Антимюллеров гормон что означает: Уровень антимюллерова гормона (АМГ) в Нижнем Новгороде

Posted on 07.03.1976 by alexxlab

Содержание

Анализ на АМГ (антимюллеров гормон) | Высокий и низкий АМГ

АМГ – это антимюллеров (антимюллеровский) гормон. Его концентрация в крови женщины – это индикатор овариального резерва.

Анализ АМГ не является обязательным для всех женщин, планирующих беременность. Он назначается только при наличии определенных показаний.

Показания для анализа на АМГ гормон

В репродуктологии анализ на АМГ в основном назначается для оценки овариального резерва и перед выбором программы стимуляции овуляции. Кроме того, исследование применяются в таких ситуациях:

бесплодие;
неудачные попытки ЭКО;
недостаточный ответ на стимуляцию овуляции;
высокий уровень ФСГ;
контроль эффективности лечения антиандрогенами;
подозрение на синдром поликистозных яичников, опухоль яичников, преждевременное половое созревание или его задержку.

Записаться на прием

Как подготовиться к анализу АМГ?

Анализ на АМГ лучше делать на 3 день цикла. За три дня до исследования необходимо обеспечить своему организму физический и психологический покой: избегать стрессов и переутомлений, спать не меньше 8 часов в сутки. Если Вы принимаете какие-либо медицинские препараты, стоит сообщить об этом врачу. Анализ на АМГ гормон не проводится, если вы болеете ОРВИ или гриппом.

Высокий и низкий АМГ

Антимюллеров гормон в норме содержится в крови женщины в концентрации 1-2,5 нг/мл. Это средние значения. Нормы существенным образом зависят от возраста. С годами у женщин концентрация АМГ в крови постепенно понижается.

Повышенный АМГ может свидетельствовать о следующих состояниях:

синдром поликистозных яичников;
задержка полового развития;
онкологические заболевания.

Возможные причины пониженного АМГ:

угасание репродуктивной функции, менопауза;
снижение овариального резерва;
ожирение.

Можно ли повысить АМГ?

Часто женщины, у которых низкий АМГ, интересуются, как повысить уровень этого гормона в крови. Они ошибочно полагают, что такие действия положительно повлияют на репродуктивную функцию.

На самом деле АМГ – это лишь индикатор, а не регулятор активности яичников. С его помощью можно определить овариальный резерв, подобно тому, как при помощи градусника можно измерить температуру тела.

Если Вы искусственно увеличите уровень АМГ в крови путём приёма препаратов, функция яичников от этого не изменится. Как не поменяется и температура Вашего тела от того, что Вы опустите термометр в горячую воду.

ЭКО при низком АМГ

Женщина не должна беспокоиться о высоком или низком уровне АМГ в своей крови. Всё что Вам нужно знать – имеющиеся отклонения от нормы не означают, что Вы не сможете иметь детей. Оставьте эту заботу врачам. Именно они будут интерпретировать результаты анализов, а исходя из них, планировать дальнейшую стратегию ведения пациента.

Возможно, Вам назначат дополнительные анализы, если будут подозрения на патологический процесс. Обычно же снижение АМГ является следствием возраста. Скорее всего у Вас получится забеременеть с помощью ЭКО, а анализ на АМГ поможет врачам репродуктологам выбрать оптимальную для Вас схему стимуляции овуляции.

Задержка роста и полового развития у мальчика с целиакией | Бржезинская

Аннотация

Задержка роста и полового развития у мальчиков может быть обусловлена как эндокринными, так и соматогенными причинами. Одной из соматогенных причин задержки роста и пубертата является целиакия — генетически обусловленное нарушение функции тонкого кишечника, связанное с дефицитом ферментов, расщепляющих пептид глютен. В клинической картине целиакии могут доминировать как гастроинтестинальные проявления (диарея, рецидивирующие боли в животе, тошнота, запоры, нарушение аппетита), так и неспецифические симптомы (раздражительность, апатия, задержка физического и полового развития, нарушение репродуктивной функции, анемия и другие). Представлен клинический случай поздней диагностики целиакии у мальчика 15 лет с задержкой физического (SDS роста –4,1, SDS костного возраста –8,2) и полового (Tanner 1) развития. Отрицательные результаты проб с гонадолиберином (max ЛГ 2 мМЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 2,3 нмоль/л) указывали на отсутствии активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Однако уровни ингибина В (29,9 пг/мл) и антимюллерова гормона (43,8 нг/мл) свидетельствовали о сохранности резервных возможностей этой системы. При динамическом наблюдении через 10 мес после назначения безглютеновой диеты у пациента отмечалось улучшение показателей скорости роста (2,7 SDS), прогрессирование стадии полового развития (Tanner 2) и положительные результаты диагностических проб с диферелином (max ЛГ 16,8 МЕ/мл) и хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 11,8 нмоль/л). Описанный случай демонстрирует необходимость исключения целиакии у пациентов с задержкой роста и полового развития, особенно в сочетании с белково-энергетической недостаточностью, гастроинтестинальными симптомами, анемией, и необходимость использования дополнительных показателей состояния половой системы у мальчиков, таких как ингибин В и антимюллеров гормон.

Задержка полового развития — это отсутствие вторичных половых признаков у мальчиков, достигших верхнего возрастного предела начала пубертата (13,5 года) [1, 2]. Задержка полового развития делится на перманентную (гипогонадизм) и транзиторную формы. Последняя представлена синдромом позднего пубертата и задержкой полового развития на фоне хронических заболеваний. Одним из заболеваний, приводящих к задержке физического и полового развития, является целиакия [3—7]. Целиакия — иммуноопосредованное, генетически детерминированное системное заболевание, возникающее в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов и характеризующееся развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических антител и широким спектром глютензависимых клинических проявлений [8]. Клиническая картина целиакии может быть представлена как гастроинтестинальными проявлениями (диарея, абдоминальные боли, тошнота, запоры, нарушение аппетита), так и неспецифическими симптомами (раздражительность, апатия, анемия, задержка физического и полового развития, нарушение репродуктивной функции и др.). Представлен клинический случай поздней диагностики целиакии у пациента с задержкой роста и полового развития.

Описание случая

Мальчик 15 лет обратился с жалобами на отставание в росте, отсутствие вторичных половых признаков, слабость, быструю утомляемость, гастроинтестинальную дисфункцию (рецидивирующие боли в животе, вздутие живота, диарея, запоры).

Ребенок от близкородственного брака, у мамы, папы и сестры — синдром позднего пубертата. Родился с массой тела 3600 г (0,1 SD), длинной тела 47 см (–1,2 SD). Впервые обратился с жалобами на отставание в росте в возрасте 7 лет (–3,2 SD). Обследование не проводилось, ребенок получал неспецифическую терапию без эффекта.

При осмотре: рост 135,2 см (–4,1 SD), отставание от целевого роста –3 SD, скорость роста 2 см/год (–5,3 SD), костный возраст 7,5 года (–8,2 SD), масса тела 28,85 кг, ИМТ 15,8 (–2 SD). Половая формула — Tanner 1, гонады в мошонке объемом 2 мл по орхидометру Prader, кавернозные тела — 3,6 см.

Данные гормонального обследования: ЛГ 0,1 мМЕ/л (0,8—7,6), ФСГ 1,39 МЕ/л (0,7—11,1), тестостерон 0,087 нмоль/л (6,24—26,47), ГСПГ 141,2 нмоль/л (13,3—89,5), антимюллеров гормон 43,77 нг/мл (35—200), ингибин В 29,9 пг/мл (>30), ИФР—1 98,2 нг/мл (237—996). Отрицательные результаты стимуляционных проб с диферелином (max ЛГ 2 мМЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 2,3 нмоль/л).

У пациента выявлена гипохромная анемия средней тяжести: гемоглобин 77 г/л (118—164), железо в сыворотке крови 2,8 мкмоль/л (11—36), общая железосвязывающая способность сыворотки 83 мкмоль/л (45—72).

При серологическом обследовании установлено повышение титров Ат к тканевой трансглутаминазе (IgA 155,7, IgG 13,2, при норме <10). Морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки выявило энтеропатию (межэпителиальные лимфоциты >25, гипертрофия крипт, выраженная атрофия ворсинок), соответствующую 3Б—3С типу повреждения по классификации M.N. Marsh, что позволило диагностировать целиакию.

Через 10 мес после начала терапии у мальчика отмечалось улучшение скорости роста (6,9 см/год, SDS скорости роста 2,7 vs –5,3), показателей костного возраста (10 лет, SDS костного возраста –5,9 vs –8,3), увеличение массы тела (SDS ИМТ –0,9 vs –2), прогрессирование полового развития (Tanner 2). По данным лабораторного обследования: ИФР-1 172,8 нг/мл, ЛГ 1,09 мМЕ/л, ФСГ 2,82 МЕ/л, тестостерон 1,37 нмоль/л, ингибин В 116,2 пг/мл, антимюллеров гормон 30,9 нг/мл. Положительные результаты диагностических проб с диферелином (max ЛГ 16,8 МЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 11,8 нмоль/л).

Обсуждение

Задержка полового развития у мальчиков может быть представлена двумя формами: перманентной (гипогонадизм) и транзиторной (конституциональная задержка пубертата и/или задержка пубертата, связанная с хроническим заболеванием). На сегодняшний день остается актуальным вопрос дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и транзиторной задержки полового развития. Традиционно используется оценка базальных и стимулированных гонадолиберином ЛГ, ФСГ и хорионическим гонадотропином уровней тестостерона [1, 2]. Однако, значительная вариабельность этих показателей не всегда позволяет провести дифференциальную диагностику. Так, по данным зарубежной литературы, проба с гонадолиберином имеет чувствительность 77—100%, специфичность 75—100% [9], а проба с хорионическим гонадотропином — чувствительность 80—100%, специфичность 82—95%[10]. Сочетанное использование тестов не улучшает их информативность в отношении состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [10].

В представленном случае у пациента с задержкой роста и полового развития при оценке функцио нального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы получены противоречивые данные. С одной стороны, отрицательные пробы с гонадолиберином и хорионическим гонадотропином свидетельствовали об отсутствии активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. С другой стороны, содержание ингибина В, антимюллерова гормона в сыворотке указывало на сохранность резервных возможностей этой системы. При этом ложно отрицательный результат диагностических проб у данного пациента, возможно, связан с выраженной задержкой костного созревания. На фоне безглютеновой диеты пациент с целиакией, имеющий родственников с поздним пубертатом, продемонстрировал улучшение скорости роста и активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Таким образом, динамическое наблюдение позволило сделать заключение о том, что задержка полового развития у пациента носила транзиторный характер, и такие параметры, как уровни ингибина В и антимюллерова гормона, оказались более информативными показателями функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, особенно в случаях с выраженной задержкой костного возраста.

Заключение

У мальчиков с задержкой роста и полового развития в сочетании с симптомами, характерными для целиакии (белково-энергетическая недостаточность, гастроинтестинальные симптомы, анемия), этиологическую диагностику данного состояния следует начинать с исключения целиакии.

С целью дифференциальной диагностики перманентной и транзиторной формы задержки полового развития необходимо использовать дополнительные методы оценки функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, такие как определение содержание ингибина В и антимюллерова гормона в сыворотке.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М.: Колор Ит Студио; 2002. [Dedov II, Semecheva TV, Peterkova VA. Polovoe razvitie detei: norma i patologia. Moscow: Color It Studio, 2002. (In Russ)].

2. Шабалов Н.П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. — М.: МЕДпресс; 2002. [Shabalov NP. Diagnostica i lechenie endokrinnich zabolevanyi u detei i podrostkov. Moscow: MEDpress, 2002. (In Russ)].

3. Abaci A, Esen I, Unuvar T et al. Two cases presenting with pubertal delay and diagnosed as Celiac disease. Clin Pediatr (Phila). 2008;47(6):607-609. doi: 10.1177/0009922808316185.

4. Bona G, Marinello D, Oderda G. Mechanisms of abnormal puberty in coeliac disease. Horm Res. 2002;57 Suppl 2:63-65. doi: 10.1159/000058103.

5. Leffler DA, Green PH, Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(10):561-571. doi: 10.1038/nrgastro.2015.131.

6. Ravikumara M, Tuthill DP, Jenkins HR. The changing clinical presentation of coeliac disease. Arch Dis Child. 2006;91(12):969-971. doi: 10.1136/adc.2006.094045.

7. Taylor AK, Lebwohl B, Snyder CL, Green PHR. Celiac Disease. Gene Reviews. Last Update: September 17, 2015.

8. Парфенов А.И., Маев И.В., Баранов А.А. и др. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Материалы 42 научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии; Март 2—3, 2016; Москва. [Parchomenco AI, Maev IV, Baranov AA et al. (Conference proceedigs) 42 nauchnaya sessia Sentralnogo nauchno-issledovatelskogo instituta u detei i podrostkov; 2016 March 2—3; Moscow (In Russ)].

9. Sun QH, Zheng Y, Zhang XL, Mu YM. Role of Gonadotropin-releasing Hormone Stimulation Test in Diagnosing Gonadotropin Deficiency in Both Males and Females with Delayed Puberty. Chin Med J (Engl). 2015;128(18):2439-2443. doi: 10.4103/0366-6999.164926.

10. Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3056-3067. doi: 10.1210/jc.2012-1598.

