [37]. Аналогичным образом, в нашем исследовании среди школьников через 10 лет после первичной вакцинации не было выявлено значительного ослабления иммунитета к БЦЖ.Мы также показали, что, хотя иммунный ответ на БЦЖ сохранялся так долго, у 1/3 детей индивидуальные ответы сильно различались (увеличивались или уменьшались), значение которых нельзя было экстраполировать. В недавнем исследовании предшествующая вакцинация БЦЖ оказала сильное влияние на результаты кожных тестов диаметром < или = 18 мм у лиц моложе 40 лет по сравнению с влиянием факторов, предсказывающих инфекцию M. tuberculosis [38]. Для привитых лиц с ранее отрицательной туберкулиновой пробой также необходимо исключить бустер-эффект.Таким образом, согласно нашим результатам и данным других авторов [39], диаметр уплотнения > 15 мм не исключает вакцинного происхождения [38]. Кроме того, в некоторых случаях такая реакция также может свидетельствовать о том, что сенсибилизация к разным видам микобактерий могла произойти в очень молодом возрасте. Хотя такая сенсибилизация может быть не обнаружена туберкулиновым тестом, она может влиять на ответ на вакцинацию БЦЖ [40]. Заметная разница в скорости туберкулиновой реакции между индийскими городами убедительно подтверждает такое влияние воздействия микобактерий в окружающей среде [27].Хотя было обнаружено, что в популяции с высоким уровнем чувствительности к PPD (медиана кожной реакции 12 мм) только 7% испытуемых давали больший ответ на атипичный антиген, чем на PPD [31], определение оптимальный диапазон реакций на вакцинацию БЦЖ в данной популяции является более спорным вопросом, который не может быть полностью решен без дополнительной информации о взаимосвязях между качеством вакцины, прошедшим временем, распространенностью и вирулентностью атипичных микобактерий, ревакцинирующим эффектом. , иммунологическая память и механизмы ее реагирования на другие реагенты [40].Таким образом, в позднем поствакцинальном периоде невозможно отличить туберкулиновую реакцию, вызванную вирулентной суперинфекцией, от реакции, возникшей в результате стойкой поствакцинальной чувствительности, даже в случае сильной положительной реакции на 10 МЕ туберкулинового ППД.

Повторная вакцинация БЦЖ, недоедание и БЦЖ с рубцами затрудняют диагностику ТБ, но не влияют на реактивность PPD и подчеркивают необходимость тщательного клинического обследования [41].Хотя высокая чувствительность к туберкулину у здоровых школьников может частично поддерживаться за счет контакта с микобактериями из окружающей среды, приписывание «положительного» ответа Манту предыдущей вакцинации БЦЖ может способствовать ложному чувству безопасности у контактов, недавно подвергшихся заражению ТБ. Наши результаты подтверждают общее предположение о том, что основным недостатком БЦЖ является то, что она затуманивает интерпретацию кожной туберкулиновой пробы [42]. Эти результаты, однако, также предполагают, что уведомление о поствакцинальном диаметре туберкулиновой индурации примерно через 3 месяца после БЦЖ вполне может служить измерением самоконтроля в случае клинического диагноза ТБ [43], поскольку поствакцинальный кожные реакции со временем обычно уменьшаются.Дополнительные факторы, такие как возраст контакта и статус мокроты у исходного случая, являются важными детерминантами степени повышенной чувствительности к туберкулину [44]. Однако на пороге нового тысячелетия новые анализы крови (QuantiFERON-TB, CSL Limited), которые измеряют выработку гамма-интерферона при инкубации специфических белков M. tuberculosis, таких как ESAT-6, с образцами венозной крови, являются многообещающими. для распознавания инфекции Mycobacterium tuberculosis, поскольку на них не влияет предыдущее воздействие БЦЖ [45].

Хотя вакцинация не предотвращает развитие инфекции у лиц, контактировавших с туберкулезными бациллами, ее действие ограничивает размножение и распространение туберкулезных бацилл и развитие поражений после инфицирования. Прямой эффект вакцинации БЦЖ определяется как профилактика туберкулеза у привитых лиц, а косвенный – как снижение заболеваемости населения в целом [30]. Однако результаты эпидемиологических исследовательских лабораторий показали значительные различия в текущей политике вакцинации БЦЖ в разных районах при высокой мобильности населения [37].Увеличение доли невакцинированных молодых людей, в то время как в Греции ежегодно регистрируется более 3420 новых случаев заболевания туберкулезом с положительным результатом мокроты, что в настоящее время значительно больше среди жертв СПИДа, повышает риск заболевания, которое вполне может быть не диагностировано до тех пор, пока другие не будут диагностированы. инфицированы [46].

Поскольку имеются доказательства в неонатальном периоде, но не в детском возрасте, оспаривая мнение о том, что сенсибилизация необходима для защиты [47], предположение о том, что положительный кожный тест после вакцинации является индикатором индуцированного БЦЖ иммунитета против Mycobacterium tuberculosis, может не был правильным.Однако мы полагали, что, поскольку высокий уровень конверсии кожных тестов PPD после вакцинации БЦЖ у школьников и его постоянная реактивность в течение 10 лет могут повысить степень защиты, обеспечиваемой БЦЖ, следует сделать вывод, что конкретная лиофилизированная вакцина БЦЖ, используемая для Программы БЦЖ в греческих школах могут обеспечить удовлетворительную защиту от туберкулеза в период полового созревания. Наши результаты дополнительно подкрепляются результатами недавнего исследования, которое показало, что вакцинация БЦЖ при рождении и у детей школьного возраста вызывает реактивность на туберкулин, которая сохраняется в течение 20–25 лет [48].Зарегистрированное снижение заболеваемости ТБ среди подростков в вакцинированных районах подчеркивает необходимость поддержания и, по возможности, усиления мер по профилактике и выявлению случаев заболевания во всех группах особого риска [49], но это также может свидетельствовать о том, что продолжение массовых В идеале вакцинация БЦЖ должна проводиться повсеместно, включая регионы с низкой распространенностью туберкулеза в настоящее время [5]. Аналогичным образом, учитывая текущую заболеваемость туберкулезом в Финляндии и вероятность увеличения инфекций лимфатических узлов и чувствительности к микобактериям из окружающей среды, рекомендуется продолжение вакцинации БЦЖ при рождении [37].

