Корректоры поведения препараты для детей: Круженые и невнимательные — Центр «НЕЙРО»

Медикаментозное лечение при детском аутизме — Аутизм и нарушения развития

Медикаментозное лечение при детском аутизме

ШАПОШНИКОВА А.Ф.

 

Родители детей, страдающих аутизмом, уже на первых консультациях врача-психиатра обычно получают рекомендации, касающиеся медикаментозной терапии. И прежде всего, родителей волнуют следующие вопросы:

— насколько эффективны лекарства?

— каковы побочные эффекты лекарств, насколько они опасны?

— нужно ли принимать лекарства при детском аутизме или можно обойтись только методами педагогической и психологической коррекции?

Цель данной статьи – ответить на эти вопросы.

 

Роль и задачи медикаментозной терапии при лечении и реабилитации детей, страдающих расстройствами спектра аутизма

Медикаментозной терапии в процессе лечения и реабилитации детей, страдающих аутизмом, как правило, отводится второстепенная роль. Лекарства применяются лишь в комплексе с методами педагогической и психологической коррекции.

Главной задачей медикаментозной терапии при детском аутизме является устранение тех или иных нежелательных симптомов, снижающих эффективность педагогической и психологической коррекции, таких как агрессия, аутоагрессия, стереотипии, негативизм, двигательная расторможенность. Кроме того, некоторые лекарственные препараты способствуют стимуляции интегративной деятельности головного мозга, активируют процессы памяти и мышления.

 

 Основные группы препаратов, входящих в комплексное лечение расстройств спектра аутизма

1.                 Ноотропные препараты (нейрометаболические стимуляторы, церебропротекторы)

Лекарственные препараты этой группы направлены на стимуляцию деятельности головного мозга, активацию процессов памяти и мышления, повышение устойчивости ЦНС к психическим нагрузкам. Кроме того, некоторые из них могут оказывать успокаивающий, или, наоборот, психостимулирующий эффект, обладают антидепрессивным действием.

Суточная и разовая доза данных препаратов рассчитывается врачом в зависимости от возраста и веса ребенка. При расстройствах спектра аутизма данная группа препаратов используется в виде развернутых (3-4 месяца) повторных курсов в течение нескольких лет.

Если ребенок заторможен, и необходимо добиться повышения психомоторной активности, обычно назначают следующие препараты:

1. Когитум. Препарат выпускается в ампулах. Назначают его внутрь, обычно рекомендуется разводить раствор в небольшом количестве воды, но можно принимать и в неразведенном виде.  Принимают когитум обычно в первой половине дня, так как он оказывает выраженное стимулирующее действие. Противопоказанием для назначения является только повышенная чувствительность к препарату.

2. Энцефабол. Детям до 7-и лет этот препарат дается в форме суспензии, а старшим – в форме таблеток. Энцефабол активирует память и мышление, повышает концентрацию внимания. У этого препарата есть побочные эффекты: может повыситься возбудимость (поэтому применяют энцефабол только в первой половине дня), иногда может возникнуть тошнота.

Энцефабол не назначают при тяжелых заболеваниях печени и почек, крови, при аутоиммунных болезнях (системная красная волчанка, миастения).

3. Пикамилон. Назначается детям после 3-х лет. Кроме стимулирующего действия, пикамилон оказывает положительный эффект при эмоциональной лабильности, капризности у детей, применяется в комплексной терапии ночного энуреза. Побочные эффекты отмечаются редко. Не назначают препарат при повышенной чувствительности к нему и при тяжелых заболеваниях печени и почек.

 

Если ребенок, наоборот, избыточно активен, обычно назначают ноотропные препараты, обладающие успокаивающим действием:

 

1. Пантогам. Применяется в виде суспензии и таблеток, оказывает положительное влияние на умственное развитие, улучшает способность к концентрации внимания, память, повышает работоспособность, но при этом не вызывает возбуждение и двигательную расторможенность. Это один из немногих ноотропных препаратов, которые могут применяться у детей, страдающих эпилепсией.

Однако пантогам довольно часто вызывает аллергические реакции в виде кожной сыпи, обострения экссудативного диатеза.

2. Фенибут.  Этот препарат особенно хорош, когда у ребенка присутствуют страхи, есть повышенная тревожность, беспокойство, так как кроме собственно ноотропного действия фенибут оказывает выраженный успокаивающий и противотревожный эффект. В начале лечения возможны эпизоды тошноты, может быть некоторая сонливость, но впоследствии эти эффекты исчезают. Противопоказанием для назначения  является только повышенная чувствительность к препарату.  

Кроме препаратов, выпускаемых в виде растворов, суспензий или таблеток, врач может назначить и лекарства в инъекционной форме:

1. Церебролизин. Этот препарат показал свою высокую эффективность в комплексной терапии расстройств спектра аутизма, он широко используется. Церебролизин оказывает выраженное положительное влияние на интеллектуальное развитие детей, повышает концентрацию внимания. Противопоказанием к назначению церебролизина являются тяжелые заболевания почек, гиперчувствительность к препарату. Нежелателен церебролизин при эпилепсии с частыми, развернутыми приступами. Среди побочных эффектов отмечены только аллергические реакции.

2. Кортексин. Препарат способствует улучшению показателей интеллектуального и речевого развития у детей, применяется при ДЦП, хорошо переносится больными с эпилепсией. Как правило, кортексин не вызывает возбуждения и двигательной расторможенности. Побочные эффекты при соблюдении возрастных дозировок не отмечены.

 

2.                 Антидепрессанты

Некоторые отечественные психиатры, например, В. Каган (1), рекомендуют назначение детям дошкольного возраста с диагнозом детский аутизм антидепрессантов седативного действия, в частности, – амитриптилина. Лечение проводится 4-5-месячными курсами с перерывами в 1-3 мес. Считается, что амитриптилин может способствовать улучшению контакта с ребенком. Уже на 3-5-й неделе лечения отмечается первое улучшение состояния, проявляющееся в возрастании интереса к окружающему миру, некоторое улучшение контакта.

Сам по себе амитриптилин не излечивает детский аутизм, но, увеличивая возможности контакта, создает хорошие предпосылки для разворачивания психологической работы с ребенком. Недостатком амитриптилина является довольно большое количество побочных эффектов: возможна сонливость, снижение артериального давления, сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания. Препарат назначается только под контролем ЭЭГ, так как может провоцировать появление судорожной готовности.

 

3.                 Транквилизаторы

Транквилизаторы обычно применяются, когда у детей, страдающих аутизмом, выражены страхи, высок уровень тревоги, и именно эти симптомы затрудняют развитие ребенка, психологическую и педагогическую работу с ним. В младшем возрасте может использоваться такой препарат как атаракс.

Атаракс выпускается в форме сиропа и таблеток. Назначается детям в возрасте после 12-и месяцев, в зависимости от веса. Этот препарат хорошо снимает тревогу и страхи, нормализует сон. Однако длительно его применять не стоит, и побочных эффектов у него немало: сонливость, сухость во рту, тошнота, слабость, головная боль, снижение артериального давления.   

 

4.                 Нейролептики

К нейролептикам (по данным РЛС) относятся средства, предназначенные для лечения психозов и других тяжелых психических расстройств. Нейролептики оказывают многогранное влияние на организм. К их основным фармакологическим особенностям относятся своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности.
       Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но могут вызывать дремотное состояние, способствовать наступлению сна и усиливать влияние снотворных и других успокаивающих (седативных) средств. Они потенцируют действие анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов.

Нейролептики изменяют нейрохимические (медиаторные) процессы в мозге: дофаминергические, адренергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические, нейропептидные и другие. Разные группы нейролептиков и отдельные препараты различаются по влиянию на образование, накопление, высвобождение и метаболизм нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно отражается на их терапевтических и фармакологических свойствах.

      При расстройствах спектра аутизма у детей нейролептики обычно используются для коррекции таких проявлений как агрессия, аутоагрессия, двигательная расторможенность, страхи, тревожность, стереотипное двигательное возбуждение. Некоторые нейролептики (рисполепт, этаперазин, трифтазин) оказывают активирующий эффект, повышают речевую активность, улучшают способность к контакту, улучшают интеллектуальную продуктивность.

В основном у детей используются такие препараты:  галоперидол, сонапакс, хлорпротиксен, эглонил, трифтазин, неулептил, этаперазин.   Как правило, большая часть нейролептиков может назначаться только детям школьного возраста и подросткам. С 3-х лет разрешен к применению галоперидол, с 4-х лет – сонапакс, с 6-и лет — трифтазин и эглонил.

В последнее время широко обсуждалось применение в терапии детского аутизма так называемых атипичных нейролептиков, в частности, – рисполепта (рисперидона). В официальной аннотации препарата указано, что сведений по применению его у детей младше 15-и лет нет. Однако имеются отдельные упоминания об опыте приема рисполепта (рисперидона) у детей, которые свидетельствуют о безопасности его применения в детской практике. В последние годы в России были проведены исследования эффективности рисполепта (рисперидона) при лечении детского аутизма процессуального генеза на базе НЦПЗ РАМН, и у всех детей, принимавших участие в исследовании, было отмечено повышение психической активности в виде желания возрастной деятельности — игры, школьных занятий, при одновременной тенденции к упорядочиванию и социализации поведения (подчинение общим правилам, послушание). Так, у детей с аутизмом уменьшались проявления активного негативизма, дети разрешали себя одеть, в ряде случаев пытались это сделать самостоятельно, как и выполнять другие правила опрятности и самообслуживания. К концу первой, особенно второй недели, выявлялось улучшение мыслительных процессов. Дети отмечали, что им стало легче сосредотачиваться, лучше удаются школьные занятия. И объективно становилось более концентрированным внимание, возрастала целенаправленность мышления. У детей раннего возраста это же улучшение внимания и мышления проявлялось в большей сообразительности и организованности в игре. У детей уменьшались или исчезали полностью импульсивность, бездумность, навязчивая стереотипность действий, уменьшался феномен тождества. У детей обнаруживались такие новые для них качества как деликатность, заинтересованность в общении с врачом и в собственном лечении. Для детей школьного возраста было характерно желание анализа своего психического состояния и его динамики в процессе терапии[1]. Есть аналогичные публикации в Альманахе Института коррекционной педагогики РАО, где отмечалось, что показателем улучшения качества жизни детей, получавших терапию рисполептом, можно считать положительную оценку родителями эффективности проводимого лечения; они охотно поддерживали контакт с врачом, выполняли назначения, отмечали положительные сдвиги в состоянии ребенка. При переводе ребенка на традиционные нейролептики сравнение родителями результатов во всех случаях было в пользу рисперидона (Дробинская А.О., 2005). Были сделаны выводы о том, что рисполепт является достаточно эффективным препаратом, который может применяться в комплексной терапии расстройств спектра аутизма. Кроме того, у рисполепта (рисперидона) есть значимое позитивное качество – он в меньшей степени дает побочные эффекты, характерные для типичных нейролептиков (экстрапирамидные расстройства), которые будут описаны ниже. В литературе отмечают следующие наиболее часто встречающиеся побочные эффекты применения рисполепта: увеличение массы тела, гиперпролактинемия, галакторея. Но чаще всего данные нежелательные явления встречаются при терапии рисполептом у подростков (A. Szarfman, J. Tonning, J. Levine, P. Doraiswamy, США, 2006). Нужно отметить, что рисполепт (рисперидон) в форме раствора (капель) 6 октября 2006 года в США был одобрен к применению FDA у детей с 5-и до 16-и лет (по сведениям Медицинского Центра сообщений США и Informatii despre autism in Romania). Однако в России рисполепт (рисперидон) по-прежнему к применению не рекомендован до 15-и лет.

Побочные эффекты, характерные для препаратов из группы нейролептиков

Данные лекарственные препараты могут переноситься как без каких-либо неприятных явлений, так и с некоторыми побочными эффектами. Врач-психиатр, как правило, назначает препараты таким образом, чтобы побочные эффекты были минимальными, а применение нейролептика – безопасным для ребенка. Главная задача родителей – знать об основных нежелательных эффектах лекарств и вовремя информировать об этом врача.

1.                 Сонливость, апатия, вялость чаще встречаются при использовании нейролептиков с выраженным седативным действием, таких как хлорпротиксен, сонапакс, галоперидол. Вялость и сонливость обычно уменьшаются или исчезают в течение одной-двух недель приема препарата, но если эти проявления чрезмерны, нужно сообщить об этом врачу для коррекции схемы лечения. При использовании указанных нейролептиков может появиться головокружение, особенно при резком вставании с постели по утрам. Если вы заметили, что ребенок побледнел, может упасть, уложите его горизонтально без подушки с приподнятыми ногами, дайте крепкий сладкий чай или кофе.

2.                 Расторможенность, возбуждение, нарушение сна. Чаще всего эти побочные эффекты встречаются при начале терапии (на малых дозах) рисполептом (рисперидоном), этаперазином, эглонилом, трифтазином.

3.                 Любые нейролептики могут снижать порог судорожной готовности, поэтому у детей, страдающих эпилепсией, применяются ограниченно, осторожно, только под контролем ЭЭГ.

4.                 Наибольший испуг у родителей обычно вызывают так называемые экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков.  Эти побочные эффекты встречаются при лечении галоперидолом, трифтазином, этаперазином. Они выражаются в преходящих расстройствах движений и мышечного тонуса. Могут появиться дрожь в руках и ногах, спазмы отдельных мышечных групп (шеи, лица, туловища). Движения могут стать скованными. Чтобы этих явлений не было, врач-психиатр назначает так называемый препарат-корректор – циклодол или акинетон. Не пропускайте прием препарата-корректора и не меняйте самостоятельно дозу!

5.                 Если родитель вовремя не сообщает врачу о побочных явлениях, они могут утяжеляться. Может ухудшиться общее состояние ребенка, появиться слабость, потливость, повышение температуры тела. Врача об этом нужно срочно информировать, он отменит препарат и даст рекомендации для нормализации общего состояния ребенка.  

 

6.                 Фитотерапия

Лекарственные растения также могут применяться в комплексной терапии детей с расстройствами спектра аутизма, в основном это растения, обладающие успокаивающим действием. Препараты из лекарственных растений родители могут применять самостоятельно при возбуждении у ребенка, нарушениях сна, тревожности.  

1. Пустырник. Применяется аптечная настойка пустырника, для детей отмеряется число капель по числу лет жизни, дают 2-3 раза в день до еды.

2. Отвар вишневых ягод (компот без сахара). В народной медицине считается, что вишня способствует улучшению психического состояния, вишню для отвара можно брать в произвольной пропорции. Для того чтобы ребенок пил отвар охотнее (он кислый), можно добавлять мед.

3. Настой цветков липы. Полторы столовые ложки липового цвета заварить стаканом кипятка, настоять 20 минут, процедить и давать по десертной ложке 3 раза в день до еды.

4. Чай из корня валерианы. Одну столовую ложку валерианы заварить одним стаканом кипятка, настаивать 30 минут, остудить и процедить. Давать дошкольникам до 1-й чайной ложке 3 раза в день, а школьникам – по 1-й десертной ложке 3 раза в день до еды.

5. Салат-латук. Одну чайную ложку измельченных листьев салата-латука настоять 2 часа в 500 мл кипятка, давать по 1-й столовой ложке 2 раза в день.

6. Шиповник. Столовую ложку плодов шиповника залить 1-м стаканом кипятка, кипятить 10 мин. в закрытой эмалированной посуде, дать настояться 24 часа, процедить, давать дошкольникам   по 2 столовые ложки 2 раза вдень, а школьникам – по четверти стакана 2 раза в день до еды.

 

 

 

Литература:

1.                 Справочник по психологии и психиатрии детского и подросткового возраста. Под ред. С.Ю. Циркина. — СПб.: Питер, 1999.

2.                 Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. – М.: Медицина, 1995.

3.                 Антропов Ю.Ф., Шевченко Ю.С. Лечение детей с психосоматическими расстройствами. — СПб.: Речь. 2002.

4.                 Марценковский И.А., Бикшаева Я.В., Дружинская А.В.  Базовые принципы оказания медицинской помощи детям с общими нарушениями психического развития – расстройствами спектра аутизма // Нейро News психоневрология и нейропсихиатрия. — 2007. — № 2.

5.                 Башина В.М., Скворцов И.А., Симашкова Н.В., Красноперова М.Г. Детский аутизм процессуального генеза и синдром Аспергера в аспекте терапии церебролизином // Социальная и клиническая психиатрия. — 2002. — № 4.

6.                 A. Szarfman, J. Tonning, J. Levine, P. Doraiswamy, США. Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности (реферат) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2006. — № 3.

 

 

 

---

[1] Козловская Г.В., Калинина М.А., Горюнова А.В., Проселкова М.Е. Опыт применения рисполепта при лечении раннего детского аутизма и шизофрении у детей. – М.,   2000.

Неулептил инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Neuleptil капс.

10 мг: 50 шт. (2896)

Комбинации препаратов, применение которых противопоказано:

Леводопа: установлено наличие взаимного антагонизма между леводопой и неулептилом. Не следует проводить лечение экстрапирамидных расстройств с помощью леводопы на фоне лечения неулептилом (снижение или потеря нейролептической активности).

При необходимости назначения неулептила больным, страдающим паркинсонизмом и принимающих леводопу, нелогично продолжать прием леводопы, так как она увеличивает психические нарушения и не может воздействовать на рецепторы заблокированные нейролептиками.

Нецелесообразные комбинации лекарственных средств:

Алкоголь: усиление седативного эффекта неулептила: снижение реакции, что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и использующих механизмы. Избегайте употребления алкогольных напитков и препаратов, содержащих алкоголь.

Гуанетидин и подобные препараты: снижение гипотензивной активности гуанетидина, за счет уменьшения проникновения гуанетидина в волокна симпатических нервов, с которым связано действие препарата. Используйте другие гипотензивные средства.

Сультоприд: увеличение риска развития желудочковых нарушений ритма, в частности фибрилляции желудочков.

Комбинации лекарственных средств, при применении которых требуется соблюдение осторожности:

Антациды (соли, окиси и гидроокиси магния, алюминия и кальция): снижение абсорбции неулептила в желудочно-кишечном тракте. По возможности интервал между приемом антацидов и неулептила должен составлять не менее двух часов.

Комбинации лекарственных средств, при применении которых имеется взаимодействие, которое следует принимать во внимание:

Гипотензивные средства (все): увеличение гипотензивного действия и риска развития ортостатической гипотонии (кумулятивное действие). Для гуанетидина смотри раздел «Нецелесообразные комбинации лекарственных средств».

Другие лекарственные средства, угнетающе действующие на нервную систему — производные морфина. Большинство блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов с седативным действием, барбитураты, бензодиазепины, анксиолитики, не являющиеся производными бензодиазепинов, клопидин и содержащие его препараты: увеличение угнетающего действия на ЦНС, может иметь существенное значение, в частности, при вождении транспортных средств и использовании других механизмов.

Атропин и другие холиноблокаторы, антидепрессанты, производные имипрамина, антипаркинсонические препараты, обладающие антихолинэргическим действием; дизопирамид — возможность кумуляции нежелательных эффектов, связанных с холинолитическим действием, таких как задержка мочи, запоры, сухость во рту и т.п.

Усиливает эффекты анксиолитиков, анальгетиков, средств для наркоза, снотворных, этанола, а также побочные эффекты гепато- и нефротоксических препаратов. При совместном применении с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО — возможно удлинение и усиление седативного и антихолинергического эффектов, с тиазидными диуретиками — усиление гипонатриемии, с Li⁺ — снижение всасывания в ЖКТ, увеличение скорости выведения Li⁺, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений, ранние признаки интоксикации Li⁺ (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом фенотиазинов. При сочетании с бета-адреноблокаторами способствует усилению гипотензивного эффекта, возможен риск развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии. Назначение альфа- и бета-адреностимуляторов (эпинефрин) и симпатомиметиков (эфедрин) может привести к парадоксальному снижению артериального давления. Амитриптилин, амантадин, антигистаминные и другие препараты с холиноблокирующим эффектом повышают антихолинергическую активность.