Антимюллеров гормон (АМГ) — Euromed In Vitro

Статья подготовлена – Виткиной Ольгой Александровной, врач гинеколог-репродуктолог, стаж более 20 лет.

Антимюллеров гормон (АМГ) – гормон, который вырабатывается клетками фолликулов яичников. Чем больше у женщины фолликулов, тем выше её овариальный резерв, то есть, тем больше у неё яйцеклеток (ооцитов). Таким образом АМГ можно считать одним из маркеров овариального резерва женщины.

Уровень АМГ в разные периоды жизни женщины может меняться. Однако превышение нормы антимюллерова гормона не говорит о том, что женщина легче и быстрее забеременеет.

Уровень АМГ может быть повышен у девочек и молодых девушек, а также при синдроме поликистозных яичников.
Уровень АМГ может быть снижен при возрастном уменьшении овариального резерва (количества фолликулов в яичниках), при наступлении менопаузы, при недостаточности функции яичников в связи с их преждевременным истощением или гибелью яйцеклеток под воздействием облучения или химических веществ.

Уровень АМГ ˂ 1 нг/мл может предсказывать слабый ответ яичников на стимуляцию. При таком уровне АМГ в протоколе ЭКО, скорее всего, будет получено менее 5 ооцитов за одну пункцию. Тем не менее, у 10-20% пациенток с АМГ<1 отмечается хороший ответ на стимуляцию в программе ЭКО.

Вместе с АМГ очень важно оценить концентрацию фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови. Примерно за 10 лет до наступления менопаузы уровень АМГ в сыворотке крови снижается до значения ˂ 1 нг/мл, и примерно за 5 лет до менопаузы начинается повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При низком уровне АМГ и уровне ФСГ ≥12-15 МЕ/л (на 2-5 день цикла) вероятен слабый ответ яичников на индукцию овуляции в программе ЭКО.

Кроме того, при низком АМГ в сыворотке крови следует с помощью УЗИ малого таза оценить количество фолликулов в яичниках. Если при ультразвуковом исследовании количество антральных фолликулов в обоих яичниках окажется ≤4, то с большой вероятностью можно ожидать слабый ответ на стимуляцию овуляции.

Низкий АМГ важен только для предсказания эффективности ответа на стимуляцию в программе ЭКО.

В случае естественного зачатия (без помощи вспомогательных репродуктивных технологий) женщины с низким уровнем АМГ (<0,7 нг/мл) при отсутствии истории ненаступления беременности (бесплодия) достоверно не отличаются по прогнозируемой вероятности зачатия в течение 6 циклов попыток по сравнению с женщинами с АМГ более 1 нг/мл.

Снижение овариального резерва, измеренного по уровню АМГ, не связано со снижением способности к естественному зачатию ни у молодых (возраст 30-35 лет), ни у женщин старшего репродуктивного возраста. Наоборот, высокий АМГ незначительно коррелирует со сниженной способностью к зачатию у молодых женщин.

Тем не менее снижение овариального резерва может повлиять на способность к деторождению, которая включает в себя способность к зачатию, а также вынашиванию беременности, увеличивая риск выкидыша, возможно, через влияние на качество яйцеклетки.

Таким образом, уровень АМГ как фактор, прогнозирующий возможность зачатия, необходимо оценивать индивидуально в совокупности с уровнем ФСГ, структурой яичников, историей бесплодия у каждой конкретной пациентки.

Антимюллеров гормон

Здравствуйте! Сегодня я расскажу вам о том, что такое антимюллеров гормон. Как определение уровня антимюллеровского гормона в крови помогает планировать ЭКО, оценить потенциал фертильности и выявить некоторые патологии репродуктивной сферы?

Антимюллеров гормон или АМГ – это гормон, который выполняет в организме человека разные функции в разные периоды развития. В репродуктологии его используют как маркер, который помогает оценить функциональный резерв яичников у женщины, прогнозировать вероятность успешного проведения экстракорпорального оплодотворения и диагностировать некоторые заболевания репродуктивных органов у мужчин и женщин.

У мальчиков антимюллеровский гормон синтезируется клетками Сертоли, которые входят в состав гематотестикулярного барьера и помогают защитить развивающиеся половые клетки от агрессии со стороны иммунной системы. Процесс синтеза АМГ у мальчиков происходит как до, так и после рождения. Гормон подавляет развитие женских половых органов из зачатка, который называется мюллеровым протоком – собственно, за счет этого он и получил свое название. Еще АМГ способствует опусканию яичек в мошонку – в норме этот процесс должен произойти к рождению.

У девочек антимюллеровский гормон синтезируется только после рождения. Его производят зернистые клетки развивающихся (преантральных и малых антральных) фолликулов. АМГ подавляет рост соседних премордиальных (то есть самых незрелых) фолликулов, снижает чувствительность развивающихся фолликулов к фолликулостимулирующему гормону. За счет этого во время очередного месячного цикла обеспечивается созревание и овуляция только одного фолликула. После того как доминантный фолликул выбран, экспрессия АМГ снижается.

Таким образом, определяя в крови у женщины уровень антимюллеровского гормона, можно судить о количестве развивающихся в ее яичниках фолликулов. В свою очередь, это позволяет косвенно судить о количестве премордиальных фолликулов, то есть оценить функциональный резерв яичников. Это помогает прогнозировать успешность применения вспомогательных репродуктивных технологий. Чем ниже уровень АМГ, тем ниже вероятность того, что женщине удастся забеременеть во время цикла ЭКО.

Но чрезмерно повышенный уровень антимюллеровского гормона – это тоже плохо. При этом повышается риск осложнения во время ЭКО – синдрома гиперстимуляции яичников. Обычно это состояние развивается спустя 10 дней после введения женщине препаратов, стимулирующих овуляцию. Оно проявляется в виде болей в животе, тошноты, диареи, быстрой прибавки веса. Симптомы могут быть выражены в разной степени, от легких до тяжелых.

Для того чтобы проверить уровень антимюллеровского гормона, достаточно взять кровь из вены. Результат может быть готов уже через 1–3 дня. Уровень АМГ определяют с помощью набора для иммуноферментного анализа.

В нашем Центре иммунологии и репродукции анализ на уровень антимюллерова гормона у женщин включен в так называемый расширенный EFORT-тест или тест на резерв яичников. Помимо АМГ во время этого обследования определяют показатели лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в раннюю фолликулярную фазу, ингибина В до и после введения Гонала-ф – препарата рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона.

Расширенный EFORT-тест, направленный на оценку овариального резерва, проводят при таких показаниях, как бесплодие неясного происхождения, короткие менструальные циклы, подготовка к ЭКО, планирование беременности после операций на яичниках, курсов химиотерапии, подозрение на истощение яичников, ранее проведенные ЭКО, после которых не наступила беременность, повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона, выбор заместительной гормональной терапии в пременопаузе.

В норме после введения Гонала-ф уровень АМГ должен снизиться, а ингибина B – повыситься.

Расскажу об одном случае из практики, который показывает, насколько важно оценивать уровень АМГ в комплексе с другими показателями. В наш Центр обратилась женщина 1978 года рождения, которая вступила в поздний брак и в течение полутора лет безуспешно предпринимала попытки забеременеть. Пациентка страдает ожирением, метаболическим синдромом. Уровень АМГ снижен до 0,92 нанограммов на миллилитр. Уровень фолликулостимулирующего гормона близок к верхней границе нормы. Ультразвуковое исследование показало уменьшенное количество фолликулов в яичниках.

Кроме того, при обследовании супруга выявлены отклонения в спермограмме. При пробе Курцрока-Миллера, когда оценивают взаимодействие сперматозоидов с цервикальной слизью, получен не очень хороший результат.

Сейчас эта пара пока еще проходит обследование. Планируется коррекция гормонального фона у женщины и внутриматочная инсеминация.
Исследование уровня АМГ в крови проводится натощак – за 12 часов запрещается принимать пищу. В течение двух суток нельзя применять препараты, содержащие эстрогены и андрогены. За полчаса до сдачи крови запрещается курить. Более подробные рекомендации вам даст врач во время приема.

Исследование уровня антимюллеровского гормона может быть назначено:

Если женщина безуспешно пыталась забеременеть в течение 6–12 месяцев и желает проверить свой овариальный резерв.
Если планируется ЭКО. Исследование уровня гормона помогает оценить потенциальный успех экстракорпорального оплодотворения, выявить риск синдрома гиперстимуляции яичников.
Если женщина перенесла курс химиотерапии, анализ поможет выяснить, не повлияли ли химиопрепараты на репродуктивную функцию.
Если у женщины имеется подозрение на опухоль яичников.
Если женщина после 30 лет планирует в будущем зачать ребенка и хочет оценить свою репродуктивную функцию.

Уровень антимюллеровского гормона определяют при подозрении на синдром поликистозных яичников, когда женщину беспокоят такие симптомы, как аномальные маточные кровотечения, угревая сыпь, отсутствие месячных, избыточный рост волос на теле, избыточная масса тела.

Синдром поликистозных яичников – это одна из возможных причин женского бесплодия. При этом состоянии во время ЭКО повышен риск синдрома гиперстимуляции яичников. Уровень АМГ при синдроме поликистозных яичников повышается, но заболевание нельзя диагностировать только с помощью этого анализа, должно быть проведено комплексное обследование.

Кроме того, уровень антимюллеровского гормона является маркером, который помогает прогнозировать, как долго женщина сохранит фертильность. Это важно, если женщина планирует беременность в будущем, особенно если она уже находится в старшей возрастной группе.

У мужчин исследование уровня антимюллеровского гормона помогает провести дифференциальную диагностику между обструктивной и необструктивной азооспермией – то есть разобраться, вызвано ли отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости тем, что они не образуются в яичках, либо все же они образуются, но не могут попасть в эякулят, потому что есть препятствие в семявыводящих путях. Это важно для выбора правильного лечения.

Уровень антимюллеровского гормона в крови измеряется в нанограммах на миллилитр (нг/мл). Согласно данным одного исследования, на стимуляцию во время ЭКО хорошо отвечают женщины, у которых уровень АМГ больше 1 нг/мл. У них хороший овариальный резерв. Если уровень АМГ повышается более 3,5 нг/мл, это грозит синдромом гиперстимуляции яичников.

При снижении уровня антимюллеровского гормона менее 1 нг/мл зачастую удается получить лишь ограниченное число яйцеклеток, и вероятность успеха ЭКО не так высока. При снижении менее 0,5 нг/мл овариальный резерв сильно снижен, и обычно стимуляция приводит к созреванию менее чем трех фолликулов.

Но не стоит воспринимать эти цифры как некий единственный абсолютный стандарт. Есть важный момент: оценивая результат анализа на антимюллеровский гормон, всегда нужно уточнять референсные значения для лаборатории, в которой проводился анализ. Нормы могут несколько различаться. Поэтому не стоит самостоятельно делать выводы, искать «правильные» значения гормона в интернете. Это нужно обсуждать с врачом, и доктор обязательно должен быть в курсе, в какой лаборатории проведен анализ, какие там референсные значения.

Определение уровня антимюллеровского гормона позволяет судить об овариальном резерве и прогнозировать успешность ЭКО. Но этот анализ не дает всей полноты картины состояния женской репродуктивной функции. На основании одного только низкого уровня АМГ нельзя отказать паре в применении вспомогательных репродуктивных технологий. Уровень антимюллеровского гормона не позволяет судить о том, способна ли женщина выносить беременность и родить ребенка. На данный момент нет единого мнения по поводу того, какой уровень АМГ стоит считать критическим, пороговым.

Обследование должно носить комплексный характер, а решение о целесообразности ЭКО нужно принимать в индивидуальном порядке вместе с врачом.

Приведу 2 наглядных примера.

К нам обратилась пациентка 1973 года рождения, у которой уровень АМГ был достаточно высок – 1,01 нг/мл. Тем не менее, перед этим у нее окончились неудачей несколько попыток ЭКО. Она никогда не была беременна. После обследования было рекомендовано ЭКО с переносом в полость матки эмбрионов, полученных из ее собственных и донорских яйцеклеток, и донорской спермы. Процедура прошла успешно, сейчас эта женщина беременна. На данный момент она наблюдается у врача и проходит обследование на факторы невынашивания.

Вторая пациентка – женщина 40 лет. У нее уровень АМГ был относительно низкий – 0,8 нг/мл. Тем не менее, беременности у нее наступали, но была другая проблема – привычное невынашивание. По итогам обследования у нее выявлены иммунологические факторы бесплодия, нарушения в системе гемостаза (свертывания крови). Сейчас она проходит коррекцию.

Итак, в каждой ситуации нужно разбираться индивидуально. Один лабораторный показатель, такой как АМГ – еще не вердикт.
В отличие от других гормонов, АМГ вырабатывается растущими фолликулами на протяжении всего менструального цикла, и его уровень всегда примерно одинаков. Поэтому не важно, в какой день женщина сдает анализ. Однако, если уровень антимюллеровского гормона определяют в составе расширенного EFORT-теста, исследование должно быть проведено на 3–5 дни цикла, то есть через 3–5 дней после начала месячных.

В некоторых исследованиях было обнаружено, что уровень антимюллеровского гормона снижается не только во время беременности, но и на фоне приема гормональных контрацептивов. Итак, мы имеем ситуацию, когда женщина довольно длительное время принимала оральные контрацептивы, потом решила сдать анализ на АМГ, и он показал «плохой» результат. Насколько он точен? Стоит ли перепроверить?