Одним из основных ограничений этого исследования является то, что размер выборки для сравнения частоты заболеваний между исследуемой и контрольной группами был слишком мал и, следовательно, статистически недостаточен для такого анализа. Кроме того, было бы практически невозможно отслеживать и фиксировать заболеваемость в когортах, так как не было компьютеризированной системы импорта данных из больниц или страховых агентств в медицинский центр, а пациенты не часто сами раскрывают такую ​​медицинскую тайну.Соответственно, поскольку мы охватили все школы трех разных возрастных категорий на нашей территории, а на контрольной территории не работала ни одна программа БЦЖ, мы сделали логическое предположение, что вакцинация распространена на нашей территории, а на другой отсутствует. Однако серьезное ограничение этой гипотезы является предпосылкой второго предположения о том, что за период исследования не должно было происходить значительной миграции и значительных различий в распространенности латентной ТБ-инфекции или доле взрослых случаев с положительным мазком мокроты.По всем этим причинам профилактическая часть этого исследования не так сильна и, соответственно, не была основной конечной точкой исследования. Другим ограничением исследования является то, что нам не удалось проследить все когорты и повторно протестировать их несколько лет спустя, чтобы оценить возрастные различия, которые могли быть существенными с точки зрения ослабления ответов. Дети 12- и 15-летних когорт закончили школу, когорты стали непоследовательными, и даже при наличии личных данных (адреса, телефоны) вернуть людей в поликлинику оказалось крайне сложно.Однако реакция повторно протестированных пациентов может дать реалистичное представление о том, какая реакция могла быть обнаружена и в других возрастных группах.

Продолжение программы вакцинации БЦЖ могло бы стать мостом к грядущей эре противотуберкулезных вакцин нового поколения. Уже было показано, что вакцинация антигеном ESAT-6 из микобактерий туберкулеза, которая является доминирующей мишенью для клеточного иммунитета в ранней фазе туберкулеза, доставляется в виде комбинации монофосфориллипида А и бромида диметилдиоктадециламмония, которые являются эффективными адъювантами. для индукции клеточного и гуморального иммунного ответа вызывал сильный ESAT-6-специфический Т-клеточный ответ и защитный иммунитет, сравнимый с таковым, достигаемым с БЦЖ Mycobacterium bovis [50].Поскольку одна треть населения мира уже инфицирована микобактериями туберкулеза, а приобретенный иммунный ответ опосредуется различными наборами Т-клеток, могут потребоваться два типа вакцин: одна для ликвидации уже установленной инфекции, а другая для быстрой борьбы с инфекцией. вторгающихся микробов [51]. При этом особое внимание следует уделить важности качества, транспортировки и сохранности вакцины, а также технике применения [10], что может быть причиной сильно различающихся результатов проспективных испытаний БЦЖ в нескольких странах, которые привели к к текущим сомнениям в эффективности вакцинации БЦЖ в профилактике туберкулеза.

Возрастная вакцинация против туберкулеза в Китае и последствия для разработки вакцины: модельное исследование

https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30452-2Get rights and content ведущая причина смерти от одного патогена во всем мире, а Китай занимает третье место в мире по количеству случаев заболевания. Новые инструменты, такие как новые вакцины, необходимы для достижения целей ВОЗ по борьбе с туберкулезом. Стратегии разработки противотуберкулезной вакцины в основном нацелены на младенцев или подростков, но, учитывая эпидемию старения в Китае, вакцинация пожилых людей может иметь важное значение.Мы смоделировали потенциальное воздействие новых противотуберкулезных вакцин в Китае, нацеленных на подростков (15–19 лет) или пожилых людей (60–64 лет) с различными характеристиками вакцины, чтобы получить информацию о стратегической разработке вакцины.

Методы

Модель передачи Mycobacterium tuberculosis была откалибрована по возрастным демографическим и эпидемиологическим данным из Китая. Различные сценарии внедрения вакцины (ориентация по возрасту [подростки или пожилые люди] и охват [30% или 70%]) и характеристики (эффективность [40%, 60% или 80%], продолжительность защиты [10 лет или 20 лет] и состояние инфекции хозяина, необходимое для эффективности [до заражения, после заражения в латентном периоде, после заражения в латентном состоянии или выздоровевший, или до заражения и после заражения]).Первичными результатами были снижение заболеваемости туберкулезом и смертности в 2050 г. по каждому сценарию вакцинации по сравнению с базовым сценарием (без новой вакцины) и кумулятивным числом необходимых для вакцинации (NNV) на случай или предотвращенную смерть в 2025–2050 гг.

Выводы

Результаты показывают, что к 2050 г. 74,5% (интервал неопределенности [UI] 70,2–78,6) новых случаев туберкулеза в Китае будет приходиться на людей в возрасте 65 лет и старше, а 75,1% (66,8–80,7) всех случаев были связаны с реактивацией, а не с новой инфекцией.Все профили вакцин, введенных пожилым людям, оказали большее воздействие на популяцию (снижение показателей заболеваемости и смертности) и более низкий показатель NNV на случай и на одну предотвращенную смерть, чем при введении подросткам. Для промежуточного сценария вакцинации с эффективностью 60%, защитой в течение 10 лет и охватом 70% снижение показателей заболеваемости туберкулезом при вакцинации пожилых людей составило от 1,9 раза (UI 1,5–2,6) до 157,5 раз. (119,3–225,6) больше, чем при вакцинации подростков, а NNV был от 0,011 раза (0,008–0,014) до 0,796 раза (0,632–0,970) ниже.Кроме того, при вакцинации пожилых людей постинфекционные вакцины обеспечивали значительно большее снижение смертности и заболеваемости, чем прединфекционные вакцины.