Антитиреоидные препараты увеличивают риск развития агранулоцитоза. Уменьшает эффект средств, понижающих аппетит (за исключением фенфлурамина). Снижает эффективность рвотного действия апоморфина. усиливает его угнетающее действие на центральную нервную систему. Повышает концентрацию в плазме пролактина и препятствует действию бромокриптина.

Возможности применения успокаивающих средств в педиатрической практике | Русая В.В., Воробьева О.В.

Рассмотрены возможности применения успокаивающих средств в педиатрической практике

    Волнение, тревога – состояния, хорошо знакомые каждому человеку с детства. Физиологическая тревога – это сигнал об угрожающих изменениях в организме или внешнем мире. Ее предназначение – адаптация, мобилизация всех сил организма для быстрого изменения поведения и приспособления к изменившимся условиям существования. Это важная охранительная система, которая учит ребенка осторожности. Иногда сознание ребенка не замечает признаков опасности, но подсознательно организм сигналы опасности ловит и запускает физиологическую перестройку. Если ребенок это замечает и делает нужные выводы, переживание тревоги оказывается уместным и полезным. Физиологическая тревога – универсальный поведенческий паттерн, имеющий эволюционно-адаптивные функции.
    В отличие от физиологической тревоги патологическая тревога не несет в себе адаптивного ресурса, а напротив, чрезвычайно нарушает обыденное функционирование. Мальадаптивный тревожный поведенческий паттерн широко варьирует по интенсивности, длительности персистирования, ситуационным триггерам, тяжести последствий. Каким образом формируется патологическое тревожное расстройство? Генетические исследования показали, бесспорно, высокую семейную представленность тревожных расстройств. Наиболее устоявшийся взгляд следующий – патологическая тревога имеет биологическую генетическую основу, но при этом жестко связана с внешними факторами (уровень, новизна, значимость стресса; социальная поддержка; социокультуральные аспекты; стиль воспитания и др.) [1]. Данные о влиянии средовых факторов в детстве позволяют предположить важность опыта, приобретаемого внутри семьи, поскольку именно этот опыт во многом определяет стиль поведения в будущем. Детские психогении и/или особенности воспитания могут формировать патологический (тревожный) стиль реагирования на ситуации, угрожающие разлукой. Например, почти каждый пятый взрослый пациент, имеющий очерченное тревожное расстройство, в детстве имел плохую адаптацию к школе, испытывал страх посещения школы, отказывался от посещения школы (разновидность тревоги разлучения). Тревога раннего разлучения рассматривается в числе важных факторов формирования тревожных расстройств в зрелом возрасте. Таким образом, патологическая тревога формируется как мультифакториальное заболевание, обусловленное полигенной генетической компонентой и средовыми воздействиями. Следовательно, зная о наибольшей уязвимости ребенка на определенных этапах развития и умело корректируя реакцию на биологические и психосоциальные стрессоры, можно предотвратить формирование дезадаптирующих психопатологических синдромов в будущем. 
    Согласно классическим работам Л.С. Выготского по когнитивному развитию ребенка, выделяют следующую возрастную периодизацию: кризис новорожденности – младенческий возраст (2 месяца – 1 год) – кризис 1 года – раннее детство (1–3 года) – кризис 3 лет – дошкольный возраст (3–7 лет) – кризис 7 лет – школьный возраст (8–12 лет) – кризис 13 лет – пубертатный возраст (14–17 лет) – кризис 17 лет. Эти переломные моменты рассматриваются как движущие силы психического развития ребенка. В разные возрастные периоды ребенок реагирует различным поведением на стрессоры. Принято выделять так называемые «возрастные» формы или уровни реагирования детей на стресс или заболевание, специфические для определенного возрастного этапа, потому что они напрямую связаны с онтогенетическим уровнем развития. В возрасте от 0 до 3 лет происходит формирование вегетативной нервной системы, поэтому главной реакцией ребенка на раздражители будут нарушения сна, аппетита, желудочно-кишечные расстройства. В возрасте 4–10 лет происходит интенсивное развитие моторной зоны коры головного мозга, поэтому проявлениями патологического воздействия будут гиперактивность, тики, заикание, повышенная возбудимость. В 7–12 лет особое место занимает развитие самосознания, формируются элементы социальных чувств, страхи, негативизм, агрессия, эти дети очень легко возбудимы. В 12–16 лет заканчивается созревание всех сенсорных систем, и вместе с тем большая эмоциональность, слабость самоконтроля, неумение сдерживать себя, резкость в поведении могут проявляться ипохондрией, дисморфофобией, нервной анорексией, реакциями протеста. Психическое развитие ребенка характеризуется сменой стабильных и кризисных стадий развития, и резкое изменение в поведении – так называемые аффективные вспышки (капризы, негативные переживания, конфликты с окружающими) являются типичной картиной кризисного периода.
    Возникновение нарушений поведения у детей часто совпадает с началом посещения организованных детских коллективов (детские сады, школы), когда дети испытывают существенные нагрузки на две значимые регуляторные системы организма – нервную и иммунную. Первая отвечает за социально-психическую адаптацию ребенка в коллективе, а вторая – за устойчивость детского организма к большому числу инфекций, с возбудителями которых ребенок сталкивается, попадая в группу детского сада или школьный класс. Известно, что тяжелые стрессовые воздействия так же, как и длительно протекающий стресс, вызывают подавление иммунной системы, что снижает резистентность организма и увеличивает частоту острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) [2]. У ребенка, начинающего посещать организованный детский коллектив, нередко развивается психологический стресс, а постоянное отсутствие по причине частых ОРВИ, возможное отставание в школьной программе серьезно затрудняют адаптацию ребенка в коллективе. У школьников в этот момент падает работоспособность, ослабляется интерес к занятиям, снижается успеваемость. Несомненно, в большей степени это касается тех детей, которые впервые переступают порог детских учреждений, однако следует признать, что и для остальных детей начало учебного года в школе (особенно в младших классах) или возобновление посещения детского сада связано с определенной нагрузкой на регуляторные системы организма. Очень важным с методологической точки зрения является и тот факт, что срыв адаптации в одной из систем оказывает непосредственное отрицательное влияние на функционирование второй, замыкая патологический круг. Данные состояния чаще всего не требуют специфического лечения, достаточно наладить спокойную психологическую обстановку в семье, направленную на поддержку эмоционального состояния ребенка, но в некоторых случаях может потребоваться назначение успокаивающих препаратов короткими курсами. Таким образом, раннее выявление и своевременная коррекция эмоционально-поведенческих расстройств у детей будут способствовать предотвращению истощения двух значимых, как уже упоминалось, регуляторных систем организма – нервной и иммунной. При этом, если невозможно избежать избыточного повышения нагрузок на эти системы, необходимо обеспечить их фармакологическую поддержку.
    Наличие отягощающих факторов в пери- и постнатальные периоды (тяжело протекающая беременность, сильные токсикозы, тяжелые родовые травмы, инфекционные болезни ребенка в первые недели жизни) способствует возникновению поведенческих и эмоциональных расстройств в сочетании с выраженной вегетативной симптоматикой. Вегетативный дисбаланс, свидетельствующий о нарушении в работе центральных и периферических звеньев нервной системы, характеризуется сопутствующими функциональными расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы (функциональные нарушения ритма сердца, лабильная артериальная гипертензия), желудочно-кишечного тракта (диспепсия, запоры, диарея), органов дыхания (одышка) и других систем организма. Несмотря на то, что функциональные расстройства представляют собой нарушение регуляторной функции ЦНС и относятся к неврологической проблеме, роль педиатра в сопровождении таких детей чрезвычайно важна. Нужно помнить о том, что появление выраженной соматической симптоматики свидетельствует о поздней диагностике заболевания. Зачастую к неврологу обращаются дети уже с запущенными формами – длительно страдающие головными болями, а также дети с выраженными нарушениями поведения. Такие яркие манифестные клинические проявления трудно поддаются лечению. Поэтому на плечи педиатра ложится бремя распознавания функциональных расстройств и формирования нейросоматического диагноза. В таких случаях оправданно назначение препаратов, обладающих успокаивающим, вегетотропным и нейрометаболическим действием. 
    Успокаивающие средства, которые могут использоваться в педиатрической практике, представлены препаратами растительного и синтетического происхождения. Большинство из них имеют такие неприятные побочные эффекты, как заторможенность, расслабленность, сонливость, различные аллергические реакции. У препаратов ноотропного действия обратный эффект – возбуждение, повышенная активность, нарушение сна. В педиатрической практике следует отдавать предпочтение средствам без нежелательных побочных действий. С точки зрения баланса эффективности и безопасности интересен препарат Тенотен детский, который можно охарактеризовать как корректор поведения, регулирующий работу ЦНС и сочетающий в себе успокаивающее и адаптогенное действие. Препарат нормализует поведение ребенка: успокаивает, уменьшает расторможенность, раздражительность, плаксивость. В отличие от большинства успокаивающих препаратов Тенотен детский не вызывает седации, заторможенности и мышечной релаксации. Он безопасен даже при длительном приеме из-за отсутствия побочных эффектов и случайной передозировки. Тенотен детский может назначаться детям с сочетанной соматической патологией. Исследования подтверждают, что прием Тенотена детского способствует снижению повышенной гиперактивности у детей, подвижности и импульсивности, уменьшает проявления оппозиционного поведения.
    Изучение поведенческих реакций у детей в периоде адаптации к началу посещения детских образовательных учреждений проводилось Г. Я. Захаровой (Тюмень) [3]. Автором наблюдались дети, находящиеся в периодах возрастных кризисов (2,5–3,5 года и 7–8 лет), которые совпадают с изменением жизненного стереотипа: поступление в детский сад/школу, т. е. дети, наиболее уязвимые к расстройствам адаптации. У всех обследуемых выявлялись признаки гиперактивности, повышенной нервной возбудимости, раздражительности, плаксивости, сниженной способности к обучению и вегетативной дисфункции разной степени выраженности. На рисунках 1 и 2 представлена динамика основных поведенческих реакций у детей, получавших Тенотен детский и не получавших медикаментозную терапию (контрольная группа). 1-месячный курс Тенотена детского (по 1 таблетке 2 р./сут) способствовал улучшению настроения и сна, уменьшению раздражительности, страхов и расторможенности у детей, а также положительно повлиял на способность к обучению. В контрольной группе детей, не получавших лечения, положительная динамика практически не отмечалась или была выражена незначительно. 


    При различных инфекционных заболеваниях может страдать нервная система ребенка. Истощение функциональных возможностей органов и систем в результате перенесенного заболевания, утомление в течение длительного времени, которое не компенсируется восстановлением, могут привести к развитию астеновегетативного или психовегетативного синдрома. Данное состояние может возникнуть после перенесенных респираторных вирусных инфекций, гриппа, тяжелых форм бронхитов и пневмоний, острых средних отитов, тяжелых и осложненных форм инфекционного мононуклеоза, висцеральной формы ветряной оспы, протекающих с нейротоксикозом и везикулезными высыпаниями на внутренних органах. При этом у детей отмечаются психоэмоциональные расстройства, такие как повышенная раздражительность, капризность, тревожность, утомляемость, отвлекаемость, снижение памяти, нарушения сна; а также соматические проявления в виде головных болей, снижения аппетита, тошноты, рвоты, вздутия живота и др. Подобные астеновегетативные нарушения отрицательно влияют на процесс реконвалесценции у детей после перенесенных тяжелых инфекционных заболеваний, удлиняя этот период и ухудшая качество жизни пациентов. Применение Тенотена детского в течение 1 мес. (по 1 таблетке 3 р./сут) стабилизирует психоэмоциональное состояние детей: улучшает настроение, успокаивает, способствует снижению раздражительности и капризности, облегчает процессы обучения (запоминание, концентрацию внимания, усидчивость) и способствует более быстрому завершению периода восстановления (рис. 3) [4].

    Одним из крайних случаев проявлений нарушений поведения у детей является синдром гиперактивности и/или дефицита внимания (СДВГ), который в последнее время активно обсуждается в медицинских кругах. СДВГ у детей проявляется несвойственными для нормальных возрастных показателей двигательной гиперактивностью, дефектами концентрации внимания, отвлекаемостью, импульсивностью. Часто эти симптомы сопровождаются трудностями обучения, нарушениями поведения и сложностями во взаимоотношениях с окружающими. В основе формирования СДВГ лежат генетические механизмы и раннее органическое повреждение ЦНС, которые могут сочетаться друг с другом. Именно эти факторы определяют изменения со стороны ЦНС, приводя к нарушениям высших психических функций и поведения, соответствующим картине СДВГ. Как нейробиологическое расстройство СДВГ рассматривается с позиций задержки формирования связанных между собой мозговых структур, регулирующих процессы поведенческого торможения и самоконтроля. Механизмы патогенеза СДВГ полностью не раскрыты, но общепризнанным является представление о том, что они связаны с дисфункцией нейромедиаторных систем мозга, в частности дофаминергической и норадренергической, при этом основные нарушения происходят на уровне процессов синаптической передачи [5]. 
    Применение Тенотена детского при СДВГ у детей изучалось Н.Н. Заваденко [6]. Назначение Тенотена детского в дозировке 2 таблетки 2 р./сут в течение 12 нед. приводило к существенному уменьшению выраженности симптомов СДВГ по сравнению с таковой в группе плацебо. Было отмечено снижение гиперактивности на 41,9%, проявлений оппозиционного поведения – на 28,6% от исходных значений (результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования) (рис. 4). Статистически значимая редукция симптомов по общему баллу шкалы оценки симптомов СДВГ у пациентов, получавших Тенотен детский, отмечалась уже через 4 нед. после начала лечения. В течение всего периода наблюдения отмечалась хорошая переносимость препарата, сравнимая с таковой при приеме плацебо. Тенотен детский безопасен при применении у пациентов с СДВГ, не вызывает нежелательных явлений, не влияет на показатели общего и биохимического анализов крови и мочи, что обеспечивает возможность длительного применения.  

    В ходе 2-месячного сравнительного исследования было отмечено преимущество Тенотена детского перед стандартной ноотропной терапией (пирацетам). Эффективность Тенотена детского оказалась выше, чем в группе контроля, по всем изучаемым параметрам (нарушение внимания, гиперактивность и импульсивность), что подтверждалось динамикой психометрических (шкала SNAP-IV) и психофизиологических показателей (TOVA-тест) (рис. 5). 

    Кроме того, в процессе монотерапии Тенотеном детским не было выявлено побочных эффектов или осложнений в виде заторможенности, дневной сонливости и вялости. Безусловно, Тенотен детский нельзя рассматривать как специфический препарат для лечения СДВГ, но он с успехом может использоваться для облегчения симптомов СДВГ. 
    Отдельно следует отметить возможность применения Тенотена детского в качестве успокаивающего средства для подготовки ребенка к проведению операционного вмешательства или стоматологических манипуляций. Состояние тревоги ожидания и страх у ребенка перед посещением врача – одна из значимых проблем, которая ухудшает контакт между врачом и пациентом и способствует снижению эффективности проводимой терапии. Наблюдаемая под влиянием Тенотена детского надежная корреляция эмоционального статуса пациентов помогает создать обстановку психологического комфорта для пациента-ребенка и врача, избежать осложнений в процессе лечения и после него. По балльной шкале MCDAS оценивалось поведение до лечения и после премедикации через 30 мин: 1 балл – позитивное поведение; 2 балла – нейтральное поведение; 3 балла – легкие признаки негативного поведения; 4 балла – средние признаки негативного поведения; 5 баллов – сильные признаки негативного поведения. Поведение ребенка оценивалось по выражению лица, речевой активности, скорости подхода и расположению в кресле, наличию двигательных реакций [7].
    Анализ показателей по шкале MCDAS выявил, что 80% детей испытывали напряжение, боязнь, страх, из них 15,6% имели легкую, 23,9% – умеренную, 60,4% – выраженную степень негативного поведения. Результаты исследования показали, что Тенотен детский и диазепам обладают выраженным анксиолитическим эффектом, и позволили сделать следующие практические рекомендации при лечении старших школьников в охранительном режиме. Детям старшей возрастной группы с высокой степенью боязни рекомендуется принимать Тенотен детский в дозе 2 табл. + 2 табл. (для рассасывания под язык) за 20–30 мин до начала лечения, а детям с умеренным уровнем страха рекомендуемая доза – 1 табл. + 1 табл. Тенотена детского. Комплексное обезболивание позволяет уменьшить дозу местного анестетика в 2 раза и может быть рекомендовано для широкого применения на детском амбулаторном стоматологическом приеме.  
    Применение препарата Тенотен детский у детей перед эндоскопической аденотомией и радиоволновой тимпаностомией уменьшает количество жалоб и улучшает психоэмоциональный статус. Тенотен детский, оказывая успокаивающее, противотревожное, стресс-протекторное действие, способствует более благоприятному течению послеоперационного периода и сокращает сроки пребывания детей в стационаре на 3–5 дней. Тенотен детский хорошо переносится и является препаратом выбора в предоперационной подготовке детей при хирургических вмешательствах [8].
    Таким образом, успокаивающий препарат Тенотен детский может применяться в педиатрической практике при:
    –  нарушениях поведения у детей и подростков с проявлениями чрезмерной подвижности, импульсивности, повышенной нервной возбудимости, вызванных особенностями темперамента или типами реагирования ЦНС;
    –  психоэмоциональных нарушениях, возникающих в кризисные возрастные периоды; 
    –  нарушениях адаптации у детей, вызванных привыканием к новому коллективу, повышенными школьными нагрузками;
    –  проявлениях астеновегетативного синдрома после перенесенных инфекционных заболеваний;
    –  с СДВГ для облегчения симптомов;
    –  с целью премедикации перед стоматологическим вмешательством или в предоперационной подготовке детей при хирургических вмешательствах.

.

Aripiprazole: Pediatric Medication | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp^®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Abilify; Abilify Maintena; Abilify MyCite

Торговые наименования: Канада

Abilify; Abilify Maintena; APO-ARIPiprazole; Auro-ARIPiprazole; MINT-Aripiprazole; PMS-ARIPiprazole; RIVA-ARIPiprazole; SANDOZ ARIPiprazole; TEVA-ARIPiprazole

Предупреждение

• Лекарственные препараты, похожие на этот, увеличивали вероятность возникновения суицидальных мыслей или действий у детей и людей молодого возраста. Такой риск может быть выше у людей, которые в прошлом уже пытались совершить суицид или имели суицидальные мысли. За всеми людьми, принимающими этот лекарственный препарат, необходимо тщательно наблюдать. Немедленно свяжитесь с врачом в случае появления таких признаков, как подавленное настроение (депрессия), нервозность, беспокойство, ворчливость или приступы паники, а также при возникновении или усугублении других изменений настроения или поведения. Немедленно свяжитесь с врачом в случае возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида.
• У престарелых людей, которые принимают данный препарат для лечения психических проблем, связанных с деменцией, существует повышенный риск летального исхода. Большинство известных летальных исходов было связано с болезнями сердца или инфекцией. Этот препарат не одобрен к применению для лечения психических проблем, связанных с деменцией.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

• Препарат используют для лечения шизофрении.
• Препарат используют для лечения депрессии.
• Это лекарство используется для лечения биполярного расстройства.
• Применяется для лечения некоторых расстройств поведения у пациентов с аутизмом.
• Этот препарат применяют для лечения синдрома Туретта.
• Данный препарат можно давать детям и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Таблетки с датчиком (Abilify MyCite):

• Если Ваш ребенок принимал эту форму данного лекарственного препарата, узнайте у врача о преимуществах и рисках. Проконсультируйтесь с врачом при возникновении вопросов или опасений по поводу применения данного препарата Вашим ребенком.