Обычно в таких случаях мы советуем прекратить прием препаратов на один месяц, потом, на 3–5 день очередного цикла, провести расширенный EFORT-тест, на 7–9 день того же цикла пройтиультразвуковое исследование с подсчетом количества антральных фолликулов и сдать анализ на эстрадиол. Потом с результатами обследования нужно посетить врача.

В 2012 году было проведено исследование, которое показало, что уровень антимюллеровского гормона зависит от уровня витамина D. Например, у женщин были отмечены сезонные колебания, в зимнее время у них уровень АМГ снижался по сравнению с летом на 18%. Эти колебания помогал предотвратить прием препаратов витамина D.

Получить более подробную информацию и сдать анализ на АМГ, а также пройти другие исследования для оценки резерва яичников Вы можете в нашей клинике.

Антимюллеров гормон

Антимюллеров гормон — это биологически активное вещество, которое вырабатывается репродуктивными органами. Количество, в котором он производится, зависит от пола и возраста. Гормон начинает работать еще на этапе внутриутробного развития ребенка, определяя правильность формирования половой системы. У подростков и взрослых АМГ регулирует продукцию половых стероидных гормонов: у женщин — в яичниках, у мужчин — в семенниках.

Когда необходим тест на антимюллеров гормон

Анализ уровня АМГ обычно назначается женщинам репродуктивного возраста совместно с лабораторным исследованием на уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона. Анализ на АМГ помогает получить представление о так называемом овариальном резерве, то есть о том, в течение какого срока организм женщины ещё сможет производить яйцеклетки, готовые к оплодотворению. По уровню данного гормона можно прогнозировать время наступления менопаузы.

Вы можете сделать анализ на антимюллеров гормон со скидкой 30% в онлайн-лаборатории Lab4U и получить результат уже на следующий день!

Примечательно, что тест на АМГ сдают не только женщины. Когда у мальчиков не произошло опускание яичек в мошонку, этот анализ может использоваться, чтобы определить, полноценно ли они функционируют. При раннем наступлении или, наоборот, задержке полового созревания у мальчиков, анализ тоже может быть назначен в комплексе с другими обследованиями.

Показания к проведению теста на антимюллеров гормон

Проверка уровня АМГ необходима в следующих случаях:
Подготовка к беременности или ЭКО;
Женщины позднего репродуктивного возраста, в будущем планирующие беременность;
Синдром поликистозных яичников и подозрение на него;
При некоторых видах рака яичников для оценки эффективности лечения;
При подозрении на преждевременное угасание функции яичников;
Если у мальчика имеется недоразвитие тестикул, или яички не опустились в мошонку;
Если есть трудности с определением пола ребенка из-за аномалий развития;
При раннем или отсроченном половом созревании у мальчиков.

Как определить свой уровень антимюллерова гормона

Уровень АМГ оценивается при исследовании образца венозной крови. Этот современный лабораторный тест, набирающий широкую популярность в мире из-за своей информативности, доступен клиентам LAB4U. Образец крови берётся из вены натощак. Специальной подготовки к лабораторному исследованию не требуется.

Для оценки овариального резерва анализ делается на 3-5 день менструального цикла, если врач не назначил другой срок.

Нет необходимости временного прерывания курса гормональных контрацептивов, поскольку на уровень АМГ не влияют приём контрацептивов и беременность.

Что могут означать результаты анализа на антимюллеров гормон у женщин

Снижающийся или значительно пониженный уровень АМГ может указывать на приближение менопаузы.
Пониженный уровень АМГ у женщин детородного возраста может указывать на низкий овариальный резерв (малый запас фолликулов в яичниках) или раннее выключение функции яичников.
Низкий уровень АМГ у женщин, готовящихся к ЭКО, говорит о том, что, не смотря на гормональную стимуляцию яичников, может быть извлечено малое количество готовых к оплодотворению яйцеклеток.
При лечении рака яичников снижение уровня АМГ может указывать на положительный эффект терапии, в то время как повышение концентрации АМГ бывает признаком рецидива опухоли.
Повышение уровня АМГ бывает признаком поликистоза яичников, или проявлением избыточного ответа организма на подготовительные этапы ЭКО, что требует коррекции изначального врачебного плана.

Лабораторный тест на уровень АМГ является современным методом, позволяющим упростить диагностику состояний, связанных с гормональными нарушениями. Сегодня АМГ-тест особенно актуален, ведь женщины все чаще откладывают материнство на более поздний срок и оценка запаса фертильности, т.е. способности к материнству, для современной женщины важна как никогда.

Закажите анализ на АМГ в Lab4U со скидкой 30%!

Почему быстрее, удобнее и выгоднее сдавать анализы в Lab4U?

Вам не нужно долго ждать в регистратуре Все оформление и оплата заказа происходит онлайн за 2 минуты.

Путь до медцентра не займет более 20 минут Наша сеть вторая по величине в Москве, а еще мы есть в 23 городах России.

Сумма чека не шокирует вас Постоянная скидка в 50% действует на большинство наших анализов.

Вам не придется приходить минута-в-минуту или ждать в очереди Сдача анализа происходит по записи в удобный промежуток времени, например с 19 до 20.

Вам не придется долго ждать результатов или ходить за ними в лабораторию Мы пришлем их на эл. почту в момент готовности.

Роль антимюллерова гормона (амг) в норме и при различных гинекологических заболеваниях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Клиника лечения бесплодия «ИнАлМед»

РОЛЬ АНТИМЮЛЛЕРОВА ГОРМОНА (АМГ) В НОРМЕ И ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

УДК: 618.11-07

■ В представленном обзоре рассмотрены различные аспекты использования измерения АМГ в гинекологической практике. АМГ является гормоном, вырабатываемым клетками гранулезы растущих фолликулов вплоть до стадии больших антральных. Измерение АМГ может быть использовано для измерения овариального резерва, в диагностике СПКЯ, ПИЯ, нервной анорексии, гипоталами-ческой аменореи, определения времени наступления менопаузы, диагностики гранулезоклеточных опухолей яичников.

■ Ключевые слова: АМГ; фолликулогенез; гинекологические заболевания; СПКЯ; овариальный резерв.

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ), другие названия — анти-мюллеровская субстанция или антимюллеровый фактор, является одним из наиболее интересных маркеров репродуктивной системы женщины, появившихся за последние годы. Измерение этого нового яичникового нестероидного гормона позволило изучить более глубокие процессы роста и созревания фолликулов и выяснить отдельные вопросы патогенеза ряда гинекологических заболеваний. В отечественной литературе роли АМГ в норме и патологии яичников посвящены пионерские работы профессора Орлова В. М. (Санкт-Петербург) [1, 2] и профессора Назаренко Т. А. (Москва) [5].

Роль АМГ в мужском и женском организмах

Немецкий анатом Йохан Мюллер (1801-1858) описал эмбриональный проток, предшественник матки, маточных труб и верхней трети влагалища. Этот проток получил название мюллерова. Другой анатом — Каспар Вольф (1733-1794) описал проток, предшественник семявыводящих путей, эпидиди-миса и семенных пузырьков. Этот проток получил название вольфова.

Во время эмбрионального развития в мужском организме на сроке 8-10 недель мюллеров проток рассасывается. В середине ХХ века были произведены эксперименты, которые показали, что эмбриональное яичко выделяет субстанцию, которая способна вызывать рассасывание мюллерова протока. Это вещество получило название антимюллеров гормон [70]. Физиологическая функция данного гормона различается в мужском и женском организме. В мужском организме в фетальный период формирующиеся клетки Лейдега продуцируют тестостерон, под воздействием которого развивается вольфов проток. Клетки Сертоли продуцируют АМГ, что вызывает регрессию мюллерового протока. В мужском организме АМГ выделяется клетками Сертоли с высокой интенсивностью в течение фетального периода и в детстве, однако уровень экспрессии снижается, когда половые клетки в яичках начинают процесс мейоза, в пубертатный период и во взрослом возрасте.

Долгое время функция АМГ в женском организме была неизвестна. Это связано с тем, что этот гормон могут вырабатывать только клетки гранулезы фолликулов от преантральной стадии до стадии больших антральных. В яичниках девочки первые признаки продукции АМГ появляются в пренатальный период (32-36 недель беременности) и уровень этого гормона в крови медленно повышается с возрастом. Максимума уровень АМГ достигает у женщины в возрасте 20-30 лет, после чего посте-

пенно снижается и к менопаузе равняется нулю. В мужском организме АМГ в фетальный период достигает максимума после 8-й недели беременности — 105 нг/мл, после чего постепенно уменьшается, достигая низких величин после 40 лет [26].

Молекулярно-биологические характеристики АМГ

АМГ человека представляет собой димерный гликопротеин с молекулярным весом 140 кДа, при активации от него отделяется биологически активный фрагмент весом 25 кДа [34]. Ген этого гормона у человека находится на хромосоме 19 p13.3—p13.2 [45]. АМГ относится к гликопротеинам, относящимся к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (ТФР-ß). Кроме АМГ, к регуляторам функции яичников относятся также члены этого суперсемейства BMP-4, BMP-8, BMP-15, CDF-9, ингибины А и B [23].

Коммерческие определители уровня АМГ

Ряд фирм производит коммерческие определители уровня АМГ в крови, основанные на энзим-связанном иммуносорбентном методе (ELISA). Обычно используют определители фирм Medgenix, Serotec, Bayer, Immunotech-Coulter. Современные методы позволяют определить уровень АМГ от 0,01 нг/ мл. При указании уровня в пмолях на литр коэффициент пересчета составляет 7,14 пмоль/л = 1 нг/мл.

В связи с клиническим использованием определения уровней АМГ встал вопрос о нормальных значениях этого гормона. Для определения нижнего порогового значения АМГ в диагностике овариального резерва обычно используют уровень от 0,2 до 0,5 и даже 1,0 нг/мл. Для определения верхнего значения обычно используют уровень 11 нг/мл и более высокие значения могут говорить о возможном наличии гранулезоклеточной опухоли яичников (см. ниже).

Роль АМГ в фолликулогенезе

Роль АМГ в фолликулогенезе разнообразна и до конца не изучена. Эксперименты на мышах, с выключенной функцией АМГ, показали, что у таких животных скорость входа примордиальных фолликулов в число растущих увеличена. Авторы этого исследования считают, что АМГ может защищать примордиальные фолликулы от выхода из покоящегося состояния [24]. Недавно было найдено подтверждение подобного механизма у человека. Были описаны женщины с уменьшенной активностью АМГ, которая объяснялась полиморфизмом в гене рецептора к АМГ второго типа (AMH-RII). У таких женщин менопауза наступала раньше, чем в популяции [6].

В яичниках человека АМГ вырабатывается от пренатального периода до менопаузы. Этот гор-

мон выделяется клетками гранулезы растущих фолликулов от преантральной стадии вплоть до размера антральных фолликулов 6-8 мм в диаметре. После достижения фолликулов размера 8 мм и более уровень АМГ резко падает и возрастает активность ароматазы и, соответственно, продукция эстрадиола. Имеется четкое обратное взаимодействие между продукцией гранулезой предоми-нантного фолликула эстрадиола и АМГ [8]. Также было отмечено, что доминантные и атретические фолликулы содержат крайне низкие уровни АМГ [10]. У пациенток с полиморфизмом в гене рецептора к АМГ (AMH-RII) и уменьшенной функцией этого гормона наблюдается более быстрый рост доминантного фолликула [7].

Эти исследования говорят о том, что АМГ характеризует фолликулы на стадии, предшествующей гормонзависимому периоду роста фолликулов, и сам АМГ защищает гранулезу растущих фолликулов от избыточного митогенного влияния ФСГ. Это позволяет получить информацию о более глубоких процессах фолликулогенеза и оценить число растущих фолликулов на гормон-чувствительной стадии роста [4].

Уровень АМГ в течение менструального цикла женщины остается относительно постоянным и не сильно зависит от колебаний гипофизарных гонадотропинов, половых стероидов и ингибинов [12, 66]. Одиночное измерение АМГ на любой день менструального цикла дает полную клиническую информацию о состоянии овариального резерва [13]. Wunder et al. тщательно изучили колебания АМГ в течение менструального цикла женщины с помощью особо чувствительного набора, способного определять уровни АМГ порядка 0,01 нг/мл. Было обнаружено, что АМГ подвержен небольшим, но статистически значимым колебаниям. Наибольшего значения АМГ достигает за четыре дня до овуляторного пика ЛГ, после чего снижается до минимума на четвертый день после его пика. После этого уровень АМГ повышается в течение первой половины лютеиновой фазы цикла и остается относительно стабильным в течение поздней лютеиновой фазы вплоть до середины фолликулярной фазы следующего цикла [68].

Изменение уровня АМГ с возрастом женщины

АМГ является важнейшим показателем старения женской репродуктивной системы. Van Rooij et al. исследовали 81 здоровую женщину в возрасте 25-46 лет с целью изучить изменение таких показателей старения яичников, как число антральных фолликулов (ЧАФ), уровень АМГ, базальные уровни ФСГ, ингибина В и эстрадиола. Все женщины были обследованы дважды, с промежутком в 4

года. Выяснилось, что у женщин любого возраста уровень АМГ и ЧАФ имели корреляцию с возрастом, тогда как базальные уровни ФСГ и ингибина В имели такую корреляцию только у пациенток после 40 лет, а уровень эстрадиола вообще не имел такой корреляции. По мнению этих авторов, уменьшение уровня АМГ является наилучшим показателем старения яичников, вторым после него — уменьшение ЧАФ; базальные уровни ФСГ и ингибина В — показатели старения яичников средней степени достоверности, а уровень эстрадиола рассматривают как не имеющий значения [65].