Интерпретация

Противотуберкулезные вакцины, предназначенные для подростков и находящиеся в центре внимания многих планов развития, окажут лишь незначительное влияние на эпидемии старения, вызванные реактивацией, такие как эпидемии в Китае. Наоборот, эффективная постинфекционная вакцина, доставляемая пожилым людям, будет иметь решающее значение для максимизации воздействия на уровне населения в этих условиях и внесет важный вклад в достижение целей ВОЗ.Пожилые люди должны привлекаться к клинической разработке и планированию внедрения противотуберкулезной вакцины.

Рекомендованные статьиСсылки на статьи (0)

© 2019 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Рентабельность новых вакцин для борьбы с туберкулезом: анализ решений | BMC Public Health

  • Глобальная борьба с туберкулезом: эпидемиология, стратегия, финансирование. Отчет ВОЗ 2009 г.2009 г., Женева: WHO Press

  • Meulemans H, Mortelmans D, Liefooghe R, Mertens P, Zaidi SA, Solangi MF, De Muynck A: Пределы соблюдения пациентом режима лечения туберкулеза под непосредственным наблюдением: социально-медицинское исследование в Пакистан. Управление Int J Health Plann. 2002, 17: 249-267. 10.1002/л.с./мин.675.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Эльзинга Г., Равильоне М.С., Махер Д.: Увеличение масштабов: достижение целей глобальной борьбы с туберкулезом.Ланцет. 2004, 363: 814-819. 10.1016/S0140-6736(04)15698-5.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Бонне М., Сизэр В., Кебеде Ю., Джанин А., Дошетов Д., Мирзоян Б., Арзуманян А., Муминов Т., Иона Э., Ригутс Л., Рюш-Гердес С., Варайн Ф. Один размер подходит всем? Лекарственная устойчивость и стандартные методы лечения: результаты шести противотуберкулезных программ в странах бывшего СССР. Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9: 1147-1154.

    КАС пабмед Google ученый

  • Глобальный план по борьбе с туберкулезом на 2006–2015 гг.2006 г., Партнерство «Остановить туберкулез» и Всемирная организация здравоохранения. Женева, Всемирная организация здравоохранения, (WHO/HTM/STB/2006.35)

  • Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV: Эффективность вакцинации новорожденных бациллой Кальметта-Герена и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. 1995, 96: 29-35.

    КАС пабмед Google ученый

  • Rodrigues LC, Diwan VK, Wheeler JG: Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и военного туберкулеза: метаанализ.Int J Эпидемиол. 1993, 22: 1154-1158. 10.1093/ию/22.6.1154.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Скейки Ю.А., Садофф Дж.К.: Достижения в стратегиях вакцинации против туберкулеза. Nat Rev Microbiol. 2006, 4: 469-476. 10.1038/nrmicro1419.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Menzies D: Обзор технологии вакцин. Презентация на 36-й Всемирной конференции Союза по здоровью легких, Париж, Франция.2005

    Google ученый

  • ЮНЭЙДС. 2006 Доклад о глобальной эпидемии СПИДа. [http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2006/default.asp]

  • Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, Kamlet MS, Russell LB: Рекомендации Группы по стоимости -эффективность в здравоохранении и медицине. ДЖАМА. 1996, 276: 1253-1258. 10.1001/jama.276.15.1253.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Brewer TF: Профилактика туберкулеза с помощью вакцины бациллы Кальметта-Герена: метаанализ литературы.Клин Инфекция Дис. 2000, 31 (Приложение 3): 64-67. 10.1086/314072.

    Артикул Google ученый

  • Кольдиц Г.А., Брюэр Т.Ф., Берки К.С., Уилсон М.Е., Бердик Э., Файнберг Х.В., Мостеллер Ф.: Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Метаанализ опубликованной литературы. ДЖАМА. 1994, 271: 698-702. 10.1001/jama.271.9.698.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шварцман К., Окслейд О., Барр Р.Г., Гримард Ф., Акоста И., Баэз Дж., Феррейра Э., Мельген Р.Е., Мороз В., Сальгадо А.С., Жаке В., Мэлони С., Лазерсон К., Мендес А.П., Мензис Д.: Внутренний доходы от инвестиций в борьбу с туберкулезом в других странах.N Engl J Med. 2005, 353: 1008-1020. 10.1056/NEJMsa043194.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jacquet V, Morose W, Schwartzman K, Oxlade O, Barr G, Grimard F, Menzies D: Влияние распространения DOTS на исходы и затраты, связанные с туберкулезом, на Гаити. Общественное здравоохранение BMC. 2006, 6: 209-10.1186/1471-2458-6-209.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Styblo K: Взаимосвязь между риском заражения туберкулезом и риском развития инфекционного туберкулеза.Бык Интер Юнион Туберк. 1985, 60: 117-119.

    Google ученый

  • Sutherland I: Эволюция клинического туберкулеза у подростков. Туберкулез. 1966, 47: 308-

    Google ученый

  • Нолан К.М., Эларт А.М.: Туберкулез в когорте беженцев из Юго-Восточной Азии. Пятилетнее наблюдательное исследование. Ам преподобный Респир Дис. 1988, 137: 805-809.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Comstock GW, Edwards LB, Livesay VT: Заболеваемость туберкулезом в США.С. ВМС: ее распространение и упадок. Ам преподобный Респир Дис. 1974, 110: 572-580.