Что необходимо сообщить врачу, ПРЕЖДЕ ЧЕМ мой ребенок примет данный лекарственный препарат?

• Если у вашего ребенка аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу об аллергии и о том, как она проявлялась у ребенка.

Сочетание этого препарата с некоторыми лекарствами и заболеваниями может быть неблагоприятно.

Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом относительно всех лекарственных препаратов, которые принимает ваш ребенок (как рецептурных, так и приобретаемых без рецепта, натуральных препаратах и витаминах), а также о проблемах с его здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при заболеваниях вашего ребенка и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые он уже принимает. Не следует начинать, прекращать прием или изменять дозировку какого-либо лекарственного препарата, который принимает ваш ребенок, без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока мой ребенок принимает данный препарат?

Все формы выпуска:

• Сообщите всем медицинским работникам, обеспечивающим медицинское обслуживание Вашего ребенка, о том, что Ваш ребенок принимает этот лекарственный препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи Вашего ребенка.
• Чтобы снизить риск головокружения или потери сознания, попросите Вашего ребенка вставать из положения сидя или лежа медленно. Проследите, чтобы Ваш ребенок осторожно поднимался и спускался по лестнице.
• Если у Вашего ребенка фенилкетонурия, проконсультируйтесь с врачом. В некоторых продуктах содержится фенилаланин.
• Если организм Вашего ребенка не способен расщеплять сахарозу или фруктозу, проконсультируйтесь с врачом ребенка. Некоторые препараты содержат сахарозу или фруктозу.
• Часто сдавайте анализ крови вашего ребенка. Проконсультируйтесь с врачом вашего ребенка.
• Следите, чтобы Ваш ребенок избегал выполнения заданий или действий, которые требуют концентрации внимания или четкости зрения, пока Вы не увидите, как этот лекарственный препарат действует на Вашего ребенка. Сюда относятся езда на велосипеде, занятия спортом или использование таких предметов, как ножницы, газонокосилка, электросамокат, игрушечные машинки или моторные средства передвижения.
• Алкоголь может взаимодействовать с данным лекарственным препаратом. Следите за тем, чтобы ребенок не употреблял алкоголь.
• Проконсультируйтесь со своим врачом перед употреблением марихуаны, других форм каннабиса, рецептурных или безрецептурных лекарственных препаратов, которые могут замедлить ваши действия.
• Следите, чтобы Ваш ребенок был осторожен в жаркую погоду или во время активной деятельности. Следите за тем, чтобы Ваш ребенок пил много жидкости во избежание обезвоживания.
• Постарайтесь, чтобы ребенок каждый день пил много жидкости, не содержащей кофеин, если только врач не указал пить меньше жидкости.
• Возможен повышенный риск возникновения судорог. Необходимо проконсультироваться с врачом.
• На фоне приема лекарственных препаратов подобного рода отмечался пониженный уровень лейкоцитов. Это может стать причиной повышенной вероятности возникновения инфекции. В редких случаях инфекции были смертельно опасными. Если у вас когда-либо ранее отмечался пониженный уровень лейкоцитов, сообщите об этом врачу. Немедленно обратитесь к врачу при наличии симптомов инфекции, таких как высокая температура, озноб или боль в горле.
• На фоне применения препаратов, аналогичных данному препарату, отмечался повышенный уровень сахара в крови или диабет, повышенный уровень холестерина и увеличение массы тела. Данные изменения могут повышать вероятность развития заболевания сосудов сердца и головного мозга.
• Проверяйте уровень сахара в крови вашего ребенка в соответствии с указаниями его врача.
• Применение этого препарата может сопровождаться головокружением, сонливостью и ощущением неустойчивости. Это может привести к падению, что влечет риск перелома костей или другого вреда здоровью.

Если Ваша дочь беременна или кормит ребенка грудью:

• Проконсультируйтесь с врачом, если ваша дочь беременна, забеременела или кормит ребенка грудью. Необходимо будет обсудить преимущества и риски для вашей дочери и ее ребенка.
• Применение этого препарата в течение третьего триместра беременности может привести к возникновению неконтролируемых мышечных сокращений и развитию синдрома отмены у новорожденного.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу моего ребенка?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ/ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: Хотя и в редких случаях, но у некоторых пациентов прием данного лекарственного препарата может вызывать очень серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с врачом Вашего ребенка или обратитесь за медицинской помощью, если у Вашего ребенка имеется любой из перечисленных ниже признаков или симптомов, которые могут быть связаны с очень тяжелым побочным эффектом:

• Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
• Признаки повышенного содержания сахара в крови, такие как спутанность мышления, сонливость, повышенная жажда и чувство голода, учащенное мочевыделение, покраснение лица, учащенное дыхание, а также фруктовый запах изо рта.
• Неконтролируемые движения тела, судорожные движения, нарушение равновесия, трудности с глотанием или речью.
• Сильные желания, которые трудно контролировать (например, прием пищи, азартные игры, секс или трата денег).
• Сильное головокружение или обморок.
• Изменение баланса.
• Судороги.
• Затуманенное зрение.
• У пациентов может возникнуть очень серьезное, а иногда и смертельно опасное осложнение под названием «злокачественный нейролептический синдром». Немедленно свяжитесь с врачом вашего ребенка в случае повышения температуры тела, появления у ребенка мышечных судорог или скованности в мышцах, головокружения, очень сильной головной боли, спутанности сознания, изменений в мышлении, тахикардии, ощущения нарушения сердцебиения, а также обильной потливости.
• У некоторых людей может развиться серьезное нарушение со стороны мышц под названием «поздняя дискинезия». Этот эффект может уменьшиться или исчезнуть после прекращения приема препарата, но может сохраниться. Большему риску подвержены люди с диабетом и лица пожилого возраста, особенно женщины. Риск увеличивается в случае длительного приема или получения высоких доз, но может также возникать на фоне краткосрочного приема в низких дозах. Немедленно обратитесь к лечащему врачу ребенка, если у ребенка возникают неконтролируемые движения тела либо нарушения со стороны мышц языка, лица, рта или нижней челюсти, например высунут язык, раздуты щеки, губы сжаты в трубочку или наблюдаются непроизвольные жевательные движения.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любой лекарственный препарат может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с врачом Вашего ребенка или обратитесь за медицинской помощью, если любой из этих или других побочных эффектов беспокоит Вашего ребенка, или если он не проходит:

Все формы выпуска:

• Чувство головокружения, сонливости, усталости или слабости.
• Тревожность.
• Головная боль.
• Тошнота или рвота.
• Прибавка в весе.
• Беспокойство.
• Запор.
• Нарушения сна.
• Необъяснимое изменение аппетита.
• Раздражение носа или горла.
• Сухость во рту.
• Дрожь.
• Слюнотечение.
• Заложенный нос.

Инъекция:

• Боль в зоне инъекции.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у Вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, обратитесь к врачу Вашего ребенка. Проконсультируйтесь с врачом Вашего ребенка относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Как лучше всего давать этот лекарственный препарат?

Давайте данный препарат Вашему ребенку в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

Все пероральные препараты:

• Давайте данный лекарственный препарат независимо от приема пищи.
• Продолжайте давать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями врача Вашего ребенка или другого медицинского работника, даже если у Вашего ребенка хорошее самочувствие.

Таблетки:

• Попросите ребенка проглотить целиком. Попросите ребенка не жевать, разламывать или крошить таблетку.

Жидкость:

• Следует отмерять дозы жидкого препарата с осторожностью. Используйте дозатор, продающийся вместе с лекарством. Если дозатор не предусмотрен в упаковке, попросите у фармацевта средство для дозирования этого препарата.

Таблетка для рассасывания:

• Не выдавливайте таблетку из фольги при открывании. Таблетку следует вынимать из фольги сухими руками. Положите таблетку ребенку на язык и дайте ей раствориться. Запивать водой не нужно. Следите, чтобы ребенок не проглотил препарат целиком. Следите, чтобы ребенок не разжевывал, не разламывал и не измельчал таблетку.

Инъекция:

• Для внутримышечных инъекций.

Что делать, если мой ребенок пропустит прием дозы лекарственного препарата?

Все пероральные препараты:

• Дайте пропущенную дозу как можно скорее.
• Если Вашему ребенку пришло время принять следующую дозу, не принимайте пропущенную дозу и затем вернитесь к обычному графику приема препарата ребенком.
• Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.

Инъекция:

• Свяжитесь с врачом Вашего ребенка, чтобы выяснить ход дальнейших действий.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

Все пероральные препараты:

• Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.

Жидкость:

• После вскрытия упаковки выбросьте все неиспользованные порции по истечении 6 месяцев.

Таблетка для рассасывания:

• Давайте перорально распадающиеся таблетки сразу после открытия упаковки. Выбросите все неиспользованные порции из открытого пакета.

Инъекция:

• Если вам необходимо хранить этот лекарственный препарат дома, узнайте условия его хранения у врача вашего ребенка, медсестры или фармацевта.

Все формы выпуска:

• Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
• Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

• Если симптомы или нарушения состояния здоровья Вашего ребенка не уменьшаются, или отмечается ухудшение, обратитесь к врачу Вашего ребенка.
• Не делитесь лекарством вашего ребенка с другими и не давайте чье-либо лекарство вашему ребенку.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом Вашего ребенка, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

нейролептики. Как себе не навредить, что такое нейролептический синдром

---

Нейролептический синдром – неврологические нарушения, которые могут возникнуть вследствие приема нейролептиков. Что это за препараты? Можно ли принимать их самостоятельно? Чего боятся люди, которым их выписывают, и чего действительно стоит бояться? Об этом и многом другом рассказал в интервью Алексей Владимирович Казанцев, главный врач клиники психиатрии и наркологии

«Корсаков».

• Для предупреждения появления нейролептического синдрома важен грамотный подбор нейролептика.

Что такое нейролептики?

Нейролептики – это антипсихотические вещества, которые применяются только в психиатрии. Они используются для того, чтобы прервать психопродуктивную симптоматику, устранить бредовые идеи. Это большая группа препаратов для лечения различных психических расстройств. Второе название нейролептиков – антипсихотики.

Существует определенная классификация этих препаратов. Так, различают типичные и атипичные нейролептики. Типичные – классические антипсихотические средства. На фоне их высоких лечебных доз есть высокая вероятность развития побочных эффектов. Атипичные – это современные препараты, они позволяют уменьшить развитие и выраженность побочных эффектов.

Существуют антипсихотики пролонгированного действия. Они способны оказывать длительное действие до месяца, в среднем 21 день. Другие названия этих препаратов – деканоат или депо. Они очень удобны, так как нет необходимости принимать их каждый день. Это важно, потому что довольно часто пациенты забывают это делать, а здесь они приходят на прием к врачу и имеют возможность после консультации, на которой им назначается нейролептик пролонгированного действия, сразу купить и принять лекарство.

Назначить нейролептики может только психиатр, психиатр-нарколог, психолог не назначает вовсе. Крайне редко эти лекарства может выписать по показаниям невролог, но только после консультации с психиатром.

В каких случаях их назначают пациентам?

С чем нейролептики борются: они снимают симптомы страха, тревоги, ажитации, то есть сильного эмоционального возбуждения, напряжение в теле, улучшают качество сна. Это позволяет достаточно эффективно использовать их при тревожных, депрессивных и фобических расстройствах. Кроме того, они борются с такими симптомами, как бред, галлюцинации, различные перепады настроения, агрессивное и опасное поведение, при котором пациент может быть опасен и для себя, и окружающих, психомоторное возбуждение, которое довольно часто наблюдается при реактивных состояниях. Также некоторые психиатры назначают нейролептики при лечении апатии и вялости при депрессиях.

Что такое нейролептический синдром?

Нейролептический синдром – это побочное действие нейролептиков. Он может наблюдаться, когда препарат вводится в больших дозах или когда данный нейролептик не подходит для пациента. Его последствие – экстрапирамидное нарушение, то есть повышенный мышечный тонус, движения становятся скованными, замедленными, возможна невнятная речь, неусидчивость на месте.

Среди других побочных реакций – спутанность сознания, изменение психопродукции. Человек может абсолютно измениться, он не будет понимать, где находится, будет себя плохо чувствовать. Появится слабость, смазанность речи или нарушение артикуляции, сонливость, заторможенность. Нарушатся мыслительные процессы, а это память, внимание (снижается концентрация внимания), само мышление тоже очень страдает.

Нейролептики могут вызывать и другие экстрапирамидные реакции. Например, когда начинает сводить различные мышцы: руки, шею, язык, наступает затруднение дыхания, глотания и т. д.

При злокачественной реакции на препарат повышается температура, нарастают все перечисленные явления. Тяжелое и плохо поддающееся лечению состояние. При отсутствии помощи это может привести даже к смертельному исходу.

В качестве побочных эффектов могут встречаться и эндокринные нарушения. Бывает, что наблюдается ожирение, увеличение веса, изменение аппетита, массы тела. У пациентов-женщин может наступать аменорея. Также среди побочных эффектов часто встречаются поносы, запоры, сложности с мочеиспусканием. Из крайне редких побочных эффектов – вегетативные нарушения (например, легкий тремор, озноб, потливость).

Для предупреждения появления нейролептического синдрома важен грамотный подбор нейролептика. К нему сразу должны быть назначены препараты-корректоры, которые убирают симптомы экстрапирамидных нарушений.

Как часто наблюдаются побочные эффекты после приема нейролептиков?

В условиях стационара практически не наблюдаются. Потому что препараты назначаются совместно с корректорами.

Доступны ли нейролептики в свободной продаже? Можно ли их купить без рецепта?

Нет, они недоступны и не должны быть доступны в свободной продаже. Крайне редко раньше можно было приобрести их по рецепту, выписанному более чем несколько месяцев назад. Сейчас по новым методичкам и инструкциям препарат выписывается только на короткий промежуток времени, то есть 60 дней, не более. Дальше пациент приходит к психиатру, и тот выписывает повторный рецепт.

И к чему может привести употребление без рецепта?

При таком употреблении очень высок риск передозировки. К тому же нейролептик, скорее всего, будет применен без корректора. А это может вызвать нейролептический синдром. К сожалению, с нейролептическим отравлением при нецелевом использовании препаратов довольно часто попадают в реанимационное отделение.

В смеси со спиртом нейролептики могут использовать даже с целью отравления. Периодически можно прочитать в средствах массовой   информации, что антипсихотики были взяты у родственников, страдающих психическими заболеваниями, и использованы с целью отравления, чтобы заполучить чьи-либо вещи или просто лишить человека жизни.

• Я считаю, что лучше пролечиться у врача, убрать психопродуктивную и депрессивную симптоматику, суицидальные мысли и человек будет жить очень долго и счастливо.

Почему люди боятся принимать нейролептики?

Многие считают, что нейролептики – это кошмар. Однако нужно разбивать эти мифы. Я как-то выступал в одной программе с депутатами, они тоже говорят: «Зачем вы так лечите? Надо словом лечить». А я им говорю: «Ну как вы галлюцинации или бред словом вылечите? Покажите мне, пожалуйста. Если научитесь, отпадет необходимость лечить иначе».

Довольно часто люди считают, что нейролептики превращают в «овощи». Когда нейролептик правильно подобран, в нужной дозе, он не приводит к тому, что человек становится «овощем». Первые дни приема может быть сонливость, заторможенность, затруднение мышления, но это проходит к третьему-четвертому дню.

Также есть мнение, что нейролептики глушат психику, разрушают личность и что от них человек умрет в психушке. С одной стороны, если есть бредовые идеи, галлюцинаторные переживания, зрительные, слуховые или тактильные, то при приме антипсихотиков они уходят. Острая психопродуктивная симптоматика пропадает. В этом плане да, нейролептики воздействуют на психику, но в качестве лечения. С другой стороны, люди считают, что при их приеме человек умрет в психушке. А бред или депрессия, когда появляются суицидальные мысли, начинается психоз, – это не смертельный случай? Я считаю, что лучше пролечиться у врача, убрать эту психопродуктивную и депрессивную симптоматику, суицидальные мысли и человек будет жить очень долго и счастливо. Тем более уже на протяжении многих десятилетий проходит лечение данными препаратами во всем мире.

Также часто встречается мнение, что нейролептики могут вызывать слабоумие. Если в каких-то сумасшедших дозах, то возможно. Но само по себе любое психическое заболевание, к сожалению, в дальнейшем приводит к органике, то есть на самом деле ума становится все меньше и меньше и психика человека все больше разрушается заболеванием. Например, шизофрения. Для нее характерно туннельное мышление. Такие люди в какой-то области могут быть гениями, но в большей степени их абсолютно ничего не интересует: ни внешний вид, ни где они живут, ни чем питаются, ни притязания их родственников. У них нет никаких эмоций как таковых. И это не зависит от нейролептиков, такое заболевание у человека, оно появилось у него и с ним, к сожалению, останется на всю жизнь. Только благодаря правильно подобранной терапии возможно добиться улучшения.  Ухудшение же наступает, если человек эту терапию не принимает или принимает выборочно либо от случая к случаю. Отсутствие лечения довольно часто заканчивается нападением на людей, нанесением увечья себе и окружающим, близким, захватом в заложники, если у человека есть бредовые идеи преследования. Или приводит к суицидальным завершенным попыткам, сейчас стало модным. Это показывается в Интернете, в прямом эфире, что потом обсуждает молодежь, подростки, и, к сожалению, многие стараются это продублировать. Так что все нарушения, связанные с психикой человека, должны своевременно лечиться у специалиста. Это мое мнение и мнение всех ведущих психиатров, неврологов, клинических психологов, которые занимаются данным видом патологий, то есть лечением психических расстройств.

• Важно даже при малейших побочных эффектах вызывать врача и ни в коем случае не заниматься самолечением. Это касается всех препаратов, и психотиков в частности.

Может ли возникнуть нейролептический синдром, если человек принимает нейролептики строго по указанию врача?

Основной причиной в этом случае может быть индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату. Потом доза и продолжительность лечения могут быть выбраны в большей степени, чем нужно для данного пациента. Также возможна несочетаемость с другими препаратами, употребляемыми пациентом.

Однако стоит понимать: абсолютно все побочные эффекты купируются, корректируются, но желательно начать лечение нейролептиками в условиях стационара, чтобы было круглосуточное наблюдение, надзор, мониторинг состояния пациента (речи, мышц, памяти, мышления, сна). Чтобы можно было выявить все побочные эффекты и своевременно их устранить с помощью корректоров, уменьшения дозы или подбора другого лекарства из группы антипсихотиков.

Добиться выраженных побочных эффектов в условиях стационара тоже можно, но только если врач не контролирует ни дозировку, ни прием препарата, лекарства находятся в свободном доступе, что в нашем стационаре категорически невозможно. У нас время приема и количество препарата, а также состояние пациента контролируются ведущими и круглосуточными врачами. И в случае если у него начинают наблюдаться затруднение речи, мышечные боли или спазмы, мы сразу же назначаем препараты, которые убирают начальные проявления нейролептического синдрома.

Как пациент может обезопасить себя от побочных эффектов?

Чтобы не было сильных побочных эффектов, лечение должен проводить доктор. Лечение не должно производиться амбулаторно без контроля врача, потому что пациент может самостоятельно увеличить указанную дозировку, кратность приема, может также принять препарат со спиртными напитками. При приеме нейролептиков категорически нельзя употреблять спиртные напитки и даже пиво, что в амбулаторных условиях невозможно проконтролировать. Не всегда это могут отследить родственники, которые довольно часто заняты работой. В связи с этим только в условиях стационара можно назначать прием.

Кроме того, нельзя начинать употреблять нейролептики в амбулаторных условиях, потому что они замедляют скорость реакции и могут вызвать проблемы с управлением автомобилем, другими сложными механизмами, что может привести к аварии.

Чтобы не было ожирения, обязательно больше употреблять продуктов, богатых витаминами и белками. Нужно пить достаточное количество жидкости, чтобы не было побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. И все вопросы, возникающие по лечению, обсуждать с врачом, а не на сайтах, не в чатах, с другими пациентами или тем более с малосведущими знакомыми людьми, которые считают, что они разбираются в этом вопросе. То есть все лечение нейролептиками должно строго идти через консультацию со специалистом.

К сожалению, довольно часто мы сталкиваемся с такими явлениями: в государственных клиниках пациенту назначили данную группу препаратов, а он обращается к нам и искренне удивляется: «Как так? Меня никто не предупреждал о побочных эффектах, я свободно езжу за рулем», или «Я пять дней пила и принимала нейролептики. Почему у меня сонливость и заторможенность?» Хотя это обычное явление при нейролептиках, а при миксе с алкоголем может привести к ухудшению состояния вплоть до летального исхода.

Так что строгий вердикт: назначение нейролептиков должно проводиться только в условиях стационара врачом-психиатром с тщательным подбором препарата и дозы, с титрованием дозы, а при выписке нужно строго придерживаться дозировки, срока по курсу лечения. И если появляются какие-либо из вышеперечисленных симптомов, обязательно обращаться к врачу, приезжать к нему на консультацию, и он уже будет титровать дозу, подбирать заново препарат, возможно, заменять его другим, если эффект не достигнут.

Если у человека наблюдаются сильные побочные эффекты после самостоятельного приема препаратов, насколько сложно его потом привести в себя?

Нужно сразу же вызывать скорую помощь. При необходимости она отвезет в реанимацию ближайшей больницы города, района, чтобы там назначали препараты ноотропного ряда, которые являются антидотом. Важно сразу обратиться к специалистам, потому что просто так водой, каким-нибудь активированным углем, сорбентами с этим не справиться. Важно даже при малейших нарушениях вызывать врача и ни в коем случае не заниматься самолечением. Это касается всех препаратов, и психотиков в частности.

Начать принимать меры как можно раньше важно еще и потому, что злокачественный нейролептический синдром лечится только в одном институте в Москве.

Что бы Вы хотели сказать людям, которые не знают, куда им обратиться за помощью при нейролептическом синдроме?

Обращайтесь к нам, наша цель – помочь вам. У нас грамотные высокопрофессиональные врачи, препараты последнего поколения, очень комфортные условия для пребывания. Мы разительно отличаемся от государственных учреждений, у нас нет такой скученности, нет специфического запаха от того, что в отделении очень длительно находятся психиатрические пациенты. У нас практикуется индивидуальный подход и строгое наблюдение, надзор за пациентами, круглосуточный мониторинг их состояния (пульса, давления, изменения поведения). И если есть необходимость, мы можем провести реанимационные мероприятия, которые выведут из того же нейролептического синдрома, если он появился в условиях самостоятельного приема препаратов, по назначению врачей из государственных клиник или частных психиатров, психотерапевтов. Конечно, мы готовы предоставить скорую помощь, которая приедет на дом и привезет, если необходимо, в реанимацию нашей клиники.

 

Ламотриджин в качестве корректора ряда поведенческих нарушений при различных психических патологиях Lamotrigine as a treatment of some behavioral disturbances in the context of different psychopathologies

43

ного эпизода» из DSM-5, напротив, удалено (S. Stahl, 2013,

P. Ruiz, 2017).

Что еще интереснее, DSM-5 позволяет использовать ква-

лификатор «со смешанными симптомами» и для унипо-

лярных депрессий. То есть DSM-5 не требует пересмотра

диагноза с униполярного большого депрессивного рас-

стройства на БАР или РБС для использования этого квали-

фикатора. Более того, DSM-5 формально даже не позво-

ляет поставить диагноз БАР или РБС больному, у которого

регистрируются только «депрессии со смешанными симп-

томами», но никогда не было ни маний, ни гипоманий, хо-

тя такие больные, бесспорно, относятся к биполярному

спектру. Таким образом, по DSM-5 описанная пациентка

была бы расценена как страдающая униполярной «депрес-

сией со смешанными симптомами», а неформально долж-

на была бы быть отнесена к РБС (S. Stahl, 2013, P. Ruiz, 2017).

В 2012 г. A. Zavodnick и R. Ali опубликовали обзор лите-

ратуры, посвященной изучению эффективности и без-

опасности применения ламотриджина при униполярных

ТРД, в том числе при ТРД, осложненных коморбидными

психическими заболеваниями. В этот обзор вошли данные

всех исследований, в которых ламотриджин изучался в

контексте лечения ТРД, в том числе при ТРД, коморбидных

с такими психическими заболеваниями, как различные

тревожные расстройства (ТР), посттравматическое стрес-

совое расстройство (ПТСР), обсессивно-компульсивное

расстройство (ОКР), различные расстройства личности,

включая пограничное расстройство личности (ПРЛ). Ре-

зультаты изучения литературы, предпринятого авторами,

свидетельствуют о том, что пациенты с униполярной ТРД

получают наибольшую пользу от применения ламотрид-

жина, если у них также имеется коморбидное то или иное

ТР, или ПТСР, или ОКР, или ПРЛ (A. Zavodnick, R. Ali, 2012).

В заключение авторы упомянутого обзора сделали вы-

вод, что пациенты с униполярной ТРД, осложненной ко-

морбидностью с теми или иными ТР, ПТСР, ОКР или ПРЛ, с

большей вероятностью получат пользу от применения ла-

мотриджина и в среднем более выраженный терапевтиче-

ский эффект от него, чем пациенты с неосложненной ТРД

или с ТРД, коморбидной с какими-либо другими психиче-

скими заболеваниями. Кроме того, они также показали,

что, по данным литературы, более высокие дозы ламот-

риджина способствуют более выраженному терапевтиче-

скому эффекту не только на собственно депрессивную

симптоматику (симптоматику ТРД), но и на симптоматику

упомянутых коморбидных заболеваний (A. Zavodnick,

R. Ali, 2012).

В 2016 г. описан клинический случай 67-летней женщи-

ны с униполярной ТРД, осложнившейся выраженной ко-

морбидной генерализованной и социальной тревож-

ностью, избеганием социальных контактов и когнитивны-

ми нарушениями. У этой женщины долгожданная ремис-

сия как в отношении депрессивной, так и в отношении

тревожной симптоматики, избегающего поведения и ког-

нитивных нарушений после неоднократных попыток

лечения различными антидепрессантами, антипсихотика-

ми и нормотимиками была достигнута на фоне комбини-

рованного лечения ламотриджином и топираматом (L. Ha-

noglu и соавт., 2016).

Авторы, описавшие упомянутый клинический случай, по-

казали также, что при комбинированном лечении этой жен-

щины ламотриджином и топираматом аддитивно увеличи-

вался метаболизм глюкозы в ее мозгу в тех областях, в кото-

рых он при депрессии патологически снижен, по сравне-

нию с применением любого одного из этих двух препара-

тов, и что это увеличение метаболизма глюкозы в мозгу в ее

случае было параллельно наблюдаемому клиническому

улучшению. Они предположили, что терапевтический эф-

фект сочетания ламотриджина и топирамата связан с их со-

вместным и взаимно усиливающим друг друга влиянием на

глутаматергическую нейропередачу и, в частности, с моду-

лированием активности двунаправленной связи «гиппо-

камп – поясная кора» (L. Hanoglu и соавт., 2016).

Известный психофармаколог и специалист по аффек-

тивной патологии P. Phelps в своей серии лекций, посвя-

щенной особенностям клинического применения ламот-

риджина и размещенной на сайте Psychopharmacology In-

stitute, также указывает, что применение ламотриджина

при БАР, РБС или ТРД особенно показано в случаях комор-

бидности БАР, РБС или ТРД с ПТСР, ОКР, теми или иными

ТР или с ПРЛ (P. Phelps, 2018).

Эпилепсия

В одном двойном слепом плацебо-контролируемом

сравнительном РКИ, проведенном в 2009 г., изучали эф-

фективность и безопасность адъювантного применения

ламотриджина в сопоставлении с леветирацетамом и с

плацебо в купировании раздражительности, импульсивно-

сти, враждебности, гневливости и агрессивности у боль-

ных с эпилепсией. Все больные были рандомизированы к

получению дополнительно к уже получаемым ПЭП либо

ламотриджина, либо леветирацетама, либо плацебо. Доза

активного препарата наращивалась до целевой в течение

первых 8 нед терапии, после чего в течение еще 12 нед осу-

ществлялось наблюдение за больными (D. Labiner и соавт.,

2009).

Авторами этого РКИ было показано, что адъювантное

применение как ламотриджина, так и леветирацетама ста-

тистически достоверно эффективнее плацебо в устране-

нии враждебности (включая подозрительность), импуль-

сивности, гневливости, раздражительности и агрессивно-

сти по шкале Anger-Hostility у больных с эпилепсией. Од-

нако ламотриджин оказался статистически достоверно

эффективнее леветирацетама в этом отношении; p<0,05

(D. Labiner и соавт., 2009).

В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом

РКИ, проведенном в 2011 г., изучали эффективность и

безопасность применения ламотриджина в сопоставле-

нии с плацебо у больных с височной эпилепсией и выра-

женными поведенческими нарушениями (агрессивность,

раздражительность, гневливость, импульсивность, враж-

дебность). В этом исследовании принял участие 21 боль-

ной височной эпилепсией с упомянутыми выраженными

поведенческими нарушениями. В течение 10 нед лечения

ламотриджином у больных не только значительно умень-

шились количество и тяжесть припадков височной эпи-

лепсии, но и редуцировались упомянутые нарушения по-

ведения в сопоставлении с плацебо (H. Kato и соавт., 2011).

В частности, в этом исследовании выраженной редук-

ции подверглись импульсивность, физическая и вербаль-

ная агрессивность, а также гневливость, раздражитель-

ность и враждебность, измеренные по шкале BAQ Total

Aggression и ее подшкалам Physical Aggression, Verbal

Aggression, Anger и Hostility (H. Kato и соавт., 2011).

В 2013 г. индийскими авторами описан интересный кли-

нический случай больного с коморбидностью эпилепсии и

ПРЛ и с документированными ранее тенденциями к самопо-

вреждению, связанными с наличием ПРЛ. Назначение этому

больному прегабалина в качестве ПЭП привело к тому, что

на фоне вызванных прегабалином опьянения и растормо-

женности больной нанес себе более 20 симметричных тон-

ких порезов лезвием на предплечье левой руки. Замена пре-

габалина на ламотриджин и постепенное доведение дозы до

200 мг/сут привели к ремиссии не только по линии эпилеп-

тических припадков, но и по линии тенденций к самопо-

вреждению, а также к частичному уменьшению другой симп-

томатики ПРЛ, такой как импульсивность, раздражитель-

ность, агрессивность (V. Tandon и соавт., 2013).

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ / RESEARCHER – TO THE PRACTICE

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ Том 21, №3, 2019 / PSYCHIATRY AND PSYCHOPHARMACOTHERAPY Vol. 21, No. 3, 2019

противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – раствор д/приема внутрь в справочнике лекарственных средств

Комбинации, противопоказанные для применения

Агонисты допамина за исключением леводопы, (амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, квинаголид, ропинирол) кроме больных болезнью Паркинсона.

Взаимный антагонизм между агонистами допамина и нейролептиками.

Вызванный нейролептиками экстрапирамидный синдром скорее следует лечить антихолинергическими средствами, нежели агонистами допамина.

Нежелательные комбинации

Алкоголь

Усиление седативного эффекта, вызванного нейролептиками. Притупление бдительности может быть опасным во время управления автомобилем и рабочими механизмами.

Больные должны избегать потребления спиртных напитков и приёма лекарственных препаратов, содержащих алкоголь.

Леводопа

Взаимный антагонизм между леводопой и нейролептиками.

Больным с болезнью Паркинсона эти препарата следует назначать в минимальных, эффективных дозах.

Агонисты допамина за исключением леводопы, (амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, квинаголид, ропинирол) больным болезнью Паркинсона.

Взаимный антагонизм между агонистами допамина и нейролептиками. Агонисты допамина могут вызвать развитие психотических расстройств или их обострение. Если больным с болезнью Паркинсона, леченным агонистами допамина, требуется лечение нейролептиками, агонисты нужно снижают постепенно до полной отмены (резкая отмена препаратов допамина предрасполагает к развитию «злокачественного нейролептического синдрома»).

Комбинации, требующие принятия мер предосторожности

Желудочно-кишечные препараты для топического применения

Соли магния, алюминия и кальция, оксиды и гидроксиды. Снижается всасывание фенотиазиновых нейролептиков в желудочно-кишечном тракте.

Необходимо соблюдать интервал между приёмом топических желудочно-кишечных средств и фенотиазиновых нейролептических препаратов (более 2 часов, если возможно).

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Антигипертензивные средства

Усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск постуральной гипотензии (аддитивный эффект).

Атропин и другие атропиноподобные вещества

Имипраминовые антидепрессанты, седативные Н¹-антигистаминные средства, антихолинергические противопаркинсонные средства, атропиноподобные противоспазматические средства, дизопирамид.

Аддитивные нежелательные реакции, связанные с атропиноподобными средствами, например:

• задержка мочи, запор, сухость во рту и т.д.

Другие депрессанты центральной нервной системы

Производные морфина (обезболивающие, противокашлевые и препараты для заменительной терапии), барбитураты, бензодиазепины, небензодиазепиновые анксиолитики, снотворные, нейролептики, седативные антидепрессанты (амитриптилин, доксепин, мианзерин, миртазапин, тримипрамин), седативные Н¹-антигистаминные средства, антигипертензивные средства центрального действия, баклофен, талидомиды, пизотифен.

Нарастает подавление центральной нервной системы. Снижение бдительности может быть опасным во время управления автомобилем и рабочими механизмами.

Бета-блокаторы у больных с сердечной недостаточностью: бизопролол, карведилол, метопролол

Сосудорасширяющий эффект и опасность гипотензии, в особенности, постуральной гипотензни (аддитивный эффект).

Лечение расстройств поведения у детей и подростков

Архивировано: этому отчету больше 3 лет. Результаты могут быть использованы в исследовательских целях, но не должны считаться текущими.

Подходит ли мне эта информация?

Эта информация для вас, если:

• Медицинский работник * сообщил, что у вашего ребенка или подростка нарушено деструктивное поведение, такое как оппозиционно-вызывающее расстройство, расстройство поведения или прерывистое взрывное расстройство.
• Ваш ребенок или подросток моложе 18 лет. Информация в этом резюме взята из исследования детей и подростков в возрасте до 18 лет.

* Ваш медицинский специалист может включать в себя лечащего врача вашего ребенка или подростка, педиатра, психолога, психиатра, лицензированного социального работника-консультанта, практикующую медсестру или помощника врача.

Что мне скажет это резюме?

Это резюме ответит на следующие вопросы:

• Что такое расстройства деструктивного поведения (DBD)?
• Как относятся к DBD?
  • Психосоциальное лечение (лечение у квалифицированного терапевта)
  • Лекарства
• Что исследователи обнаружили о лечении DBD?
• Каковы возможные побочные эффекты лекарств от DBD?
• О чем мне следует поговорить с лечащим врачом моего ребенка или подростка?

Примечание : Информация в этом резюме предназначена для детей и подростков, у которых есть DBD.У ребенка или подростка может быть синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) с DBD. Это резюме не для детей или подростков, у которых есть только СДВГ.

Каков источник этой информации?

Эта информация взята из отчета об исследовании, финансируемом Агентством по исследованиям и качеству в области здравоохранения, агентством федерального правительства.

Исследователи просмотрели 84 исследования, опубликованных в период с 1994 по июнь 2014 года. Медицинские работники, исследователи, эксперты и общественность дали отзывы на отчет до его публикации.

Понимание состояния вашего ребенка или подростка

Что такое расстройства деструктивного поведения (DBD)?

DBD — это расстройства, при которых дети или подростки не могут контролировать свои эмоции и поведение. Их поведение может быть очень вызывающим, и они могут сильно конфликтовать с авторитетными лицами. Их действия могут быть агрессивными и разрушительными. У всех детей время от времени возникают легкие поведенческие проблемы, но ДПД более серьезны и продолжаются со временем.

DBD могут запускаться, когда ребенок еще маленький. Дети или подростки с DBD, которые не получают лечения, часто имеют серьезные проблемы с поведением дома, в школе или в обоих случаях. По мере взросления у них также выше вероятность возникновения проблем с употреблением алкоголя или наркотиков, а также насильственным или преступным поведением.

Примеры DBD включают оппозиционно-вызывающее расстройство, расстройство поведения и прерывистое взрывное расстройство.

Оппозиционно-вызывающее расстройство

Дети или подростки с этим расстройством могут большую часть времени находиться в гневном или раздражительном настроении.Они могут часто ссориться и отказываться подчиняться родителям, опекунам, учителям или другим людям. Они также могут захотеть причинить вред тому, кто, по их мнению, причинил им вред.

Расстройство поведения

Дети или подростки с этим расстройством могут агрессивно действовать по отношению к людям, животным или и тем, и другим. Они могут запугивать или угрожать кому-то, вступать в драки, использовать оружие, причинять боль животным или принуждать других к сексуальной активности. Они также могут уничтожать собственность с помощью огня или других средств, часто лгать или воровать. Они могут не ходить поздно ночью, пропускать школу или убегать из дома.Им также может не хватать сострадания и чувства вины за причинение вреда другим.

Прерывистое взрывное расстройство

У детей или подростков с этим расстройством могут быть вспышки агрессивного, агрессивного поведения или крика. Они могут впадать в истерику и вступать в драки. Они часто слишком остро реагируют на ситуации и не думают о последствиях. Вспышки случаются практически без предупреждения. Обычно они длятся 30 минут или меньше. После вспышки ребенок или подросток могут пожалеть или смутиться.

Насколько распространены DBD? Что их вызывает?

DBD — один из наиболее распространенных типов поведенческих расстройств у детей и подростков.

• Из каждых 100 детей в Соединенных Штатах около 3 из них имеют DBD.
• Больше мальчиков, чем девочек имеют DBD.
• DBD чаще встречаются у детей в возрасте от 12 лет и старше.

Причина DBD не известна. Вещи, которые увеличивают риск DBD, включают:

• Жестокое обращение с детьми или безнадзорность
• Травмирующий жизненный опыт, например сексуальное насилие или насилие
• Семейная история DBD

Наличие ребенка или подростка с DBD может быть очень стрессовым для родителей, опекунов и всей семьи.Но есть методы лечения, которые могут помочь.

Знакомство с вашими вариантами

Как относятся к DBD?

Для лечения DBD у вашего ребенка или подростка ваш лечащий врач может порекомендовать психосоциальное лечение (лечение у квалифицированного терапевта). При необходимости врач вашего ребенка или подростка может также посоветовать принять лекарство вместе с психосоциальным лечением.

Каждый ребенок или подросток по-разному реагирует на разные виды лечения. Возможно, вам придется попробовать несколько методов лечения, прежде чем вы найдете то, что подходит вашему ребенку или подростку.

Психосоциальное лечение

Психосоциальное лечение может помочь улучшить взаимодействие между вами и вашим ребенком или подростком. Это делается с помощью программ, в которых родители и их ребенок или подросток встречаются с квалифицированным терапевтом. Важно, чтобы в лечении принимали участие родители и опекуны.

Некоторые программы ориентированы только на обучение родителей. Другие программы также работают с ребенком или подростком, всей семьей вместе или с учителями ребенка или подростка.

Программы обучения родителей и детей иногда проводятся в группах.Сеансы обычно длятся от 1 до 2 часов и проводятся каждую неделю от 8 до 18 недель. Программы обычно взимают плату. Ваша страховка может покрыть часть расходов.

Программы для родителей

Эти программы могут вам помочь:

• Отвечайте положительно, когда ваш ребенок просит о помощи или требует внимания
• Выбирайте реалистичные цели для своего ребенка
• Лучше следить за поведением ребенка
• Получите более эффективные родительские навыки
• Больше уверенности в способности справляться с ситуациями
• Снизьте уровень стресса

Программы помогают вам поддерживать и могут научить вас конкретным способам помочь изменить поведение вашего ребенка без криков, угроз или применения физического наказания. Вы можете научиться:

• Установить четкие правила
• Сохраняйте спокойствие, когда просите ребенка сделать что-нибудь
• Убедитесь, что ваши инструкции ясны и подходят для возраста вашего ребенка
• Объясните ребенку последствия дурного поведения
• Реагируйте на деструктивное поведение с помощью таких вещей, как тишина или тайм-аут

Вы также можете узнать, как помочь своему ребенку, и:

• Повысьте социальные навыки вашего ребенка
• Помогите своему ребенку завязать дружеские отношения
• Помогите своему ребенку научиться контролировать свои эмоции
• Научите ребенка решать проблемы
• Помогите ребенку научиться самостоятельности

Детские программы

Эти программы могут помочь детям:

• Позитивнее о себе и своей семье
• Укрепить свои социальные и коммуникативные навыки и навыки решения проблем
• Лучше выражать чувства и управлять гневом
• Практикуйте хорошее поведение

Подростковые программы

Для подростков квалифицированный терапевт может встречаться с родителями, а также со всей семьей вместе. Терапевт может искать закономерности во взаимодействии членов семьи, которые могут вызвать напряжение и проблемы. Затем терапевт может помочь вашей семье научиться новым способам общения, чтобы избежать конфликта.

Терапевт может помочь вам научиться:

• Будьте активнее со своим подростком
• Установите четкие правила и последствия за нарушение правил
• Совершенствуйте свои навыки лидерства, общения и решения проблем
• Поддержите своего подростка

Программы для учителей

Эти программы могут помочь учителям научиться:

• Управление поведением в классе
• Улучшить социальные и эмоциональные навыки учащихся
• Работайте с родителями и поддерживайте их участие

Что исследователи обнаружили о лекарствах от DBD?

Программы, которые работают с:	Улучшают ли программы разрушительное поведение детей дошкольного возраста?	Улучшают ли программы деструктивное поведение детей школьного возраста?	Улучшают ли программы деструктивное поведение подростков?
* Чтобы узнать это наверняка, необходимы дополнительные исследования.
Только родители	Есть	Есть	Не сообщается
Родители и их ребенок или подросток	Есть	Да, может *	Есть
Родители и вся семья	Есть	Да, может *	Есть
Родители и учителя их детей или подростков	Не сообщается	Да, может *	Есть

Лекарства

Лекарства обычно выдаются детям или подросткам с ДРД только в том случае, если только психосоциальное лечение не помогает.Лекарства обычно принимают вместе с психосоциальным лечением.

Несколько типов лекарств использовались для лечения DBD (см. Таблицу на следующей странице). Эти лекарства не могут вылечить DBD. Они используются для уменьшения симптомов и улучшения качества жизни. Лекарства действуют, изменяя способ действия определенных химических веществ в мозгу.

Лекарства действуют по-разному у разных детей и подростков. Возможно, вам придется попробовать несколько лекарств, чтобы найти то, которое подойдет вашему ребенку или подростку.

Примечание : U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) утверждает лекарства для определенных целей. Медицинские работники часто назначают лекарства от состояний, отличных от тех, которые одобрены FDA.

Что исследователи обнаружили о лекарствах для лечения DBD?

Медицина	О медицине	Одобрение FDA для детей	Исследователи обнаружили, что у детей и подростков:
ADHD = синдром дефицита внимания с гиперактивностью; FDA = U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов * Чтобы точно знать это, необходимы дополнительные исследования. † Необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать, насколько хорошо антипсихотические препараты действуют в долгосрочной перспективе (более 6 месяцев).
Стимуляторы Примеры включают: Смешанные соли амфетамина (Adderall®, Adderall XR®) Метилфенидат (Concerta®, Focalin®, Focalin XR®, Metadate CD®, Metadate ER®, Methylin®, Methylin ER®, Ritalin®, Ritalin LA®, Ritalin SR®)	Стимуляторы одобрены FDA для лечения СДВГ. Некоторые специалисты в области здравоохранения также используют их для лечения DBD. Стимуляторы могут быть короткого действия (работают от 4 до 6 часов) или длительного действия (работают от 8 до 12 часов).	Для детей от 6 лет и старше	Стимуляторы могут улучшить деструктивное поведение. *
Нестимулирующие лекарства от СДВГ Атомоксетин (Strattera®) Гуанфацин ER (Intuniv®)	Атомоксетин (Strattera®) и гуанфацин ER (Intuniv®) одобрены FDA для лечения СДВГ. Некоторые специалисты в области здравоохранения также используют их для лечения DBD.	Для детей от 6 лет и старше	Атомоксетин и гуанфацин ER улучшают деструктивное поведение.
Противосудорожное средство Дивалпроекс (Depakene®, Depakote®, Depakote ER®)	Противосудорожное лекарство divalproex (Depakene®, Depakote®, Depakote ER®) одобрено FDA для лечения судорог. Некоторые специалисты в области здравоохранения также используют его для лечения DBD.	Разрешен к применению у детей, но детям в возрасте до 2 лет следует применять с особой осторожностью	Divalproex может улучшить агрессию. *
Антипсихотики Примеры включают: Арипипразол (Abilify®) Рисперидон (Risperdal®) Зипразидон (Geodon®)	Антипсихотические препараты одобрены FDA для лечения людей с психозами (тип психического заболевания). Некоторые медицинские работники также используют нейролептики для лечения DBD. Прием этих лекарств не означает, что у вашего ребенка или подростка психоз.	Для детей от 6 лет и старше	Антипсихотические препараты улучшают деструктивное поведение в краткосрочной перспективе. †

Каковы возможные побочные эффекты лекарств для лечения DBD?

FDA перечисляет эти возможные побочные эффекты лекарств для лечения DBD. То, что побочные эффекты возможны, не означает, что они будут у вашего ребенка или подростка.

Возможные побочные эффекты лекарственных средств для лечения ДБД

Тип лекарства	Название (а) лекарства	Возможные побочные эффекты	Предупреждения
Стимуляторы	Смешанные соли амфетамина (Adderall®, Adderall XR®) Метилфенидат (Concerta®, Focalin®, Focalin XR®, Metadate CD®, Metadate ER®, Methylin®, Methylin ER®, Ritalin®, Ritalin LA®, Ritalin SR®)	Боль в животе Снижение аппетита Похудание Проблемы с засыпанием Головная боль Тошнота и рвота Учащение пульса Нервозность Усиленный тик (неконтролируемое движение) Затуманенное зрение и другие проблемы со зрением	Стимуляторы могут вызывать серьезные побочные эффекты, влияющие на сердце. Эти лекарства могут быть небезопасными для детей или подростков с тяжелыми сердечными заболеваниями в анамнезе. Дети или подростки, у которых есть проблемы с сердцем и которые принимают стимуляторы, должны находиться под пристальным наблюдением врача. Стимуляторы могут вызывать привыкание. Ваш ребенок или подросток никогда не должен принимать больше лекарства, чем прописал врач. Стимуляторы могут вызвать проблемы с ростом у детей. Рост и вес детей, принимающих стимуляторы, должны контролироваться врачом.
Нестимулирующие лекарства от СДВГ	Атомоксетин (Strattera®)	Тошнота и рвота Снижение аппетита Чувство усталости или сонливости Боль в животе	Атомоксетин может увеличить риск суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков. Атомоксетин может вызвать проблемы с ростом у детей. Рост и вес детей, принимающих это лекарство, должны контролироваться врачом. Guanfacine ER не следует прекращать внезапно, потому что это может повысить кровяное давление. Атомоксетин и гуанфацин ER могут вызывать серьезные побочные эффекты, влияющие на сердце. Эти лекарства могут быть небезопасными для детей или подростков с тяжелыми сердечными заболеваниями в анамнезе. Дети или подростки, у которых есть проблемы с сердцем и которые принимают атомоксетин или гуанфацин ER, должны находиться под пристальным наблюдением врача.
	Гуанфацин ER (Intuniv®)	Низкое давление Медленный пульс Чувство усталости или сонливости Тошнота и рвота Боль в животе Проблемы с засыпанием Раздражительность Головокружение Сухость во рту
Противосудорожное средство	Divalproex (Depakene®, Depakote®, Depakote ER®)	Тошнота Чувство сонливости Головокружение Рвота Чувствую себя слабым Боль в животе Расстройство желудка Сыпь	Divalproex может увеличить риск суицидальных мыслей или поведения. Divalproex может вызвать опасные для жизни проблемы с печенью и поджелудочной железой. Дети в возрасте до 2 лет подвержены более высокому риску этих проблем.
Антипсихотические препараты	Арипипразол (Abilify®) Рисперидон (Risperdal®) Зипразидон (Geodon®)	Неконтролируемые движения, такие как тики и тремор Чувство усталости или сонливости Тошнота и рвота Затуманенное зрение или другие проблемы со зрением Изменение аппетита (увеличение или уменьшение) Увеличение веса Избыток слюны или слюнотечение Симптомы простуды (заложенность носа и боль в горле)	Арипипразол может увеличить риск суицидальных мыслей у детей и подростков, принимающих антидепрессанты. Антипсихотические препараты могут вызывать потенциально опасную для жизни реакцию, называемую «злокачественный нейролептический синдром», хотя это бывает редко. Симптомы включают высокую температуру, потоотделение, изменения артериального давления и жесткость мышц.

Принятие решения

О чем следует думать, принимая решение о лечении?

При выборе лечения, которое может помочь вашему ребенку или подростку, следует подумать о нескольких вещах. По мере того, как ваш ребенок или подросток растет и развивается, его или ее лечение может нуждаться в изменении.Со временем вам нужно будет продолжать работать с лечащим врачом вашего ребенка или подростка.

Вы можете поговорить с лечащим врачом вашего ребенка или подростка о:

• Психосоциальные программы лечения
• Может ли лекарство помочь вашему ребенку или подростку
• Возможные риски лекарства

Спросите у специалиста по здравоохранению вашего ребенка или подростка

• Как психосоциальное лечение может помочь моему ребенку или подростку?
• Как мне записаться на программу психосоциального лечения? Какую программу вы рекомендуете? Почему?
• Как часто я буду встречаться с терапевтом и как долго? Будет ли мой ребенок или подросток также встречаться с терапевтом?
• Будет ли терапевт взаимодействовать со всей нашей семьей или с учителями моего ребенка или подростка?
• Как мы узнаем, нужны ли моему ребенку или подростку лекарства?
• Если моему ребенку или подростку нужны лекарства, какое лекарство может быть лучшим?
• Как долго моему ребенку или подростку нужно принимать лекарство?
• Каковы риски приема лекарства?
• Как мне узнать, есть ли у моего ребенка или подростка серьезные побочные эффекты? На что мне смотреть и когда мне позвонить вам?
• Сколько времени потребуется, чтобы лечение моего ребенка или подростка начало помогать?
• Могут ли мне помочь местные группы поддержки?

Источник

Информация в этом резюме исходит от Эпштейна Р. , Фоннесбека С., Уильямсона Э., Куна Т., Линдегрена М.Л., Риццоне К., Кришнасвами С., Сате Н., Фичцере С.Х., Несс Г.Л., Райт Г.В., Радж М., Поттер С., Макфитерс М.Психосоциальные и фармакологические вмешательства для деструктивного поведения у детей и подростков. Сравнительный обзор эффективности № 154. (Подготовлен Центром доказательной практики Университета Вандербильта по контракту № 290-2012-00009-I.) Публикация AHRQ № 15 (16) — EHC019-EF. Роквилл, Мэриленд: Агентство медицинских исследований и качества; Октябрь 2015.

Дополнительная информация поступила с MedlinePlus.gov, службы Национальной медицинской библиотеки и Национальных институтов здравоохранения.

Это резюме было подготовлено Центром клинических решений и коммуникаций им. Джона М. Эйзенберга при Медицинском колледже Бейлора, Хьюстон, Техас. Он был написан Амелией Уильямсон Смит, доктором медицины, Фрэнком Домино, доктором медицины, и Майклом Фордисом, доктором медицины.Родители и лица, осуществляющие уход за детьми или подростками с нарушением деструктивного поведения, дали отзывы на это резюме.

Типы модулятора

CFTR | CF Foundation

Муковисцидоз вызывается мутациями гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), которые влияют на выработку белка CFTR.Когда белок CFTR не производится правильно, он влияет на баланс соли и жидкости внутри и снаружи клетки. Этот дисбаланс приводит к образованию густой липкой слизи в легких, поджелудочной железе и других органах.

Фонд кистозного фиброза поддерживает разработку лекарств, направленных на определенные дефекты белка CFTR. В целом эти препараты называются модуляторами, потому что они предназначены для модуляции функции белка CFTR, чтобы он мог выполнять свою основную функцию: создавать канал для хлорида (компонента соли), который может проходить через поверхность клетки.

Когда восстанавливается нормальный поток хлоридов, слизь в легких и других органах восстанавливается. Хотя модуляторы еще не могут полностью восстановить надлежащий поток хлоридов, они могут улучшить поток в достаточной степени, чтобы облегчить симптомы у людей с МВ.

Существует три основных типа модуляторов CFTR:

1. Потенциаторы
2. Корректоры
3. Усилители

Потенциаторы

Белок CFTR имеет форму туннеля, который можно закрыть воротами.Потенциаторы — это модуляторы CFTR, которые удерживают заслонку в открытом состоянии, чтобы хлорид мог проходить через клеточную мембрану.

Препарат ивакафтор (Калидеко ^® ) является потенцирующим средством. Этот препарат может помочь пациентам с мутациями гейтинга и проводимости при CFTR. Он также работает с остаточной функцией и мутациями сплайсинга, когда присутствует недостаточное количество нормального белка. Во всех этих мутациях часть белка CFTR достигает поверхности клетки. Однако либо недостаточно белка достигает поверхности клетки, либо белок не пропускает достаточное количество хлоридов.Удерживая заслонку белка CFTR открытым, потенциаторы позволяют большему количеству хлоридов проходить через них и уменьшают симптомы CF.

Корректоры

Следующий тип модулятора CFTR называется «корректором». Корректоры помогают белку CFTR формировать правильную трехмерную форму, чтобы он мог перемещаться — или перемещаться — к поверхности клетки.

Почти 90 процентов людей с CF имеют по крайней мере одну копию мутации F508del, которая не позволяет белку CFTR формировать правильную форму.Препараты-корректоры помогают белку CFTR принимать правильную форму, перемещаться на поверхность клетки и оставаться там дольше. Но даже с корректорами только часть белка CFTR достигает поверхности клетки. Кроме того, белки, которые достигают поверхности клетки, не открываются в достаточной степени, чтобы позволить хлориду выйти из клетки.

Но, если корректор (ы) используется в сочетании с потенцирующим средством, таким как ивакафтор, чтобы удерживать заслонку протеина CFTR открытым, тогда может течь достаточное количество хлорида, чтобы уменьшить симптомы CF.В новейшем модуляторе на рынке корректоры элексакафтор и тезакафтор были объединены с ивакафтором, чтобы сформировать Trikafta ™, тройную комбинацию, которую можно использовать для лечения людей с CF, у которых есть хотя бы одна копия мутации F508del (независимо от их второй мутации. ). Ранее двойные комбинированные препараты, такие как люмакафтор / ивакафтор (Orkambi ^® ) и тезакафтор / ивакафтор (Symdeko ^® ), обслуживали меньшую популяцию — людей с двумя копиями мутации F508del.Symdeko также может использоваться для лечения людей с единственной копией одной из 26 указанных мутаций — независимо от их другой мутации.)

Усилители

Последний тип модулятора CFTR называется «усилителем». Усилители увеличивают количество белка CFTR, производимого клеткой. Многие мутации CFTR производят недостаточно белка CFTR. Если бы клетка вырабатывала больше белка CFTR, потенциаторы и корректоры могли бы позволить еще большему количеству хлоридов проходить через клеточную мембрану. Усилители, которые разрабатываются и тестируются, пока недоступны.

Модуляторы нового поколения

Ивакафтор и люмакафтор иногда называют «модуляторами первого поколения», потому что они были первыми модуляторами, одобренными для лечения людей с МВ. Тезакафтор, утвержденный в феврале 2018 года, также считается модулятором первого поколения.

Elexacaftor считается частью модуляторов «следующего поколения», которые потенциально более эффективны, чем модуляторы CFTR первого поколения. Другие методы лечения нового поколения находятся в разработке.Они также могут быть частью тройной комбинированной терапии, чтобы предоставить большему количеству людей с CF различные варианты лечения. Важно иметь альтернативу, потому что люди по-разному реагируют на препарат. К тому же не все могут брать одобренные на данный момент модуляторы. В эту группу входят люди, которые испытывают побочные эффекты, взаимодействуют с лекарствами или имеют мутации, которые не реагируют.

По отдельности каждый из трех препаратов в тройной комбинированной терапии воздействует на разные аспекты дефектного белка CFTR.При использовании в комбинации результаты могут быть лучше, чем при использовании одного или двух препаратов по отдельности.

***

Ссылка на какой-либо конкретный продукт, процесс или услугу не обязательно означает или подразумевает его одобрение, рекомендацию или поддержку со стороны Cystic Fibrosis Foundation. Появление внешних гиперссылок не означает одобрения Фондом Cystic Fibrosis Foundation связанных веб-сайтов или информации, продуктов или услуг, содержащихся на них.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не охватывает все возможные варианты использования, действия, меры предосторожности, побочные эффекты или взаимодействия.Этот сайт не предназначен для использования вместо рекомендаций медицинского работника по лечению. Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем вносить какие-либо изменения в лечение.

Информация о препаратах, утвержденных FDA , доступна на сайте dailymed.nlm.nih.gov/dailymed.

Новая структура белка обнаруживает горячую точку для связывания лекарств от муковисцидоза

Хотя недавно разработанные препараты от муковисцидоза улучшили жизнь пациентов, лучшее понимание механизма действия лекарств может привести к более совершенным методам лечения.Изображение предоставлено: Science Source / Саймон Фрейзер

Недавно обнаруженная структура лекарства от муковисцидоза, захваченная в тандеме с его белком канала-мишени, может помочь ученым разработать более эффективные лекарства от этого состояния.

Муковисцидоз возникает в результате мутаций в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), ионного канала, который позволяет ионам хлора пересекать клеточную мембрану. Хотя наиболее частая мутация вызывает неправильную укладку и деградацию белка, так что CFTR редко обнаруживается на клеточной мембране, несколько других мутаций приводят к образованию канала, который не пропускает достаточное количество хлоридов.Результатом является плохой транзит хлоридов из клетки, что приводит к образованию густой липкой слизи, которая блокирует дыхание и способствует легочным инфекциям.

Хотя муковисцидоз неизлечим, современные лекарства помогают больным дожить до 40 лет. Одним из популярных препаратов является ивакафтор. Впервые одобренный в 2012 году и распространенный в этом году на детей в возрасте от шести месяцев, препарат относится к классу потенцирующих средств: он побуждает неисправный канал CFTR оставаться открытым дольше. Врачи часто назначают ивакафтор в сочетании с другим классом лекарств, называемых корректорами, которые помогают мутантному белку CFTR созреть и достичь клеточной мембраны. При совместном использовании корректоры и потенциаторы максимизируют доступный клеткам CFTR и способствуют открытию каналов, но все же не могут полностью восстановить активность каналов. Исследователи ждут улучшений.

Ивакафтор был не столько разработан, сколько обнаружен: путем скрининга молекул, которые улучшили бы функцию каналов и движение хлоридов. «Лекарство просто улучшает поток [хлорида]», — объясняет структурный биофизик Джу Чен из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк. Но неясно, как именно лекарство улучшило кровоток.

Надеясь лучше понять CFTR и узнать, как создавать лучшие потенциаторы, Чен и его коллеги использовали криоэлектронную микроскопию, чтобы вырвать структуру из небольшого гибкого белка, связанного с лекарством, как они сообщили в Science. «CFTR как молекула имеет сложную укладку, поэтому с биохимической точки зрения нужно быть очень осторожным, чтобы сделать белок стабильным», — говорит она. В своем исследовании исследователи использовали стабильный мутант этого белка.

Ивакафтор втиснулся в петлю ворот ионного канала, взаимодействуя с белком, а также с окружающей мембраной.Чен предполагает, что это крепление стабилизирует устройство открытых ворот, как палка, втиснувшаяся в петлю открытой двери. Чтобы проверить свою работу, исследователи мутировали каждую аминокислоту в кармане, связывающем лекарство, что ограничивало связывание ивакафтора с белком. Это подтвердило их важность в лекарственном взаимодействии.

«Эта статья определенно отвечает на вопрос о том, где связывается ивакафтор», — говорит Цзы-Чанг Хван, биофизик из Медицинской школы Университета Миссури в Колумбии. Хван не принимал участия в исследовании, хотя и консультировал исследователей по некоторым экспериментальным методам.

Группа

Чена также исследовала связывание другого лекарственного средства от муковисцидоза, GLPG1837, которое также способствует открытию каналов. Он прилип к той же расселине. «По сути, мы идентифицируем горячую точку на молекуле», — говорит Чен. Используя эту информацию, ученые могут разработать новые лекарства, которые связываются в одном и том же месте, но могут быть более эффективными, чем существующие потенцирующие средства.

Ивакафтор уже работает хорошо, но есть возможности для улучшения, — говорит Ричард Мосс, детский пульмонолог из Стэнфордской медицинской школы в Калифорнии, который не принимал участия в исследовании.Лекарство может мешать действию обычного лекарства-корректора, а печень быстро метаболизирует ивакафтор, поэтому пациенты должны принимать лекарство дважды в день. По его словам, если бы химики могли использовать структуру Чена для улучшения периода полураспада или активности ивакафтора, это было бы полезно.

Но Мосс видит большую потребность в улучшении корректирующих препаратов, для которых потребуются структуры из тех, которые связаны с CFTR. Чен говорит, что намеревается также проанализировать канал, связанный с корректорами. Она также планирует проверить другие потенцирующие средства, которых еще нет на рынке, чтобы увидеть, есть ли дополнительные горячие точки для действия лекарства.

«Потенциаторы

, которые связываются с разными сайтами CFTR, могут работать вместе, улучшая работу канала», — отмечает Хван. «Ивакафтор очень эффективен, — говорит он, — но он не может полностью восстановить функцию мутантов CFTR».

[Полный текст] Люмакафтор-ивакафтор в лечении муковисцидоза: дизайн, разработка

Введение

Муковисцидоз (CF) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене на длинном плече хромосомы 7, который кодирует белок трансмембранного регулятора проводимости CF (CFTR).Этот белок представляет собой канал, регулируемый циклическим аденозинмонофосфатом, который способствует пассивному перемещению ионов хлора через поверхностные мембраны эпителиальных клеток в соответствии с градиентами концентрации. Он также может иметь важные взаимодействия с соседними натриевыми каналами и движением бикарбоната, но эти взаимодействия не полностью изучены. Удивительно, что потеря функции этого белкового канала приводит к такому тяжелому заболеванию, укорачивающему жизнь.

Клинический фенотип муковисцидоза

Самым серьезным осложнением для подавляющего большинства больных МВ является предрасположенность к респираторным инфекциям, особенно к бактериям Pseudomonas aeruginosa , которые приводят к прогрессирующему поражению легких, необратимой дыхательной недостаточности и ранней смертности. ¹ Функция CFTR также имеет решающее значение для здоровья других органов, включая кишечник, поджелудочную железу, печень, семявыносящий проток и потовые железы. ^2,3 До 15% гомозиготных по мутациям гена CFTR, приводящим к минимальной функции белка CFTR, присутствуют при рождении с кишечной непроходимостью из-за задержки аномально вязкого мекония в кишечнике. Рецидивирующие кишечные симптомы распространены среди всех пациентов и обычно становятся все более проблематичными во взрослой жизни.Подавляющее большинство пациентов, особенно с генными мутациями, которые приводят к незначительной или нулевой остаточной функции CFTR, имеют недостаточность поджелудочной железы. Таким пациентам необходимо принимать добавки ферментов поджелудочной железы перед едой, чтобы компенсировать потерю экзокринной функции, и они подвержены риску значительного недоедания, включая дефицит жирорастворимых витаминов. Многие из них также страдают от потери эндокринной функции поджелудочной железы и заболевают сахарным диабетом, из-за которого им приходится принимать инсулин.Повышение уровня печеночных ферментов является обычным явлением, но у небольшого числа больных МВ дополнительно развивается очаговый билиарный цирроз, который может привести к портальной гипертензии, кровотечению из варикозно расширенных вен и, в конечном итоге, к декомпенсации функции печени. Мужчины, страдающие МВ, неизменно бесплодны. Потовые железы пациентов с МВ выделяют пот с заметно повышенной концентрацией соли. Хотя измерение этого показателя является полезным диагностическим подтверждающим тестом функциональной аномалии CFTR, в жаркую погоду чрезмерная потеря соли может привести к метаболической декомпенсации и тепловому истощению.

Ген CF и генная терапия CFTR

Генная аномалия, вызывающая МВ, была обнаружена в 1985 г. ⁴ , а его аминокислотная последовательность 1480 была определена 4 годами позже, в 1989 г. ^5–7 Вскоре после этого была идентифицирована делеция трех пар оснований, известная как p.Phe508del, и выяснилось, как генные мутации этого белка вызывали болезни. С тех пор мутация p.Phe508del была охарактеризована как наиболее распространенная, особенно среди кавказских популяций.Пятьдесят процентов пациентов с МВ в Великобритании гомозиготны по этому дефекту гена, и примерно 40% являются сложными гетерозиготами по p.Phe508del плюс вторая мутация, вызывающая заболевание. ⁸ С момента открытия гена CFTR было сообщено о 1900 вариациях последовательности. ⁹ Огромные исследовательские усилия привели к детальному пониманию небольшого процента из них, которые составляют наиболее распространенные варианты, вызывающие болезни. Функциональные последствия многих из менее распространенных вариаций последовательности либо неизвестны, либо могут быть связаны с так называемыми заболеваниями, связанными с CFTR, такими как панкреатит и врожденное отсутствие семявыносящего протока. ²

Прорыв в понимании того, как мутации CFTR вызывают заболевания, породил первые надежды на перспективу генной терапии в качестве метода лечения МВ. Исследования, проведенные в последующие годы в США и Великобритании, привели к двойному слепому рандомизированному контролируемому исследованию, проведенному Консорциумом генной терапии кистозного фиброза, спонсируемым фондом CF Trust в Великобритании. В этом исследовании ген CF доставлялся непосредственно в дыхательные пути с помощью небулайзера. ¹⁰ Исследование установило потенциал и доказательство принципа действия этого подхода к лечению, но клинические преимущества были небольшими по сравнению с группой плацебо.В рамках будущего сотрудничества исследуется возможность доставки модифицированного гена лентивируса в дыхательные пути, который может восстанавливать транскрипцию гена в базальных клетках респираторного эпителия и, таким образом, устранять необходимость в повторном дозировании. ¹¹ Хотя это направление исследований все еще многообещающе, в последнее время его затмила перспектива применения низкомолекулярных препаратов, которые можно принимать перорально, которые называются модуляторами CFTR. Эти препараты обладают гораздо большим потенциалом восстановления функции белка CFTR во всем организме в результате их системного способа доставки и представляют собой ступенчатое изменение по сравнению с более ограниченным традиционным подходом лечения последующих вторичных последствий биологического дефекта.

Открытие малых молекул и терапия модулятором CFTR

Исследования по обнаружению соединений, которые могут действовать на дисфункциональный белок CFTR, финансировались Фондом кистозного фиброза в США в 1990-х годах через компанию под названием Aurora Sciences. Впоследствии в 2001 году компания была приобретена Vertex. Vertex продолжила разработку и производство люмакафтора-ивакафтора наряду с другими составами модулятора CFTR. Исследователи разработали этот новый класс препаратов путем сбора эксплантированных клеток легких у пациентов с МВ, перенесших трансплантацию легких.Эти клетки культивировали в микропланшетах для создания фармакологической модели in vitro, которую впоследствии использовали для роботизированного тестирования сотен тысяч соединений на предмет их клеточного воздействия на функцию CFTR. ¹²

Хотя первоначально исследование было сосредоточено на пациентах с наиболее распространенной генной мутацией, первым крупным открытием с использованием этого подхода было соединение, которое работало как потенциатор. Эта молекула, ивакафтор, оказалась очень эффективной в восстановлении функции белков CFTR с так называемыми дефектами гейтирования. ^13,14 Мутации генов, приводящие к дефектам гейтинга, делают белки CFTR, которые эффективно транспортируются к внешней клеточной мембране, но их ионный канал блокируется. Ивакафтор способен «расклинивать» канал и восстанавливать функцию CFTR. Наиболее распространенная стробирующая мутация CFTR называется p.Gly551Asp. Распространенность этой мутации варьируется в зависимости от страны, но примерно 5% населения Великобритании с МВ гетерозиготны по этому дефекту, и это второй по распространенности дефект гена после p.Phe508del. ⁸ Имеется много других дефектов гейтирования, и ивакафтор столь же эффективен в отношении этого класса мутаций. ¹⁵ Было также показано, что ивакафтор полезен для взрослых с мутацией остаточной функции R117H, которые, как правило, имеют менее тяжелое заболевание в детстве. ¹⁶

Для лечения пациентов, страдающих p.Phe508del, исследователям потребовалось найти дополнительное «корректирующее» соединение. Использование одного ивакафтора для лечения пациентов, гомозиготных по мутации p.Phe508del, оказалось неэффективным. ¹⁷ Дополнительная молекула была необходима для исправления формы неправильно свернутых белков p.Phe508del CFTR, что помогло им достичь клеточных мембран, где они могли быть дополнительно улучшены за счет вторичного эффекта коррекции ивакафтора их дополнительного дефекта гейтирования (рис. 1). Первым корректирующим препаратом, обнаруженным для пациентов с p.Phe508del, был люмакафтор. В настоящее время он используется в комбинации с ивакафтором и лицензирован как комбинация препаратов люмакафтор-ивакафтор Оркамби. Безопасность и эффективность препарата были оценены в ходе глобальных исследований, проведенных через сеть развития терапии CF. В настоящее время он лицензирован FDA для использования у детей в возрасте до двух лет. ^18,19 В настоящее время проводятся исследования, оценивающие его эффективность у младенцев, чтобы определить, может ли он предотвратить ранние осложнения МВ, включая развитие недостаточности поджелудочной железы, которая неизменно возникает у пациентов с гомозиготной p.Phe508del.

Рисунок 1 Модуляторы корректора CFTR (1) и потенциатора (2) работают вместе для улучшения функции CFTR на поверхности клетки.

Ключевые исследования люмакафтора-ивакафтора

Ключевыми испытаниями, приведшими к разрешению на рынок использования люмакафтора-ивакафтора, были два многонациональных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования фазы III, опубликованные в 2015 году под названием TRAFFIC and TRANSPORT. ¹⁸ Исследования были включены в недавний Кокрановский обзор корректоров CFTR для мутаций класса II. ²⁰ Исследования продемонстрировали аналогичную эффективность люмакафтора в дозе 600 мг один раз в сутки и 400 мг два раза в сутки в сочетании с ивакафтором 250 мг два раза в сутки, а основным критерием значительного улучшения в процентах прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1%) был достигнуто. Продаваемый состав включал режим дозирования люмакафтора два раза в день для простоты использования, учитывая, что компонент ивакафтора комбинации лекарств должен был вводиться два раза в день, чтобы быть оптимально эффективным.

Совсем недавно был разработан состав дейтерированного ивакафтора. ²¹ Дейтерирование малых молекул, при котором один или несколько их атомов водорода заменяются более тяжелым и более стабильным изотопом дейтерий, приводит к значительно более низкой скорости метаболизма и, следовательно, более длительному периоду полураспада. Это открывает возможность возобновления приема люмакафтора-ивакафтора в качестве лечения один раз в день, что может привести к лучшему соблюдению режима лечения в долгосрочной перспективе.

Исследования фазы III сообщили о скромном, но очень значимом ( P <0.001) означает абсолютное улучшение ОФВ1% на 2,6–4,0% по сравнению с плацебо через 24 недели. Таким образом, в исследовании был достигнут основной результат, хотя среднее улучшение функции легких было меньше общепринятой минимально важной клинической разницы в 5% (рис. 2). ¹⁸ Возможно, что более важно, частота легочных обострений была на 30–39% ниже в группах люмакафтора и ивакафтора по сравнению с плацебо (рис. 3), и впоследствии в апостериорном анализе было показано, что такие преимущества имели место независимо от того, наблюдались ли они. были начальные улучшения функции легких. ²² Это особенно важное открытие, учитывая растущее понимание важности обострений легких в долгосрочном снижении функции легких и ухудшении здоровья органов дыхания. ²³ За исследованием последовало 96-недельное открытое исследование под названием PROGRESS. ¹⁹ В этом исследовании была предпринята попытка сравнить отдаленные исходы с естественной историей снижения функции легких у нелеченных пациентов с тем же генотипом с использованием контрольной группы CF Foundation, подобранной в регистре США.В исследовании сообщалось о более медленной скорости снижения ОФВ1% на 42% за 96-недельный период исследования, что подтверждает устойчивый долгосрочный эффект от лечения. Однако эти данные были подвержены нескольким ошибкам. К ним относятся возможность систематических различий между участниками этого клинического испытания и теми, кто не был задействован, расчет скорости снижения каждого человека, основанный на разных периодах наблюдения, и использование данных контроля США, которые могут быть несопоставимы с этим. других стран, в которых имел место период продления open-label.Качество жизни, измеряемое с помощью шкалы респираторного домена CFQ-R, было значительно улучшено на 4,1 пункта по сравнению с исходным уровнем после 24 недель лечения в исследованиях TRAFFIC и TRANSPORT. Это изменение было выше порогового значения в 4 балла для минимального клинически значимого отличия от исходного уровня для оценки вмешательств у стабильных пациентов. ²⁴ Однако разница между группами от исходного уровня по сравнению с плацебо, хотя и значимая, составила всего 2,2. Тенденция к улучшению показателей CFQ-R сохранялась в течение периода продления открытого исследования, но улучшения не были значительными у тех, кто перешел из группы плацебо в течение контролируемого периода исследования.Индексы питания также были значительно улучшены, а преимущества сохранялись в периоды двойных слепых и открытых испытаний.

Рисунок 2 Изменение по сравнению с исходным уровнем в процентах от предсказанного ОФВ1: люмакафтор-ивакафтор (LUM-IVA) по сравнению с плацебо. Примечание: Перепечатано из Lancet Respir Med , 5 (2), Konstan MW, McKone EF, Moss RB и др., Оценка безопасности и эффективности длительного лечения комбинированной терапией люмакафтором и ивакафтором у пациентов с муковисцидозом гомозиготный по мутации F508del-CFTR (PROGRESS): фаза 3, расширенное исследование, 107–118, Copyright 2017, с разрешения Elsevier. 19 ).

Рисунок 3 Влияние лечения люмакафтором-ивакафтором (LUM / IVA) на прогнозируемую годовую частоту обострений легких. Примечание: Перепечатано из Lancet Respir Med , 5 (2), Konstan MW, McKone EF, Moss RB и др., Оценка безопасности и эффективности длительного лечения комбинированной терапией люмакафтором и ивакафтором у пациентов с муковисцидозом гомозиготный по мутации F508del-CFTR (PROGRESS): фаза 3, расширенное исследование, 107–118, Copyright 2017, с разрешения Elsevier. 19

Лечение люмакафтором-ивакафтором взрослых, гетерозиготных по мутации p.Phe508del, показало умеренное восстановление функции CFTR с разницей в 11 ммоль / л уровней хлорида пота по сравнению с плацебо после 56 дней лечения. Однако, несмотря на значительные минимальные клинически значимые различия между группами в средних показателях CFQ-R, составляющие 6,5, не было никакого влияния на первичный результат измерения ОФВ1%. ²⁵

Вышеуказанные исследования проводились на пациентах в возрасте от 12 лет и старше.После этого открытое 24-недельное исследование с участием детей в возрасте 6–11 лет показало, что люмакафтор-ивакафтор хорошо переносится с таким же профилем безопасности, как и у взрослых. ²⁶ Не было значительных изменений в спирометрии, чего, возможно, и следовало ожидать, учитывая относительно хорошо сохранившееся среднее значение ОФВ1%, равное 91,4 в исследуемой когорте, что типично для детей с МВ в этой возрастной группе. Однако исследование показало значительное улучшение индекса клиренса легких, показателя функции легких, возможно, более показательного для более тонких изменений при заболевании мелких дыхательных путей, которые менее легко идентифицировать с помощью спирометрии.Это проложило путь к последующему двойному слепому рандомизированному контролируемому исследованию в когорте исследователей того же возраста, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение индекса клиренса легких, критерия первичного результата исследования, а также ОФВ1% по сравнению с плацебо в течение 24 недель. период обучения. ²⁷ Как и в испытаниях на взрослых, показатели CFQ-R были значительно улучшены (5,5 против 3,0), но разница в лечении по сравнению с плацебо составила всего 2,5, что ниже минимальной клинически значимой разницы.

В обоих этих исследованиях наблюдалось значительное улучшение уровня хлорида пота примерно на 20 ммоль / л, что было больше, чем улучшение, наблюдаемое в исследовании диапазона доз фазы II у взрослых, в котором улучшение содержания хлорида пота составило примерно 10 ммоль / л. ²⁸ Эти улучшения были аналогичны улучшениям, о которых сообщалось в исследовании после получения разрешения на продажу, включавшем взрослых и детей в возрасте> 12 лет, в котором уровни хлорида пота улучшились в среднем на 17,8 ммоль / л после 8–16 недель лечения. ²⁹ Взятые вместе, эти исследования предполагают, возможно, большую эффективность у детей по сравнению со взрослыми в зависимости от уровня коррекции CFTR.

Совсем недавно Vertex профинансировал 24-недельное открытое исследование, посвященное оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики люмакафтора-ивакафтора у детей в возрасте 2–5 лет. ^2,30 Препарат в целом хорошо переносился в этой возрастной группе, хотя 3 из 60 пациентов прекратили прием люмакафтора / ивакафтора из-за значительного повышения ферментов печени.Такое повышение уровня ферментов печени иногда ограничивало использование этого препарата в клинической практике во всех возрастных группах, и важная информация о безопасности указывает на необходимость отслеживания таких побочных реакций. Ожидаются результаты текущих исследований по применению люмакафтора-ивакафтора у детей в возрасте 1–2 лет. Такое раннее использование этих методов лечения предлагает больший потенциал для предотвращения осложнений, связанных с CF, и, в частности, развития бронхоэктазов. Пока неизвестно, окажет ли раннее применение люмакафтора-ивакафтора существенное влияние на возникновение повреждения поджелудочной железы и панкреатической недостаточности, как это произошло при раннем применении ивакафтора. ³¹ В отличие от пациентов с гейт-мутацией, пациенты, гомозиготные по генотипу p.Phe508del, обычно имеют более быстрое начало панкреатической недостаточности. Люмакафтор-ивакафтор менее эффективен для гомозигот по p.Phe508del, чем ивакафтор для пациентов с G551D и другими воротными мутациями. В то время как раннее использование люмакафтора-ивакафтора может привести к снижению доз ферментов, необходимых для коррекции мальабсорбции, эффекты, вероятно, будут меньше, чем эффекты, достигнутые с ивакафтором для стробирующих мутаций.

Люмакафтор-ивакафтор изучался в стратифицированном анализе пациентов, включая взрослых с относительно тяжелым заболеванием легких, о чем свидетельствует ОФВ1% менее 40 в начале исследования, хотя функция легких была выше 40 во время их скрининговых визитов. Эта подгруппа пациентов достигла таких же преимуществ в снижении частоты обострений, что и пациенты с менее тяжелой патологией легких. ³² Сообщалось также об использовании люмакафтора-ивакафтора у молодых людей с терминальной стадией заболевания легких. ³³ Использование в этом сценарии люмакафтора-ивакафтора ассоциировалось с улучшениями, включая уменьшение маркеров воспаления и более высокий уровень стабильности. Это позволило сделать «мостик» в рамках подготовки к успешной трансплантации легких. Также недавно поступили сообщения о группе из 20 пациентов, ожидающих трансплантации сердца и легких в Швейцарии. ³⁴ Люмакафтор-ивакафтор был введен в соответствии с пошаговым протоколом для преодоления начальных проблем с толерантностью и ассоциировался с клиническими улучшениями, включая стабилизацию функции легких и уменьшение количества обострений по сравнению с предшествующим лечением.

Имеется ограниченный опыт применения люмакафтора-ивакафтора у детей с тяжелым заболеванием легких, вызванным МВ, но этот препарат стал доступным для сострадательного применения у лиц с устойчивым, быстрым снижением функции легких или со стойким снижением функции легких до ОФВ1% менее 40, несмотря на оптимальное использование доступных в настоящее время методов лечения. Это произошло в странах, где доступ к этому лекарству был ограничен. Устойчивое восстановление функции легких было достигнуто при лечении детей люмакафтором-ивакафтором в этом сценарии, хотя эти преимущества не были одинаковыми для всех пациентов. ³⁵ Такие дифференциальные ответы могут быть следствием различий в патофизиологии заболевания легких у взрослых с МВ по сравнению с некоторыми детьми, у которых снижение функции легких может быть вызвано в большей степени заболеванием мелких дыхательных путей. Возможно, что обструкция дыхательных путей на этом уровне более обратима, чем обширные бронхоэктазы, за счет восстановления функции CFTR. ³⁶

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

Чувство одышки и стеснения в груди относительно часто возникает в начале лечения, особенно у взрослых и людей с более тяжелыми заболеваниями легких.Такие проблемы можно преодолеть, если есть опасения, начав лечение с более низкой дозы. ³⁷ Некоторые центры для взрослых начинают лечение люмакафтором-ивакафтором в больнице с тщательным мониторингом таких начальных эффектов. Для большинства педиатрических пациентов это не было проблемой. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, тошнота и боль в животе в дополнение к одышке, были причинами для прекращения приема. В реальных условиях 14% пациентов прекратили прием лекарств в течение года после начала лечения, а в двух третях случаев это было связано с побочными реакциями на лекарства. ³⁸

Ивакафтор подвергается интенсивному метаболизму в печени через систему цитохрома P450 / CPY3A, и было высказано предположение, что повреждение печени может происходить из-за токсичных или иммуногенных продуктов распада. Лумакафтор выводится с калом в основном в неизмененном виде39

Сообщалось о повышении активности ферментов печени аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в связи с лечением люмакафтором и ивакафтором, но большинство повышений являются легкими и временными. ¹⁹ Трудно определить значимость этих изменений, потому что аналогичные изменения происходят у пациентов с МВ, не получающих лечение, в результате дисфункции печени, связанной с МВ.Пока нет убедительных доказательств того, что люмакафтор-ивакафтор вызывает клинически значимое повреждение печени, но рекомендуется проверять функцию печени каждые 3 месяца в течение первого года лечения и ежегодно в дальнейшем. Лечение следует прервать, если уровень ферментов превышает верхний предел нормы более чем в пять раз. Рекомендуется более тщательный мониторинг и снижение дозы, если препарат используется у пациентов с уже существующим умеренным или тяжелым заболеванием печени, связанным с МВ.

В ходе клинических испытаний было отмечено небольшое повышение артериального давления, поэтому во время лечения рекомендуется регулярный мониторинг. ^18,19 Также сообщалось о не врожденном помутнении хрусталика у детей, получавших препараты, содержащие ивакафтор. Хотя они не повлияли на зрение и их актуальность не ясна, катаракта, связанная с ивакафтором, наблюдалась у новорожденных крыс в доклинических исследованиях, поэтому у педиатрических пациентов рекомендуется базовое и последующее офтальмологические обследования. ⁴⁰

Учитывая расщепление ивакафтора под действием CPY3A, одновременное применение с сильными индукторами и ингибиторами этого фермента может повлиять на эффективность лечения люмакафтором-ивакафтором из-за изменения уровней препарата.Противогрибковые агенты, такие как итраконазол, которые обычно используются у пациентов с МВ, являются сильными ингибиторами CPY3A, поэтому при применении таких препаратов следует сократить режим дозирования люмакафтора-ивакафтора. Парадоксально, но сильные индукторы CPY3A, такие как рифампицин и травяное средство зверобой, снижают эффективность люмакафтора-ивакафтора, поэтому их следует избегать.

Еще больше усложняя лекарственные взаимодействия, люмакафтор сам по себе является сильным индуктором CYP3A и, следовательно, может ограничивать эффективность лекарств, которые выводятся через этот метаболический путь.В частности, снижается эффективность гормональных контрацептивов, и следует использовать альтернативные методы контрацепции, чтобы избежать беременности при применении этого препарата. Список лекарственных взаимодействий обширен, и перед началом лечения необходимо собрать полную историю лекарств, включая использование дополнительных методов лечения.

Неожиданные преимущества

Сообщается, что помимо его эффектов как модулятора CFTR, люмакафтор-ивакафтор проявляет неожиданную синергетическую активность против высокополимиксин-резистентного P.aeruginosa изолятов CF. ⁴¹ Такие устойчивые к антимикробным препаратам бактерии представляют собой развивающуюся проблему у людей с хронической инфекцией легких. Хотя модуляторы CFTR вряд ли уничтожат эти бактерии у пациентов со значительными бронхоэктазами, они могут оказаться полезными как часть режимов антимикробного лечения, чтобы минимизировать их влияние на прогрессирование заболевания.

Будущее

Хотя люмакафтор-ивакафтор был отличительной чертой лечения CF, на смену ему придут модуляторы CFTR следующего поколения.Лумакафтор уже заменен тезакафтором в комбинации с ивакафтором в препарате Симдеко / Симкеви. Этот препарат в настоящее время одобрен для использования у пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше, и исследования в более молодых возрастных группах продолжаются. Хотя эта комбинация препаратов-корректоров и промоторов имеет такую ​​же эффективность, что и люмакафтор-ивакафтор, она, по-видимому, лучше переносится и имеет меньше проблемных лекарственных взаимодействий. ⁴² Комбинация лекарств тезакафтор-ивакафтор в настоящее время используется вместе с дополнительными молекулами-кандидатами-корректорами как часть новых тройных методов лечения.Исследования фазы III были недавно завершены, и опубликованные данные фазы II показывают гораздо большую эффективность этой тройной терапии. ⁴² Важно отметить, что эта комбинация двух корректоров и промотора эффективна у пациентов, гетерозиготных по p.Phe508del. Лучшее улучшение среднего ОФВ1% в этом исследовании с диапазоном доз составило 13,8% у пациентов с p.Phe508del плюс вторая минимальная функциональная мутация и 11% у тех, кто был гомозиготным. Эти улучшения были в дополнение к лечению тезакафтором-ивакафтором на исходном уровне и сравнимы с улучшением, достигнутым с ивакафтором, используемым для лечения стробирующих мутаций.Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor — тройная комбинация, которая предлагается для утверждения рынком.

Совсем недавно была разработана концепция терапии, согласно которой мутации характеризуются в соответствии с их реакцией на модуляторы CFTR с использованием систем функционального и биохимического моделирования in vitro. Сюда входит использование клеток из ректальной биопсии для создания культур органоидных клеток для определения эффективности модулятора для лечения более редких генотипов. ⁴³

Выводы

Люмакафтор-ивакафтор представляет собой значительный прогресс в лечении пациентов с МВ, гомозиготных по p.Мутация гена Phe508del. Его использование было связано с умеренным улучшением уровня хлоридов в поте и функции легких, а также с существенной профилактикой респираторных обострений. Однако его использование в будущем, вероятно, будет ограничено по времени из-за наличия более эффективных комбинаций модуляторов CFTR.

Раскрытие информации

GJ Connett был исследователем в клинических испытаниях кистозного фиброза, спонсируемых Vertex, Flateley, Proteostasis, Zambon, Mylan и Corbus. Детская больница Саутгемптона получила поддержку в проведении образовательных встреч от компаний Vertex, Chiesi, Mylan, Novartis, PARI GmbH и Teva Pharmaceuticals.Дж. Дж. Коннетт сообщает о личных гонорарах от Vertex во время проведения исследования. Автор не сообщает о других конфликтах интересов в этой работе.

Список литературы

1. Бхагират А. Ю., Ли Й, Сомаяджула Д., Дадаши М., Бадр С., Дуан К. Муковисцидоз легких и инфекция синегнойной палочки. BMC Pulm Med . 2016; 16 (1): 174. DOI: 10.1186 / s12890-016-0339-5

2. Ferec C, Режущий GR. Оценка подверженности болезням мутаций в CFTR. Колд Спринг Харб Перспект Мед .2012; 2 (12): a009480. DOI: 10.1101 / cshperspect.a009480

3. Швахман Х., Холсклав Д.С. Осложнения муковисцидоза. N Engl J Med . 1969; 281: 500–501. DOI: 10.1056 / NEJM196

2810910

4. Цуй Л.С., Бухвальд М., Баркер Д. и др. Локус кистозного фиброза определяется генетически связанным полиморфным маркером ДНК. Наука . 1985; 230: 1054–1057. DOI: 10.1126 / science.2997931

5. Керем Б.С., Ромменс Дж. М., Бьюкенен Дж. А. и др. Идентификация гена муковисцидоза: генетический анализ. Наука . 1989; 245: 1073–1080. DOI: 10.1126 / science.2570460

6. Ромменс Дж.М., Яннуцци М.К., Керем Б.С. и др. Идентификация гена муковисцидоза: хромосомная ходьба и прыжки. Наука . 1989; 245: 1059–1065. DOI: 10.1126 / science.2772657

7. Риордан Дж. Р., Ромменс Дж. М., Керем Б. С. и др. Идентификация гена кистозного фиброза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК. Наука . 1989; 245: 1066–1073. DOI: 10.1126 / science.2475911

8.Кистозный фиброз Великобритании. Годовой отчет реестра за 2017 г. Доступно по адресу: https://www.cysticfibrosis.org.uk/the-work-we-do/uk-cf-registry/reporting-and-resources. По состоянию на 26 марта 2019 г.

9. База данных мутаций кистозного фиброза. Доступно по адресу: http://www.genet.sickkids.on.ca. Проверено 15 июня 2019 г.

10. Альтон Э. У., Армстронг Д. К., Эшби Д. и др. Повторное распыление невирусной генной терапии CFTR у пациентов с муковисцидозом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет Респир Мед . 2015; 3: 684–691. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00245-3

11. Alton EW, Beekman JM, Boyd AC, et al. Подготовка к первому испытанию лентивируса на людях у пациентов с муковисцидозом. Грудь . 2017; 72 (2): 137–147. DOI: 10.1136 / thoraxjnl-2016-208406

12. Pedemonte NGL, Lukacs K, Du E, et al. Маломолекулярные корректоры дефектного клеточного процессинга {Delta} F508-CFTR, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга. Дж. Клин Инвест . 2005. 115 (9): 2564–2571.DOI: 10.1172 / JCI24898

13. Ramsey BW, Davies J, McElvaney G. Потенциатор CFTR у пациентов с муковисцидозом и мутацией G551D. N Engl J Med . 2011; 365: 1663–1672. DOI: 10.1056 / NEJMoa1105185

14. Де Бок К., Мунк А., Уокер С. и др. Эффективность и безопасность ивакафтора у пациентов с муковисцидозом и гейтирующей мутацией, не связанной с G551D. J Cyst Fibros . 2014. 13 (6): 674–680. DOI: 10.1016 / j.jcf.2014.09.005

15. Гуимбеллот Дж, Соломон Г.М., Бейнс А. и др.Эффективность ивакафтора у пациентов с муковисцидозом с гейтинг-мутациями, не относящимися к G551D. J Cyst Fibros . 2019; 18 (1): 102–109. DOI: 10.1016 / j.jcf.2018.04.004

16. Moss RB, Flume PA, Elborn JS, et al. Эффективность и безопасность ивакафтора у пациентов с муковисцидозом с мутацией Arg117His-CFTR: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Респир Мед . 2015; 3 (7): 524–533. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00201-5

17. Флум П.А., Лиу Т.Г., Боровиц Д.С.Ивакафтор у субъектов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del-CFTR. Сундук . 2012. 142 (3): 718–724. DOI: 10.1378 / Chess.11-2672

18. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. (Группа исследования TRAFFIC) люмакафтор-ивакафтор у пациентов с муковисцидозом, гомозиготным по Phe508del CFTR. N Engl J Med . 2015; 373 (3): 220–231. DOI: 10.1056 / NEJMoa1409547

19. Konstan MW, McKone EF, Moss RB, et al. Оценка безопасности и эффективности длительного лечения комбинированной терапией люмакафтором и ивакафтором у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по мутации F508del-CFTR (PROGRESS): фаза 3, расширенное исследование. Ланцет Респир Мед . 2017; 5 (2): 107–118. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (16) 30427-1

20. Южный К.В., Патель С., Синха И.П., Невитт С.Дж. ,. Корректоры (специфические методы лечения мутаций CFTR класса II) муковисцидоза. Кокрановская база данных Syst Rev . 2018; 8: Ст. №: CD010966. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010966.pub2

21. Harbeson SL, Morgan AJ, Liu JF и др. Изменение метаболических профилей лекарств с помощью точного дейтерирования 2: открытие дейтерированного аналога ивакафтора с дифференцированной фармакокинетикой для клинической разработки. Дж. Pharmacol Exp Ther . 2017; 362 (2): 359–367. DOI: 10.1124 / jpet.117.241497

22. McColley SA, Konstan MW, Ramsey BW, et al. Люмакафтор / ивакафтор снижает частоту обострений легких у пациентов независимо от начальных изменений ОФВ1. J Cyst Fibros . 2019; 18 (1): 94–101. DOI: 10.1016 / j.jcf.2018.07.011

23. Сандерс ДБ, Биттнер Р.С., Розенфельд М., Реддинг Дж. Дж., Госс СН. Обострения легких связаны с последующим снижением ОФВ1 как у взрослых, так и у детей с муковисцидозом. Педиатр Пульмонол . 2011; 46 (4): 393. DOI: 10.1002 / ppul.v46.4

24. Квиттнер А.Л., Моди А.С., Уэйнрайт С., Отто К., Кирихара Дж., Монтгомери А.Б. Определение минимальных клинически значимых различий по шкале респираторных симптомов, пересмотренной в анкете по муковисцидозу, в двух популяциях пациентов с муковисцидозом и хронической инфекцией дыхательных путей pseudomonas aeruginosa. Сундук . 2009. 135 (6): 1610–1618. DOI: 10.1378 / сундук.08-1190

25. Rowe SM, McColley SA, Rietschel E, et al.Лечение люмакафтором / ивакафтором пациентов с муковисцидозом, гетерозиготным по F508del-CFTR. Энн Ам Торак Соц . 2017; 14 (2): 213–219. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201609-689OC

26. Milla CE, Ratjen F, Marigowda G, et al. Люмакафтор / ивакафтор у пациентов в возрасте 6–11 лет с муковисцидозом и гомозиготных по F508del-CFTR. Am J Respir Crit Care Med . 2017; 195 (7): 912–920. DOI: 10.1164 / rccm.201701-0150WS

27. Ratjen F, Hug C, Marigowda G, et al. Эффективность и безопасность люмакафтора и ивакафтора у пациентов в возрасте 6–11 лет с муковисцидозом, гомозиготными по F508del-CFTR: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Респир Мед . 2017; 5 (7): 557–567. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (17) 30215-1

28. Бойл М.П., ​​Белл С.К., Констан М.В. и др. Корректор CFTR (люмакафтор) и потенциатор CFTR (ивакафтор) для лечения пациентов с муковисцидозом, у которых есть мутация CFTR phe508del: рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед . 2014. 2 (7): 527–538. Epub 2014 24 июня. Doi: 10.1016 / S2213-2600 (14) 70132-8

29. Graeber SY, Dopfer C, Naehrlich L, et al. Влияние терапии люмакафтором-ивакафтором на функцию регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по Phe508del. Am J Respir Crit Care Med . 2018; 197 (11): 1433–1442. DOI: 10.1164 / rccm.201710-1983OC

30. McNamara JJ, McColley SA, Marigowda G, et al. Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика комбинированной терапии люмакафтором и ивакафтором у детей в возрасте 2–5 лет с муковисцидозом, гомозиготными по F508del-CFTR: открытое исследование фазы 3. Ланцет Респир Мед . 2019. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30460-0

31. Дэвис Дж. С., Каннингем С., Харрис В. Т. и др. Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика ивакафтора у пациентов в возрасте 2–5 лет с муковисцидозом и стробирующей мутацией CFTR (KIWI): открытое исследование в одной группе. Ланцет Респир Мед . 2016; (2): 107–115. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00545-7

32. Elborn S 1, Ramsey BW, Boyle MP, et al. Эффективность и безопасность комбинированной терапии люмакафтором / ивакафтором у пациентов с муковисцидозом, гомозиготными по Phe508del CFTR по подгруппе легочной функции: объединенный анализ. Ланцет Респир Мед . 2016; (8): 617–626. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (16) 30121-7

33. Педерсен С.С., Йенсен-Фангель С., Джеппесен М. Мостовик для трансплантации легких с помощью люмакафтора / ивакафтора.Мостовик для трансплантации легких люмакафтором / ивакафтором. Дыши . 2018; 14: e68 – e71. DOI: 10.1183 / 20734735.019318

34. Мурер С., Хубер Л.С., Куровски Т. и др. Первый опыт в Швейцарии у пациентов с гомозиготным муковисцидозом Phe508del с терминальной стадией легочного заболевания, включенных в испытание терапии люмакафтором-ивакафтором — предварительные результаты. Swiss Med Wkly . 2018; 148: w14593. DOI: 10.4414 / smw.2018.14575

35. Хаммонд Дж. А., Коннет Дж. Дж. Использование люмакафтора / ивакафтора для лечения острого обострения кистозного фиброза у детей. Педиатр Респир Ред. . 2018; 27: 16–17. DOI: 10.1016 / j.prrv.2018.05.008

36. Tiddens HA, Donaldson SH, Rosenfeld M, Paré PD. Муковисцидоз легких начинается с мелких дыхательных путей: можем ли мы лечить его более эффективно? Педиатр Пульмонол . 2010. 45 (2): 107–117. DOI: 10.1002 / ppul.v45: 2

37. Тейлор-Кузар Дж. Л., Джайн М., Барто Т. Л. и др. Люмакафтор / ивакафтор у пациентов с муковисцидозом и прогрессирующим заболеванием легких, гомозиготных по F508del-CFTR. J Cyst Fibros .2018; 17 (2): 228–235. DOI: 10.1016 / j.jcf.2017.09.012

38. Брокаар Э., ван Леувен М., Лигуотер Э. и др. Нежелательные лекарственные реакции и частота прекращения приема оркамби в течение первого года — самые ранние результаты исследования STORM. J Cyst Fibros . 2019; 18 (Приложение 1): S130. DOI: 10.1016 / S1569-1993 (19) 30553-3

39. Whiting P, Al M, Burgers L, et al. Ивакафтор для лечения пациентов с муковисцидозом и мутацией G551D: систематический обзор и анализ экономической эффективности. Оценка медицинских технологий 907 26. 2014; 18:18. DOI: 10.3310 / hta18180

40. McColley SA. Оценка безопасности ивакафтора для лечения муковисцидоза. Expert Opin Drug Saf . 2016; 15 (5): 709–715. DOI: 10.1517 / 14740338.2016.1165666

41. Schneider EK, Azad MA, Han ML, et al. Маловероятная пара: антимикробный синергизм полимиксина b в сочетании с препаратами, регулирующими трансмембранную проводимость при муковисцидозе, КАЛИДЕКО и ОРКАМБИ. ACS Infect Dis .2016; 2 (7): 478–488. DOI: 10.1021 / acsinfecdis.6b00082

42. Китинг Д., Мариговда Г., Берр Л. и др. VX-445-тезакафтор-ивакафтор у пациентов с кистозным фиброзом и одним или двумя аллелями Phe508del. N Engl J Med . 2018; 379 (17): 1612–1620. DOI: 10.1056 / NEJMoa1807120

43. Беркерс Г., ван Моурик П., Вонк А.М. и др. Органоиды прямой кишки позволяют индивидуально лечить муковисцидоз. Cell Rep . 2019; 26 (7): 1701–1708.e3. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.01.068

Корректор сворачивания CFTR для лечения муковисцидоза

16.Moskwa, P., Lorentzen, D., Excoffon, K.J. и другие. Новая система защиты хозяина

дыхательных путей является дефектной при муковисцидозе. Am J Respir Crit Care Med

2007, 175 (2): 174-83.