Группа ВОЗ по изучению менопаузы в 1980 году ввела ряд определений. Под «естественной менопаузой» понимается прекращение месячных из-за потери фолликулярной активности яичниками. Естественная менопауза возникает после 12 месяцев аменореи, когда нет другой причины для ее возникновения. Под «переходом к менопаузе» понимают период между началом нарушения менструального цикла и последними месячными [55, 75]. Более подробно стадии репродуктивного старения (STRAW) рассмотрела группа исследователей Американского общества репродуктивной медицины под руководством профессора Майкла Саулеса [37]. Уровень ФСГ растет, начиная с позднего репродуктивного периода, достигая максимума в раннюю постменопаузу. Продолжительность менструального цикла начинает быть подвержена колебаниям во время ранней стадии перехода к менопаузе, затем нарушения становятся более выраженными и, наконец, после отсутствия месячных более 12 месяцев можно поставить диагноз «менопауза» [37].

Hale G. et al. подробно изучили уровни гормонов в крови пациенток согласно классификации STRAW. Выяснилось, что самым ранним маркером, показывающим переход от пика репродуктивной функции к позднему репродуктивному периоду, является падение уровня АМГ в десять раз, с 3,9 + 2,3 нг/мл до 0,32 + 0,24 нг/мл. В то же время такие показатели, как увеличение базального уровня ФСГ, падение базального уровня ингибина В гораздо менее выражены, а уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла остается неизмененным. Все это говорит о роли АМГ как перспективном маркере уменьшения репродуктивной функции женщины с возрастом.

С приближением менопаузы отмечается дальнейшее падение уровня АМГ. В ранний и поздний период перехода к менопаузе уровень этого гормона составляет 0,15 + 0,2 и 0,06 + 0,08 нг/мл, соответственно. В постменопаузу уровень этого гормона равен нулю. Авторы делают выводы об АМГ, как наиболее чувствительном маркере старения яичников у человека [33]

Группа голландских исследователей на основе популяционного исследования создала модель, которая может предсказывать возможное время наступления менопаузы по одиночному измерению АМГ. В этой работе представлена таблица, согласно которой можно предсказать возможное время наступления менопаузы. Так, если у женщины в 37 лет наблюдается низкий уровень АМГ — 0,3 нг/мл, то возможное время наступления менопаузы у такой женщины составляет 4144 года, что на 7-10 лет раньше, чем в популяции (51 год). И наоборот, если у женщины в 42 года наблюдается высокий уровень АМГ — 2 нг/мл, то время наступления менопаузы у этой женщины должно составлять 51-53 года, что на 2 года позже, чем в среднем по популяции [54].

Американские исследователи изучили уровни базального ингибина В и АМГ у женщин в течение 5 лет до наступления менопаузы и выяснили, что крайне низкие уровни обоих гормонов являются достоверными маркерами, предсказывающими время наступления последних месячных, однако АМГ является более достоверным показателем [16].

Роль АМГ в определении овариального резерва

Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов (примордиальный пул и растущие фолликулы) и зависит от физиологических и патофизиологических факторов [3]. Впервые измерение АМГ как метод определения овариального резерва был предложен Seifer D. et al. в 2002 году. Авторы обнаружили, что у пациенток с числом полученных ооцитов 6 и менее, по сравнению с пациентками, у которых было получено 11 и более ооцитов, статистически различаются уровни АМГ, измеренного перед началом стимуляции, 1,0 + 0,4 нг/мл и 2,5 + 0,3 нг/мл соответственно [30].

Назаренко Т. А. с соавт. исследовали АМГ у 30 здоровых женщин и у 210 пациенток с бесплодием. Авторы выявили, что у пациенток с трубноперитонеальным фактором имелась тенденция к увеличению доли женщин с низкими показателями АМГ. Авторы делают вывод о применимости измерения АМГ как показателя овариального резерва [5].

Van Rooij et al. тщательно изучили клиническое значение определения АМГ в программе ЭКО. Выяснилось, что уровень АМГ имеет корреля-

цию с возрастом пациентки (R=-0,30, Р < 0,01), с базальным уровнем ФСГ (R=0,54, P < 0,01), с базальным уровнем ингибина В (R=0,32, P < 0,01), с числом антральных фолликулов (ЧАФ) (R = 0,77, P < 0,01) и с числом полученных ооцитов (R = 0,57, P < 0,01). При логистическом регрессионном анализе влияния АМГ на частоту плохого ответа на стимуляцию (наличие менее 4 полученных ооцитов) выяснилось, что уровень АМГ определял статистически достоверно вероятность этого состояния, независимо от уровня ФСГ и ингибина В [62]. Fanchin R. et al. установили, что уровень АМГ имеет более выраженную корреляцию с числом антральных фолликулов, чем остальные гормональные тесты, определяющие овариальный резерв (базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстара-диола) [59]. Hazout A. et al. обнаружили статистически значимое различие в уровне АМГ в группе пациенток, у которых наступила беременность в результате ЭКО и тех, у которых беременность не наступила. В группе беременных уровень АМГ составил 2,4+0,9 нг/мл, в группе небеременных —

1,1 + 0,6 нг/мл, P < 0,002. В то же время возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстрадиола не различались в обеих группах пациенток [63]. Muttukrishna S. et al. изучили влияния АМГ как маркера плохого ответа, который авторы определили как наличие менее чем 4 фолликулов 15 мм в диаметре, после проведения стимуляции яичников в программе ЭКО. Выяснилось, что АМГ является главным фактором, который может определять вероятность плохого ответа и включение в логистический регрессионный анализ базальных уровней ФСГ и ингибина В не дают дополнительную клиническую информацию [43]. Группа французских исследователей выявила, что уровень АМГ мало подвержен колебаниям при измерении в разных менструальных циклах одной женщины по сравнению с другими показателями овариального резерва, базальными уровнями ФСГ, ингибина В, эстра-диолом и числом антральных фолликулов [42].

Ebner T. et al. обнаружили, что уровень АМГ может быть фактором, определяющим не только число ооцитов, полученных в программе ЭКО, но и их качество, т. е. отсутствие центральной темной грануляции и агрегации гладкого эндо-плазматического ретикулума. Было показано, что пациентки с высоким уровнем АМГ имеют более высокую вероятность получить ооциты хорошего качества, чем пациентки с низким уровнем этого гормона. Уровни базального ФСГ не определяли качество ооцитов. В то же время частота оплодотворения и развитие эмбрионов до стадии бластоцисты не зависели от уровня АМГ [21].

Группа американских исследователей изучала влияние измерения уровня АМГ у пациенток

старшей возрастной группы, проходящих лечение методом ЭКО. Пациентки 37 лет и старше были разделены на 3 группы. В первую вошли женщины, у которых цикл стимуляции яичников был отменен из-за неудовлетворительного ответа. Во вторую вошли пациентки, у которых были получены ооциты в результате стимуляции. В третью группу вошли пациентки, которым было отказано в лечении из-за высокого уровня базального ФСГ (более 15 мЕд/Л). Выяснилось, что уровень АМГ был статистически выше у пациенток с полученными ооцитами (1,1 + 0,2 нг/мл) и фактически не различался у пациенток с плохим ответом на стимуляцию яичников (0,20 + 0,03 нг/мл) и теми у которых наблюдался высокий уровень ФСГ (0,15 + 0,07 нг/мл). Другие клинические показатели, такие как возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола не различались в трех группах [47].

Согласно данным британских исследователей уровень АМГ является значимым прогностическим фактором не только для отсутствия ответа на овариальную стимуляцию, но и для чрезмерного ответа на препараты ФСГ. Более того, было показано, что АМГ может предсказывать вероятность рождения живого ребенка после лечения методом ЭКО. Авторы подчеркивают, что измерение уровня АМГ может помочь в подборе индивидуальной дозы ФСГ при стимуляции суперовуляции [50].

Австралийские исследователи показали, что у пациенток с низким уровнем АМГ (менее 2 нг/мл) наблюдалась более низкая частота оплодотворения ооцитов, чем у женщин с высоким уровнем этого гормона, причем вне зависимости от способа оплодотворения — стандартного ЭКО или ин-трацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку. У пациенток с низким уровнем АМГ наблюдалось меньшее число полученных ооцитов, меньшее число полученных эмбрионов и более высокая частота выкидышей в сроке до 12 недель, что в общем приводило к тому, что частота беременности на сроке более 12 недель была в два раза выше у пациенток с высоким уровнем АМГ (выше 2 нг/мл), чем у пациенток с низким уровнем гормона [9]. Kwee J. et al. сравнили однократное измерение уровня АМГ с определением овариального резерва с помощью гормональных тестов с нагрузкой (теста с нагрузкой кломифен-цитратом (ТНКЦ) и тест с нагрузкой экзогенным ФСГ (ТЭФСГ)). Несмотря на то, что ТНКЦ и ТЭФСГ были лучшими показателями для предсказания вероятности беременности после процедуры ЭКО, авторы считают одиночное определение АМГ наиболее применимым методом оценки овариального резерва в клинической практике [35].

Nardo L. et al. изучали клиническое значение измерения уровня АМГ по сравнению с базаль-

ным уровнем ФСГ и числом антральных фолликулов. Авторы делают вывод, что измерение уровня АМГ может помочь как в прогнозе плохого ответа на овариальную стимуляцию, так и чрезмерного ответа, что делает измерение данного гормона привлекательным в плане индивидуального планирования лечения в программе ЭКО. Число антральных фолликулов и базальный уровень ФСГ не обладают схожей с АМГ клинической значимостью.

Fraisse T. et al. описали 2 случая спонтанной беременности у женщин 29 лет и 41 года со вторичным бесплодием и уровнем АМГ, не определяемым стандартными методиками — менее 0,4 нг/мл [73]. Эти данные говорят о необходимости разработки более чувствительных методов определения АМГ и изучении более тонких механизмов фолликулогенеза. Однако строить клинические рекомендации для программ ЭКО на двух наблюдениях спонтанных беременностей не стоит, так как у пациенток с крайне низкими уровнями АМГ наблюдается крайне низкая частота наступления беременности как при применении стимуляции с высокими стартовыми дозами ФСГ, так и при использовании модифицированного естественного цикла [20].

Nelson S. et al. использовали уровень АМГ, как фактор, определяющий выбор схемы для стимуляции в ЭКО. У пациенток с низким уровнем АМГ (от 0,14 до 0,7 нг/мл) была применена схема овариальной стимуляции с применением антагонистов и высоких стартовых доз ФСГ (300 мЕд). У этой группы пациенток частота отмены цикла из-за отсутствия ответа на стимуляцию составила

8,2 % и частота наступления беременности на начатый цикл — 14,7 %. У пациенток с уровнем АМГ от 0,7 до 2,1 нг/мл был применен длинный протокол с применением препаратов агонистов люли-берина и ежедневной дозой ФСГ 225-300 мЕд. В этой группе пациенток не было отмечено случаев плохого ответа на овариальную стимуляцию и синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и частота наступления беременности на начатый цикл составила 32,9 %. В группе пациенток с уровнем АМГ более 2,1 нг/мл применялся протокол с антагонистами и дозой ФСГ 150 мЕ в день. В данной группе пациенток у двух (6 %) наблюдался плохой ответ на овариальную стимуляцию, однако не было отмечено случаев СГЯ. Частота наступления беременности на начатый цикл составила 61,7 %. Авторы делают вывод о большом клиническом значении определения уровня АМГ в плане индивидуального ведения пациенток и уменьшении вероятности таких осложнений, как плохой ответ на стимуляцию яичников и СГЯ. Для пациенток с высокими рисками уменьшенного и

чрезмерного ответа на стимуляцию авторы предлагают использовать схемы с антагонистами лю-либерина и высокими или низкими начальными дозами ФСГ [20].

АМГ и синдром гиперстимуляции яичников

Уровень АМГ может быть важным прогностическим фактором, определяющим вероятность развития такого грозного осложнения овариальной стимуляции, как СГЯ. Было показано, что у пациенток с уровнем АМГ выше 7 нг/мл отмечается крайне высокая частота СГЯ и именно у этой группы пациенток возникает необходимость прекращать стимуляцию или замораживать все эмбрионы ввиду развития СГЯ тяжелой степени [13]. Lee Т. et а1. определили, что пороговым значением для риска развития СГЯ является уровень АМГ выше 3,36 нг/мл. При включении в логистический регрессионный анализ выяснилось, что уровень АМГ может предсказывать возможность развития СГЯ более достоверно, чем возраст пациентки и росто-весовой индекс. Уровень эстрадиола на день назначения овуляторной дозы ХГЧ тоже имеет клиническое назначение, но имеет ограниченное значение в плане профилактики данного осложнения [56]. Измерение АМГ может служить важным фактором в подборе дозы ФСГ у пациенток с риском СГЯ.