    КАС пабмед Google ученый

  • Берджесс А.Л., Фитцджеральд Д.В., Серьезный П., Джозеф П., Ноэль Э., Растоги Н., Джонсон В.Д., Пейп Д.В.: Интеграция скрининга на туберкулез в центре добровольного консультирования и тестирования на ВИЧ на Гаити. СПИД. 2001, 15: 1875-79. 10.1097/00002030-200109280-00018.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Дасгупта К., Шварцман К., Маршан Р., Танненбаум Т.Н., Брассард П., Мензис Д.: Сравнение экономической эффективности скрининга на туберкулез лиц, тесно контактировавших с людьми, и лиц, родившихся за границей.Am J Respir Crit Care Med. 2000, 162: 2079-2086.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Morgan D, Mahe C, Mayanja B, Okongo JM, Lubega R, Whitworth JA: Заражение ВИЧ-1 в сельских районах Африки: есть ли разница в среднем времени до СПИДа и выживаемости по сравнению с таковым в промышленно развитых странах? СПИД. 2002, 16: 597-603. 10.1097/00002030-200203080-00011.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Wood R, Maartens G, Lombard CJ: Факторы риска развития туберкулеза у ВИЧ-1-инфицированных взрослых из сообществ с низким или очень высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.J Приобретение иммунодефицитного синдрома. 2000, 23: 75-80.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Murray J, Sonnenberg P, Shearer SC, Godgrey-Faussett P: Вирус иммунодефицита человека и результаты лечения нового и рецидивирующего туберкулеза легких у африканских пациентов. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 159: 733-740.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Edlin BR, Tokars JI, Grieco MH, Crawford JT, Williams J, Sordillo EM, Ong KR, Kilburn JO, Dooley SW, Castro KG, Jarvis WR, Holmberg SD: Вспышка туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью среди госпитализированных больные с синдромом приобретенного иммунодефицита.New Engl J Med. 1992, 326: 1514-1521. 10.1056/NEJM199206043262302.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Malkin JE, Prazuck T, Simonnet F, Yameogo M, Rochereau A, Ayerour J, Masson D, Lafaix C: Туберкулез и вирус иммунодефицита человека в Западной Буркина-Фасо: клиническая картина и клиническая эволюция. Int J Tuberc Lung Dis. 1997, 1: 68-74.

    КАС пабмед Google ученый

  • Aspler A, Menzies D, Oxlade O, Banda J, Mwenge L, Godfrey-Faussett P, Ayles H: Стоимость диагностики и лечения туберкулеза с точки зрения пациента в Лусаке, Замбия.Int J Tuberc Lung Dis. 2008, 12: 928-935.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шерман Л.Ф., Фудзивара П.И., Кук С.В., Базерман Л.Б., Фриден Т.Р.: Задержки пациентов и системы здравоохранения в диагностике и лечении туберкулеза. Int J Tuberc Lung Dis. 1999, 3: 1088-1095.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ямасаки-Накагава М., Одзаса К., Ямада Н., Осуга К., Симоучи А., Исикава Н., Бам Д.С., Мори Т.: Гендерные различия в задержке постановки диагноза и поведении при обращении за медицинской помощью в сельской местности Непала.Int J Tuberc Lung Dis. 2001, 5: 24-31.

    КАС пабмед Google ученый

  • Wandwalo ER, Morkve O: Задержка в выявлении и лечении туберкулеза в Мванзе, Танзания. Int J Tuberc Lung Dis. 2000, 4: 133-138.

    КАС пабмед Google ученый

  • Vaca J, Peralta H, Gresely L, Cordova R, Kuffo D, Romero E, Tannenbaum TN, Houston S, Graham B, Hernandez L, Menzies D: Внедрение DOTS в стране со средним уровнем дохода: разработка и оценка новый подход.Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9: 521-527.

    КАС пабмед Google ученый

  • Департамент статистики труда США. Индекс потребительских цен. 2007 г., [http://www.stats.bls.gov]

  • Партнерство «Остановить ТБ» Глобальный фонд лекарственных средств: Партнерство «Остановить ТБ». Противотуберкулезные препараты и составы первого ряда в настоящее время поставляются или будут поставляться глобальным противотуберкулезным центром в Женеве. 2007 г., [http://www.stoptb.org/gdf/]

    Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения.Система мониторинга вакциноуправляемых заболеваний. 2007 г., [http://www.who.int/vaccines/globalsummary/immunization/countryprofileselect.cfm]

  • Бауманн С., Насер Эддин А., Кауфманн С.Х.: Прогресс в разработке противотуберкулезной вакцины. Курр Опин Иммунол. 2006, 18: 438-448. 10.1016/j.coi.2006.05.016. Epub 2006 13 июня

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Ziv E, Daley CL, Blower S: Потенциальное воздействие новых противотуберкулезных вакцин на здоровье населения.Эмердж Инфекция Дис. 2004, 10: 1529-1535.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бхуну С.П., Гарира В., Мукандавире З., Магомбедзе Г.: Моделирование эффектов доконтактных и постконтактных вакцин в борьбе с туберкулезом. Журнал теоретической биологии. 2008, 254: 633-649. 10.1016/j.jtbi.2008.06.023.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Abu-Raddad LJ, Sabatelli L, Achterberg JT, Sugimoto JD, Longini IM, Dye C, Halloran ME: Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики.Proc Natl Acad Sci USA. 2009, 106: 13980-13985. 10.1073/пнас.0