17. Статтс, М.Дж., Канесса, К.М., Олсен, Дж. К., Хамрик, М., Кон, Дж. А., Россье,

до н. Э., Буше, Р. CFTR как цАМФ-зависимый регулятор натриевых каналов —

нелей. Science 1995, 269 (5225): 847-50.

18. Энгельгардт, Дж. Ф., Янкаскас, Дж. Р., Эрнст, С. А. и др. Подслизистые железы

являются преобладающим местом экспрессии CFTR в бронхах человека.Nat

Genet 1992, 2 (3): 240-8.

19. Энгельхардт, Дж. Ф., Зепеда, М., Кон, Дж. А., Янкаскас, Дж. Р., Уилсон, Дж. М.

Экспрессия гена кистозного фиброза в легких взрослого человека. J Clin Invest

1994, 93 (2): 737-49.

20. Джу, Н.С., Ирокава, Т., Ву, Дж. В., Роббинс, Р. К., Уайт, Р. И., Вайн, Дж. Дж. Отсутствует секреция

вазоактивного кишечного пептида в железах дыхательных путей при муковисцидозе. J

Biol Chem 2002, 277 (52): 50710-5.

21.Вайн, Джей Джей, Джу, Н. Подслизистые железы и защита дыхательных путей. Proc Am Tho-

rac Soc 2004, 1 (1): 47-53.

22. Джу, Н.С., Ирокава, Т., Роббинс, Р.С., Вайн, Дж. Дж. Гипосекреция, а не гиперабсорбция, является основным дефектом желез при муковисцидозе. J Biol Chem

2006, 281 (11): 7392-8.

23. Мацуи, Х., Грабб, Б.Р., Тарран, Р., Рэнделл, С.Х., Гатзи, Дж. Т., Дэвис, К. У.,

Баучер, Р. Доказательства истощения перицилиарного жидкого слоя, а не аномального ионного состава

, в патогенезе муковисцидоза дыхательных путей.Ячейка

1998, 95 (7): 1005-15.

24. Мацуи, Х., Рэнделл, С.Х., Перетти, С.В., Дэвис, К.У., Баучер, Р.С. Координационный клиренс перицилиарной жидкости и слизи с поверхностей дыхательных путей. Дж. Клин

Инвест 1998, 102 (6): 1125-31.

25. Boucher, R.C. Дегидратация поверхности дыхательных путей при муковисцидозе: патогенез

и терапия. Анну Рев Мед 2007, 58: 157-70.

26. Tarran, R., Trout, L., Donaldson, S.H., Boucher, R.C. Растворимые медиаторы,

, не реснички, определяют объем жидкости на поверхности дыхательных путей в нормальных и кистозных фиброзных

поверхностных эпителиях дыхательных путей.J. Gen Physiol 2006, 127 (5): 591-604.

27. Donaldson, S.H., Boucher, R.C. Натриевые каналы и муковисцидоз.

Сундук 2007, 132 (5): 1631-6.

28. Дональдсон, С.Х., Беннет, У.Д., Земан, К.Л., Ноулз, М.Р., Тарран, Р.,

,

Баучер, Р. Очистка слизи и функция легких при муковисцидозе с гипертоническим раствором

. N Engl J Med 2006, 354 (3): 241-50.

29. Gustafsson, J.K., Ermund, A., Ambort, D. et al. Бикарбонат и функциональный канал

al CFTR необходимы для правильной секреции муцина и связывают кистозный фиброз

с его фенотипом слизи.J Exp Med 2012, 209 (7): 1263-72.

30. Амборт, Д., Йохансон, М.Э., Густафссон, Дж. К. и другие. Кальций и pH-

зависимая упаковка и высвобождение гелеобразующего муцина MUC2. Proc Natl

Acad Sci U S A 2012, 109 (15): 5645-50.

31. Pezzulo, A.A., Tang, X.X., Hoegger, M.J. et al. Снижение pH поверхности дыхательных путей

снижает уничтожение бактерий в легких свиней с муковисцидозом. Nature 2012,

487 (7405): 109-13.

32. Баннер, К.Х., Де Йонг, Х., Elborn, S. et al. Основные моменты семинара по дис-

ругательствам, направленным на воспаление при муковисцидозе. J Cyst Fibros 2009, 8 (1): 1-8.

33. Сагель, С.Д., Хмиэль, Дж.Ф., Констан, М.В. Биомаркеры мокроты воспаления —

при муковисцидозе легких. Proc Am Thorac Soc 2007, 4 (4): 406-17.

34. Констан, М.В., Бергер, М. Современные представления о воспалительном процессе

при муковисцидозе: начало и этиология. Pediatr Pulmonol 1997,

24 (2): 137-42; обсуждение 159-61.

35. Лукач Г.Л., Веркман А.С. CFTR: сворачивание, неправильное сворачивание и исправление конформационного дефекта

DeltaF508. Тенденции Мол Мед 2012, 18 (2): 81-91.

36. Thibodeau, P.H., Richardson, J.M. III, Wang, W. et al. Муковисцидоз

, вызывающий мутацию deltaF508, влияет на несколько этапов биогенеза регулятора проводимости мембраны транс-

при муковисцидозе. J Biol Chem 2010, 285 (46):

35825-35.

37. Okiyoneda, T., Barrière, H., Багдани М. и др. Контроль качества периферического белка

удаляет развернутый CFTR из плазматической мембраны. Наука

2010, 329 (5993): 805-10.

38. Варга К., Гольдштейн Р.Ф., Юркувенайте А. и др. Повышенная стабильность клеточной поверхности

спасенного муковисцидоза DeltaF508, трансмембранного регулятора проводимости

(CFTR) фармакологическими шаперонами. Biochem J 2008,

410 (3): 555-64.

39. Wang, F., Zeltwanger, S., Hu, S., Hwang, T.C. Делеция фенилаланина

508 вызывает ослабленную зависимую от фосфорилирования активацию хлоридных каналов CFTR

. J. Physiol 2000, 524 (Pt. 3): 637-48.

40. Wang, F., Zeltwanger, S., Yang, I.C., Nairn, A.C., Hwang, T.C. Воздействие генистеина

на муковисцидоз, трансмембранный регулятор проводимости канала

gating. Доказательства двух сайтов связывания с противоположными эффектами. J. Gen Physiol

1998, 111 (3): 477-90.

41. Вильщанский, М., Миллер Л.Л., Шосеев Д. и др. Хронический аталурен (PTC124)

лечение муковисцидоза с нонсенс-мутациями. Eur Respir J 2011, 38 (1):

59-69.

42. Kerem, E., Hirawat, S., Armoni, S. et al. Эффективность лечения PTC124

кистозного фиброза, вызванного нонсенс-мутациями: проспективное исследование фазы II.

Ланцет 2008, 372 (9640): 719-27.

43. Сермет-Гауделус И., Бок К.Д., Казимир С.Дж. и др. Аталурен (PTC124)

индуцирует экспрессию и активность белка трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе

у детей с муковисцидозом с нонсенс-мутациями.

Am J Respir Crit Care Med 2010, 182 (10): 1262-72.

44. Ramsey, B.W., Davies, J., McElvaney, N.G. и другие. Потенциатор CFTR у

пациентов с муковисцидозом и мутацией G551D. N Engl J Med 2011,

365 (18): 1663-72.

45. Accurso, F.J., Rowe, S.M., Clancy, J.P. et al. Влияние VX-770 на людей

с муковисцидозом и мутацией G551D-CFTR. N Engl J Med 2010,

363 (21): 1991-2003.

46. Ван Гур, Ф., Hadida, S., Grootenhuis, P.D. и другие. Восстановление функции эпителиальных клеток дыхательных путей при CF

in vitro с помощью потенциатора CFTR, VX-770. Proc Natl

Acad Sci U S A 2009, 106 (44): 18825-30.

47. Rubenstein, R.C., Zeitlin, P.L. Использование терапии восстановления белков в лечении муковисцидоза. Curr Opin Pediatr 1998, 10 (3): 250-5.

48. Rubenstein, R.C. Пилотное клиническое испытание перорального применения 4-фенилбутирата натрия

(буфенил) у пациентов с гомозиготным муковисцидозом с дельтаF508: частичное восстановление

функции назального эпителия CFTR.Am J Respir Crit Care Med

1998, 157 (2): 484-90.

49. Egan, M.E., Pearson, M., Weiner, S.A. et al. Куркумин, основной компонент

куркумы, корректирует дефекты кистозного фиброза. Наука 2004, 304 (5670):

600-2.

50. Ноэль, С., Уилке, М., Бот, А.Г., Де Йонге, Х.Р., Бек, Ф. Параллельное улучшение —

дефектов транспорта натрия и хлорида миглустатом (n-

бутилдезоксиножиримицин) при кистозных фиброз эпителиальных клеток. J Pharmacol Exp

Ther 2008, 325 (3): 1016-23.

51. Norez, C., Noel, S., Wilke, M. et al. Восстановление функциональных каналов delF508-CFTR

в эпителиальных клетках муковисцидоза с помощью ингибитора альфа-глюкозидазы

миглустат. FEBS Lett 2006, 580 (8): 2081-6.

52. Van Goor, F., Hadida, S., Grootenhuis, P.D. и другие. Коррекция дефекта процессинга белка

F508del-CFTR in vitro с помощью исследуемого препарата

VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108 (46): 18843-8.

53. Клэнси, Дж.П., Роу С.М., Аккурсо Ф.Дж. и др. Результаты исследования фазы IIa

VX-809, исследуемого соединения-корректора CFTR, у субъектов с тик-фиброзом cys-

, гомозиготных по мутации F508del-CFTR. Thorax 2012,

67 (1): 12-8.

723

G. McPhail and JP Clancy LUMACAFTOR

THOMSON REUTERS — Drugs of the Future 2012, 37 (10)

PP-2, ингибитор src-киназы, является потенциальным корректором F508del-CFTR при кистозном фиброзе

Abstract

Муковисцидоз (МВ) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости МВ (CFTR).Наиболее частая мутация при CF, делеция фенилаланина 508 в рамке считывания, приводит к дефекту транспорта и удержанию белка в эндоплазматическом ретикулуме, где он становится мишенью для деградации. Успешное клиническое внедрение комбинации ивакафтора и ивакафтора / люмакафтора стало захватывающим трансляционным достижением в лечении CF. Однако их терапевтические эффекты различны для разных субъектов и остаются недостаточными. Мы использовали базу данных библиотеки интегрированных сетевых сигнатур сотовой связи (LINCS) в качестве нашего химического пула для отбора кандидатов.Для скрининга in silico мы интегрировали картирование связности и системную биологию МВ для определения возможных терапевтических соединений для лечения МВ. После скрининга in silico мы подтвердили наши соединения-кандидаты с помощью (i) скринингового анализа соединений на основе энтероидов с использованием CF (ΔF508 / ΔF508-CFTR) энтероидов, полученных от пациента, (ii) анализа тока короткого замыкания с использованием поляризованного CF человека. эпителиальные клетки дыхательных путей и (iii) вестерн-блоттинг для измерения созревания белка F508-del-CFTR. Мы идентифицировали 184 соединения-кандидата с помощью скрининга in silico и протестировали 24 из них с помощью энтероидного анализа форсколин-индуцированного набухания (FIS).Самым популярным соединением был PP2, известный ингибитор src-киназы, вызывающий набухание в энтероиде, сравнимый с известным корректором CF (люмакафтором). Дальнейшая валидация с помощью вестерн-блоттинга и анализа тока короткого замыкания показала, что PP-2 может корректировать неправильную укладку мутантного CFTR и восстанавливать опосредованный CFTR трансмембранный ток. Мы идентифицировали PP2, известный ингибитор src-киназы, в качестве нового корректора ΔF508-CFTR. Основываясь на наших исследованиях и предыдущих отчетах, ингибирование src-киназы может представлять собой новую парадигму терапевтических средств с множественным действием — корректирующих, противовоспалительных и противоинфекционных — при МВ.

Аббревиатуры

CF

Муковисцидоз

CFTR

Регулятор трансмембранной проводимости CF

LINCS

Библиотека клеточных сигнатур на основе интегрированной сети

FIS14

CFR 914, индуцированная CFIS 914, индуцированная CFIS

,

Forskolin 914 ректальный эпителий

I _sc

токи короткого замыкания

DEG

дифференциально экспрессируемый ген

GSEA

анализ обогащения набора генов

SEA

914 синусоидальный анализ 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 914 анализ 914

PP2

1-трет-Бутил-3- (4-хлорфенил) -1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-амин

Использование ингаляторов: подвергается ли ваш ребенок риску?

Использование ингалянтов: подвергается ли ваш ребенок риску?

Знаете ли вы, раздражается ли ваш подросток? Обратите внимание на явные признаки употребления ингалянтов и что вы можете сделать, чтобы это предотвратить.

Персонал клиники Мэйо

Что такого опасного в баллончике с краской или дезодорантом? Множество.

Выдыхание или вдыхание обычных бытовых продуктов может вызвать быстрый кайф. Каким бы безобидным это ни казалось детям, риски реальны — и потенциально смертельны.

Что такое ингалянты?

В качестве ингалянтов используется более 1000 продуктов. Многие из них обычные товары для дома, в том числе:

• Жидкость для снятия лака
• Бытовые чистящие средства
• Дезодоранты
• Кухонный спрей
• Корректирующая жидкость для машинки
• Клей
• Клей для резины
• Разбавитель краски
• Бутановая жидкость для зажигалок
• Крем для обуви
• Аэрозольная краска
• Маркеры
• Бензин
• Сливки аэрозольные взбитые

Что значит выдыхать ингалянт?

Huffing иногда используется как общий термин для любого типа использования ингалянтов.Но есть разные способы использования ингалянтов, в том числе:

• Huffing. Чтобы выдыхать ингалянт, тряпку пропитывают ингалянтом и прижимают ко рту.
• Вдыхание или фырканье. Пары вдыхают или вдыхают прямо из аэрозольного баллона или распыляют на нагретую поверхность и вдыхают.
• Упаковка. Пары распыляются или выливаются в пластиковый или бумажный пакет, который накрывают ртом, носом или головой. Этот метод увеличивает риск удушья.
• Распыление. Аэрозоль распыляется прямо в нос или рот.
• Вдыхание. № Металлические шарики, используемые для выталкивания взбитых сливок из банки («взбитые сливки»), протыкают так, чтобы закись азота могла вытечь в воздушный шар, из которого он вдыхается.

Пыхтение вызывает чувство эйфории, которое длится от 15 до 45 минут. Максимум можно продлить, продолжая использовать. Для многих детей ингалянты являются дешевой и доступной альтернативой алкоголю или марихуане.

Большинство потребителей ингалянтов сообщают о начале использования в возрасте до 15 лет.

Каковы риски использования ингалянтов?

Вдыхание предметов домашнего обихода, помимо первоначальной эйфории, может также вызвать:

• Головокружение
• Головная боль
• Невнятная речь
• Сыпь болезненная
• Потеря координации, торможения и контроля
• воинственность
• Апатия
• Галлюцинации и бред
• Удушье
• Изъятия
• Потеря сознания
• Быстрое, нерегулярное сердцебиение, которое может вызвать летальную сердечную недостаточность — даже для начинающих ингаляторов
• Смерть

Хроническое употребление ингалянтов может вызвать:

• Повреждение печени
• Повреждение почек
• Повреждение нервов
• Необратимое повреждение головного мозга
• Потеря слуха
• Проблемы с координацией

Некоторые повреждения могут быть необратимыми.

Люди, употребляющие ингалянты, также подвергаются большему риску депрессии, суицидальных мыслей, нарушений поведения и будущего употребления наркотиков.

Каковы предупреждающие признаки использования ингалянтов?

Использование ингалянтов трудно обнаружить. Обратите внимание на эти предупреждающие знаки:

• Скрытые тряпки, одежда, пакеты, марля или пустые контейнеры от продуктов, которыми могут быть злоупотребления
• Химический запах изо рта или одежды
• Краска или другие пятна на лице, руках или одежде
• Невнятная или бессвязная речь
• Внешний вид пьяным или ошеломленным
• Тошнота или потеря аппетита
• Сыпь вокруг рта, доходящая до середины лица (сыпь, полученная при помощи нюхателя клея)
• Отсутствие координации и внимательности, раздражительность, депрессия
• Красные глаза или насморк

Как лучше всего предотвратить использование ингалянтов?

Чтобы предотвратить использование ингалянтов, говорите об этом открыто.Знайте, чем занимается ваш ребенок, и оставайтесь вовлеченными в его или ее жизнь.

• Обсудите риски. Честное обсуждение может помочь предотвратить трагедию. Обсудите, какими продуктами можно злоупотреблять, и используйте жаргонные термины для ингалянтов. Подчеркните, что ингалянты — это смертельные химические вещества, а не безобидный способ получить кайф.
• Проверьте школьные принадлежности. По возможности заменяйте продукты на водной основе продуктами на основе растворителей.

Что, если я обнаружу, что мой ребенок раздражен?

Если вы заметили, что ваш ребенок раздражается, сохраняйте спокойствие.Если ваш ребенок дышит, переместите его или ее в хорошо проветриваемое место, пока последствия приступа не исчезнут. Если ваш ребенок без сознания или не дышит, обратитесь за неотложной медицинской помощью.

Если ваш ребенок не может отказаться от ингалянтов самостоятельно, подумайте, не экспериментирует ли ваш ребенок, не поддается ли он давлению со стороны сверстников или имеет социальные или академические проблемы. Поговорите с врачом вашего ребенка, школьным консультантом или специалистом местного реабилитационного центра. Поддержка специалиста в области психического здоровья также может быть очень ценной.С ее помощью ваш ребенок может прекратить употребление ингалянтов и научиться делать правильный выбор.

3 января 2020 г. Показать ссылки

1. Серия отчетов об исследованиях: Ингалянты. Национальный институт злоупотребления наркотиками. https://www.drugabuse.gov/publications/research-reports/inhalants/letter-director. Проверено 27 ноября 2019 г.
2. Руководство для родителей по предотвращению злоупотребления ингалянтами. Комиссия США по безопасности потребительских товаров. https://www.cpsc.gov/safety-education/safety-guides/containers-and-packaging/parents-guide-preventing-inhalant-abuse.Проверено 27 ноября 2019 г.
3. Perry H. Злоупотребление ингаляционными средствами у детей и подростков. https://www.uptodate.com/contents/search. Проверено 27 ноября 2019 г.

   No related posts.