АМГ и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Современные международные диагностические критерии включают в себя следующие признаки: во-первых, наличие ановуляции, которая выражается в олигоменорее или аменорее, во-вторых, в признакахгиперандрогении яичникового генеза, которая выражается клинически (наличие гирсутизма) или по изменению биохимических показателей (повышение уровней андрогенов), и, в-третьих, в морфологических признаках муль-тифолликулярных яичников (определяется при ультразвуковом исследовании). Наличие двух из этих трех признаков является современным диагностическим критерием СПКЯ [71]. Согласно современным представлениям о патогенезе этого синдрома, причиной его является нарушение резистентности к инсулину, что сопровождается повышенным выделением клетками теки и грануле-зы растущих фолликулов андрогенов, что в свою очередь вызывает остановку роста фолликулов на стадии, предшествующей селекции доминантного, 4-10 мм в диаметре. Недавно была предложена теория, объясняющая сочетание инсулин-резистентности и гиперандрогении. Активация в серин киназной системе приводит к фосфо-риляции рецептора к инсулину и инактивации

субстрата инсулинового рецептора — 1 (Ш5-1), которая, в свою очередь, ведет к резистентности к действию этого гормона. Одновременно активация этой же киназной системы приводит к фос-форилированию цитохрома Р450с17, что в свою очередь ведет к гиперандрогении [22].

Многие исследования показывают, что при СПКЯ уровень АМГ в крови повышен в 2-3 раза [32, 53]. Также показано, что уровень АМГ в крови имеет положительную корреляцию с такими гормональными маркерами наличия СПКЯ, как уровни тестостерона, андростендиона и число антральных фолликулов [32]. Более того, было показано, что у пациенток с СПКЯ измерение уровня АМГ может заменить ультразвуковой подсчет числа фолликулов. Это важно у тех пациенток, у которых сложно произвести ультразвуковое обследование яичников, например при ожирении [64]. Стоит отметить, что увеличение продукции АМГ яичниками при СПКЯ вызвано не только увеличением числа фолликулов, вырабатывающих АМГ, но и увеличением выработки АМГ гранулезой этих фолликулов [41]. Более того, увеличение в уровне АМГ наблюдается у пациенток с СПКЯ до наступления менархе, а также у дочерей пациенток с этим синдромом [18, 67]. Также измерение уровня АМГ у пациенток старшей возрастной группы помогло разобраться с таким феноменом, как наступление поздней менопаузы у пациенток с СПКЯ. Действительно, у таких женщин менопауза наступает позже на 1-2 года, чем в среднем по популяции и уровни АМГ выше, чем в контрольной группе здоровых женщин. Все это говорит о большой роли АМГ в патогенезе этого синдрома [61].

Причина, по которой при СПКЯ фолликулы остаются на стадии, предшествующей селекции доминантного, остается неизвестной, и по этой причине трудно судить, является ли повышенный уровень АМГ продуктом остановки роста фолликулов или это повышение играет самостоятельную патогенетическую роль. В любом случае повышенный уровень АМГ блокирует ароматазу и препятствует дальнейшему росту продукции гранулезой эстрадиола [53]. Исследования показали, что на клетках гранулезы фолликулов, полученных у пациенток с СПКЯ, наблюдается повышенное число рецепторов к ФСГ и андрогенам, а также повышенная экспрессия уровня мРНК АМГ и соответственно повышенная продукция этого гормона. Более того, наблюдается феномен уменьшения продукции АМГ в ответ на добавление ФСГ и увеличение продукции этого гормона в ответ на добавление ЛГ. Уровень выделения АМГ клетками гранулезы, полученной от здоровых пациенток, не менялся в ответ на добавление в культуру ФСГ или ЛГ [19, 41]. Все это

говорит о повреждении в секреции АМГ у пациенток с СПКЯ. Вероятно, высокий уровень АМГ в фолликулах пациенток с СПКЯ определяет резистентность к ФСГ. Дальнейшее подтверждение этого предположения нашло подтверждение в работе Бебия З. Н. с соавт., которые обнаружили, что при иммуногистохимической оценке содержания АМГ в гранулезных клетках больших антральных фолликулов, полученных у пациенток с СПКЯ, отмечается интенсивное окрашивание. В то же время у пациенток контрольной группы не наблюдалось окрашивания клеток гранулезы больших антральных фолликулов [1]. Stubbs S. et al. исследовали ранние стадии роста фолликулов у пациенток с СПКЯ с помощью иммуногистохи-мического анализа. Было обнаружено парадоксально меньшее число АМГ-позитивных клеток гранулезы в примордиальных и первичных фолликулах у пациенток с СПКЯ по сравнению с яичниками здоровых женщин. Авторы делают вывод о вовлеченности в процесс формирования СПКЯ самых ранних этапов роста фолликулов [14].

При анализе клеток гранулезы, полученной из фолликулярной жидкости, программе ЭКО, у пациенток с СПКЯ и у пациенток с трубноперитонеальным фактором, выяснилось, что у пациенток с СПКЯ наблюдается более высокий уровень экспрессии АМГ и рецептора к ФСГ как в фолликулах большого размера (17-22 мм в диаметре), так и малого (8-13 мм в диаметре). Также в гранулезе, полученной из фолликулов малого размера, у пациенток с СПКЯ наблюдалась повышенная экспрессия рецепторов к АМГ второго типа (AMHR-II) и к андрогенам по сравнению с пациентками со здоровыми яичниками. Все это говорит о том, что высокий уровень АМГ может играть одну из ключевых ролей в патогенезе СПКЯ [19]. Также имеется сообщение о повышенном содержании АМГ в фолликулярной жидкости и сыворотке крови у пациенток с этим синдромом по сравнению с пациентками со здоровыми яичниками, 7,01 ± 1,52 и 1,65 ± 0,23 нг/ мл и 2,7 ± 0,52 и 0,92 ± 0,19 нг/мл, соответственно [48]. Высокий уровень АМГ в фолликулярной жидкости и часто наблюдаемое плохое качество ооцитов у пациенток с СПКЯ ставит вопрос о возможном действии АМГ как ингибитора мейо-за в ооците [2, 69]. Однако дальнейшие исследования на животной модели показали, что АМГ не ингибирует процесс мейоза в ооцитах [72]. Необходимы дальнейшие исследования этого механизма у человека.

Интересно отметить, что к фенотипу, характерному для СПКЯ могут приводить различные мутации в генах рецепторов к андрогенам, инсулину, к ЛГ и ФСГ [38-40, 52]. Недавно был обнаружен

полиморфизм в гене рецептора АМГ первого типа (AMHR-I), который был ассоциирован с уровнем АМГ у пациенток с СПКЯ. Дальнейшие исследования должны показать, как эти изменения в рецепторе к АМГ могут влиять на резистентность к ФСГ, наблюдаемую у пациенток с СПКЯ [74].

Гипоталамическая аменорея и АМГ

Группа итальянских и израильских исследователей изучала уровни АМГ у пациенток с вторичной аменореей и у здоровых женщин. Пациентки с аменореей были отобраны по трем диагнозам: ПИЯ, функциональная гипоталамическая аменорея и СПКЯ. Было обнаружено, что у пациенток с ПИЯ уровень АМГ не определялся или был крайне низким, у пациенток с функциональной гипо-таламической аменореей средний уровень АМГ составлял 3,9 + 1,5 нг/мл, у пациенток с СПКЯ 7,4 + 1,7 нг/мл и у здоровых женщин из контрольной группы 3,5 + 1,5 нг/мл. Эти данные показывают, что у пациенток с функциональной гипо-таламической аменореей измерение АМГ дает представление о состоянии яичников, что может позволить произвести более точный дифференциальный диагноз при аменорее [60].

Роль АМГ в диагностике преждевременного истощения яичников (ПИЯ)

Преждевременное истощение яичников (ПИЯ) или по новой классификации, первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), это гетерогенное состояние, которое характеризуется аменореей и менопаузальным уровнем ФСГ у женщин до 40 лет [49]. В последние годы АМГ был предложен как показатель наличия фолликулов у пациенток с ПИЯ. Massin N. et al. измерили уровень АМГ и сравнили его с данными биопсии яичников у 48 пациенток с ПИЯ и нормальным кариотипом. Выяснилось, что уровень АМГ был значительно выше у женщин, у которых при биопсии было обнаружено более 5 фолликулов. При иммуногисто-химическом исследовании экспрессии АМГ клетками гранулезы фолликулов было обнаружено, что у пациенток с ПИЯ уровень выделения АМГ преантральными фолликулами находится в пределах нормы, однако в антральных фолликулах он снижен [36]. Авторы делают вывод о важности измерения АМГ как маркера наличия персисти-рующих фолликулов у пациенток с ПИЯ [58].

Также АМГ был предложен как перспективный показатель сохранности овариального резерва у пациенток, перенесших лечение онкозаболеваний в молодом возрасте. Bath L. et al. выяснили, что уровень АМГ значительно снижен, а базальный уровень ФСГ повышен у молодых пациенток,

перенесших лучевую и химиотерапию в детстве [27]. Преимуществом измерения АМГ является то, что его можно измерять у пациенток с нерегулярным циклом во время приема КОК. Также уровень АМГ был измерен у молодых пациенток перенесших несколько циклов химиотерапии по поводу лимфогранулематоза. Выяснилось, что АМГ является лучшим показателем сохранности овариального резерва, чем базальные уровни ФСГ и ингибина В. Более того, он является наиболее значимым маркером возникновения ПИЯ после лечения лимфогранулематоза [17].

АМГ и нервная анорексия

Нервная анорексия — это серьезное заболевание, которое заключается в частичном или полном отказе от пищи, что приводит к резкому уменьшению веса тела, нарушениям в эндокринной системе и к аменорее. Несмотря на то, что большую часть пациенток удается с помощью психотропных препаратов и психологического воздействия вернуть к полноценному питанию, аменорея и нарушения менструального цикла могут наблюдаться в течение многих лет после того, как вес пришел в норму. Van Elburg A. et al. изучили значение измерения уровней АМГ, лептина, эстрадиола, ингибина В, ФСГ на вероятность восстановления функции яичников у пациенток с перенесенной нервной анорексией. Было обнаружено, что уровни АМГ, ингибина В и ФСГ независимо друг от друга могут определять вероятность восстановления функции яичников [51].

АМГ и эндометриоз

Недавно была опубликована работа, в которой были сравнены уровни АМГ у пациенток с малыми формами эндометриоза (первой и второй стадией по классификации американского общества репродуктивной медицины) и пациенток с трубным фактором бесплодия. Было обнаружено, что пациентки с эндометриозом имеют меньший уровень АМГ: 1,26 + 0,7 нг/мл по сравнению с

2,02 + 0,72 нг/мл у пациенток с трубным фактором, P=0,004. При анализе размеров фолликулов, которые могут продуцировать АМГ было обнаружено, что у пациенток с эндометриозом имеется большая, чем в контрольной группе, гетерогенность в этой группе фолликулов и они в среднем имеют больший размер [24]. Дальнейшие исследования должны показать не имеется ли дефект в секреции АМГ у пациенток с эндометриозом.

АМГ и гранулезоклеточные опухоли

АМГ может быть маркером гранулезо-клеточных опухолей (ГКО) яичников. АМГ повышен от 76 до 93 % пациенток с ГКО. Уровень

этого гормона у этих пациенток в среднем составляет 190,3 нг/мл (от 2 до 1124 нг/мл) [28]. АМГ может служить маркером эффективности хирургического лечения и химиотерапии у пациенток с ГКО [44].

Влияние лекарственных препаратов на уровень АМГ

Somunkiran A. et al. изучили влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на уровень АМГ у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин. Было определено, что после 6 месяцев применения КОК уровень АМГ не менялся, тогда как объем яичников, общее число фолликулов, уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона уменьшались статистически достоверно [11]. Динамика изменений гормональных и ультразвуковых показателей была идентична у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин.

Назначение метформина (в среднем 1500 мг в день) в течение 6 месяцев пациенткам с СПКЯ приводило к статистически значимому снижению АМГ, с 12,2+2,1 нг/мл до 11,4+2,2 нг/мл соответственно, P < 0,01). Также снижались объем яичников и число фолликулов [61].

Jayaprakasan K. et al. изучали влияние десенси-тизации гипофиза препаратами агониста люлибе-рина в программе ЭКО на такие показатели овариального резерва, как уровень АМГ, ингибина В, ФСГ, ЛГ, эстрадиола и числа антральных фолликулов, подсчитанных с помощью трехмерного ультразвукового исследования. Указанные показатели были измерены на 2-3 дни менструального цикла и были сравнены с теми параметрами, что были получены после двух недель назначения агонистов люлиберина. Было показано, что уровень АМГ повысился на 32 % (P < 0,01), тогда как уровни ингибина В, эстрадиола, ФСГ и ЛГ понизились на 40-50 % (P < 0,01). Объем яичников уменьшился, тогда как число антральных фолликулов осталось неизменным. Авторы делают вывод, что десенситизация гипофиза позволяет получать большое число фолликулов, способных отвечать на овариальную стимуляцию, показателем чего служит увеличение уровня АМГ [31].

Mohamed K. et al. исследовали влияние длительного воздействия агонистов люлиберина (4 и 8 недель применения депонированного агониста гозерелина) на уровень АМГ, ФСГ и ЛГ у пациенток с эндометриозом. Выяснилось, что уровни ФСГ и ЛГ снизились в среднем на 50 % и 200-290 % (Р < 0,01) соответственно, тогда как уровень АМГ не изменился. Авторы делают вывод, что длительное применение препаратов агонистов люлиберина не меняет числа антральных фолликулов [46].