    0106. Epub 2009 3 августа

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, Howard RS, Moulton LH, Rhoades ER, Harrison LH: Долгосрочная эффективность вакцины БЦЖ у американских индейцев и коренных жителей Аляски: 60-летнее последующее исследование. ДЖАМА. 2004, 291: 2086-2091. 10.1001/jama.291.17.2086.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тонкая ПЭ: Изменения в защите от БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета.Ланцет. 1995, 346: 1339-1345. 10.1016/S0140-6736(95)92348-9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Sander CR, Pathan AA, Beveridge NE, Poulton I, Minassian A, Alder N, Hill AV, McShane H: Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины MVA85A у лиц, инфицированных туберкулезом Mycobacterium . Am J Respir Crit Care Med. 2009, 179: 724-733. 10.1164/rccm.200809-1486OC.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Казанова Дж.Л., Жуангуи Э., Ламхамеди С., Бланш С., Фишер А.: Иммунологические состояния детей с диссеминированной инфекцией БЦЖ.Ланцет. 1995, 346: 581-10.1016/S0140-6736(95)

    -8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • ВОЗ: Пересмотренные рекомендации по вакцинации БЦЖ для младенцев с риском заражения ВИЧ. Еженедельный эпидемиологический отчет. 2007, 82: 193-196.

    Google ученый

  • Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, Beyers N: Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей.вакцина. 2007, 25: 14-18. 10.1016/j.vaccine.2006.07.020. Epub 2006 1 августа

    Статья пабмед Google ученый

  • Brisson M, Edmunds WJ: Экономическая оценка программ вакцинации: влияние коллективного иммунитета. Принятие медицинских решений. 2003, 23: 76-82. 10.1177/0272989X02239651.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Брукс Дж.В., Фрэнк А.А., Кин М.А., Беллайл Дж.Т., Орм И.М.: Бустерная вакцина против туберкулеза.Заразить иммун. 2001, 69: 2714-2717. 10.1128/ИАИ.69.4.2714-2717.2001.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV: Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis бациллы Кальметта-Герена с использованием введения через слизистую и рекомбинантного модифицированного вируса осповакцины Анкара .Дж Иммунол. 2003, 171: 1602-1609.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wang J, Thorson L, Stokes RW, Santosuosso M, Huygen K, Zganiacz A, Hitt M, Xing Z: Однократная, но не парентеральная иммунизация рекомбинантной аденовирусной вакциной обеспечивает мощную защиту от туберкулеза легких. Дж Иммунол. 2004, 173: 6357-6365.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Cohen T, Colijn C, Murray M: Моделирование влияния разнообразия штаммов и механизмов конкуренции штаммов на потенциальную эффективность новых противотуберкулезных вакцин.ПНАС. 2008, 105: 16302-16307. 10.1073/пнас.0808746105.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • van Leth F, van der Werf MJ, Borgdorff MW: Распространенность туберкулезной инфекции и заболеваемость туберкулезом: переоценка правила Стибло. Всемирный орган здравоохранения Быка. 2008, 86: 20-26. 10.2471/БЛТ.06.037804.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Egwaga SM, Cobelens FG, Muwinge H, Verhage C, Kalisvaart N, Borgdorff MW: Влияние эпидемии ВИЧ на передачу туберкулеза в Танзании.СПИД. 2006, 20: 915-921. 10.1097/01.помощ.0000218557.44284.83.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Fletcher HA, Hawkridge T, McShane H: Новая вакцина против туберкулеза: проблемы разработки и внедрения. Дж. Биоэт Инк. 2009, 6: 219-228. 10.1007/s11673-009-9153-6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wallis RS, Wang C, Doherty TM, Onyebujoh P, Vahedi M, Laang H, Olesen O, Parida S, Zumla A: Биомаркеры активности, излечения и рецидива туберкулеза.Ланцет Infect Dis. 2009, 9: 162-72. 10.1016/С1473-3099(09)70042-8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Aagaard C, Dietrich J, Doherty M, Andersen P: Противотуберкулезные вакцины: текущее состояние и перспективы на будущее Immunol Cell Biol. 2009, 87: 279-286. Epub 2009 7 апреля

    Google ученый

  • Рабочая группа по новым противотуберкулезным вакцинам: Партнерство «Остановить ТБ». Конвейер противотуберкулезной вакцины.2009 г., [http://www.stoptb.org/wg/new_vaccines/assets/documents/TB%20Vaccine%20Pipeline%2009%20final.pdf]

    Google ученый

  • Отдел народонаселения ООН. Перспективы народонаселения мира: 2006 г., [http://esa.un.org/unpp/] редакция

  • ЦРУ — Всемирная книга фактов. Всемирная книга фактов. Замбия. 2007 г., [https://www.cia.gov/library/publications/the-world-factbook/geos/za.html]

  • Группа Всемирного банка.Профиль данных Замбии. 2007 г., [http://web.worldbank.org/WBSITE/EXTERNAL/COUNTRIES/AFRICAEXT/ZAMBIAEXTN/0,,menuPK:375673~pagePK:141159~piPK:141110~theSitePK:375589,00.html]

  • Всемирная организация здоровья. Таблицы смертности для стран-членов ВОЗ. 2007, [http://www.who.int/whosis/database/life_tables/life_tables.cfm]

  • Устойчивость к противотуберкулезным препаратам в мире. Отчет ВОЗ 2004 г., Женева. 2004

  • Zignol M, Hosseini MS, Wright A, Weezenbeek CL, Nunn P, Watt CJ, Williams BG, Dye C: Глобальная заболеваемость туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.J заразить дис. 2006, 194: 479-485. 10.1086/505877.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Deschamps MM, Fitzgerald DW, Pape JW, Johnson WD: ВИЧ-инфекция на Гаити: естественное течение и прогрессирование заболевания. СПИД. 2000, 14: 2515-2521. 10.1097/00002030-200011100-00014.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Grzybowski S, Barnett GD, Styblo K: Контакты больных активным туберкулезом легких.Бык Интер Юнион Туберк. 1975, 50: 90-106.