После достижения десенситизации назначение препаратов мочевого или рекомбинантного ФСГ вызывает значительное снижение уровня АМГ. Было показано, что снижение уровня АМГ происходило постоянно во время стимуляции, и на день назначения овуляторной дозы ХГЧ составило 44 % от дня начала стимуляции (1,21 + 0,11 и 0,53 + 0,06 соответственно, Р < 0,001). Падение уровня АМГ происходило параллельно уменьшению числа антральных фолликулов менее 12 мм в диаметре и увеличению числа большего размера и концентраций в крови эстрадиола, ингибина В, прогестерона и тестостерона. Все это говорит о резком снижении во время овариальной стимуляции фолликулов, которые способны вырабатывать АМГ в связи с их переходом в число быстрорастущих предовуляторных фолликулов [57].

Динамика уровня АМГ в лютеиновую фазу цикла в протоколе стимуляции ЭКО была изучена группой французских исследователей. Выяснилось, что по сравнению с днем назначения ХГЧ на четвертый день уровень АМГ падает в среднем на 64 %, после чего повышается на 82 % на восьмой день после назначения овуляторной дозы ХГЧ. Динамика падения и подъема АМГ совпадала по динамике с эстра-диолом, тогда как уровень прогестерона постепенно повышался с дня назначения ХГЧ до восьмого дня [29]. Падение уровня АМГ от дня назначения ХГЧ до четвертого дня можно объяснить процессами лютеинизации фолликулов и резким снижением продукции этого гормона клетками желтых тел. Дальнейший подъем АМГ в середине лютеиновой фазы, вероятно, связан с процессом дальнейшего роста фолликулов, и формированием пула антральных фолликулов, из которого в следующем цикле будет выбираться доминантный [4, 15].

Заключение

АМГ является одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины, который отражает рост фолликулов от примордиального пула до стадии больших антральных. Появившаяся в последние годы возможность измерять уровень этого гормона в крови позволила по-новому взглянуть на диагностику овариального резерва, СПКЯ, ПИЯ, гипоталамической аменореи, нервной анорексии, гранулезоклеточных опухолей яичников. Кроме высокой точности в определении овариального резерва, АМГ может быть привлекательным, так как уровень этого гормона может быть измерен в любой день менструального цикла, а также при приеме КОК или применении агонистов люлиберина.

Литература

1. Бебия З. Н. Новый взгляд на патогенез синдрома поликистозных яичников // Бебия З. Н., Гаджиева Т. С. Новые

подходы к решению проблем женского здоровья. — СПб.: СПБМАПО, 2000. — С. 11-18.

2. Бебия З.Н., Орлов В. М. Антимюллеровый фактор // Ж. акуш. и жен. болезн. — 1999. — № 2. — C. 66-70.

3. Боярский К. Ю. Роль показателей овариального резерва при лечении бесплодия методом ЭКО-ПЭ // Лечение женского и мужского бесплодия (вспомогательные репродуктивные технологии) / ред. Кулаков В. И., Леонов Б. В., Кузьмичев Л. Н. — Москва.: МИА, 2005. — С. 53-60.

4. Боярский К. Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция // Проблемы репродукции. — 2002. — Т. 8, № 3. — С. 36-43.

5. Назаренко Т. А., МишиеваН. Г., ФанченкоН. Д. Роль антимюл-лерова гормона в оценке овариального резерва // Проблемы репродукции. — 2005. — № 6. — С. 26-30.

6. A polymorphism in the AMH type II receptor gene is associated with age at menopause in interaction with parity / Kavenaar M. E. [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22. — P. 2382-2388.

7. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women / Kevenaar M. E. [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22. — P. 1547-1554.

8. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction / Broekmans F. J. [et al.] // Trends. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 19, №9. — P. 340-347.

9. Anti-Mullerian hormone as a predictor of IVF outcome / Lekamge D. N. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2007. — Vol. 14, № 5. — P. 602-610.

10. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment / Weenen C. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10. — P. 77-83.

11. Anti-Mullerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome / Somunkiran A. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2007. — Vol. 134. — P. 196-201.

12. Anti-Mullerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation / Hehenkamp W. J. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 4057-4063.

13. Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology / La Marca A. [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22, № 3. — P. 766-771.

14. Anti-mullerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries / Stubbs S. A. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. —

2005. — Vol. 90. — P. 5536-5543.

15. Anti-Mullerian hormone: clinical insights into a promising biomarker of ovarian follicular status / Feyeresen E. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2006. — Vol. 12, № 6. — P. 695-703.

16. Anti-mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition / Sowers M. R. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 3478-3483.

17. Anti-Mullerian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood / van Beek R. D. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 3869-3874.

18. Anti-Mullerian hormone levels in peripubertal dauthers of women with polycystic ovary syndrome / Crisosto N. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92, № 7. — P. 2739-2743.

19. Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome / Catteau-Jonard S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol.93, № 11. — P. 4456-4461.

20. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception / Nelson S. M. [et al.] // Hum. Reprod. — 2009. — Vol. 24. — P. 867-875.

21. Basal level of anti-Müllerian hormone is associated with oocyte quality in stimulated cycles / Ebner T. [et al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21. — P. 2022-2026.

22. Bremer A. A, Miller W. L.The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89, № 5. — P. 1039-1048.

23. Chang H., Brown C., Matzuk M. Genetic analysis of the mammalian transforming growth factor-beta superfamily // Endocrine reviews. — 2002. — Vol. 23. — P. 787-823.

24. Control of primordial follicle recruitment by anti-Müllerian hormone in the mouse ovary / Durlinger A. L. [et al.] // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140, N 12. — P. 5789-5796.

25. Decreased AMH and altered ovarian follicular cohort in infertile patients with mild / minimal endometriosis / Lemos N. [et al.] // Fertility and Sterility. — 2008. — Vol. 89. — P. 1064-1068.

26. Deffieux X., Antoine J. M. Inhibins, activins and anti-Müllerian hormone: structure, signalling pathways, roles and predictive value in reproductive medicine // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2003. — Vol. 31, № 11. — P. 900-911.

27. Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Müllerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound / Bath L. E. [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18, № 11. — P. 2368-2374.

28. Diagnostic utility of Müllerian inhibiting substance determination in patients with primary and recurrent granulosa cell tumors / Lane A. H. [et al.] // Gynecol. Oncol. —1999. — Vol. 73, № 1. — P. 51-55.

29. Dynamics of serum anti-Müllerian hormone levels during the luteal phase of controlled ovarian hyperstimulation / Fanchin R. [et al.] // Hum. Reprod. — 2005. — Vol. 20, № 3. — P. 747-751.

30. Early follicular serum müllerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles / Seifer D. B. [et al.] // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77. — P. 468-471.

31. Effect of pituitary desensitization on the early growing follicular cohort estimated using anti-Mullerian hormone / Jayaprakasan K. [et al.] // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23. — P. 2577-2583.

32. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest / Pigny P. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 5957-5962.

33. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the Staging of Reproductive Aging Workshop (STRAW) staging system / Hale G. E. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol.92, № 8. — P. 3060-3067.

34. Enhanced purification of Mullerian inhibiting substance for therapeutic applications / Danahoe P. [et al.] // Mol. Cell. Endocr. — 2003. — Vol. 211. — P. 37-41.

35. Evaluation of anti-Müllerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve / Kwee J. [et al.] // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 90, № 3. — P. 737-743.

36. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure / Massin N. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. —• 2008. — Vol. 30. — P. 95-100.

37. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) / Soules M. R. [et al.] // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 76. — P. 874-878.

38. Ferk P., Perme M. P., Gersak K. Insulin gene polymorphism in women with polycystic ovary syndrome // J. Int. Med. Res. — 2008. — Vol. 36, № 6. — P. 1180-1187.

39. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response / Simoni M. [et al.] // Hum. Reprod. Update. — 2008. — Vol. 14. — P. 459-484.

40. Genetics of polycystic ovary syndrome / Franks S. [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. — 1998. — Vol. 145. — P. 123-128.

41. Granulosa cell production of anti-Müllerian hormone is increased in polycystic ovaries / Pellatt L. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 240-245.

42. High reproducibility of serum anti-Müllerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status / Fanchin R. [et al.] // Hum. Reprod. — 2005. — Vol. 20. — P. 923-927.

43. Inhibin B and anti-Mullerian hormone: markers of ovarian response in IVF/ICSI patients? / Muttukrishna S. [et al.] // BJOG. — 2004. — Vol. 111. — P. 1248-1253.

44. LaMarcaA., Volpe A. The Anti-Mullerian hormone and ovarian cancer // Hum. Reprod. Update. — 2007. — Vol. 13. — P. 265-2673.

45. Mapping of the gene for anti- mullerian hormone to the short arm of human chromosome 19 / Cohen-Haguenauer O. [et al.] // Cytogenet. Cell Genet. — 1987. — Vol. 44. — P. 2-6.

46. MohamedK. A., Davies W. A., Lashen H. Antimüllerian hormone and pituitary gland activity after prolonged down-regulation with goserelin acetate // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 86. — P. 1515-1517.

47. Müllerian inhibiting substance is an accurate marker of ovarian response in women of advanced reproductive age undergoing IVF / Nakhuda G. S. [et al.] // Reprod. Biomed. Online. — 2007. — Vol. 14, № 4. — P. 450-454.

48. Müllerian-inhibiting substance in follicular fluid and serum: a comparison of patients with tubal factor infertility, polycystic ovary syndrome, and endometriosis / Fallat M. E. [et al.] // Fertil. Steril. — 1997. — Vol. 67. — P. 962-965.

49. Nelson L. M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 360. — P. 606-614.

50. Nelson S.M., Yates R. W., Fleming R. Serum anti-Müllerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles—implications for individualization of therapy // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22. — P. 2414-2421.

51. Predictors of recovery of ovarian function during weight gain in anorexia nervosa / van Elburg A. A. [et al.] // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 87. — P. 902-908.

52. Prevalence of an immunological LH beta-subunit variant in a UK population of healthy women and women with polycystic ovary syndrome / Rajkhova M. [et al.] // Clin. Endocrinol. — 1995. — Vol. 43. — P. 297-303.

53. Relationship between serum müllerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women / Cook C. L. [et al.] // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77, № 1. — P. 141-146.

54. Relationship of serum antimüllerian hormone concentration to age at menopause / van Disseldorp J. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 2129-2134.

55. Research on menopause: Report WHO Scientific group: WHO Technical report series. № 670. — Geneva, 1981.

56. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles / Lee T. H. [et al.] // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23, № 1. — P. 160-167.

57. Serum anti-Müllerian hormone dynamics during controlled ovarian hyperstimulation / Fanchin R. [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18, № 2. — P. 328-332.

58. Serum anti-Müllerian hormone expression in women with premature ovarian failure / Meduri G. [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22. — P. 117-123.

59. Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3 / Fanchin R. [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18, № 2. — P. 323-327.

60. Serum anti-müllerian hormone levels in women with secondary amenorrhea / La Marca A. [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 85, № 5. — P. 1547-1549.

61. Serum anti-Müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome / Piltonen T. [et al] // Hum. Reprod. — 2005. — Vol. 20, 7. — P. 1820-1826.

62. Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve / van Rooij I. A. [et al.] // Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17. — P. 3065-3071.

63. Serum antimüllerian hormone/müllerian-inhibiting substance appears to be a more discriminatory marker of assisted

reproductive technology outcome than follicle-stimulating hormone, inhibin B, or estradiol / Hazout A. [et al.] // Fertil. Steril. — 2004. —Vol. 82. — P. 1323-1329.

64. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome / PignyP. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 941-945.

65. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study / van Rooij I. A. [et al.] // Fertil.

Steril. — 2005. — Vol. 83. — P. 979-987.

66. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle / La Marca A. [et al.] // Hum. Reprod. —

2006. — Vol. 21. — P. 3103-3107.

67. Serum Müllerian-inhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or with polycystic ovary syndrome / Siow Y. [et al.] // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84. — P.938-944.

68. Statistically significant changes of antimüllerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women / Wunder D. M. [et al.] // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89. — P. 927-933.

69. Takahashi M., Koide S. S., Donahoe P. K. Müllerian inhibiting substance as oocyte meiosis inhibitor // Mol. Cell Endocrinol. — 198. — Vol. 47. — P. 225-234.

70. Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P. K. Müllerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications // Endocr. Rev. — 2001. — Vol. 22. — P. 657-674.

71. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 19. — P. 41-47.

72. Tsafriri A., Picard J. Y., Josso N. Immunopurified anti-müllerian hormone does not inhibit spontaneous resumption of meiosis in vitro of rat oocytes // Biol. Reprod. — 1988. — Vol. 38. — P. 481-485.

73. Undetectable serum anti-Müllerian hormone levels and occurrence of ongoing pregnancy / Fraisse T. [et al.] // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89, № 3. — P. 723.

74. Variants in the ACVR1 gene are associated with AMH levels in women with polycystic ovary syndrome / Kavenaar M. E. [et al.] // Hum. Reprod. — 2009. — Vol. 24, № 1. — P. 241-249.

75. WHO Scientific group: Research on the menopause in the 1990’s: a report of the WHO Scientific group. № 866. — Geneva,1996. — 79 p.

Статья представлена И. Ю. Коганом, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

THE ROLE OF AMH MEASUREMENT IN NORMAL OVARIAN FUNCTION AND DIFFERENT GYNECOLOGICAL DISEASES

Boyarsky C. Y., Gaidukov S. N., Mahkova E. A.