    КАС пабмед Google ученый

  • Menzies D: Вопросы ведения контактов с больными активным туберкулезом легких. Может J Общественное здравоохранение. 1997, 88: 197-201.

    КАС пабмед Google ученый

  • Stead WW: Ведение медицинских работников после случайного заражения туберкулезом: руководство по использованию профилактической терапии.Энн Интерн Мед. 1995, 122: 906-12.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Whalen CC, Johnson JL, Okwera A, Hom DL, Huebner R, Mugyenyi P, Mugerwa RD, Ellner JJ: Испытание трех схем профилактики туберкулеза у взрослых в Уганде, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Исследовательское сотрудничество Уганды и Университета Кейс Вестерн Резерв. англ J Med. 1997, 337: 801-808. 10.1056/NEJM199709183371201.

    КАС Статья Google ученый

  • Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, Podzamczer D, Lozano L, Aznar E, Miro JM, Mallolas J, Zamora L, Gonzalez J, Sorano E: проспективное исследование риска туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных пациентов .СПИД. 1993, 7: 1345-1349. 10.1097/00002030-199310000-00007.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Beck-Sagué C, Dooley SW, Hutton MD, Otten J, Breeden A, Crawford JT, Pitchenik AE, Woodley C, Cauthen G, Jarvis WR: Больничная вспышка туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium . Факторы передачи инфекции персоналу и ВИЧ-инфицированным. ДЖАМА. 1992, 268: 1280-1286.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Фишл М.А., Уттамчандани Р.Б., Дайкос Г.Л., Поблете Р.Б., Морено Дж.Н., Рейес Р.Р., Бута А.М., Томпсон Л.М., Клири Т.Дж., Лай С.: Вспышка туберкулеза, вызванная туберкулезными бациллами с множественной лекарственной устойчивостью, среди пациентов с ВИЧ-инфекция.Энн Интерн Мед. 1992, 117: 177-183.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Small PM, Shafer RW, Hopewell PC, Singh SP, Murphy MJ, Desmond E, Sierra MF, Schoolnik GK: Экзогенная реинфекция туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией. N Engl J Med. 1993, 328: 1137-1144. 10.1056/NEJM199304223281601.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Daley CL, Small PM, Schecter GF, Schoolnik GK, McAdam RA, Jacobs WR, Hopewell PC: Вспышка туберкулеза с ускоренным прогрессированием среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: анализ с использованием полиморфизмов длин рестрикционных фрагментов .N Engl J Med. 1992, 326: 231-235. 10.1056/NEJM199201233260404.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Grzybowski S, Enarson DA: Судьба случаев туберкулеза легких при различных программах лечения. Бык Интер Юнион Туберк. 1978, 53: 70-74.

    КАС пабмед Google ученый

  • Horwitz O: Аспекты общественного здравоохранения рецидивирующего туберкулеза.Ам преподобный Респир Дис. 1969, 99: 183-193.

    КАС пабмед Google ученый

  • Reider HL: Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. 1999 г., Париж, Франция, Международный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких, 1-162. Первый

    Google ученый

  • Cohn DL, Catlin BJ, Peterson KL, Judson FN, Sbarbaro JA: 62-дозовая 6-месячная терапия легочного и внелегочного туберкулеза.Дважды в неделю под непосредственным наблюдением и экономичный режим. Энн Интерн Мед. 1990, 112: 407-415.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Восточноафриканский центр исследования туберкулеза, Британский медицинский исследовательский совет Отделение туберкулеза и болезней органов грудной клетки: результаты 5-летнего контролируемого сравнения 6-месячного и стандартного 18-месячного режима химиотерапии туберкулеза легких. Ам преподобный Респир Дис. 1977, 116: 3-8.

    Google ученый

  • Somner AR: Краткосрочный курс химиотерапии при туберкулезе легких. Контролируемое исследование Британской торакальной ассоциации (третий отчет). Ланцет. 1980, 1: 1182-1183.

    КАС пабмед Google ученый

  • Алжирская рабочая группа, Британский совет медицинских исследований: контролируемое клиническое исследование, сравнивающее 6-месячный и 12-месячный режимы лечения туберкулеза легких в алжирской Сахаре.Ам преподобный Респир Дис. 1984, 129: 921-928.

    Google ученый

  • Бенатор Д., Бхаттачарья М., Бозман Л., Бурман В., Кантазаро А., Чейссон Р., Гордин Ф., Хорсбург Ч.Р., Хортон Дж., Хан А., Лахарт С., Метчок Б., Пачуки С., Стэнтон Л., Вернон А., Вилларино ME, Wang YC, Weiner M, Weis S, Консорциум по испытаниям туберкулеза: Рифапентин и изониазид один раз в неделю по сравнению с рифампицином и изониазидом два раза в неделю для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза легких у ВИЧ-отрицательных пациентов: рандомизированное клиническое исследование.Ланцет. 2002, 360: 528-534. 10.1016/С0140-6736(02)09742-8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Chee CBE, Boudville IC, Chan SP, Zee YK, Wang YT: Характеристики пациентов и заболеваний, а также результаты лечения лиц, не прошедших курс лечения, из Сингапурского отделения по борьбе с туберкулезом — ретроспективное исследование за один год. Int J Tuber Lung Dis. 2000, 4: 496-503.

    КАС Google ученый

  • Parthasarathy R, Prabhakar R, Somasundaram PR: Контролируемое клиническое исследование 3- и 5-месячных схем лечения туберкулеза легких с положительным результатом мокроты в Южной Индии.Ам преподобный Респир Дис. 1986, 134: 27-33.

    Google ученый

  • Восточноафриканский центр исследования туберкулеза, Британский совет медицинских исследований: контролируемое клиническое испытание пяти кратких курсов (4 месяца) химиотерапии туберкулеза легких: второй отчет 4-го исследования. Ам преподобный Респир Дис. 1981, 123: 165-170.