■ Summary: In this review different aspects of AMH measuring in gynecologic practice are presented. AMH is a hormone, that produced by granulosa cells of growing follicles from primordial to antral stages. AMH measurement can be used for diagnostics of ovarian reserve, polycystic ovarian syndrome, premature ovarian failure, anorexia nervosa, hypothalamic amenorrhea, granulosa-cell ovarian tumors and the time of menopause.

■ Key words: AMH; folliculogenesis; gynecological diseases; PCOS; ovarian reserve.

■ Адреса авторов для переписки————————————-

Боярский Константин Юрьевич — к. м. н., ассистент кафедры. Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, клиника ИнАлМед. 198255, Россия, Санкт-Петербург, ул. Танкиста д. 3.

E-mail: [email protected]

Гайдуков Сергей Николаевич — зав. кафедрой, д. м. н., профессор. Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская д. 2.

E-mail: [email protected]

Машкова Елена Андреевна — врач акушер-гинеколог.

Клиника лечения бесплодия ИнАлМед.

198255, Россия, Санкт-Петербург, ул. Танкиста д. 3.

Boyarsky Constantin Yurievich — assistant professor. Department of Obstetrics and Gynecology, State Pediatric Medical Academy, St-Petersburg, InAlMed clinics 198259 Russia, St. Petersburg, Ul. Tankista Chrustitskogo d.3 E-mail: [email protected]

Gaidukov Sergey Nikolaevich — head of department, professor. Department of Obstetrics and Gynecology, State Pediatric Medical Academy, St-Petersburg.

194100 Russia, St. Petersburg, ul. Litovskaya d. 2.

E-mail: [email protected]

Mahkova Elena Andreevna — obstetrician-gynecologist . InAlMed infertility clinics.

198259 Russia, St. Petersburg, Ul. Tankista Chrustitskogo d.3

Уровень АМГ (Aнтимюллеров гормон) — Medpark

Родильное отделение

08 июн, 2017

Могут забеременеть женщины с низким АМГОМ (Антимюллеров гормон), независимо от репродуктивного возраста?

Зернистые клетки, окружающие ооциты релиз AMH.
Уровни АМГ отражают общее количество яиц, имеющихся в яичниках.
У пациентов с низким уровнем витамина D можно получить низкие результаты АМГ.
Уровень АМГ является частью исследования на фертильность. Если он низкий тогда овариальный резерв тоже сокращён.
Анализ крови покажет нам овариальный резерв и может быть сделан в любое время менструального цикла

Тестирование АМГ рекомендуется для женщин, которые:

• Имеют семейную историю преждевременной менопаузы;
• Имели хирургические вмешательства на яичников;
• Страдают от эндометриоза;
• Получили химиотерапию;
• Планируют стать матерями в ближайщий период.

Факторы, влияющие на уровень АМГ:

• Возраст;
• Курения;
• Хирургия яичников;
• Большая масса тела;
• Другие причины.
Проверяeте фертильность по уровню АМГ. Это является хорошии вариант для всех женщин. Иногда, женщины с низким АМГ могут даже иметь больше шансов забеременеть естественным путем.
Конечно, 38-40 летнея женщина с уровнями AMH от 3,0 нг / мл не имеет такой же шанс забеременеть, так как 25 летнея женщина с таким же уровнем АМГ.
У пациентов старше 35 лет ситуация несколько сложнее. Возраст является независимой переменной, подлежащих рассмотрению.

Процедура ЭКО рекомендуются для женщин с низким АМГ?

Да, для женщин старше 35 лет являются наиболее хорошой мотивироваций. Шансы забеременеть более очевидны.

Каковы шансы достижения беременности с помощью ЭКО женщинам с низким АМГ?

Специалисты показали, что упациенты ЭКО с низким иуровнями AMГ шансы беременности довольно высокие. Как правило, используются более высокие дозы, чтобы компенсировать низкий овариальный резерв.
Текущий подход является использование в комбинаций лекарственных средств для стимуляции пациентов, и опираемся на замораживание эмбрионов полученных без стимуляции.

Обратите внимание! На уровня АМГ не влияет противозачаточные таблетки, или гонадотропин гормоны беременности. Кроме того, крупные фолликулы не выпускают АМГ и его уровень будет уменьшаться на поздних стадиях стимулированных циклов.

границ | Антимюллеров гормон во время естественного цикла демонстрирует значительные вариации внутри и между циклами при измерении с помощью полностью автоматизированного анализа

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин, продуцируемый гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов в яичнике, и его производство не зависит от фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (1). Высвобождение АМГ из клеток гранулезы приводит к измеряемым уровням в сыворотке крови, и было показано, что эти концентрации пропорциональны количеству развивающихся фолликулов в яичниках (2).Таким образом, АМГ стал одним из наиболее важных косвенных клинических маркеров резерва яичников (3) и используется клиницистами для прогнозирования ответа яичников на гиперстимуляцию при ЭКО, облегчения консультирования пациентов и индивидуализации режимов стимуляции. Более того, недавняя публикация продемонстрировала сильную положительную, не зависящую от возраста взаимосвязь между уровнем АМГ и количеством эуплоидных бластоцист, полученных после циклов ЭКО / ИКСИ (4), а также с частотой выкидышей (5).

Общеизвестно, что сывороточный АМГ демонстрирует высокую индивидуальную вариабельность, в основном связанную с разным количеством антральных фолликулов в группах женщин одного возраста (2).Это также зависит от таких факторов, как использование гормональных контрацептивов, беременность, индекс массы тела, курение (6) и использование гонадотропинов для стимуляции яичников (7, 8). Сывороточный АМГ обычно считается надежным тестом, который можно измерить в любой день естественного цикла с минимальной индивидуальной вариабельностью (6, 9–13). Однако недавние публикации вызвали сомнения в надежности единственного теста AMH, взятого ad-hoc в естественном цикле. Горкем и др. продемонстрировали, что уровни АМГ в сыворотке, по-видимому, выше во время фолликулярной фазы по сравнению с лютеиновой фазой у бесплодных женщин с нормальным, высоким и низким овариальным резервом (14).Другие авторы описали важную вариабельность концентраций АМГ во время менструального цикла, которая была признана более высокой, чем колебания, ожидаемые только на основании анализа (15, 16). Более того, было высказано предположение, что у молодых женщин может быть модель колебаний внутри цикла, которая отличается от таковой у женщин старшего возраста (17). Также были выявлены циркадные колебания уровней АМГ в сыворотке крови (18).

Эти колебания АМГ в течение естественного цикла ранее приписывались аналитическим вариациям, вызванным различными условиями, используемыми для хранения образцов и / или методом анализа (19).Но теперь AMH можно анализировать с помощью полностью автоматизированных анализов AMH, которые являются высокочувствительными и точными, с широким линейным диапазоном (20), что позволяет более эффективно обрабатывать образцы и сокращать возможные процедурные ошибки (20–22).

В настоящее время широко распространено мнение, что единичное измерение АМГ является точным отражением овариального резерва пациентки, и врачи серьезно учитывают этот результат при консультировании женщин по поводу их репродуктивного здоровья. В свете недавних публикаций, демонстрирующих вариабельность AMH как на протяжении менструального цикла, так и между последовательными циклами, возникают вопросы о том, будет ли надежным единичное измерение AMH.Целью этого исследования было изучить уровни АМГ в сыворотке у здоровых женщин, ведущих велоспорт, с использованием полностью автоматизированного анализа Elecsys AMH (Roche, для Cobas 601, платформа ) в определенные моменты времени естественного цикла и в краткосрочной перспективе. межцикловые вариации.

Материалы и методы

Субъекты

Двадцать два здоровых добровольца были включены в это исследование, которое проводилось с апреля по декабрь 2017 года в клинике IVIRMA в Абу-Даби. В исследование были включены женщины в возрасте от 18 до 38 лет, с регулярным менструальным циклом от 28 до 32 дней и ИМТ от 18 до 28 кг / м2.Критерии исключения включали следующие факторы: прием гормональных контрацептивов в течение как минимум 2 месяцев непосредственно перед началом исследования, беременность, кормление грудью и предыдущие состояния, которые могут отрицательно повлиять на резерв яичников (операция на яичниках, химиотерапия, облучение органов малого таза). В исследование не вошли добровольцы с бесплодием. Участники заполнили письменную анкету, включая характер менструального цикла, предыдущие беременности, роды и выкидыши, этническую принадлежность, курение и возможные критерии исключения.Они были проинформированы о методах, обработке образцов и целях исследования, и все они подписали информированное согласие.

Забор крови

Образцы крови были взяты путем венепункции в клинике с 8:00 до 14:00, после чего образцы были немедленно переданы в лабораторию, расположенную в том же центре, для немедленной обработки и дальнейшего анализа. Во время естественного цикла образцы собирали на 2/3 день (AMH_01), 10 день (средняя фолликулярная фаза, AMH_MFP), день подъема ЛГ (AMH_LHR), средняя лютеиновая фаза (AMH_MLP) и 2/3 день последующей менструация (AMH_02).Всплеск ЛГ был определен для целей нашего исследования как начавшийся, когда концентрация ЛГ поднялась на 180% по сравнению с последним значением сыворотки, доступным у этого пациента, и продолжала расти после этого (23). Для этого контролировали уровень ЛГ, эстрадиола и прогестерона, начиная с 10-го дня естественного цикла, а затем каждые 3 дня, пока не был диагностирован всплеск ЛГ (24, 25). Лютеиновая фаза была подтверждена повышенным уровнем прогестерона в сыворотке (> 3 нг / мл) через 8 дней после всплеска ЛГ.

Каждый раз брали один образец крови объемом 5 мл.Кровь центрифугировали и сыворотку разделяли на две части: одну для анализа AMH и одну для анализа гонадотропинов и стероидных гормонов. Анализ на ФСГ, ЛГ, эстрадиол и прогестерон проводили с использованием конкурентного иммуноанализа, производимого Roche, на платформе Cobas 601 ^®. Результаты для этих гормонов были получены и оценены в тот же день сбора крови. Образцы сыворотки для AMH были разделены на аликвоты, заморожены при -20 ° C в тот же день сбора и сохранены для анализа партии. Все образцы от каждого участника исследования были проанализированы в одинаковых условиях в один и тот же день с использованием автоматического анализа Elecsys ^® AMH (для платформы Cobas 601, Roche ^®) в соответствии с инструкциями производителя.Ожидаемая погрешность анализа составляла <5%, как описано производителем; Коэффициент вариации между анализами и внутри анализа для автоматизированного анализа Elecsys ^® AMH составляет 0,5–1,4 и 0,7–1,9%, соответственно (26).

Статистический анализ

База данных исследований была создана для всех оцениваемых переменных. Данные экспорта были правильно анонимизированы и проанализированы с помощью SPSS 22.0.

Демографические переменные и гормональные показатели были суммированы со средним значением и стандартным отклонением.Чтобы описать гормоны и их динамику, мы каждый раз определяли среднее значение и стандартное отклонение и представляли его в виде диаграмм. Кроме того, мы выполнили полиномиальную интерполяцию для динамических значений и представили вариации со средней полиномиальной интерполяцией и полосой дисперсии.

значения AMH были представлены для динамического описания AMH с использованием 4-ступенчатой полиномиально-экспоненциальной интерполяции данных. Эта полиномиально-экспоненциальная интерполяция также использовалась для вменения недостающих данных (10 недостающих точек данных).Пациенты не были разделены на категории в соответствии с исходным AMH, поскольку ранее нельзя было предположить однородную вариабельность в кластерных группах.

Тест корреляции Пирсона был проведен между значениями AMH и другими гормонами вместе с временными отметками, а кластерный анализ был проведен для корреляции между динамическими паттернами AMH и демографическими параметрами. Для оценки любых динамических паттернов AMH, связанных с демографическими параметрами, мы применили кластерный анализ по коэффициентам полинома AMH, которые были рассчитаны ранее.Статистически значимым считалось значение p 0,05.

Этическое разрешение

Исследование было одобрено внутренним этическим комитетом под номером REFA011 и зарегистрировано на сайте clinic.trials.gov: NCT03106272.

Результаты

Всего было проанализировано 100 образцов от 22 женщин со средним возрастом 30,7 ± 4,11 года и ИМТ 23,2 ± 3,63 кг / м. ² (Таблица 1). Все образцы были проанализированы с помощью автоматического анализа Elecsys ^® AMH для платформы Cobas 601 (Roche ^®).

Таблица 1 . Исходные характеристики участников.

Внутрицикловые и межцикловые вариации

Значения сывороточных концентраций АМГ, полученные во время различных фаз менструального цикла, показаны в Таблице 2, а колебания, представленные в уровнях АМГ для каждого участника, представлены на Рисунке 1. Значительные продольные колебания уровней АМГ были обнаружены для каждого участника, выраженные как коэффициент вариации (CV) внутри цикла 20.7%. Это было рассчитано для всех индивидуальных показаний за день цикла (CV = среднее значение 0,207 ± SD 0,143; [CI95: 0,148, 0,267]; тест Шапиро = 0,0016). Для этих вариаций не наблюдалось никакой картины колебаний.

Таблица 2 . Значения AMH, полученные каждый день измерения для всех 22 участников, включая среднее, минимальное и максимальное значение.

Рисунок 1 . Представление значений AMH с использованием полиномиально-экспоненциальной интерполяции данных для каждого пациента в каждый момент времени.AMH_01: 2/3 день цикла. AMH_MFP: 10-й день цикла, средняя фолликулярная фаза. AMH_LHR: день подъема LH. AMH_MLP: 8-й день после подъема ЛГ, середина лютеиновой фазы. AMH_02: 2/3 день последующего цикла.

При сравнении результатов между 2/3 днями цикла в обоих последовательных циклах средняя абсолютная межцикловая вариация АМГ составила 0,75 нг / мл с диапазоном от 0,03 до 2,81 нг / мл. Межцикловая CV составляла 0,28 (CI95: 0,16-0,39; p <0,0001). Следовательно, у наших участниц наблюдалась 28% разница между значениями АМГ, измеренными на 2/3 день двух последовательных менструаций.

Среднее значение AMH, полученное в каждый день измерения для всех 22 участников, значительно варьируется в течение цикла, как показано данными в Таблице 2, а также на графике прямоугольной диаграммы (Рисунок 2), где изменение внутри цикла показаны межцикловые вариации.

Рисунок 2 . Коробчатая диаграмма значений AMH, полученных в каждый момент времени. Линия в середине поля, представляющая медианное значение AMH. Прямоугольник, представляющий 25 и 75% квартиль.Верхние усы простираются от петли до наибольшего значения не дальше 1,5 * IQR (межквартильный диапазон). Нижний ус простирается от петли до самого низкого значения. AMH_01: 2/3 день цикла. AMH_MFP: 10-й день цикла, средняя фолликулярная фаза. AMH_LHR: день подъема LH. AMH_MLP: 8-й день после подъема ЛГ, середина лютеиновой фазы. AMH_02: 2/3 день последующего цикла.

Другие репродуктивные гормоны, связанные с изменчивостью АМГ.

Все значения гормонов AMH, FSH, LH, эстрадиола и прогестерона показаны в таблице 3.Никакой корреляции между АМГ и ФСГ, эстрадиолом и прогестероном не наблюдалось ни на одном этапе измерений. Однако была обнаружена значимая положительная корреляция между концентрациями LH_LHR и AMH ( t -значение: 5,962; p <0,0001).

Таблица 3 . Значения AMH, FSH, LH, E2 и P4, полученные каждый день измерения для всех 22 участников.

Обсуждение

Одно из преимуществ АМГ по сравнению с другими показателями овариального резерва, такими как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), заключается в том, что он, как считается, имеет минимальные вариации в течение менструального цикла, и, как результат, его можно тестировать в любой день цикл.Однако исследования, оценивающие стабильность уровней АМГ на протяжении менструального цикла, противоречивы и трудны для интерпретации из-за различий в используемых анализах. Текущее исследование четко продемонстрировало статистически значимое изменение уровней АМГ в сыворотке крови с использованием полностью автоматизированного анализа АМГ во время спонтанного менструального цикла в группе здоровых женщин репродуктивного возраста. Этот результат согласуется с другими предыдущими исследованиями (27–30), некоторые из которых выявили особую закономерность изменения с максимальным уровнем АМГ в среднефолликулярной фазе, снижающимся во время овуляции и снова повышающимся лютеиновой кислотой. фаза (16, 28, 29, 31).Было высказано предположение, что этот паттерн отражает роль АМГ в росте фолликулов (32). Текущий анализ показал, что женщины, независимо от их яичникового резерва, демонстрировали статистически значимые внутри- и межцикловые вариации АМГ, однако четкую картину колебаний выявить не удалось. Примечательно, что во время повышения уровня ЛГ наблюдалась значительная положительная ко-вариация между уровнями АМГ и ЛГ в сыворотке. Эта связь между уровнями ЛГ и АМГ была также описана Bungum et al. (18), когда они исследовали циркадные вариации сывороточного АМГ.Эта корреляция между обоими гормонами указывает на совместный регуляторный механизм между AMH и секрецией LH, что подтверждается недавним обнаружением рецепторов AMH в значительной подгруппе центральных нейронов GnRH у мышей и людей (33), что должно стимулировать дальнейшие исследования.

Для включенных женщин значения АМГ варьировались на 20,7% на протяжении всего цикла от первого анализа сыворотки, полученного в начале цикла, до 2/3 дня последующих менструаций. Эти колебания AMH более чем в три раза превышают ожидаемые значения, связанные с неточностью анализа (<5% ожидаемая погрешность анализа для автоматизированного анализа Elecsys ^® AMH) и, следовательно, могут отражать биологические колебания.Внутрииндивидуальные вариации также были продемонстрированы с использованием различных анализов сывороточного анализа (34).

На сегодняшний день данные о вариабельности АМГ в течение менструального цикла противоречивы (19). Некоторые из этих расхождений могут быть объяснены включением ановуляторных циклов, нечастого взятия проб крови, обработки образцов или вмешательства в анализ. В связи с этим настоящее исследование имеет несколько сильных сторон. Все образцы крови каждого испытуемого были проанализированы за один проход в один и тот же день на одной и той же платформе Cobas Elecsys, что снизило аналитическую изменчивость и искажающие факторы.В будущих исследованиях можно рассмотреть возможность повторения анализа образцов на отдельной платформе Cobas Elecsys для проверки качества. Еще одним важным преимуществом является то, что в среднем 4,5 образца на участника были проанализированы в течение естественного цикла, и овуляция была подтверждена путем измерения сывороточных концентраций ЛГ и прогестерона в лютеиновой фазе во всех циклах, что позволило избежать низкой точности анализов мочи для выявления овуляции. Кроме того, в этом исследовании для анализа образцов использовался полностью автоматизированный анализ AMH, который, как ранее было показано, имеет низкую аналитическую вариабельность во всем диапазоне анализа (22, 35).Все образцы были получены утром или ранним днем, чтобы избежать возможных циркадных колебаний (18). Однако количество участников нашего исследования ограничено.

Выявленные внутрицикловые вариации у здоровых женщин аналогичны данным, опубликованным Hadlow et al., Которые выявили средние внутрииндивидуальные вариации концентрации АМГ 20% (комбинированные аналитические и биологические) у бесплодных женщин с овуляторными циклами в течение учебный период 3 цикла (16). Напротив, участники настоящего исследования представляют собой репрезентативную выборку женщин репродуктивного возраста с овуляторными циклами.Кроме того, значительные внутрииндивидуальные вариации были выявлены за более короткий период времени (один овуляторный цикл). Степень AMH-вариации в текущем анализе выше, чем ранее описанная Lambert-Messerlian, который пришел к выводу, что, несмотря на вариацию на 16% в течение всего цикла, сбор образцов может быть выполнен в любой день для оценки резерва яичников (15). Вариабельность более 20% при полностью автоматизированном анализе AMH в настоящем исследовании должна быть напоминанием клиницистам о том, что забор образцов AMH в любой день менструального цикла может не адекватно отражать истинный резерв яичников.

Очевидно, что уровни АМГ колеблются не только внутри циклов, но и между циклами. В настоящем исследовании была выявлена межцикловая вариабельность 28% ( p <0,0001) между 2 последовательными циклами. Кроме того, 4 участника с уровнем АМГ <1,2 нг / мл на 2/3 день первого цикла (AMH_01) были бы классифицированы как имеющие низкий АМГ на основании Болонских критериев (36). Двое из этих четырех добровольцев показали нормальные уровни АМГ после повторной оценки на 2/3 день последовательного цикла (AMH_02).Эти различия в последовательных циклах могут быть отражением различий в количестве антральных фолликулов (AFC). Это также может отражать различный ответ яичников, который можно увидеть в клинической практике, несмотря на назначение одного и того же протокола лечения той же пациентке, но в другом цикле (37, 38). Это очень важный вывод, который может изменить текущую клиническую практику с точки зрения тестирования AMH. Межцикловая оценка сывороточного АМГ на 2/3 день, безусловно, заслуживает дальнейшего изучения.

В то время как реальный запас яичников может не изменяться в течение естественного цикла или между последовательными циклами, уровни АМГ в сыворотке изменяются из-за биологических вариаций и, кроме того, необычных изоформ АМГ, которые также были описаны (39).Ясно, что АМГ — молекула, которую нелегко определить количественно. Однако важные клинические решения часто основываются на одной случайной записи AMH, даже на дозе гонадотропинов, назначаемой в циклах ЭКО / ИКСИ (34).

Предыдущие публикации показали, что измерение АМГ, проводимое в течение первых нескольких дней цикла, хорошо коррелирует с ответом яичников на стимуляцию (базальный АМГ) (7, 8). Кроме того, перед консультированием женщин относительно их репродуктивного здоровья и результатов стимуляции яичников рекомендуется комбинированная оценка сывороточного АМГ и ультразвуковой оценки количества антральных фолликулов (AFC) в течение первых дней менструального цикла (8, 40).Комбинируя оба маркера яичников, AMH и AFC на 1-3 день цикла, врачи смогут с большей точностью определить развивающиеся фолликулы, которые, как ожидается, будут расти после гормональной стимуляции. Это позволит клиницистам назначать наиболее подходящую дозу гонадотропинов для стимуляции яичников в любом заданном цикле, предлагая еще более индивидуализированное лечение.

Таким образом, это исследование ясно продемонстрировало значительные внутрицикловые и межцикловые вариации концентраций АМГ в сыворотке на протяжении естественных овуляторных циклов и между двумя последовательными менструациями с использованием полностью автоматизированного анализа АМГ.Основываясь на этих результатах, можно поставить под сомнение текущую клиническую практику использования одного случайного измерения АМГ для определения резерва яичников.

Авторские взносы

Авторы, перечисленные в этой рукописи, внесли значительный вклад в концепцию и дизайн исследования, сбор и интерпретацию данных, а также в составление / редактирование рукописи. Все окончательно одобрили версию для публикации.

Заявление о конфликте интересов

В настоящее время авторов работает в ИВИРМА.LM, BL, JS, EA, CC и HF в IVIRMA на Ближнем Востоке — ОАЭ и AN в фонде IVI — IVIRMA Валенсия (Испания).

Благодарности

Мы благодарим госпожу Елисавет Кампери за сбор данных.

Список литературы

1. Monniaux D, Clément F, Dalbiés Tran R, Estienne A, Fabre S, Mansanet C и др. Яичниковый резерв примордиальных фолликулов и динамический резерв антральных фолликулов: какая связь? Biol Reprod. (2014) 90: 1–11. DOI: 10.1095 / биолрепрод.113.117077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R, et al. Физиология и клиническое применение антимюллерова гормона у женщин. Обновление Human Reprod (2014) 20: 370–85. DOI: 10.1093 / humupd / dmt062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кевенаар М.Э., Меерасахиб М.Ф., Крамер П., ван де Ланг-Борн Б.М., де Йонг Ф.Х., Грум Н.П. и др. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови отражают размер пула примордиальных фолликулов у мышей. Эндокринология (2006) 147: 3228–34. DOI: 10.1210 / en.2005-1588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Ла Марка А., Минаси М.Г., Сигинолфи Дж., Греко П., Ардженто С., Гризенди В. и др. Женский возраст, сывороточный уровень анти-Мюллерова гормона и количество ооцитов влияют на скорость и количество эуплоидных бластоцист в циклах оплодотворения / интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов in vitro. Fertil Steril. (2017) 108: 777–83. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2017.08.029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Tarasconi B, Tadros T., Ayoudi JM, Belloc S, de Ziegler, Fanchin R. Сывороточные уровни антимюллерова гормона независимо связаны с частотой выкидышей после оплодотворения in vitro — переноса эмбриона. Fertil Steril. (2017) 108: 518–24. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2017.07.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. La Marca A, Grisendi V, Griesinger G. Насколько сильно АМГ действительно различается у нормальных женщин? Int J Endocrinol. (2013) 2013: 959487. DOI: 10.1155 / 2013/959487

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ли JR, Ким SH, Ким SM, Jee BC, Ku SY, Suh CS и др. Динамика антимюллерова гормона во время контролируемой гиперстимуляции яичников и оптимальное время измерения для прогнозирования исхода. Hum Reprod. (2010) 25: 2597–604. DOI: 10.1093 / humrep / deq204

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Меладо Л., Фернандес-Нисталь А, Мартинес В., Верду В., Бруна I, Бахо Дж. М..Динамика антимюллеровских гормонов во время короткого протокола GNRH-антагонистов для ЭКО / ИКСИ у женщин с различными уровнями резерва яичников. Минерва Гинекол. (2017) 69: 128–34. DOI: 10.23736 / S0026-4784.16.03951-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, de Jong FH, Te Velde ER, Broekmans FJ, et al. Уровни антимюллерова гормона в спонтанном менструальном цикле не подвержены значительным колебаниям. J Clin Endocrinol Metab. (2006) 91: 4057–63. DOI: 10.1210 / jc.2006-0331

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Илиодромити С., Келси Т.В., Ву О., Андерсон Р.А., Нельсон С.М. Прогностическая точность антимюллерова гормона для живорождения после вспомогательного зачатия: систематический обзор и метаанализ литературы. Гум. Репродукция обновления (2014) 20: 560–70. DOI: 10.1093 / humupd / dmu003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Цепелидис С., Деврекер Ф., Демеэстер И., Флахаут А., Герви С., Энглерт Ю.Стабильные уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови во время менструального цикла: проспективное исследование у женщин с нормоовуляцией. Hum Reprod. (2007) 22: 1837–40. DOI: 10.1093 / humrep / dem101