    Google ученый

  • Сингапурская противотуберкулезная служба, Британский совет медицинских исследований: долгосрочное наблюдение за клиническими испытаниями шестимесячных и четырехмесячных схем химиотерапии при лечении туберкулеза легких.Ам преподобный Респир Дис. 1986, 133: 779-83.

    Google ученый

  • Эспиналь М.А., Ким С.Дж., Суарес П.Г., Кам К.М., Хоменко А.Г., Мильори Г.Б., Баез Дж., Кочи А., Дай С., Равильоне М.С.: Стандартный короткий курс химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза: результаты лечения в 6 странах . ДЖАМА. 2000, 283: 2537-2545. 10.1001/jama.283.19.2537.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Натансон Э., Ламбрегтс-ван Визенбек С., Рич М.Л., Гупта Р., Байона Дж., Блёндал К., Каминеро Дж.А., Цегельски Дж.П., Даниловиц М., Эспиналь М.А., Холло В., Джарамилло Э., Леймане В., Митник С.Д., Мукерджи JS, Nunn P, Pasechnikov A, Tupasi T, Wells C, Raviglione MC: Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в условиях ограниченных ресурсов.Эмердж Инфекция Дис. 2006, 12: 1389-1397.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Chaisson RE, Clermont HC, Holt EA, Cantave M, Johnson MP, Atkinson J, Davis H, Boulos R, Quinn TC, Halsey NA: Шестимесячная контролируемая прерывистая терапия туберкулеза у гаитянских пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее. Am J Respir Crit Care Med. 1996, 154: 1034-1038.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Desvarieux M, Hyppolite PR, Johnson WD, Pape JW: Новый подход к лечению туберкулеза под непосредственным наблюдением в эндемичном по ВИЧ районе.Am J Общественное здравоохранение. 2001, 91: 138-141. 10.2105/AJPH.91.10.1547.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Johnson JL, Okwera A, Vjecha MJ, Byekwaso F, Nakibali J, Nyole S, Milberg J, Aisu T, Whalen CC, Mugerwa RD, Ellner JJ: Факторы риска рецидива у взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1, с туберкулез легких. Int J Tuberc Lung Dis. 1997, 1: 446-453.

    КАС пабмед Google ученый

  • Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR, Shearer S, Kambashi B, Godfrey-Faussett P: ВИЧ-1 и рецидив, рецидив и повторное заражение туберкулезом после лечения: когортное исследование южноафриканских горняков.Ланцет. 2001, 358: 1687-1693. 10.1016/С0140-6736(01)06712-5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Пулидо Ф., Пенья Дж.М., Рубио Р., Морено С., Гонсалес Дж., Гихарро С., Коста Дж.Р., Васкес Дж.Дж.: Рецидив туберкулеза после лечения у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Arch Intern Med. 1997, 157: 227-231. 10.1001/архинте.157.2.227.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Каммингс К.С., Моле-Боэтани Дж., Ройс С.Е., Чин Д.П.: Перемещение больных туберкулезом и неспособность завершить противотуберкулезное лечение.Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157: 1249-1252.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Roos BR, van Cleeff MRA, Githui WA, Kivihya-Ndugga L, Odhiambo JA, Kibuga DK, Klatser PR: Экономическая эффективность полимеразной цепной реакции по сравнению с исследованием мазка для диагностики туберкулеза в Кении: теоретическая модель . Int J Tuber Lung Dis. 1997, 2: 235-241.

    Google ученый

  • Trunz BB, Fine P, Dye C: Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности.Ланцет. 2006, 367: 1173-1180. 10.1016/С0140-6736(06)68507-3.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Вакцина БЦЖ в снижении заболеваемости и смертности среди пожилых людей в очагах распространения COVID-19 — просмотр полного текста

    Район найма: в условиях карантина 2.0 страна была разделена на три ключевые зоны: красную, оранжевую и зеленую (26) . Эти зоны будут поддерживать план сдерживания кластера, объявленный правительством, при этом открывая остальные места.

    Зеленая зона: места, в которых до сих пор не было зарегистрировано ни одного положительного случая заболевания COVID-19, будут объявлены зеленой зоной в соответствии с новым планом правительства. Это означает, что более 400 районов Индии могут быть помечены как Зеленая зона.

    Оранжевая зона: в Оранжевой зоне может быть открыто ограниченное движение общественного транспорта, а также разрешены исключения для персонала основных служб, а также сельскохозяйственной и уборочной деятельности в текущем сезоне. В оранжевой зоне будет меньше 15 случаев COVID-19.

    Красная зона: в районе или кластере, объявленном красной зоной, будут введены строгие ограничения с нулевой или нулевой активностью. Типичное понимание состоит в том, что любое место с более чем 15 положительными случаями COVID-19 может быть объявлено красной зоной. Исследователи будут включать в себя Красную и Оранжевую зоны Дели, Мадхья-Прадеш, Махараштры, Гуджарата, Тамилнаду, Раджастхана и других заинтересованных штатов для этого исследования.

    Методы набора: Участники будут набираться посредством (i) информации, представленной в общественных организациях, больницах, колледжах и других учреждениях для широкой публики.(ii) Из линейного списка, составленного из взрослых старше 60 лет на основе данных переписи населения для горячих точек. (iii) Участники также будут набираться с помощью рекламы +/- регистрационной формы, официально одобренной комитетом(ами) по этике и распространяемой или размещенной в

    1. газеты или другая литература для распространения.
    2. Через презентации (например, презентации на лекциях или приглашенных семинарах). (iv) Для этого исследования будет создан Консультативный совет сообщества, и члены этого совета будут принимать участие в наборе для участия в исследовании. Заинтересованным лицам будет предоставлена ​​подробная информация об исследовании и требованиях для участия.Участникам будет выдана брошюра об исследовании и информационный лист пациента. У них будет возможность задать любые вопросы, которые могут у них возникнуть, и поговорить с членом исследовательской группы. Если они по-прежнему заинтересованы и готовы участвовать, им будет предложено принять участие в процедуре предварительной оценки.

    Процедуры исследования: участники, отвечающие критериям включения, будут набраны нерандомизированным образом после получения их согласия на участие в исследовании.Информационный документ, в котором четко указаны риски и преимущества, связанные с участием в исследовании, будет предоставлен каждому пациенту перед подписанием согласия. Что касается идентификации участников, то включенным участникам будет последовательно присваиваться номер исследования в соответствии с диапазоном номеров пациентов, присвоенных каждому исследовательскому центру.

    Участники будут осмотрены на исходном уровне для регистрации, сбора первоначальных данных (подробная история болезни, включая предшествующую вакцинацию БЦЖ и наличие рубца после вакцинации БЦЖ, которые необходимо отметить), рентген грудной клетки в переднем плане для исключения ЛТБ, забор крови для тестирование на антитела (2 мл) и ПЦР (мазок из носоглотки).

    Подходящим участникам будет введена вакцина БЦЖ в день 0. В течение первых 2 месяцев участников еженедельно будут опрашивать по телефону, и им будет предложено заполнить стандартную анкету. Месяцы 1, 3 и 6 будут проходить лично, а месяцы 2 и 5 будут завершены по телефону. Участники будут проверены на антитела к COVID на 3-м и 6-м месяцах. В случае положительного результата мазок из носа / горла будет взят для ПЦР-тестирования для подтверждения. Участников также попросят позвонить исследовательскому персоналу в случае каких-либо побочных реакций или заболеваний.После этого участники будут наблюдаться ежемесячно в течение шести месяцев.

    Участникам будет выдана дневниковая карточка (бумажная) с инструкциями по заполнению в случае нежелательных явлений, а также номер экстренного круглосуточного телефона для связи с дежурным врачом-исследователем в случае необходимости. Они будут проинструктированы о том, как самостоятельно оценивать тяжесть этих НЯ. В карточке дневника также будет место для самостоятельного документирования нежелательных НЯ и того, принимались ли лекарства для облегчения симптомов.

    Помимо крови, у всех участников будут взяты мазки из носоглотки.

    Тест

    qRT-PCR будет считаться повторным подтверждением положительного/отрицательного статуса qRT-PCR при зачислении. У части этой когорты (15% выборки), давшей согласие на иммунологическое субисследование, на исходном уровне будет взято 20 мл крови для иммунологического анализа и анализа биомаркеров. Они также предоставят дополнительные образцы крови (20 мл) через 1, 3 и 6 месяцев после вакцинации для иммунологических исследований и исследований биомаркеров.

    Сбор крови: Исследователи возьмут 2 мл венозной крови после получения согласия участников.Исследователи возьмут образец с помощью шприца, соблюдая все меры предосторожности, и перенесут образец в пробирки для отделения сыворотки. После завершения сбора образцов у всех подходящих участников образец будет доставлен в ближайшую лабораторию Районной лаборатории общественного здравоохранения (DPHL)/Сети лабораторий исследования и диагностики вирусов (VRDLN) в холодовой цепи. В лаборатории сыворотку отделяют и используют для экспресс-тестирования на антитела. Обнаружение специфических антител к SARS-CoV-2 будет проводиться с использованием утвержденного ICMR теста на антитела к SARS-CoV-2.Иммунохроматографический тест на основе латерального потока выявляет специфические антитела к SARS-CoV 2 (IgG/IgM) за 15-20 минут. Наличие цветных полос на тестовой и контрольной линиях указывает на наличие антител к SARS-CoV-2 (положительный результат) в образце. Отсутствие цветной полосы в тестовой строке указывает на отсутствие антител к SARS-CoV-2 (отрицательный результат).

    Иммунологический анализ: основными параметрами, представляющими интерес для иммунного ответа на вакцины, будут процент CD4+ и CD8+ Т-клеток, которые экспрессируют IFN-γ, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a, перфорин, гранзим B. и гранулизин отдельно или в комбинации в ответ на стимуляцию антигенами SARS-Cov-2 и BCG.Вторичными интересующими переменными будет ответ обученных моноцитов и других врожденных иммунных клеток, включая NK-клетки, NKT-клетки, gd T-клетки и клетки MAIT. Ответ будет измеряться с помощью проточной цитометрии в анализе окрашивания внутриклеточных цитокинов (ICS). Кровь, собранная для иммунологических исследований, будет использоваться следующим образом: выделение и хранение РВМС для иммунологических исследований, описанных выше; Цельная кровь в микротейнере с литий-гепарином для абсолютного подсчета клеток крови с помощью проточной цитометрии (деконволюция для транскриптомики) и для анализа высвобождения гамма-интерферона; плазма и сыворотка для растворимых иммунных медиаторов с помощью ELISA, а также для общего и специфичного для SARS-Cov2 IgG, IgM и IgA ELISA.

    Диагностические тесты:

    ПЦР: молекулярная диагностика SARS-Cov2 будет проводиться с использованием наборов для ОТ-ПЦР в соответствии с рекомендациями ICMR. Серология: будет использоваться набор для экспресс-тестирования на антитела IgG/IgM Covid-19. Рентген грудной клетки вместе со скринингом симптомов: для исключения туберкулеза

    Анализ подгрупп

    1. Первичный анализ будет проводиться с использованием всей когорты
    2. Будет проведен стратифицированный анализ для различных возрастных групп и групп риска на основе сопутствующих заболеваний.

    Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован.