Бесклеточная вакцина акдс: Бесклеточные вакцины для профилактики коклюша (pertussis) у детей

Содержание

Бесклеточные вакцины для профилактики коклюша (pertussis) у детей

Вопрос обзора
Нашей целью было ответить на вопрос, являются ли бесклеточные вакцины такими же эффективными как цельноклеточные вакцины в защите детей от коклюша, но с меньшим числом побочных эффектов.

Актуальность
Коклюш может быть серьезной респираторной инфекцией у детей и вызывается бактерией Bordetella pertussis (B.pertussis). Вакцины, изготовленные из убитых цельных B.pertussis, известные как цельноклеточные коклюшные вакцины, могут вызывать тяжелые неврологические расстройства и незначительные (минорные) побочные эффекты, такие как анорексия (отсутствие аппетита), сонливость, лихорадка, раздражительность, продолжительный плач, рвота и боль/покрасснение/припухлость/уплотнение в месте инъекции. Это приводило к сокращению показателей иммунизации, и, в результате, к увеличению числа случаев коклюша. Бесклеточные коклюшные вакцины (содержащие более очищенные антигены B.

pertussis) были разработаны в надежде на то, что они будут такими же эффективными, как цельноклеточные коклюшные вакцины, но более безопасными.

Даты поиска
Мы провели поиск клинических испытаний, опубликованных до января 2014 года.

Характеристики исследований
Мы включили клинические испытания, сравнивающие эффективность и безопасность цельноклеточных и бесклеточных коклюшных вакцин у детей до 6 лет.

Основные результаты
Этот обновленный обзор включил 6 клинических испытаний с 46283 участниками, оценивающих эффективность, и 52 клинических испытания с 136541 участником, оценивающих безопасность коклюшных вакцин. Длительность варьировали от 12 до 27 месяцев и от 3 дней до 12 месяцев для клинических испытаний эффективности и клинических испытаний безопасности соответственно. Эффективность бесклеточных вакцин с тремя и более компонентами варьировала от 84% до 85% в профилактике типичного коклюша (характеризующегося тяжелыми приступами кашля в течение 21 или более дней подряд и лабораторно-подтвержденной инфекцией

B. pertussis или контактом с членом семьи, который имеет культурально-подтвержденный коклюш) и от 71% до 78% в профилактике легкой формы коклюша (характеризующейся числом последовательных дней кашля — 7 или более, с лабораторно доказанной
B.pertussis
инфекцией). В противоположность этому, эффективность вакцин с одним и двумя компонентами варьировала от 59% до 78% в защите против типичного коклюша и от 41% до 58% против легкой формы коклюша. Большинство системных и локальных побочных эффектов на первые дозы и бустер-дозы (ревакцинация) были значительно меньше распространены при использовании бесклеточных вакцин, чем при использовании цельноклеточных вакцин. Мы обнаружили, что бесклеточные коклюшные вакцины с тремя и более компонентами более эффективны, чем низко-эффективные цельноклеточные вакцины, но могут быть менее эффективны, чем высоко-эффективные цельноклеточные вакцины. Бесклеточные вакцины имеют меньше побочных эффектов, чем цельноклеточные вакцины.

Значение для практики
Значение результатов этого обзора для клинической практики может отличаться для стран с низким и высоким уровнем дохода. В странах с высоким уровнем дохода смертность от коклюша встречается редко и согласие родителей является основным фактором при использовании иммунизации. При таких обстоятельствах улучшенный профиль побочных эффектов бесклеточных вакцин говорит в пользу их использования, даже если при этом приходится жертвовать некоторой степенью эффективности по сравнению с самыми лучшими цельноклеточными вакцинами. В странах с низким уровнем дохода, где риск коклюша выше и больше вероятность смертельных случаев, больший вес необходимо отдавать эффективности вакцины. Если бесклеточная вакцина показала меньшую эффективность, чем высоко-эффективная цельноклеточная вакцина, ее необходимо заменить, преимущества безопасности бесклеточной вакцины могут быть компенсированы увеличенной смертностью и заболеваемостью за счет существенно большего роста коклюша. Однако, большинство цельноклеточных вакцин, используемых в странах с низким уровнем дохода, не были надлежащим образом изучены на предмет эффективности и, следовательно, не известно, где, в широком спектре эффективности цельноклеточной вакцины располагается индивидуальный продукт.

Качество доказательств
Все включенные клинические испытания были рандомизированными и двойными-слепыми, то есть участники имели равные шансы на получение либо бесклеточной, либо цельноклеточной вакцины, и исследователям, и участникам не было известно о назначенном лечении. Однако в большинстве клинических испытаний не сообщали о деталях этих методологических приемов. Это может поставить под некоторую неопределенность качество доказательств этого обзора.

Новая вакцина от коклюша защищает, но не препятствует передаче болезни

https://ria.ru/20131126/979646408.html

Новая вакцина от коклюша защищает, но не препятствует передаче болезни

Новая вакцина от коклюша защищает, но не препятствует передаче болезни — РИА Новости, 01.03.2020

Новая вакцина от коклюша защищает, но не препятствует передаче болезни

Бесклеточная вакцина от коклюша заменила цельноклеточные в 1990-х годах, но несмотря на вакцинацию более 95% населения США, болезнь возродилась с поразительной скоростью.

2013-11-26T02:06

2013-11-26T02:06

2020-03-01T18:04

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/sharing/article/979646408.jpg?9692322041583075055

сша

америка

весь мир

северная америка

европа

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2013

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

internet-group@rian. ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

открытия — риа наука, сша, proceedings of the national academy of sciences, россия

02:06 26.11.2013 (обновлено: 18:04 01.03.2020)

Бесклеточная вакцина от коклюша заменила цельноклеточные в 1990-х годах, но несмотря на вакцинацию более 95% населения США, болезнь возродилась с поразительной скоростью.

Коклюш – серьёзная инфекция дыхательных путей

Коклюш — серьёзная инфекция дыхательных путей, известная еще 1600 лет назад. В эпоху китайской династии Суй придворный врач Чао Юаньфан называл коклюш «стодневным кашлем» и писал так: «…если спина [ребёнка] холодная, то будет кашель. Если кашель не излечен за месяц и продолжается 100 дней, только один или двое из 10 заболевших поправятся».

Заболевают коклюшем люди любого возраста, болезнь может быть смертельной, особенно для маленьких детей. Половина заболевших детей в возрасте до года нуждаются в госпитализации. До изобретения вакцины коклюш был одной из лидирующих причин детской смертности в мире.

Болезнь вызывает

бактерия Bordetella pertussis, которая передаётся от зараженного человека с мельчайшими частицами слюны при чихании и кашле. Коклюш очень заразен — вероятность инфицирования при контакте с больным достигает 90%. От момента заражения до появления первых симптомов проходит в среднем 9-10 дней. У человека появляется насморк, температура и приступы кашля, которые заканчиваются тяжёлым свистящим вдохом — спазмом гортани. Кашель особенно мучителен по ночам и часто сопровождается рвотой. У детей до года коклюш может вызвать остановку дыхания с посинением кожи, а у подростков и взрослых единственным симптомом может быть стойкий кашель — до 6 месяцев. Кашель при коклюше настолько сильный, что может приводить к разрывам мелких сосудов.

Иммунитет после 3-х кратной вакцинации против коклюша на 1-м году жизни снижается со временем, поэтому рекомендуется проводить ревакцинации в 18 месяцев жизни и 4-6 лет, а также взрослым. Риск заболеть у привитого меньше — 20% против 90%. Если привитой человек всё-таки заболел, болезнь у него протекает легче и с меньшим риском осложнений.

Существует два типа вакцин против коклюша. Цельноклеточные вакцины изготовлены из убитых цельных бактерий Bordetella pertussis, а бесклеточные вакцины — из отдельных фрагментов.

Отечественная вакцина АКДС является цельноклеточной и вызывает более сильный иммунитет, чем бесклеточная, обеспечивая эффективную и длительную защиту. С учетом этого рекомендуется прививать ребёнка АКДС, хотя бы на первом году жизни.

Однако АКДС может вызывать довольно сильные реакции, такие как покраснение, припухлость и уплотнение в месте инъекции, лихорадку, возбуждение, а у детей до трех лет — судороги на фоне высокой температуры (менее 1 случая на 100 инъекций). Поэтому, детям, наблюдающимся у невролога, лучше делать прививки бесклеточной вакциной (напр., Пентаксим

). Кроме того, бесклеточную вакцину вводят детям с сильной реакцией на АКДС.

Бесклеточные вакцины:

Согласно национальному календарю прививок вакцинация от коклюша рекомендована детям в 3 месяца, далее в 4.5 и 6 месяцев, ревакцинация в 18 месяцев. В 2019 году в региональный календарь профилактических прививок Москвы включили вторую ревакцинацию против коклюша — детям в 6-7 лет. Кроме того, Центр по контролю за заболеваниями в Атланте (США) рекомендует вакцинацию от коклюша беременным женщинам на 27-36 неделе каждой беременности. Вакцина защитит плод в случае, если мать больна коклюшем, а также новорожденного ребенка в первые месяцы жизни.

Данная публикация подготовлена специалистами в области иммунопрофилактики, сотрудниками Кафедры инфекционных болезней у детей (Ассоциация педиатров-инфекционистов) ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России с использованием материалов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Территориального управления Роспотребнадзора по городу Москве, данных и рекомендаций Всемирной организации здравоохранения, а также других международных организаций.

Гармония здоровья — медицинский центр

В этой статье мы собрали самую необходимую информацию по вопросам, которые задают посетители поликлиники «Гармония здоровья» 

 о вакцинации детей.

 

Что такое Вакцинация?

Вакцинация означает введение в организм вещества, стимулирующего развитие иммунитета к определенному заболеванию. Вводимая в организм  вакцина представляет собой небольшое количество определенных бактерий или вирусов, которые вызывают заболевание. Организм реагирует на это выработкой собственной защиты против данного заболевания, так чтобы он смог справиться с инфекцией собственными силами, если она снова попадет в организм. Для того чтобы добиться максимальной защиты, необходимо провести полный курс вакцинации.

 

Цель вакцинации – предотвратить развитие инфекционного заболевания или ослабить его проявления.

При инфекционном заболевании формируется естественный специфический иммунитет, направленный на уничтожение конкретного возбудителя инфекции и предотвращение развития данной болезни при повторном заражении. Но само заболевание несет серьезную угрозу для здоровья человека, поскольку нередко развиваются осложнения и неблагоприятные последствия. Поэтому для формирования искусственного специфического иммунитета безопасным путем используют вакцинацию – введение в организм специальных препаратов (вакцин), содержащих определенные фрагменты возбудителей инфекции (антигены). В результате этого в организме запускается иммунный ответ на антигены, приводящий к синтезу антител против возбудителя.

 

Вакцинация детей:

 

Вирусный гепатит В– инфекционное заболевание, характеризующееся тяжелым поражением печени. Вирус передается половым путем, при контакте с кровью и другими биологическими жидкостями зараженного человека, а также может передаваться от инфицированной матери к ребенку во время беременности, родов или кормления грудью. Возможна передача и при тесном длительном бытовом контакте (прежде всего в семьях, где есть носитель вируса). Острый вирусный гепатит В может переходить в хроническую форму: у новорожденных в 90%, у грудных детей в 50%, а у взрослых в 10% случаев. У детей первых лет жизни летальность от гепатита приблизительно в 10 раз выше, чем у взрослых. Хронический гепатит В может длительно протекать в скрытой форме и никак не проявляться. Нередко у носителей вируса через несколько десятилетий может развиться цирроз и/или рак печени. В большинстве случаев курс вакцинации начинается в первые сутки жизни – таким образом можно предотвратить заражение новорожденных от матерей-носителей вируса (тестирование во время беременности не всегда позволяет выявить вирус у женщины). В настоящее время для прививки используют рекомбинантные вакцины, которые содержат поверхностный антиген вируса («австралийский антиген», HBsAg). Имеются также комбинированные вакцины в которые включен компонент против гепатита В вместе с коклюшно-дифтерийно- столбнячной вакциной, дифтерийно-столбнячным анатоксином или вакциной против гепатита А. Вакцины против гепатита В разных производителей не имеют принципиальных отличий и взаимозаменяемы.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против гепатита В проводится вакциной Регевак-В или Комбиотех.

 

 

Туберкулез– инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза и характеризующееся различными фазами течения. Опасность заражения туберкулезом велика и угрожает практически любому человеку. Наиболее часто эта болезнь поражает легкие, но могут поражаться практически все органы. Лечение туберкулеза является очень сложным и проводится многие месяцы, а иногда и годы. Вакцинация защищает, прежде всего, от тяжелых форм туберкулезной инфекции – менингита, распространенного поражения легких, поражения костей, вылечить которые труднее всего. Развитие заболевания возможно и у привитых детей, но у них оно обычно протекает в легкой форме. Учитывая сохраняющуюся высокую заболеваемость туберкулезом, в России вакцинацию проводят новорожденным в родильном доме на 3–7 сутки жизни. Для прививки в настоящее время используют вакцины российского производства, которые содержат живые ослабленные микобактерии бычьего типа (в большинстве регионов страны применяют препарат с уменьшенным количеством микобактерий — БЦЖ-М). Ежегодное проведение туберкулинодиагностики позволяет своевременно выявить заражение ребенка микобактерией туберкулеза. При отрицательной пробе Манту в 7 и 14 лет проводят ревакцинацию.

В поликлинике «Гармония здоровья»  диагностика туберкулеза проводится наиболее точным методом Диаскинтест.

 

Коклюш— острозаразная бактериальная инфекция дыхательных путей. Возбудитель передается воздушно- капельным путем. При коклюше могут развиваться серьезные осложнения — пневмония, поражение головного мозга (судороги, энцефалопатия) и другие. Очень опасен коклюш для детей первого года жизни, поскольку протекает в этом возрасте тяжело и нередко приводит к остановке дыхания. До введения вакцинации коклюшем болели преимущественно дети в возрасте до 5 лет. Для вакцинации используют комбинированные вакцины против коклюша, дифтерии и столбняка. Существует 2 типа вакцин: АКДС (адсорбированная коклюшно- дифтерийно-столбнячная вакцина) — цельноклеточная, которая содержит инактивированные (убитые) коклюшные палочки и АаКДС — ацеллюлярная (бесклеточная), которая содержит 2–4 отдельных компонента (антигена) коклюшной палочки. Российский календарь прививок допускает использование обоих типов вакцин. По эффективности разные типы вакцин мало отличаются, но бесклеточная вакцина (АаКДС) значительно реже вызывает постпривочные реакции, чем цельноклеточная (АКДС).

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против коклюша проводится комбинированными вакцинами Пентаксим, Инфанрикс, Инфанрикс Гекса или Адасель (с 4-х лет).

 

Дифтерия— острая бактериальная инфекция. Возбудитель дифтерии вырабатывает токсин, который вызывает гибель клеток с образованием фибринозных пленок (чаще в верхних дыхательных путях – ротоглотке, гортани, носу), а также нарушает функцию нервной и сердечно- сосудистой системы, надпочечников, почек. Возбудитель передается воздушно-капельным путем. При дифтерии нередко развивают серьезные осложнения: поражение сердечной мышцы (миокардит), поражение нервов с развитием параличей, поражение почек (нефроз), асфиксия (удушье при закрытии просвета гортани пленками), токсический шок, пневмония и другие. Для вакцинации используют дифтерийный анатоксин, который применяют отдельно или в составе комбинированных вакцин: АКДС, АаКДС, АДС, АДС-М и ряда других. При контакте непривитых (или привитых с нарушением календаря) с больным необходимо проведение экстренной вакцинации.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против дифтерии проводится комбинированными  вакцинами  Пентаксим, Инфанрикс, Инфанрикс Гекса или Адасель (с 4-х лет).

 

Столбняк– острая бактериальная инфекция, для которой характерно очень тяжелое поражение нервной системы. Возбудитель столбняка вырабатывает сильнейший токсин, вызывающий генерализованные судороги скелетных мышц. Источником инфекции являются животные и человек, у которых бактерия обитает в кишечнике и с калом попадает в почву, где сохраняется длительное время в виде спор. Заражение развивается при попадании возбудителя в рану. Больной не заразен для окружающих Для вакцинации используют столбнячный анатоксин, который применяют отдельно или в составе комбинированных вакцин: АКДС, АаКДС, АДС, АДС-М и ряда других. При ранениях у непривитых или в случае нарушения календаря прививок необходимо проведение экстренной профилактики столбняка, которая включает не только введение анатоксина, но и применение по показаниям противостолбнячной сыворотки или противостолбнячного иммуноглобулина.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против столбняка проводится комбинированными  вакцинами  Пентаксим, Инфанрикс, Инфанрикс Гекса или Адасель (с 4-х лет).

 

Полиомиелит– острая вирусная инфекция, для которой характерны поражение системы пищеварения, верхних дыхательных путей и нервной системы с развитием параличей, преимущественно в нижних конечностях. Заболевание развивается при попадании полиовируса в желудочно-кишечный тракт, обычно через грязные руки или пищу. В большинстве случаев полиомиелит протекает в виде респираторной или кишечной инфекции. Болеют полиомиелитом преимущественно дети до 5 лет. Для вакцинации используют 2 типа вакцин: оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ), которая содержит живые ослабленные полиовирусы и инактивированная полиомиелитная вакцина (ИПВ), которая содержит убитые полиовирусы. В очень редких случаях у людей с нарушением иммунитета вирусы, входящие в ОПВ, могут вызывать вакциноассоциированный паралитический полиомиелит — как у привитых, так и у лиц, которые были с ними в контакте.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против полиомиелита проводится комбинированными  вакцинами  Пентаксим и Инфанрикс Гекса или живой вакциной БиВАК полио.

 

 

Корь– острозаразная вирусная инфекция. Вирус передается воздушно-капельным путем, контагиозность кори близка к 100 %, то есть заболевают практически все, кто был в контакте с больным. При кори могут развиваться серьезные осложнения – пневмония, поражение головного мозга (энцефалит), поражение глаз, нарушение слуха и другие. Болеют корью преимущественно дети от 1 года до 7 лет. Дети грудного возраста болеют редко и, как правило, нетяжело за счет пассивного иммунитета, полученного от матери, который может сохраняться после рождения до 6 месяцев. Для вакцинации используют живую коревую вакцину (ЖКВ), содержащую ослабленный вирус. Вакцина также входит в состав дивакцины (вместе с вакциной против эпидемического паротита) и тривакцины (вместе с вакциной против эпидемического паротита и краснухи).

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против кори проводится комбинированной вакциной MMR II (Нидерланды) или живой Коревой вакциной.

 

Эпидемический паротит («свинка»)– острозаразная вирусная инфекция. При эпидпаротите развивается воспаление слюнных желез, а также других желез (поджелудочной, яичек, яичников, предстательной, молочной, слезных, щитовидной). Вирус передается воздушно- капельным путем. Летальность при эпидемическом паротите крайне низкая, однако могут развиваться серьезные осложнения – сахарный диабет (при поражении поджелудочной железы), менингит или менингоэнцефалит, глухота и другие. Наиболее значимое осложнение — мужское бесплодие, самой частой причиной которого является воспаление яичек (орхит) при эпидпаротите. Частота орхита существенно увеличивается с возрастом: он редко отмечается у мальчиков дошкольного возраста, но развивается у большинства заболевших подростков и взрослых мужчин. Болеют эпидпаротитом преимущественно дети школьного возраста. Для вакцинации используют живую паротитную вакцину (ЖПВ), содержащую ослабленный вирус. Вакцина также входит в состав дивакцины (вместе с вакциной против кори и тривакцины (вместе с вакциной против кори и краснухи).

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против паротита проводится комбинированной вакциной MMR II (Нидерланды) или живой вакциной против паротита.

 

Краснуха— острозаразная вирусная инфекция. Болеют краснухой преимущественно дети от 2 до 9 лет. В этом возрасте заболевание нередко протекает малосимптомно и может быть нераспознанным. У подростков и взрослых краснуха обычно протекает более тяжело. Очень серьезную опасность представляет краснуха для беременной женщины, особенно в первый триместр. В большинстве случаев происходит инфицирование плода, что приводит к выкидышу, мертворождению или развитию синдрома врожденной краснухи, который проявляется в виде тяжелых пороков развития со стороны глаз, органа слуха, сердца, головного мозга и других органов. Для вакцинации используют живую краснушную вакцину, содержащую ослабленный вирус. Также может применяться тривакцина (вместе с вакциной против эпидемического паротита и кори).

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против паротита проводится комбинированной вакциной MMR II (Нидерланды) или живой вакциной против краснухи.

 

Грипп– чрезвычайно заразная острая респираторная вирусная инфекция, вспышки которой наблюдаются ежегодно. Грипп может протекать в молниеносной форме с быстрым развитием вирусной пневмонии и высокой вероятностью летального исхода. При гриппе возможно развитие бактериальной пневмонии, воспаление головного мозга (энцефалит), воспаление сердечной мышцы (миокардит), поражение почек и других органов. В группу риска тяжелого течения гриппа входят грудные дети, беременные, пожилые люди, «лежачие» больные, лица с хроническими заболеваниями сердца и легких. От гриппа ежегодно в мире умирает от 250 до 500 тысяч человек. В каждый сезон меняются свойства вируса, вызывающие заболевание. Поэтому рекомендуют ежегодно проводить прививку от сезонного гриппа вакциной, которая содержит антигены трех наиболее актуальных штаммов в данном году. Эффективность вакцинации составляет от 60 до 90% при условии массовой иммунизации. Установлено, что при массовой вакцинации снижается заболеваемость и среди непривитых. Многолетний анализ показывает, что в России подъем заболеваемости гриппом обычно начинается в январе, достигает максимума в марте и заканчивается в мае. Поэтому, наиболее целесообразно проведение вакцинации с сентября по декабрь. По эпидемическим показаниям возможно проведение прививки от отдельных штаммов вируса специально разработанными вакцинами. В настоящее время используют преимущественно 2 типа вакцин от сезонного гриппа — инактивированные субъединичные и расщепленные (сплит-вакцины). Субъединичные вакцины содержат наружные антигены вируса. Сплит-вакцины содержат также внутренние антигены, которые не изменяются и тем самым обеспечивают также некоторую защиту от штаммов, не включенных в состав вакцины.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация проводится различными вакцинами, в том числе  Гриппол плюс.

Гриппол плюс (Производитель — НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ, Россия) – представляет собой трехвалентную субъединичную (вакцины третьего поколения) инактивированную гриппозную вакцину, состоящую из поверхностных антигенов, культивированных на куриных эмбрионах здоровых кур, вирусов гриппа типа А и В.

Включенный в вакцинный препарат иммуномодулятор полиоксидоний (азоксимера бромид), обладающий иммуностимулирующим действием, обеспечивает увеличение иммуногенности вакцины. Антигенный состав гриппозной вакцины ежегодно обновляется согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).

Вакцина показана для проведения специфической профилактики гриппа у детей с 3-летнего возраста и взрослых.Вакцина особенно показана лицам с высоким риском возникновения осложнений в случае заболевания гриппом:

  • детям дошкольного возраста, школьникам, лицам старше 60 лет;
  • взрослым и детям, часто болеющим ОРВИ, страдающим хроническими соматическими заболеваниями, в т.ч. бронхиальной астмой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями почек, болезнями сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной системы, болезнями обмена веществ, аутоиммунными заболеваниями, различными аллергическими заболеваниями (кроме аллергии к куриным белкам), хронической анемией, иммуннодефицитными состояниями. Например, больной бронхиальной астмой или хронический курильщик при заболевании истинным гриппом, а не ОРВИ, практически лишен шанса избежать длительного тяжелого бронхита или пневмонии.

Вакцина также показана лицам, по роду профессии имеющим высокий риск заболевания гриппом или заражения им других лиц, в том числе медработникам, работникам образовательных учреждений, сферы социального обслуживания.

Иммунитет против гриппа от прививки формируется спустя две недели

и продолжается весь год.

 

 

Прививки не входящие

в национальный календарь прививок

 

Гемофильная инфекция (ХИБ-инфекция) вызывается гемофильной палочкой типа b – Haemophilusinfluenzaetype b. Она может стать причиной острых инфекционных болезней – гнойного менингита, пневмонии (воспаления легких), эпиглоттита (воспаления надгортанника), артрита (воспаления суставов), а также гнойного поражения всего организма – сепсиса.

Гемофильная инфекция характеризуется преимущественным поражением органов дыхания, центральной нервной системы и развитием гнойных очагов в различных органах. Бактерия H. influenzae локализуется в носоглотке, откуда может передаваться другим людям воздушно-капельным путем. Только у очень небольшого числа из тех, у кого в носоглотке локализуется возбудитель, развивается заболевание с клиническими проявлениями, однако носители H. influenzae  являются важным источником распространения возбудителя.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация детей от гемофильной инфекции проводится комбинированными вакцинами Пентаксим или Инфанрикс Гекса.

 

Ротавирусная инфекция широко распространена во всем мире и является одной из самых распространенных кишечных инфекций и детей и взрослых. Для малышей до 3 лет данная инфекция наиболее опасна в плане развития тяжелых осложнений – токсикоз, обезвоживание, судороги на фоне повышения температуры и прочие неприятности.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует включение оральной ротавирусной вакцины во все национальные программы иммунизации. Вакцина представляет собой раствор для перорального применения, то есть капли в рот, а значит никаких уколов, которых так боятся детки. Первая доза вакцины вводится детям в возрасте от 6 до 12 недель. Вакцина вводится трижды с интервалом между прививками в 4–10 недель. До возраста 8 месяцев необходимо завершить полный курс этих прививок.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против ротавирусной инфекции проводится вакциной РотаТек.

 

 

Ветряная оспа (ветрянка, варицелла) – острая, высококозаразная антропонозная (только у людей) вирусная инфекция, передающаяся воздушно-капельным и контактным путём, сопровождающаяся везикулёзной сыпью и сопутствующей интоксикацией.

Восприимчивость к вирусу ветрянки высокая (т.к. он очень летуч – преодолевает расстояния до 20 м), особенно для тех, кто не переболел ветряной оспой ранее или не был привит. Заражение ветрянкой происходит даже при мимолётном контакте с больным. Сезонность заболевания осенне-зимняя, а эпидемические вспышки регистрируются раз в 5 лет. Часто болеют ветряной оспой дети 5-9 лет, дети до 6 месяцев обычно не болеют из-за антител, полученных от матери (если мать в детстве переболела ветряной оспой). Взрослые также болеют редко.

После перенесённой инфекции формируется пожизненный иммунитет, но в 3% случаях наблюдается повторное заражение. Также следует упомянуть, что ранее инфицированные люди становятся не только носителями, но и источниками при обострении инфекции; их заболевание протекает в виде Опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая).

В целях профилактики ветряной оспы при отсутствии противопоказаний ребенку можно сделать вакцинацию против ветрянки.

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против ветряной оспы проводится вакциной Варилрикс.

 

Варилрикс—  применяется для профилактики ветряной оспы в первую очередь у лиц, отнесенных к группам высокого риска, не болевших ветряной оспой и не привитых ранее.

Варилрикс используется и для экстренной профилактики ветряной оспы у лиц, не болевших ветряной оспой и не привитых ранее, находившихся в тесном контакте с больными ветряной оспой (члены семей, врачи, средний и младший медицинский персонал, а также другие лица).

 

  • Вакцинация проводится в дозе 0,5 миллилитра детям возрастной группы от 12 месяцев и до 13 лет — однократно.
  • Детям старше 13 лет «Варилрикс» тоже вводится дважды, с интервалом 6–10 недель в стандартной дозе 0,5 миллилитра.
  • Экстренная вакцинация «Варилрикс» проводится однократно в стандартной дозе в течение 4 суток после контакта с заболевшим «ветрянкой».

 

Пневмококковая инфекция – группа инфекционных заболеваний человека, вызываемых пневмококком, имеющих всеобщую распространенность, поражающих преимущественно детское население и проявляющиеся разнообразными симптомами с возможным развитием менингитапневмониисепсиса.

Возбудитель – пневмококк или Streptococcus pneumoniae, является представителем нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей

Источником инфекции являются:

1) больные клинически выраженной формой болезни,

2) носители пневмококков.

     Основной путь заражения – воздушно-капельный. Инфицирование происходит при чихании, кашле, разговоре с источником инфекции. Наиболее подвержены заражению лица, находящиеся в непосредственном контакте с источником инфекции (при чихании и кашле – это аэрозольное облако 3 метра в диаметре).

      Восприимчивость человека к пневмококковым инфекциям высокая. Возможны семейные вспышки и вспышки в детских коллективах.

Группы риска заражения:


1) Дети до 2х лет, иммунные клетки которых не способны бороться с возбудителем. Дети первого полугодия жизни имеют материнские антитела, количество которых спустя 6 мес жизни сильно снижается, в связи с чем увеличивается риск развития инфекции.
2) Дети и взрослые с иммунодефицитом (хронические заболевания органов дыхания, сердечнососудистой системы, сахарный диабет, почечная недостаточность, цирроз печени; ВИЧ-инфекция, онкологические болезни, заболевания крови).
3) Возрастной иммунодефицит (лица старше 65 лет).
4) Лица с табачной и алкогольной зависимостью.

Основные типы пневмококков, встречаемые у детей раннего возраста и ответственные за подавляющее число случаев данной инфекции, использованы при разработке вакцин для специфической профилактики.
 

В поликлинике «Гармония здоровья» вакцинация против  пневмококковой инфекции применяются  Превенар 13 и Пневмо 23.
 

Превенар 13— производитель компания «Вайет» (США). Вакцина содержит 13 наиболее опасных видов пневмококковых бактерий, циркулирующих среди населения. Отличительная особенность препарата Превенар 13 — включение в состав дополнительных компонентов против дифтерии.  Первые препараты Превенар были произведены  на основе семи самых опасных форм пневмо-бактерий, в последнее время вакцина содержит 13 видов опасных бактерий.

Назначение вакцины Превенар 13 — иммунизация детей до пяти лет. Вакцинация Превенар 13 показана с двухмесячного возраста.

 

Пневмо 23 — вакцина от пневмококковой инфекции «Пневмо 23» выпускается во Франции, завод Санофи Пастер.

 Пневмококки являются наиболее частой причиной развития следующих заболеваний:

·                    пневмония

·                    гнойный отит

·                    бактериальные менингиты

·                    плевриты;

·                    эндокардиты;

·                    артриты.

 

В состав одной дозы вакцины Пневмо 23 входят капсульные очищенные полисахариды Streptococcus pneumoniae двадцати трех серотипов. Вакцина представляет собой порошок, разведенный водой для инъекций. Иммунизацию проводят внутримышечно в дельтавидную мышцу плеча однократно. Допускается введение препарата Пневмо 23 и подкожно. Доза введения составляет 0.5 мл. Ревакцинацию проводят через три года в тех же пропорциях однократно.

После шестилетнего возраста дополнительная иммунизация препаратом Пневмо 23 считается нецелесообразной по причине выработки достаточно устойчивой формы антигенов к пневмобактериям.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕСКЛЕТОЧНОЙ КОКЛЮШНОЙ ВАКЦИНЫ

%PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 6 0 obj /CreationDate (D:20160325163715+03’00’) /Creator (Adobe Acrobat 11.0.2) /ModDate (D:20160325164159+03’00’) /Producer (Adobe Acrobat Pro 11.0.2 Paper Capture Plug-in) /Title >> endobj 2 0 obj > stream 2016-03-25T16:41:59+03:002016-03-25T16:37:15+03:002016-03-25T16:41:59+03:00Adobe Acrobat 11.0.2application/pdf

  • ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕСКЛЕТОЧНОЙ КОКЛЮШНОЙ ВАКЦИНЫ
  • УСТЮГОВ Яков Юрьевич
  • uuid:4a4485fc-9289-4758-a91e-137ef177b919uuid:af2d8076-d287-4142-8df3-9aa406e2a8e4Adobe Acrobat Pro 11.0.2 Paper Capture Plug-in endstream endobj 3 0 obj > endobj 4 0 obj > endobj 5 0 obj > endobj 7 0 obj > endobj 8 0 obj > endobj 9 0 obj > endobj 10 0 obj > endobj 11 0 obj > endobj 12 0 obj > endobj 13 0 obj > endobj 14 0 obj > endobj 15 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page /Annots [54 0 R] >> endobj 16 0 obj > endobj 17 0 obj > endobj 18 0 obj > endobj 19 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 20 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 21 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 22 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 23 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 24 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 25 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 26 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 27 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 28 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 29 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 30 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 90 /Type /Page >> endobj 31 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 32 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 33 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 34 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 35 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 36 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 37 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 38 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 39 0 obj > /ProcSet [/PDF /Text /ImageB] /XObject > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 40 0 obj > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 41 0 obj > >> /Rotate 0 /Type /Page >> endobj 42 0 obj > endobj 43 0 obj > stream 2016-03-25T16:37:21+03:002016-03-25T16:37:21+03:002016-03-25T16:37:21+03:00Adobe Acrobat 11.0.2application/pdf
  • uuid:8e443a13-30f6-4153-a29f-65b54a02e208uuid:7fd7cd63-ec37-4bec-9e73-41c880ea3c42Adobe Acrobat 11.0.2 Image Conversion Plug-in endstream endobj 44 0 obj > stream HVMo0W]R@c;}=?C (v>GYF9gYf

    Коклюш у детей и взрослых

    Коклюш, возбудитель инфекции

    Коклюш – это довольно тяжело протекающее острое инфекционное заболевание, поражающее дыхательную и нервную системы человека.

    Возбудителем коклюша является бактерия Bordetella pertussis, которая содержит в своем составе ряд токсинов, при попадании которых в организм происходит их связывание с мембранами нервных клеток с возможным повреждением последних, что в клинической картине заболевания приводит к появлению таких патологических симптомов, как: развитие приступов неукротимого, сухого, мучительного кашля, который может сопровождаться рвотой, а также приступами удушья, которые получили название – репризы.

    Репризом завершается приступ судорожного кашля, когда больной пытается сделать резкий вдох через патологически суженные от спазма верхние дыхательные пути, и окружающие могут услышать свист или стон на вдохе.

    Коклюш, история изучения болезни

    Коклюш доктора знают давно. Впервые заболевание, сопровождающееся явлениями судорожного кашля, было описано в XVI веке во время эпидемии этого заболевания в Париже. В 1847-м году описание коклюша составил российский ученый Степан Фомич Хотовицкий.

    Незаслуженно забытый основоположник науки о детских болезнях в России и автор первого российского учебника по Педиатрии С.Ф. Хотовицкий разделил детство на три периода. По классификации Хотовицкого к болезням «второго периода детства» были отнесены: «воспалительное страдание мозга, гортани, легких, брюшины, кишок, спинного мозга, коклюш».

    Итак, мы видим, что уже в XIX столетии педиатры рассматривали коклюш, как серьезную болезнь младшего и среднего детского возраста.

    Коклюш, эпидемиология

    На сегодняшний день коклюш остается актуальной проблемой всего мира. По данным ВОЗ коклюшем ежегодно заболевает около 60 млн. человек во всем мире, при этом летальных случаев регистрируется около 1 миллиона в год. В основном печальный исход заболевания характерен для детей в возрасте до 1 года, и разумеется, для стран со слабо развитой медициной в целом, и особенно при отсутствии или неразвитости национальной программы вакцинации.

    Вакцинация от коклюша

    Согласно Национальному календарю профилактических прививок, утвержденному и давно действующему в Российской Федерации, вакцинация против дифтерии, коклюша и столбняка начинается в возрасте 3-х месяцев, состоит из трех плановых вакцинаций с интервалом 45 дней и одной ревакцинации в возрасте 18 месяцев.

    Дети, посещающие организованные коллективы (школы и детские сады) по действующему календарю прививок не подлежат повторным ревакцинациям против коклюша при условии, что они были ранее привиты согласно календаря.

    Вакцинация против коклюша. В чем есть проблемы?

    Значит ли это, что в РФ все дети привиты от коклюша? Увы, нет. Мы не будем здесь касаться проблемы каких-то «религиозных» и иных, не относящихся к науке поводов отказываться от проведения прививок.

    Нас интересует вопрос: существуют ли медицинские противопоказания к проведению вакцинации АКДС у детей?

    Ответ: да, они существуют.

    Согласно действующим клиническим рекомендациям невакцинированных детей с атопическим дерматитом, а также часто болеющих респираторными заболеваниями прививают анатоксинами АДС или АДС-М без коклюшного компонента, который условно считается «виновным» в развитии большинства нежелательных побочных эффектов от вакцинации, так как: длительная лихорадка (повышение температуры тела), аллергические реакции, судороги. Почему условно виновен?

    Это сложно доказать.

    Итак, мы имеем некую, достаточно многочисленную группу детей с официальным медотводом от проведения вакцинации АКДС.

    Логично предположить, что довольно большая группа невакцинированных детей представляет из себя группу повышенного риска заболеть коклюшем, а при условии посещения организованного коллектива – еще и стать источником эпидемической вспышки этого заболевания.

    Как быть?

    Коклюш. Современные средства профилактики

    К счастью, современная наука смогла изобрести и внедрить в амбулаторную практику бесклеточные вакцины против коклюша.

    В чем их отличие от АКДС?

    Такие вакцины, как: Пентаксим, Инфанрикс (Инфанрикс гекса), Адасель являются бесклеточными! То есть они не содержат коклюшной палочки, составляющей основу вакцины АКДС. В современных бесклеточных вакцинах нет самого (хоть и мертвого) возбудителя коклюша, нет большинства его токсинов, а есть только антиген – белковая молекула, характерная только для коклюшной палочки.

    Кроме того, не в целях рекламы, а исключительно для полноты информации сообщаем, что теперь нашим детям стала доступна и бесклеточная вакцина с уменьшенной дозой коклюшного анатоксина – Адасель, разработанная для вакцинации детей школьного возраста и взрослых.

    Важно понимать, что нельзя делать прививку Адасель вместо всех, положенных по календарю вакцинаций АКДС, так как она содержит меньшее количество антигенов столбняка, дифтерии и коклюша, и для выработки первичного иммунитета не подходит. Вместо вакцины АКДС с целью проведения первичной иммунизации используются вакцины Пентаксим и Инфанрикс.

    Вакцина Адасель предназначена для ревакцинации детей от столбняка, коклюша и дифтерии в возрасте 6-7 и 14 лет, то есть уже в то время, когда у них больше нет защитных антител против анатоксина коклюшной палочки, так как с момента последней ревакцинации против коклюша прошло уже больше 5-ти\10-ти лет.

    Таким образом, если мы хотим защитить своих детей от заболевания, которое приводит к развитию длительного, от 2-х до 6 – 10 месяцев, мучительного кашля, и при этом обезопасить их от серьезных побочных явлений, необходимо обратиться в специализированную клинику и составить индивидуальную программу вакцинации против коклюша, дифтерии и столбняка, исходя из современных научных достижений.

    Образцов Андрей Сергеевич (врач педиатр, аллерголог-иммунолог, кандидат медицинских наук)

    Вакцина — все статьи и новости

    Вакцина — препарат, получаемый из живых обезвреженных или мертвых микроорганизмов, токсинов или антигенных компонентов микробной клетки. Стимулирует выработку собственных антител в организме и создание иммунитета против определенного вида или группы заболеваний.

    Существуют различные вакцины, которые различаются по составу, способу производства, предназначению и методам применения.

    Среди основных видов выделяют:

    • цельноклеточные — содержат микроорганизмы в инактивированном виде;
    • бесклеточные — вместо бактерий в живом или мертвом виде в них присутствует токсин определенного заболевания;
    • корпускулярные — содержат цельные убитые микроорганизмы;
    • рекомбинантные — искусственные структуры, разработанные при помощи генной инженерии.

    Ослабленные (также аттенуированные) вакцины — это живые вакцины, при разработке которых штаммы искусственно ослабляют. Они достаточно эффективны, поскольку вызывают полноценный иммунный ответ на системном, локальном, клеточном и иммуноглобулиновом уровнях.

    Впервые вакцинацию применил английский врач Эдвард Дженнер в 1796 году. Тогда вакцина была взята из образцов коровьей оспы, отчего и получила свое название (от лат. vacca — «корова»). Значительный вклад в развитие вакцинации и иммунологии внес французский ученый Луи Пастер, который разработал вакцины против сибирской язвы, холеры и бешенства.

    В настоящее время в России вакцинация проводится в рамках Национального календаря профилактических прививок. В течение первых нескольких недель или даже дней родителям родившегося в России ребенка предлагается сделать младенцу несколько так называемых детских прививок. От гепатита В новорожденного прививают, когда ему исполняется 12 часов, и повторяют процедуру в возрасте одного месяца и полугода. С третьего по седьмой день жизни ребенка прививают вакциной БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая защищает от туберкулеза. В три месяца ребенок получает либо одну прививку «тетракок», либо две: вакцину АКДС (против коклюша, дифтерии и столбняка) и вакцину от полиомиелита. Эти прививки также повторяются в более позднем возрасте. В возрасте одного года наступает время делать одну комбинированную прививку от кори, краснухи и паротита (известного под названием «свинка»).

    Ревакцинация против коклюша ВИЧ-инфицированных детей, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию

    Задача: Нашей целью было оценить иммуногенность и безопасность бустерной вакцинации против коклюша у детей, инфицированных ВИЧ, на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

    Пациенты и методы: Подходили ВИЧ-инфицированные дети, получающие стабильную ВААРТ в течение> или = 3 месяцев с концентрацией ВИЧ-РНК в плазме от <30 000 до 60 000 копий на мл, которые ранее получили> или = 4 дозы вакцины, содержащей дифтерийно-столбнячный коклюш (АКДС).Вакцина против дифтерии, столбняка и бесклеточного коклюша (DTaP) вводилась субъектам от 2 до <7 лет, имевшим 4 предыдущие вакцины, содержащим АКДС, субъектам от 2 до <7 лет, которые имели> или = 5 предыдущих вакцин, содержащих АКДС, и отрицательный столбняк антитела и субъекты в возрасте от 7 до 13 лет, имевшие отрицательные антитела против столбняка. Антитела к коклюшному токсину и нитчатому гемагглютинину измеряли до и через 8, 24 и 72 недели после вакцинации DTaP.

    Полученные результаты: Девяносто два субъекта получили вакцину DTaP и соответствовали критериям анализа.Концентрации антител были низкими на начальном этапе: средняя геометрическая концентрация коклюшного токсина составляла 4,8 единиц ферментно-связанного иммуносорбентного анализа (ЕС) на мл, а средняя геометрическая концентрация нитевидного гемагглютинина составляла 4,1 ЕС / мл. Средние геометрические концентрации коклюшного токсина и нитчатого гемагглютинина выросли до 22,3 и 77,0 ЕС / мл, соответственно, через 8 недель после исследования вакцины DTaP. Концентрация антител снизилась на 24 недели после вакцинации, но оставалась выше, чем до вакцинации. Предикторы ответа через 8 недель после вакцины DTaP включали концентрацию гомологичных антител, более низкий уровень РНК ВИЧ и более высокий процент CD4 при входе.У одного вакцинированного субъекта наблюдалась эритема и уплотнение размером> или = 25 мм.

    Выводы: Бустерная вакцина DTaP хорошо переносилась детьми, получающими ВААРТ, и вызывала повышение уровня антител. Концентрации антител после вакцинации были ниже, чем у популяций, не инфицированных ВИЧ. Хотя сравнение исследований должно проводиться с осторожностью, эти данные предполагают, что у детей, инфицированных ВИЧ, может быть дефицит иммунологической памяти от предыдущей вакцинации, содержащей АКДС, и / или что восстановление иммунитета с помощью ВААРТ может быть неполным для коклюшных антигенов.

    Иммунитет к столбняку после вакцинации против дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша у детей с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией

    Фон: ВИЧ-инфекция часто снижает иммунный ответ на детские вакцины.

    Задача: Мы стремились изучить способность ВИЧ-инфицированных детей, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), вызывать бустерный ответ на иммунизацию обратным антигеном, к которому они утратили гуморальный иммунитет.

    Методы: Вакцинация от дифтерии, столбнячного анатоксина и бесклеточного коклюша (DTaP) была сделана на 16 или 36 неделе после начала ВААРТ 37 ВИЧ-инфицированным детям в возрасте от 2 до 9 лет с анамнезом DTaP или вакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша. отрицательные титры столбнячных антител (<или = 1: 243) на исходном уровне.

    Полученные результаты: После вакцинации наблюдалось явное увеличение титров столбняка, в 27 раз превышающее исходные значения на 4-й и 8-й неделях.Влияние на титры столбняка уменьшилось до 9-кратного и 3-кратного увеличения по сравнению с исходными значениями на 18-й и 32-й неделях соответственно. Вакцинация DTaP не повлияла на вирусную нагрузку РНК ВИЧ-1, процент CD4 или количество клеток. Не было увеличения ни острых, ни долгосрочных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией АКДС.

    Заключение: Хотя у детей со стабильной ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ, могут развиваться антиген-специфические ответы на иммунизацию против столбняка, продолжительность этих ответов может быть ограничена.У таких детей показано длительное наблюдение за специфической иммунной функцией.

    Когда детям с ВИЧ-инфекцией у детей следует делать прививку от столбняка, дифтерии и коклюша (АКДС)?

  • Brooks M. Исследование поддерживает раннее начало ВААРТ у ВИЧ-инфицированных детей. Медицинские новости Medscape . 2 октября 2014 г. [Полный текст].

  • Yin DE, Warshaw MG, Miller WC, Castro H, Fiscus SA, Harper LM, et al.Использование процента CD4 и возраста для оптимизации начала антиретровирусной терапии у детей. Педиатрия . 2014 Октябрь 134 (4): e1104-16. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Группа по антиретровирусной терапии и медицинскому ведению ВИЧ-инфицированных детей. Руководство по использованию антиретровирусных препаратов при педиатрической ВИЧ-инфекции. AIDSinfo. Доступно на https://aidsinfo.nih.gov/. 2017Apr27; Доступ: 12 сентября 2017 г.

  • Распространенность и осведомленность о ВИЧ-инфекции среди МСМ — 21 город, США, 2008 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2010 24 сентября. 59 (37): 1201-7. [Медлайн].

  • Жизненно важные признаки: ВИЧ-инфекция, тестирование и рискованное поведение среди молодежи — США. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2012 30 ноября. 61 (47): 971-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Всемирная организация здравоохранения. Детская ВИЧ и лечение детей, живущих с ВИЧ. Доступно по адресу http://www.who.int/hiv/paediatric/en/index.html. Доступ: 22 июня 2011 г.

  • Всемирная организация здравоохранения. Глобальный обзор эпидемии СПИДа: 2009 г. Доступно по адресу http://www.who.int/hiv/data/2009_global_summary.png. Дата обращения: 21 июня 2011 г.

  • Отчет ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа, 2010 г. Доступно на http://www.unaids.org/globalreport/Global_report.htm. Дата обращения: 21 июня 2011 г.

  • Всемирная организация здравоохранения. Стратегическое видение. Всемирная организация здравоохранения. Доступно по адресу http: // www.who.int/hiv/pub/mtct/strategic_vision.pdf. Дата обращения: 21 июня 2011 г.

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Достижения в области общественного здравоохранения. Снижение перинатальной передачи ВИЧ-инфекции — США, 1985–2005 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 55 (21): 592-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Отчет по эпиднадзору за ВИЧ / СПИДом 2004 г. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Центры по контролю и профилактике заболеваний .2005 г. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/hiv/topics/surveillance/resources/reports/2004report/pdf/2004SurveillanceReport.p.

  • Xu JQ, Kochanek KD, Murphy SL, Tejada-Vera B. Смертность: Окончательные данные за 2007 год. Национальные отчеты о естественном движении населения; том 58, № 19. Хяттсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения. 2010. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/NCHS/data/nvsr/nvsr58/nvsr58_19.pdf. Дата обращения: 21 июня 2011 г.

  • Гарриб А., Джаффар С., Найт С., Брэдшоу Д., Бенниш М.Л.Уровни и причины детской смертности в районе с высокой распространенностью ВИЧ в сельских районах Южной Африки. Троп Мед Инт Здоровье . 2006 декабря 11 (12): 1841-8. [Медлайн].

  • Preidis GA, McCollum ED, Mwansambo C, Kazembe PN, Schutze GE, Kline MW. Пневмония и недоедание являются высокопрогнозирующими факторами смертности среди африканских детей, госпитализированных с инфекцией вируса иммунодефицита человека или заражением в эпоху антиретровирусной терапии. Дж. Педиатр . 2011 Сентябрь 159 (3): 484-9.[Медлайн].

  • Кочанек К.Д., Сюй Дж.К., Мерфи С.Л., Мининьо А.М., Кунг Х.С. Смерти: предварительные данные за 2009 г. Национальные отчеты о статистике естественного движения населения. DHHS, Национальный центр статистики здравоохранения . 2011 г. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr59/nvsr59_04.pdf.

  • Руководство по использованию антиретровирусных препаратов при педиатрической ВИЧ-инфекции. Центр по контролю и профилактике заболеваний. MMWR Рекомендуемая Репутация . 1998, 17 апреля, 47: 1-43.[Медлайн].

  • Lyon ME, Garvie PA, D’Angelo LJ, Dallas RH, Briggs L, Flynn PM, et al. Предварительное планирование ухода и симптомы ВИЧ в подростковом возрасте. Педиатрия . 2018 Ноябрь 142 (5): [Medline].

  • Chiou CC, Groll AH, Gonzalez CE, Callender D, Venzon D, Pizzo PA и др. Кандидоз пищевода при синдроме приобретенного иммунодефицита у детей: клинические проявления и факторы риска. Педиатр Инфекция Дис J . 2000 августа 19 (8): 729-34.[Медлайн].

  • Браун Д.М., Джабра-Ризк Массачусетс, Фолклер В.А. младший, Баки А.А., Мейллер Т.Ф. Выявление Candida dubliniensis в исследовании ВИЧ-серопозитивных педиатрических стоматологических пациентов. Педиатр Дент . 2000 май-июнь. 22 (3): 234-8. [Медлайн].

  • Шапиро Р.Л., Хьюз М.Д., Огву А., Китч Д., Локман С., Моффат С. и др. Схемы антиретровирусной терапии при беременности и кормлении грудью в Ботсване. N Engl J Med . 17 июня 2010 г. 362 (24): 2282-94.[Медлайн].

  • Липшульц С.Е., Ширер В.Т., Томпсон Б. и др. Сердечные эффекты антиретровирусной терапии у ВИЧ-отрицательных младенцев, рожденных от ВИЧ-положительных матерей: NHLBI CHAART-1 (когортное исследование состояния сердечно-сосудистой системы HAART у ВИЧ-инфицированных младенцев и детей Национального института сердца, легких и крови). Джам Колл Кардиол . 2010 28 декабря. 57 (1): 76-85. [Медлайн].

  • Dias EP, Israel MS, Silva Junior A, Maciel VA, Gagliardi JP, Oliveira RH.Распространенность волосистой лейкоплакии полости рта у 120 педиатрических пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Браз Устный Рес . 2006 апрель-июнь. 20 (2): 103-7. [Медлайн].

  • Mohle-Boetani JC, Koehler JE, Berger TG, LeBoit PE, Kemper CA, Reingold AL, et al. Бациллярный ангиоматоз и бациллярный пелиоз у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: клинические характеристики в исследовании случай-контроль. Клин Инфекция Дис . 1996 май. 22 (5): 794-800. [Медлайн].

  • Perry RT, Mmiro F, Ndugwa C, Semba RD.Инфекция кори у ВИЧ-инфицированных африканских младенцев. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2000 ноябрь 918: 377-80. [Медлайн].

  • Enwonwu CO, Фолклер WA младший, Idigbe EO, Savage KO. Нома (cancrum oris): вопросы и ответы. Устный диск . 1999 г., 5 (2): 144-9. [Медлайн].

  • Jaquet D, Lévine M, Ortega-Rodriguez E, Faye A, Polak M, Vilmer E, et al. Клинико-метаболические проявления липодистрофического синдрома у ВИЧ-инфицированных детей. СПИД . 2000 29 сентября, 14 (14): 2123-8. [Медлайн].

  • Chiarelli F, Galli L, Verrotti A, di Ricco L, Vierucci A, de Martino M. Функция щитовидной железы у детей с перинатальной инфекцией вируса иммунодефицита человека 1 типа. Щитовидная железа . 2000 июн.10 (6): 499-505. [Медлайн].

  • Смит К.Дж., Скелтон Х.Г. 3-й, Фогель П., Йегер Дж., Бакстер Д., Вагнер К.Ф. Повышенная реакция на укусы насекомых у пациентов с ВИЧ. Военно-медицинский консорциум по развитию ретровирусных исследований. Дж. Ам Акад Дерматол . 1993, 29 августа (2, часть 1): 269-72. [Медлайн].

  • Kest H, Brogly S, McSherry G, Dashefsky B, Oleske J, Seage GR 3rd. Злокачественные новообразования у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека в перинатальном периоде в США. Педиатр Инфекция Дис J . 2005 24 марта (3): 237-42. [Медлайн].

  • Pongsiriwet S, Iamaroon A, Kanjanavanit S, Pattanaporn K, Krisanaprakornkit S. Поражения полости рта и кариес зубов у перинатально ВИЧ-инфицированных детей в Северном Таиланде. Int J Педиатр Дент . 2003 май. 13 (3): 180-5. [Медлайн].

  • Ziegler JL, Katongole-Mbidde E. Kaposi Саркома в детстве: анализ 100 случаев из Уганды и связь с ВИЧ-инфекцией. Инт Дж. Рак . 1996 17 января. 65 (2): 200-3. [Медлайн].

  • Тофски Н., Нельсон Э.М., Лопес Р.Н., Каталанотто Ф.А., Fine DH, Katz RV. Кариес зубов у ВИЧ-инфицированных детей по сравнению со сверстниками из домохозяйства: результаты за два года. Педиатр Дент .2000 май-июнь. 22 (3): 207-14. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Брэнсон Б.М., Хэндсфилд Х.Х., Лампе М.А., Янссен Р.С., Тейлор А.В., Лисс С.Б. и др. Пересмотренные рекомендации по тестированию на ВИЧ взрослых, подростков и беременных женщин в медицинских учреждениях. MMWR Рекомендуемая Репутация . 2006 22 сентября. 55: 1-17; викторина CE1-4. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мнение комитета № 635: пренатальное и перинатальное тестирование на вирус иммунодефицита человека: расширенные рекомендации. Акушерский гинекол . 2015 июн. 125 (6): 1544-7. [Медлайн].

  • Skwarecki B. ACOG обновляет рекомендации по пренатальному тестированию на ВИЧ. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/845416. 27 мая 2015 г .; Дата обращения: 25 июня 2015 г.

  • Подростки и ВИЧ-инфекция: роль педиатра в продвижении планового тестирования. Педиатрия . 2011 ноябрь 128 (5): 1023-9. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Группа по оппортунистическим инфекциям у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированных детей.Руководство по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированных детей. AIDSinfo. Доступно на http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/oi_guidelines_pediatrics.pdf. Доступ: 23 декабря 2013 г.

  • [Рекомендации] Mofenson LM, Brady MT, Danner SP, Dominguez KL, Hazra R, Handelsman E, et al. Руководство по профилактике и лечению оппортунистических инфекций среди ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированных детей: рекомендации CDC, Национальных институтов здравоохранения, Ассоциации медицины ВИЧ Общества инфекционных заболеваний Америки, Общества педиатрических инфекционных болезней и Американского общества инфекционных болезней. Академия педиатрии. MMWR Рекомендуемая Репутация . 2009 4 сентября. 58: 1-166. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Mirani G, Williams PL, Chernoff M, Abzug MJ, Levin MJ, Seage GR 3rd, et al. Изменение тенденций в отношении осложнений и показателей смертности среди молодежи и молодых людей в США с ВИЧ-инфекцией в эпоху комбинированной антиретровирусной терапии. Клин Инфекция Дис . 2015 15 декабря. 61 (12): 1850-61. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Виолари А., Коттон М.Ф., Гибб Д.М., Бабикер А.Г., Стейн Дж., Мадхи С.А. и др.Ранняя антиретровирусная терапия и смертность среди ВИЧ-инфицированных младенцев. N Engl J Med . 2008 20 ноября. 359 (21): 2233-44. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бёрнер Х. Новые ремиссии ВИЧ захватили воображение специалистов. Медицинские новости Medscape. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/883386#vp_1. 25 июля 2017 г .; Доступ: 28 июля 2017 г.

  • Cotton M, Cassim H, Pavía-Ruz N, Garges HP, Perger T, Ford SL и др. Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность схем, содержащих фосампренавир / ритонавир, у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 4 недель до 2 лет — данные исследования 48 недель. Педиатр Инфекция Дис J . 2013 г. 9 июля. [Medline].

  • Frange P, Briand N, Avettand-Fenoel V, et al. Антиретровирусная терапия на основе лопинавира / ритонавира у наивных детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1: редкие мутации устойчивости к ингибиторам протеазы, но высокая устойчивость к ламивудину / эмтрицитабину во время вирусологической неудачи. Педиатр Инфекция Дис J . 2011 30 августа (8): 684-8. [Медлайн].

  • Lowes R. Tivicay одобрен для лечения инфекции ВИЧ-1. Медицинские новости Medscape . 12 августа 2013 г. [Полный текст].

  • FDA. FDA одобрило новый препарат для лечения ВИЧ-инфекции. 12 августа 2013 г. [Полный текст].

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Новая лекарственная форма Изентресс (ралтегравир): суспензия для приема внутрь. 20 декабря 2013 г. Доступно по адресу http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm379632.htm. Доступ: 13 января 2014 г.

  • Merck & Co, Inc.Компания Merck получила одобрение FDA на препарат Изентресс (ралтегравир) для пероральной суспензии для детей. 8 января 2014 г. Доступно по адресу http://www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-receives-fda-approval-isentress-raltegravir-pediatric-. Доступ: 13 января 2014 г.

  • Brooks M. FDA одобрило новую формулировку ралтегравира для младенцев. Медицинские новости Medscape . 9 января 2014 г. [Полный текст].

  • Genvoya (элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир AF) [вставка в упаковку].Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences, Inc., ноябрь 2015 г. Доступно на [Полный текст].

  • Complera (эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовир DF) [вкладыш в упаковке]. Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences, Inc., февраль 2016 г. Доступно на [Полный текст].

  • Biktarvy (биктегравир / эмтрицитабин / тенофовир AF) [вставка в упаковку]. Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences, Inc., июнь 2019 г. Доступно на [Полный текст].

  • Симтуза (дарунавир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид) [вкладыш в упаковке].Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Therapeutics. Март 2020 г. Доступно в [Полный текст].

  • Chasela CS, Hudgens MG, Jamieson DJ, Kayira D, Hosseinipour MC, Kourtis AP, et al. Антиретровирусные препараты для беременных или младенцев для снижения передачи ВИЧ-1. N Engl J Med . 17 июня 2010 г., 362 (24): 2271-81. [Медлайн].

  • Coovadia HM, Brown ER, Fowler MG, et al. Эффективность и безопасность расширенного режима невирапина для детей грудного возраста кормящих матерей с ВИЧ-1-инфекцией для профилактики послеродовой передачи ВИЧ-1 (HPTN 046): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет . 2012 21 января. 379 (9812): 221-8. [Медлайн].

  • van Dijk JH, Sutcliffe CG, Hamangaba F, Bositis C, Watson DC, Moss WJ. Эффективность схем на основе эфавиренца у молодых ВИЧ-инфицированных детей, получающих лечение от туберкулеза: вариант лечения для условий с ограниченными ресурсами. PLoS Один . 2013. 8 (1): e55111. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Лечение ВИЧ-инфицированных людей антиретровирусными препаратами защищает партнеров от инфекции: результаты международного исследования, финансируемого Национальным институтом здравоохранения.Пресс-релиз 12 мая 2011 г. Доступно по адресу http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2011/pages/hptn052.aspx.

  • Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Вакцинация ALVAC и AIDSVAX для предотвращения заражения ВИЧ-1 в Таиланде. N Engl J Med . 2009 декабрь 3. 361 (23): 2209-20. [Медлайн].

  • Descovy (эмтрицитабин / тенофовир AF) [вкладыш в упаковке]. Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences. Октябрь 2019 г. Доступно в [Полный текст].

  • MacNeil JR, Rubin LG, Patton M, Ortega-Sanchez IR, Martin SW. Рекомендации по применению менингококковых конъюгированных вакцин у ВИЧ-инфицированных — Консультативный комитет по практике иммунизации, 2016 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2016 г. 4. 65 (43): 1189-1194. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бенджамин Д. К. младший, Миллер В. К., Бенджамин Д. К., Райдер Р. В., Вебер Д. Д., Уолтер Э и др. Сравнение скорости роста и веса как часть составной конечной точки в педиатрической ВИЧ-инфекции. СПИД . 7 ноября 2003 г. 17 (16): 2331-6. [Медлайн].

  • Брукс М. Эфавиренц получает расширенные показания для лечения ВИЧ. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/803701. Доступ: 15 мая 2013 г.

  • [Рекомендации] Всемирная организация здравоохранения. ВИЧ и вскармливание младенцев. Пересмотренные принципы и рекомендации. Всемирная организация здравоохранения. Доступно по адресу http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241598873_eng.pdf. Доступ: 29 июня 2011 г.

  • перспектив создания вакцин для защиты от СПИДа, туберкулеза и малярии | ВИЧ | JAMA

    Учитывая масштабы мировых проблем со здоровьем, вызванных приобретенными синдром иммунодефицита, туберкулез и малярия, необходимо, чтобы вакцины должны быть разработаны для предотвращения этих инфекций. Последние достижения в понимание этих заболеваний предполагает, что иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами важен для сдерживания этих инфекций.Применение новой вакцины технологии для выработки этого типа иммунитета обещают обеспечить успешные вакцины для борьбы с распространением этих смертельных инфекций.

    Вакцинация, пожалуй, самое мощное из всех медицинских вмешательств. За последние 25 лет вакцинация ликвидировала оспу во всем мире, полиомиелит. из западного полушария, и Haemophilus influenzae как причина опасного для жизни заболевания в Северной Америке и Европе.Профилактика заражения с помощью вакцинации улучшила состояние здоровья человека. населения во всем мире. Несмотря на этот рекорд достижений, вирус (вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]), бактерия ( Mycobacterium tuberculosis ) и паразит ( Plasmodium falciparum ) в настоящее время ежегодно убивают более 5 миллионов человек. 1 ВИЧ и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) только стали эпидемия в недавнем прошлом.Появление вируса M tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью и иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, резко сократились. увеличил заболеваемость туберкулезом (ТБ) и смертность от ТБ на всей территории мир. Развитие лекарственной устойчивости паразитами и устойчивости к инсектицидам в Anopheles видов комаров, ухудшение политической инфраструктуры и инфраструктуры здравоохранения во многих частях мира, движение неиммунных беженцев в малярийные районы, а население взрыв в Африке к югу от Сахары способствовал увеличению заболеваемости малярии.

    СПИД, туберкулез и малярия — более серьезные проблемы в бедных странах, чем в богатых, и эти болезни не получили инвестиций в исследования долларов соразмерно их важности. Есть растущее осознание воздействия этих болезней и растущей веры в то, что эти болезни можно контролировать вакцинацией.

    В этой статье мы описываем глобальные последствия СПИДа, туберкулеза и малярии; обобщить текущее понимание того, как иммунная система человека может быть мобилизованы для сдерживания патогенов, вызывающих эти заболевания; и описать подходы к вакцинам, которые обещают устранить эти заболевания.

    По данным Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ / СПИДу, 2 более 18,8 миллиона человек во всем мире умерли СПИДа и 34,3 миллиона инфицированы ВИЧ, причем 5,4 миллиона человек впервые инфицированы ВИЧ только в 1999 году. Более 13,2 миллиона детей были осиротели из-за СПИДа, и эта болезнь сильно повлияла на показатели младенчества, детская и материнская смертность, продолжительность жизни и экономический рост.В 16 страны, более одной десятой взрослого населения в возрасте от 15 до 49 лет инфицирован ВИЧ. В Ботсване 35,8% взрослых инфицированы ВИЧ, а в Южной Африке инфицированы 19,9%. 2

    Лекарственная терапия против ВИЧ будет иметь ограниченное влияние на сдерживание СПИДа. эпидемия. Хотя доступные лекарства уменьшают репликацию вируса у инфицированных у людей вирус сохраняется, даже у тех, у кого терапия против ВИЧ устранил измеримый вирус плазмы.Продолжающаяся репликация вирусов позволит появление лекарственно-устойчивых вариантов ВИЧ. Что еще более важно, реальные затраты на обеспечение антиретровирусными препаратами миллионов людей, нуждающихся в лечении выходит за рамки финансовых ресурсов населения развивающихся стран. ВИЧ можно контролировать во всем мире только путем разработки эффективной вакцины.

    Патогенез СПИДа и иммунное сдерживание распространения ВИЧ

    ВИЧ-инфекция чаще всего возникает во всем мире в результате венерических заболеваний. распространять.Хотя редкие люди обладают относительной устойчивостью к ВИЧ-инфекции, все люди в конечном итоге восприимчивы к ВИЧ-инфекции. Предотвращение заражения а патологические последствия инфекции могут быть устранены только через вакцинация.

    Хотя ВИЧ вызывает иммунную дисфункцию несколькими механизмами, центральный иммунная аномалия — это потеря CD4-Т-лимфоцитов. 3 Антитела, распознающие гликопротеины оболочки ВИЧ, могут нейтрализовать вирус in vitro и блокирует инфекцию у нечеловеческих приматов.Однако, поскольку крайней изменчивости последовательности гликопротеинов оболочки, таких нейтрализующих антитела обычно специфичны для изолята. Центральная роль в том, что цитотоксический CD8 Т-лимфоциты (CTL) и Т-лимфоциты CD4 играют роль сдерживания ВИЧ-инфекции у человека и заражение обезьяньим вирусом иммунодефицита обезьян (SIV) было предметом вызывает большой интерес. Во время первичной инфекции репликация ВИЧ и ВИО невозможна. содержащиеся в ответах CTL. 4 , 5 Мощные ответы CTL связаны с низкой вирусной нагрузкой и покоем клиническое заболевание. 6 Истощение лимфоцитов CD8 обезьяны неспособны сдерживать репликацию ВИО во время первичной или хронической фазы инфекции, 7 и после заражения вирусом, SIV репликация содержится у обезьян с вызванными вакциной CTL. 8 Сохранение ВИЧ-специфической функции Т-лимфоцитов CD4 коррелирует с сдерживанием репликации ВИЧ у инфицированных людей. 9 Взятые вместе, эти наблюдения показывают, что эффективная вакцина против ВИЧ должна вызывают мощные вирус-специфические CTL и CD4 Т-лимфоциты.

    Изучаются стратегии вакцинации против ВИЧ

    Несколько вакцинных технологий вызывают высокочастотные Т-лимфоциты CD4 и CD8 CTL ответы. 10 Живые рекомбинантные организмы исследуются как потенциальные вакцины. В этом подходе ген, кодирующий белок патогена может быть вставлен в организм, который инфицирует людей но не вызывает болезней.Затем этот рекомбинантный организм будет экспрессировать продукт встроенного гена, и иммунитет к этому продукту гена будет вызван как часть иммунного ответа организма. Гены ВИЧ, M. tuberculosis, и малярии были вставлены в такие разнообразные векторы. как вирусы оспы, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), аденовирусы и кишечные бактерии. Эти подходы дают возможность вызвать такие же длительные, мощный иммунитет, вызванный заражением живым организмом, но без доставка вакцинируемого потенциально патогенного организма.

    Другой подход к индукции Т-клеточного ответа — прямая инъекция плазмидной ДНК, экспрессирующей ген, кодирующий белковый антиген. После внутримышечного или внутрикожной инъекции, плазмиды ДНК захватываются клетками и кодируемые белковые антигены экспрессируются. Белки обрабатываются иммунными клетками. и вызывать сильные, стойкие клеточные иммунные ответы.

    В других исследуемых стратегиях сочетаются 2 разные вакцины.Обоснование таких стратегий «простого повышения» заключается в том, что комбинация 2 различных метода иммунизации, которые вызывают клеточный иммунный ответ различные механизмы могут быть объединены и синергетически активировать Т-лимфоциты. иммунитет. Подходы «прайм-буст» также могут включать 1 вариант вакцинации, который вызывает CTL и другой, который вызывает ответы нейтрализующих антител. Эти подходы к вакцинации, вероятно, обеспечат средства стимулирования значимых иммунитет к этим возбудителям.

    Все эти стратегии исследуются как потенциальные вакцины. для предотвращения заражения ВИЧ. Потому что все потенциальные вакцины не могут быть оценены для иммуногенности и эффективности в человеческих популяциях потенциальные вакцины оценены на нечеловеческих приматах, и данные этих исследований используются для выбрать наиболее многообещающие подходы для раннего тестирования на людях.

    Ожидаемые испытания вакцин на людях

    Защита от заражения высокопатогенными изолятами вируса СПИДа еще не было достигнуто в исследованиях нечеловеческих приматов.Тем не менее, данные исследования нечеловеческих приматов предполагают, что выработка Т-клеточного иммунитета вакцинация до заражения вирусом может изменить патогенные последствия инфекции. 8 Например, ранее вакцинированные у обезьян нет измеряемого вируса в плазме и нет потери CD4 Т-лимфоцитов после заражения. Это повышает вероятность того, что предварительная вакцинация может уменьшить репликацию вируса у людей, впоследствии инфицированных ВИЧ. Такие люди прогнозируется снижение бремени болезней и снижение передачи ВИЧ ставки.

    Плазмидная ДНК и стратегии рекомбинантной оспы оцениваются на людях. клинические испытания и дополнительные стратегии вакцины против ВИЧ будут оценены в люди в ближайшем будущем. Однако до тех пор, пока вакцина не сможет вырабатывать антитела, которые нейтрализовать разнообразие первичных изолятов ВИЧ от пациентов, настоящая защита от инфекция не может быть достигнута. Улучшенные вирус-специфические Т-клеточные ответы должен содержать вирусную репликацию и уменьшать проявления болезни среди тех, кто кто заразился.

    Создание вакцины против ВИЧ возможно, но международное обязательство необходимо было разработать такую ​​вакцину. Промышленно развитые страны мира должны выделить ресурсы на разработку этой вакцины, а развивающиеся страны должен создать и предоставить инфраструктуру для облегчения тестирования вакцины иммуногены.

    Каждый год туберкулез является причиной 8 миллионов новых случаев заболевания и 2 миллионов смертей. во всем мире и способствует гибели еще 900 000 человек со СПИДом. 11 Таким образом, туберкулез и СПИД являются самыми крупными причины смертности от инфекционных заболеваний. Туберкулезом страдают около 16 человек. миллионов человек во всем мире, а уровень летальности при нелеченых заболеваниях составляет 50%. В некоторых странах с самой высокой распространенностью коинфекции ВИЧ смертность ставка составляет около 23%. В исследовании вскрытия трупа, проведенном в Африке, причиной смерти стал туберкулез. в 32% случаев смерти от СПИДа и от сопутствующей причины еще в 15–25% случаев. 12 Пик заболеваемости туберкулезом — от 15 до 25 лет возраста, но инфекция может сохраняться, часто в течение всей жизни, в тихой форме, и может реактивироваться с ВИЧ-инфекцией. 13 Только 1 из 10 человек инфицирован туберкулезом M, определяется с помощью туберкулиновой кожной пробы, заболевает в течение всей жизни, тогда как у людей с иммунодефицитом риск составляет около 8% в год. Этот предполагает, что большинство инфицированных людей защищены иммунным ответом и что усиление естественных иммунных ответов может повысить сопротивляемость к болезни. Эпидемиологические модели предсказывают, что даже противотуберкулезная вакцина с эффективностью 50% окажет серьезное влияние на болезнь и спасет, возможно, 40 миллионов живет более десяти лет. 14 , 15

    Возможно, туберкулезная палочка непроницаема из-за необычной восковой шерсти. к большинству антибиотиков. Резистентность быстро развивается как к отдельным препаратам, так и к комплексной. режим, известный как лечение под непосредственным наблюдением, короткий курс (ДОТС) требует прием от 3 до 4 препаратов в течение первых 2 месяцев лечения с последующим 2 препаратами в течение 4-7 месяцев. 16 , 17 Полный режим ДОТС доступен только 15% пациентов во всем мире, появился туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, который чрезвычайно сложно и дорого обходится контролировать.Глобализация и миграция представляют собой угрозы для передачи лекарственно-устойчивого туберкулеза в США. Туберкулез с лекарственной устойчивостью — серьезная угроза и подчеркивает необходимость новых средств профилактики и лечения.

    Вакцина БЦЖ, аттенуированный штамм Mycobacterium bovis , открытый в 1908 году и впервые примененный на людях в 1921 году, является наиболее широко применяемая вакцина в мире, которую в настоящее время вводят около 104 миллион детей.Вакцина БЦЖ однозначно предотвращает смерть от диссеминированного Туберкулез и туберкулезный менингит у детей, но его эффективность у взрослых варьируется. 18 Например, в большом проспективном исследовании в Великобритания, BCG обеспечила 77% -ную защиту подростков, 19 тогда как подобное испытание в Индии не дало защитных результатов ни в одной возрастной группе 20 ; у других испытаний эффективность между этими крайностями. Причины такой большой изменчивости до конца не ясны. С детей составляют только 10% случаев ТБ, влияние БЦЖ на эпидемиологию ТБ у взрослых не было большим.

    Механизмы патогенеза и защиты при туберкулезе

    Нижнее легкое является мишенью первичной инфекции M tuberculosis, , но бациллы гематогенно распространяются к верхушке легкие или другие органы, где проявляется заболевание. У животных БЦЖ не блокирует инфекцию, но ограничивает гематогенное распространение и болезнь.В иммунные механизмы, обеспечивающие защиту от туберкулеза, не выявлены. Большинство данных указывает на то, что клеточный иммунитет важен для защиты. и что антитела играют небольшую роль. Мыши с целенаправленными нарушениями иммунологической важные функции, например, дефицит CD4 Т-клеток и способность продуцировать интерферон-гамма, становятся очень восприимчивыми к туберкулезу, что указывает на то, что лимфокины и активация макрофагов важны для защиты. Цитотоксические Т-лимфоциты также может потребоваться.

    Более 100 вакцин-кандидатов были протестированы на животных моделях. Последовательность генома M tuberculosis завершена, БЦЖ и непатогенные микобактерии в процессе, дополнительные мишени потому что вакцины обязательно появятся. Возможные концепции вакцины включают следующие 21 -23 :

    Субъединичные вакцины, состоящие из микобактериальных белковые, липидные и углеводные антигены в различных составах имеют потенциал быть конкретным, определенным и безопасным.Их недостаток ограничен стойкость in vivo, а также характер и продолжительность иммунных ответов, которые они генерировать.

    ДНК-вакцины , которые кодируют несколько антигенов M. tuberculosis , обладают защитным действием у мышей. Их легко производить, относительно недорогой и вызывают длительные клеточно-опосредованные иммунные ответы. Составление ДНК в адъювантах и ​​изменение состава ДНК повышают иммуногенность. Безопасность и продолжительность защиты пока не определены.В одном многообещающем отчете указывается, что ДНК-вакцина, кодирующая антиген массой 65 кДа. смог отменить персистентность или задержку в модели мыши, которая жила BCG не смог сделать. 24

    Немикобактериальные микробные векторы , такие как спроектированы сальмонеллы и организмы осповакцины, которые экспрессируются микобактериальные антигены. Первый имеет потенциал для индукции иммунитета слизистых оболочек, а последние могут индуцировать CTL.

    Живые аттенуированные микобактериальные вакцины, в т.ч. непатогенные виды микобактерий и генно-инженерная БЦЖ, экспрессирующие иммунодоминантные антигены M tuberculosis , находятся под разработка. В испытании в Великобритании: Mycobacterium microti был так же эффективен в защите, как БЦЖ, хотя и давал положительный эффект на кожу конверсия теста только у части вакцинированных. Кроме того, генетически аттенуированные штаммы M tuberculosis, в том числе ауксотрофные мутанты и мутации в генах, относящиеся к устойчивости и вирулентности, — все это в стадии разработки, а некоторые из них эффективны на мышах.У них есть преимущество содержат широкий спектр антигенов, адъювантность, связанная с микобактерии и стойкость, но безопасность у людей с иммунодефицитом не установлено.

    Существует 4 общие стратегии тестирования безопасных и иммуногенных вакцин. для эффективности у людей:

    Младенцы с высоким риском раннего инфицирования и диссеминированного заболевания или менингит будет вакцинирован незадолго до рождения, и влияние на профилактику инфекции, острого заболевания или персистенции будут оцениваться, возможно, более период от 3 до 5 лет.Неизвестно, действует ли защита от острого заболевания. у маленьких детей можно предсказать эффективность у подростков и взрослых.

    Целевая группа — здоровые взрослые люди с положительной реакцией на туберкулин, в регионах с высокой скоростью реактивации, например, 3% в год. Уменьшение реактивации будет оцениваться от 3 до 5 лет. Неясно, являются ли результаты испытаний у людей, уже иммунизированных естественной инфекцией, предсказывает защиту у неиммунизированных лиц.

    Перспективное исследование на неинфицированных людях

    Исходя из опыта испытаний БЦЖ, для этой конструкции потребуется большое количество лиц, за которыми следовало бы наблюдать в течение 15-20 лет, но которые обеспечивают наиболее однозначное определение эффективности вакцины.

    Иммунизируется популяция, охарактеризованная эпидемиологически.Те уже положительный результат на туберкулин будет проанализирован на защиту через 3-5 лет, и эффективность среди неинфицированных людей может быть определена в такое же испытание в течение более длительного периода времени.

    Поскольку испытания эффективности длительные, сложные и дорогие, суррогатные маркеры которые коррелируют с иммунологической защитой. Эти маркеры, будь то лимфокины, CTL или микобактерицидные активности, если их можно быстро измерить и в количественном отношении ускорит разработку и тестирование вакцин.

    Хотя ТБ встречается во всех странах мира, более 80% случаев происходят в развивающихся странах. Это сильно ограничивает рынок противотуберкулезных вакцин. и является серьезным препятствием для их развития фармацевтической промышленностью. Чтобы сделать инвестиции промышленности в разработку вакцин возможными, необходимость в государственно-частном сотрудничестве, в котором инвестиции государственного сектора продвигать исследования вперед («толкать») и обеспечивать рынки сбыта или закупку вакцин признано эффективным («тянуть»).

    Наконец, сотрудничество развивающихся стран, где болезнь является наиболее распространенным, будет иметь важное значение для оценки безопасности и эффективности Противотуберкулезные вакцины.

    Уровень смертности детей от тяжелой малярии в больницах первичной медико-санитарной помощи в развивающихся странах не снизилась за 25 лет. Во многих частях В мире малярия сегодня более распространена, чем 25 лет назад.Счета по малярии по оценкам, от 300 до 500 миллионов новых инфекций и от 1 миллиона до 3 миллиона смертей ежегодно, и считается, что это приведет к сокращению годового валового внутреннего дохода. продукта в странах Африки к югу от Сахары на 1–4%. 25 В настоящее время вакцины против малярии нет, и перспективы ее внедрения малы. эффективной вакцины против любых малярийных паразитов в ближайшие 5 лет. которые заражают людей.

    Достижения и научный фонд

    Паразиты, вызывающие малярию, сложнее вирусов и бактерий для которых имеются вакцины, что затрудняет разработку вакцины.Они имеют примерно 6000 генов и многоступенчатый жизненный цикл со стадиями экспрессия многих белков на каждой стадии. Это означает, что антитела против белок на спорозоитах (стадия заражения комарами) обычно не распознает мажорный белок на поверхности мерозоитов эритроцитарной стадии. Один человек может быть инфицирован более чем 5 различными штаммами P falciparum (аллельная вариация) и одним из белков. экспрессируется на поверхности инфицированных эритроцитов, белок, который важен в патогенезе заболевания может уклоняться от ответа антител путем экспрессии от 50 до 100 антигенно разных вариантов.

    В отличие от вакцин от других болезней, несколько видов малярии можно представить себе вакцины. Один для неиммунных путешественников предотвратит заражение эритроцитов, тем самым предотвращая все клинические проявления (тип 1). Второй тип детей раннего возраста в Африке к югу от Сахары ограничит воспроизводство на эритроцитарной стадии, не предотвращая инфицирование, тем самым предотвращая от 1 миллиона до 3 миллионов смертей от малярии ежегодно (тип 2). 26 , 27 Также есть интерес к развитию вакцина против малярии, направленная на половую фазу размножения паразитов, не защитит человека, но снизит передачу инфекции внутри сообщества, тем самым снижая бремя болезней.

    Считается, что разработка вакцин против малярии осуществима, потому что человеческое доступны модели подходов. Иммунизация добровольцев экспозицией от укусов более 1000 облученных, инфицированных комаров Anopheles видов обеспечивает более 95% защиты на срок до 9 месяцев против экспериментального заражения множественными штаммами P falciparum . Облученная спорозоитная вакцина была бы идеальным типом 1 вакцина, но это нецелесообразно.Дети в регионах Африки к югу от Сахары с интенсивная передача малярии у людей, живущих в возрасте от 8 до 10 лет, не заболевают тяжелой малярией, но заражаются и заболевают лихорадкой. У этих детей есть иммунный ответ, который не предотвращает инфекцию, но ограничивает патологические и клинические эффекты инфекции. Вакцина, которая фактически превратили младенцев и маленьких детей в 10-летних из иммунологического с точки зрения вакцины кандидат типа 2.

    Задача состояла в том, чтобы охарактеризовать иммунные ответы, обеспечивающие защиты, чтобы определить, какие антигены / эпитопы паразитов являются мишенями этих защитные иммунные ответы, а также разработать системы доставки вакцин, которые вызвать соответствующие иммунные ответы. Защита, вызванная облучением спорозоитом против малярии у мышей в первую очередь опосредуется CD8 Т-клетками, которые распознают Пептиды от 8 до 10 аминокислот, полученные от паразита на поверхности инфицированного гепатоциты.Этот иммунитет дополняется антителами, предотвращающими появление спорозоитов. от вторжения в гепатоциты и ответа Т-лимфоцитов CD4 против белков / эпитопов выражен на стадии печени. Другие данные свидетельствуют о том, что естественным путем иммунитет у жителей эндемичных по малярии районов в первую очередь опосредуется антителами которые распознают белки паразита, экспрессируемые на поверхности эритроцитов. стадия мерозоитов или на поверхности инфицированных эритроцитов. Т-клеточные ответы на стадии эритроцитов, антитела против спорозоитов и Т-клеточные ответы против инфицированных гепатоцитов, как полагают, тоже играют определенную роль.

    Текущая передовая исследовательская деятельность и критические события

    Используются три основных подхода к созданию мультиантигена, многоступенчатая вакцина против малярии.

    Первый разработан для усиления ответа Т-лимфоцитов и CD4 против несколько ключевых белков спорозоитов, мерозоитов и половых стадий с использованием очищенных белки или пептиды, вводимые в сильном адъюванте.Самый прогресс был сделан с основным поверхностным белком спорозоитов, циркумспорозоитным белком P falciparum . 28 Состав вакцины, известный как RTS, S / SBAS2 29 постоянно защищает 50% добровольцев от экспериментального заражения малярией на 2–3 недели, но не на 6 месяцев, 30 и среди полуиммунных взрослых Гамбии в Гамбии обеспечено примерно 65% защита в течение 2 месяцев и без защиты в течение 6 месяцев.Это воспроизводимое, но неустойчивая защита — это шаг вперед, но этого недостаточно, и эта вакцина само по себе, скорее всего, не снизит смертность младенцев и детей младшего возраста в развивающемся мире. Белок на поверхности мерозоитов эритроцитарной стадии (поверхностный белок 1 мерозоитов [MSP1]) 31 также является компонент экспериментальной вакцины, SPf66, 32 который, несмотря на ранние обещания, не оказался эффективным в полевых испытаниях в Гамбия, Таиланд, Танзания и Бразилия; MSP1 также входит в состав трехвалентной вакцины. недавно показали себя многообещающими в Папуа, Новая Гвинея.Рекомбинантный P falciparum MSP1 будет протестирован на добровольцах, как отдельно, так и в комбинации. с другими белками, такими как P falciparum циркумспорозоит белок и как минимум 5 других бесполых и половых (блокирующих передачу) эритроцитарных рекомбинантные белки, производные от стадии, будут протестированы в ближайшем будущем. 27

    Второй подход разработан для индукции антител и CD8 и CD4 Т-клеток. ответы против белков, экспрессируемых облученными спорозоитами в гепатоцитах (n = 5) и белки, экспрессируемые на или вблизи поверхности эритроцитарной стадии мерозоиты (n = 10).Этот подход казался невозможным с использованием очищенных рекомбинантных белки, но ДНК-вакцины позволяют разрабатывать и оценивать многоступенчатые, мультиантигенные вакцины. Ранние исследования показывают, что CTL 33 и Т-лимфоциты CD8, продуцирующие интерферон гамма, могут быть вызваны в люди-добровольцы. Однако, хотя ДНК-вакцины, по-видимому, заряжают иммунную систему, усиление иммунного ответа рекомбинантными вирусами и рекомбинантными белками по-видимому, обеспечивает более высокий защитный иммунитет, чем иммунизация только ДНК. 34 Продолжаются клинические испытания множественной печени стадия генов только как ДНК-вакцины и в стратегии прайм-буста. 35 , 36

    Третий подход использует данные Проекта секвенирования генома малярии. Облученный спорозоит и естественный иммунитет вызывается воздействием всего паразита и может отражать иммунные ответы против многих белков, кодируемых приблизительно 6000 генов в геноме P falciparum .Геномная последовательность P falciparum будет завершена. к концу 2002 г. — 37 , 38 и используются различные методы для определения новых целей при разработке вакцины. Использование генетической последовательности для разработки успешных вакцин потребует новые подходы к созданию ДНК-основанных и полиэпитопных вакцин. 39 Клинические испытания таких вакцин могут начаться в От 3 до 5 лет.

    Критические элементы и будущее

    Человеческие модели (облученный спорозоит и естественный иммунитет) продемонстрировать возможность создания вакцины против малярии и разработки в области геномики, протеомика, молекулярная иммунология, вакцинология, популяционная генетика и количественная эпидемиология породила большие надежды на разработку эффективных вакцины против малярии.Определить, какие антигены / эпитопы с каких стадий жизненного цикла малярийного паразита требуется устойчивая защита, иммунные ответы которой предсказывают защиту, какая вакцина оптимальные системы доставки, кого и когда в жизни иммунизировать, и истинные воздействие вакцины против малярии. Однако в следующие 10-25 лет должно произойти разработка эффективных вакцин против малярии, которые смягчат последствия болезнь во всем мире и, в сочетании с другими вмешательствами, искоренит малярия во многих областях.(Рисунок 1)

    СПИД, туберкулез и малярия вызываются разными патогенами, которые различаются между собой. во многих отношениях. Тем не менее, каждый из них вызывает сильный иммунный ответ и все 3 болезни можно успешно сдержать и, возможно, ликвидировать с помощью вакцинация. клеточный иммунитет может играть центральную роль в контроле эти инфекции. Несколько новых вакцинных стратегий выявляют стойкие клеточно-опосредованные иммунные реакции, которые, по-видимому, способны сдерживать эти инфекции.Эти болезни являются важными проблемами общественного здравоохранения в развивающихся странах, и пострадавшие страны должны предоставить инфраструктуру здравоохранения для решения их. Достижения в понимании этих болезней и технологий иммунизации предполагают, что вакцинационная защита от ВИЧ, M туберкулеза, и паразитов малярии достижима в ближайшие десятилетия. Достижение эти цели требуют согласованного использования научных и экономических ресурсов. этим проблемам общественного здравоохранения.

    1.

    Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2000 г .: Системы здравоохранения: повышение эффективности. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2000.

    2.

    Отчет о глобальной эпидемии ВИЧ / СПИДа. Женева, Швейцария: Объединенная программа Организации Объединенных Наций по ВИЧ / СПИДу; Июнь 2000 г.

    3.Fauci AS. Многофакторная природа болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека: последствия для терапии. Наука. 1993; 262: 1011-1018. Google Scholar 4. Куп Р.А., Сафрит Дж. Т., Цао Ю.и другие. Временная ассоциация клеточных иммунных ответов с начальным контроль виремии при синдроме первичного вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 1994; 68: 4650-4655.Google Scholar 5. Курода MJ, Schmitz JE, Charini WA. и другие. Появление CTL совпадает с клиренсом вируса во время первичного обезьяньего инфицирование вирусом иммунодефицита у макак-резусов. J Immunol. 1999; 162: 5127-5133.Google Scholar6.Ogg G, Jin X, Bonhoeffer S. и другие. Количественное определение ВИЧ-1-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и плазменной нагрузки вирусной РНК. Наука. 1998; 279: 2103-2106. Google Scholar, 7. Шмитц Дж. Э., Курода М. Дж., Сантра С. и другие. Контроль виремии при инфицировании вирусом иммунодефицита обезьян CD8 + лимфоцитов. Наука. 1999; 283: 857-860.Google Scholar 8. Баруш Д.Х., Сантра С., Шмитц Дж. Э. и другие. Борьба с виремией и профилактика клинического СПИДа у макак-резусов путем вакцинации ДНК, усиленной цитокинами. Наука. 2000; 290: 486-492. Google Scholar9.Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM.и другие. Сильные ВИЧ-1-специфические CD4 + ассоциированные с Т-клеточными ответами с контролем виремии. Наука. 1997; 278: 1447-1450.Google Scholar 10. Летвин Н.Л. Прогресс в разработке вакцины против ВИЧ-1. Наука. 1998; 280: 1875-1880.Google Scholar 11. Дай С, Шееле С., Доли П. и другие. Глобальное бремя туберкулеза: оценочная заболеваемость, распространенность и смертность по странам. JAMA. 1999; 282: 677-686. Google Scholar, 12. Лукас С.Б., Хунноу А., Пикок К.и другие. Смертность и патология ВИЧ-инфекции в западноафриканском городе. СПИД. 1993; 7: 1569-1579. Google Scholar 13.

    МакКинни Дж. Д., Джейкобс-младший В. Р., Блум Б. Сохраняющиеся проблемы при туберкулезе. В: Fauci A, Krause RM, eds. Новые инфекции. Лондон, Англия: Academic Press; 1998: 51-146.

    14.Blower SM, Small PM, Hopewell PC. Стратегии борьбы с эпидемиями туберкулеза: новые модели для старых проблем. Наука. 1996; 273: 497-500.Google Scholar15.Мюррей CJ, Salomon JA. Моделирование воздействия глобальных стратегий борьбы с туберкулезом. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 13881-13886.Google Scholar 16. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Профилактика и лечение туберкулеза у больных, инфицированных вирус иммунодефицита человека: принципы терапии и пересмотренные рекомендации. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998; 47: 1-58. Google Scholar 17.

    Основы эффективной борьбы с туберкулезом. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1994 г.Документ WHO / TB / 94.179.

    18.

    Блум BR, мелкий ПЭМ. Опыт BCG: значение для будущих вакцин против туберкулеза. В: Блум Б.Р., изд. Туберкулез: патогенез, защита & Контроль. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press; 1994: 531-557.

    19.Hart PD. Эффективность и применимость массовой вакцинации БЦЖ при туберкулезе контроль. BMJ. 1967; 1: 587-592.Google Scholar20.Baily GV. Испытание по профилактике туберкулеза, Мадрас. Indian J Med Res. 1980; 72 (доп.): 1-74.Google Scholar23.Young DB. Текущая разработка противотуберкулезной вакцины. Clin Infect Dis. 2000; (приложение 3): S254-S256.Google Scholar24.Lowrie DB, Tascon RE, Bonato VL. и другие. Терапия туберкулеза мышей ДНК-вакцинацией. Природа. 1999; 400: 269-271.Google Scholar 25.

    Сакс Дж. Д., Спилман А. Экономика малярии. Женева, Свитерцланд: Всемирная организация здравоохранения. Под давлением.

    26. Миллер Л.Х., Хоффман С.Л. Исследования в отношении вакцин против малярии. Nat Med. 1998; 4: 520-524.Google Scholar 27.

    Hoffman SL. Разработка вакцины против малярии: мультииммунный ответ Подход. Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество микробиологии Press; 1996.

    28. Nussenzweig V, Nussenzweig RS. Циркумспорозоитные белки малярийных паразитов. Cell. 1985; 42: 401-403. Google Scholar, 29.Stoute JA, Slaoui M, Heppner DG. и другие. Предварительная оценка рекомбинантного белка циркумспорозоита вакцина против малярии Plasmodium falciparum . N Engl J Med. 1997; 336: 86-91.Google Scholar 30.Stoute JA, Kester KE, Krzych U. и другие. Долгосрочная эффективность и иммунные ответы после иммунизации вакцина против малярии RTS, S. J Infect Dis. 1998; 178: 1139-1144.Google Scholar, 31. Холдер А.А., Фриман Р.Р. Иммунизация против малярии грызунов на стадии крови с использованием очищенных паразитов антигены. Природа. 1981; 294: 361-364.Google Scholar 32. Патарройо М.Э., Амадор Р., Клавихо П. и другие. Синтетическая вакцина защищает людей от заражения бесполым стадия малярии Plasmodium falciparum в крови. Природа. 1988; 332: 158-161. Google Scholar 33. Wang R, Doolan DL, Le TP. и другие. Индукция антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у человека путем ДНК-вакцина против малярии. Наука. 1998; 282: 476-480. Google Scholar, 34. Седегах М., Вайс В., Сакчи Дж. Б. и другие. Повышение защитного иммунитета, индуцированного иммунизацией на основе ДНК: праймирование с антигеном и плазмидной ДНК, кодирующей GM-CSF, и усиление экспрессией антигена рекомбинантный поксвирус. J Immunol. 2000; 164: 5905-5912.Google Scholar 35.

    Hoffman SL, Doolan DL. Могут ли ДНК-вакцины против малярии сами по себе быть такими же иммуногенными и защитными? как первичный буст-подход к иммунизации? В: Brown F, Cichutek K, Robertson J, eds. Развитие и клинический прогресс ДНК-вакцин. Базель, Швейцария: Каргер; 2000: 121-132.

    36.Schneider J, Gilbert SC, Blanchard TJ. и другие. Повышенная иммуногенность для индукции CD8 + Т-клеток и полной защитная эффективность ДНК-вакцинации против малярии путем усиления модифицированной вакциной вирус Анкары. Nat Med. 1998; 4: 397-402. Google Scholar, 37. Гарднер М.Дж., Теттелин Х., Каруччи Д.Дж. и другие. Последовательность хромосомы 2 малярийного паразита человека Plasmodium falciparum . Наука. 1998; 282: 1126-1132.Google Scholar 38: Боуман С., Лоусон Д., Бэшем Д. и другие. Полная нуклеотидная последовательность хромосомы 3 Plasmodium falciparum . Природа. 1999; 400: 532-538.Google Scholar 39. Hoffman SL, Rogers WO, Carucci DJ, Venter JC. От геномики к вакцинам: малярия как модельная система. Nat Med. 1998; 4: 1351-1353. Google Scholar

    Рекомендации по вакцинам против дифтерии, столбняка и коклюша

    Ниже приводится краткое изложение рекомендаций Консультативного комитета CDC по практике иммунизации (ACIP). Полный текст рекомендаций см. В Рекомендациях по вакцинам DTaP / Tdap / Td ACIP.

    Плановая вакцинация младенцев, детей, подростков, беременных женщин и взрослых

    CDC рекомендует вакцинацию от дифтерии, столбняка и бесклеточного коклюша на протяжении всей жизни.Дети младше 7 лет получают DTaP или DT, а дети старшего возраста и взрослые получают Tdap и Td.

    • Дайте младенцам и детям 5 доз АКДС. Давайте по одной дозе в каждом из этих возрастов: 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев, от 15 до 18 месяцев и от 4 до 6 лет. Используйте DT для младенцев и детей, которым не следует получать бесклеточные коклюшные вакцины.
    • Дайте подросткам однократную дозу Tdap, желательно в возрасте от 11 до 12 лет.
    • Давайте беременным женщинам однократную дозу Tdap во время каждой беременности, желательно в начале срока гестации с 27 по 36 неделю.CDC рекомендует только Tdap в ближайшем послеродовом периоде для молодых матерей, которые не получали Tdap во время их текущей беременности и никогда не получали предыдущую дозу Tdap (то есть в подростковом возрасте, во взрослом возрасте или во время предыдущей беременности). Если женщина не получала Tdap во время текущей беременности, но получила предыдущую дозу Tdap, то ей не следует получать дозу Tdap в послеродовом периоде.
    • Дайте взрослым, которые никогда не получали Tdap, однократную дозу Tdap. Это можно сделать в любое время, независимо от того, когда они в последний раз получали Td.После этого следует проводить ревакцинацию Td или Tdap каждые 10 лет. (Примечание: по возможности, Boostrix® следует использовать для взрослых в возрасте 65 лет и старше; однако, допустимы вакцины, вводимые людям в возрасте 65 лет и старше. Поставщики медицинских услуг не должны упускать возможность вакцинировать людей в возрасте 65 лет и старше с помощью Tdap. . Следовательно, поставщики медицинских услуг могут вводить имеющуюся вакцину Tdap.)

    Вакцинация медицинского персонала

    CDC рекомендует однократную дозу Tdap для медицинского персонала, который никогда не получал Tdap, независимо от времени, прошедшего с момента последней вакцинации Td.После получения 1 дозы Tdap медицинский персонал должен получать дозу Td или Tdap каждые 10 лет. См. Дополнительную информацию в разделе «Оценка ревакцинации медицинского персонала».

    Рекомендации для детей от 4 месяцев до 18 лет

    Следующие «памятки» содержат дополнительные рекомендации по вакцинации детей от 4 месяцев до 18 лет от дифтерии, столбняка и коклюша. Они включают подробные сценарии по возрастным группам и предыдущему количеству полученных доз.Они должны помочь медицинским работникам интерпретировать диаграмму 2 Графика своевременной иммунизации детей / подростков.

    От 4 месяцев до 6 лет
    От 7 до 18 лет

    Начало страницы

    Противопоказания и меры предосторожности

    Любая вакцина, содержащая анатоксин дифтерии, столбнячный анатоксин или бесклеточный коклюш

    Вы не должны вводить вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша по адресу:

    • Пациенты, перенесшие тяжелую аллергическую реакцию (например,g., анафилаксия) после предыдущей дозы
    • Человек с тяжелой аллергией на какой-либо компонент вакцины

    Вы можете вводить вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша, если вы и родитель или пациент считаете, что преимущества вакцинации перевешивают риски для пациентов, у которых есть:

    • Острое заболевание средней или тяжелой степени с лихорадкой или без нее
    • Имел синдром Гийена-Барре в течение 6 недель после введения предыдущей дозы вакцины, содержащей столбнячный анатоксин
    • История реакций гиперчувствительности типа Артюс после предыдущей дозы вакцины, содержащей столбнячный или дифтерийный анатоксин; отложить вакцинацию до истечения 10 лет с момента последней вакцины, содержащей столбнячный анатоксин

    Руководство по бесклеточным коклюшным вакцинам

    Вы не должны вводить бесклеточные коклюшные вакцины по адресу:

    • Пациенты, у которых развилась энцефалопатия (например,g., кома, снижение уровня сознания, длительные судороги), не связанная с другой идентифицируемой причиной в течение 7 дней после введения предыдущей дозы АКДС, АКДС или Tdap

    Вы можете вводить бесклеточные вакцины, содержащие коклюш, пациентам со следующими состояниями после того, как установлен режим лечения и состояние стабилизируется:

    • Прогрессирующее или нестабильное неврологическое расстройство (включая детские спазмы при АКДС)
    • Неконтролируемые изъятия
    • Прогрессирующая энцефалопатия

    Начало страницы

    Использование иммунитета в раннем возрасте для разработки детской вакцины против ВИЧ, которая может защитить в подростковом возрасте

    Образец цитирования: Goswami R, Berendam SJ, Li SH, Nelson AN, De Paris K, Van Rompay KKA, et al.(2020) Использование иммунитета в раннем возрасте для разработки детской вакцины против ВИЧ, которая может защитить в подростковом возрасте. PLoS Pathog 16 (11): e1008983. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008983

    Редактор: Дональд С. Шеппард, Университет Макгилла, КАНАДА

    Опубликовано: 12 ноября 2020 г.

    Авторские права: © 2020 Goswami et al. al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Работа была поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения P01 AI117915 (S.R.P и K.D.P) и R01 AI131978 (G.G.F). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

    Необходимость вакцины против ВИЧ в раннем возрасте

    Успешное проведение антиретровирусной терапии (АРТ) у женщин, живущих с ВИЧ (WLWH), либо для их собственного здоровья, либо для предотвращения передачи от матери ребенку (ПМР), снизило риск ПМР ВИЧ до <5% [1].Тем не менее, в 2018 году во всем мире около 160 000 младенцев были инфицированы ВИЧ [2]. Доступные в настоящее время меры на основе АРТ для предотвращения передачи инфекции от матери ребенку у WLWH ограничены проблемами реализации, такими как неоптимальный охват АРТ беременных и кормящих женщин [3], плохое соблюдение АРТ [4,5], что приводит к неполному подавлению вируса и повышенному риску заражения. лекарственная устойчивость и позднее обращение для дородового наблюдения [6]. Кроме того, профилактические стратегии, основанные на АРТ, не учитывают сценарий острых материнских инфекций, которые возникают на поздних сроках беременности или в период грудного вскармливания [7].Хотя грудное вскармливание имеет решающее значение для снижения детской смертности в условиях ограниченных ресурсов, обеспечивая питание и защиту от распространенных детских болезней, оно также способствует> 50% новых случаев инфицирования младенцами ВИЧ. Следовательно, для предотвращения передачи инфекции от матери ребенку и создания поколения, свободного от ВИЧ, необходимо изучить новые стратегии иммунного вмешательства, помимо АРТ. Хотя эти иммунные стратегии могут применяться как беременным женщинам, так и младенцам в форме активной иммунизации или пассивной иммунизации, этот обзор в первую очередь сосредоточен на активной иммунизации новорожденных вакциной против ВИЧ, которая может защитить в раннем возрасте от передачи грудным молоком. , а в подростковом возрасте — половым путем.

    Помимо риска инфицирования ВИЧ в раннем возрасте при грудном вскармливании, передача половым путем в подростковом и взрослом возрасте также представляет собой значительный и продолжающийся путь инфекции [8]. Детская вакцина против ВИЧ, вводимая при рождении и усиленная в младенчестве, может защитить младенцев в период повторяющегося контакта с ВИЧ через грудное вскармливание. Кроме того, последовательное усиление в детстве и до подросткового возраста может способствовать созреванию их иммунных ответов и развитию широкого защитного иммунитета до начала половой жизни, включая ВИЧ-специфические широко нейтрализующие антитела (bNabs), которые могут нейтрализовать различные штаммы ВИЧ путем нацеливание на консервативные вирусные эпитопы.Было показано, что пассивная иммунизация bNabs связана с умеренным и временным подавлением вирусемии у людей [9] и на моделях животных [10,11]. Следовательно, выявление bNab является основной целью эффективной вакцины против ВИЧ. Поскольку для разработки bNab требуются годы созревания аффинности и соматической гипермутации (SHM), период между грудным вскармливанием и сексуальным дебютом представляет собой уникальное «окно возможностей» для усиления реакции антител к ВИЧ в то время, когда риск заражения ВИЧ низок.Таким образом, вакцинационная стратегия, начатая при рождении и применяемая в подростковом возрасте, может защитить человека от младенчества до взрослой жизни (рис. 1).

    Рис. 1. Вакцинация в раннем возрасте для защиты от бимодального заражения ВИЧ.

    Вакцина против ВИЧ, вводимая при рождении с последовательной бустер-вакцинацией в младенчестве, будет вызывать ответные реакции нейтрализующих и ненейтрализующих антител против ВИЧ и ВИЧ-специфический клеточный иммунитет, что снижает риск заражения ВИЧ при грудном вскармливании. Более того, иммунизация, начатая при рождении и усиленная в младенчестве, детстве и предподростковом возрасте, предоставит этим нейтрализующим антителам достаточно времени для созревания, прохождения обширного созревания аффинности и SHM, а также увеличит их широту и силу до начала половой жизни.Эти разработанные bNab обеспечат защиту от передачи ВИЧ половым путем в зрелом возрасте. bNabs, широко нейтрализующие антитела; SHM, соматическая гипермутация.

    https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008983.g001

    Несколько недавних исследований показали, что иммунная система в раннем возрасте может иметь некоторые преимущества для выявления ВИЧ-специфических антител. Цель этого обзора — подвести итоги этих исследований и подчеркнуть уникальную способность иммунной системы, развивающейся в раннем возрасте, обеспечивать устойчивый и устойчивый иммунный ответ против ВИЧ по сравнению со взрослыми.Кроме того, подчеркивается возможность использования онтогенетического иммунитета новорожденных для разработки эффективной вакцины против ВИЧ в раннем возрасте.

    У младенцев могут развиться устойчивые и устойчивые реакции на вакцинацию против ВИЧ

    Из-за различий в созревании в раннем возрасте и в иммунной системе взрослых способность младенцев генерировать специфичные для вакцины иммунные ответы традиционно считалась нарушенной [см. [12]] . Кроме того, существуют опасения по поводу безопасности вакцины для младенцев, возможного вмешательства пассивно приобретенных материнских антител в развитие защитных иммунных ответов [13] и вмешательства новых вакцин с обычно применяемыми детскими вакцинами [14].Эти факторы дополнительно усложняются неспособностью ребенка предоставить согласие на участие в испытании, проблемами с получением согласия родителей на участие ребенка из-за предполагаемых рисков испытания [15], а также ограниченными объемами крови, полученными от младенцы для оценки иммуногенности. Как следствие, на сегодняшний день проведено лишь ограниченное количество испытаний вакцины для младенцев. Тем не менее, все больше данных указывает на то, что у младенцев могут развиваться устойчивые и стойкие иммунные ответы после вакцинации, демонстрируя, что иммунная система в раннем возрасте не является невосприимчивой.Фактически, все чаще признается, что качественные и количественные различия между иммунной системой младенца и взрослого являются критическими для адаптации иммунной системы раннего возраста к внешней среде [см. Обзор [16]].

    Исследования на неонатальных приматах (NHP) дали обнадеживающие результаты относительно способности младенцев вызывать устойчивый иммунный ответ против вакцины против ВИЧ или вируса иммунодефицита обезьян (SIV) [17–19]. Фактически, концепция вакцинации при рождении для защиты в младенчестве и подростковом возрасте была подчеркнута в исследовании, демонстрирующем, что иммунизация новорожденных макак-резус (РМ) вакцинами против ВИО на основе поксвируса в ранние сроки после рождения обеспечивала частичную защиту от множественных проблем с ВИО низкими дозами, а не только в младенчестве, но и в подростковом возрасте [20].Другие исследования также продемонстрировали, что вакцинация против ВИЧ может вызывать устойчивые ответы антител в младенческих РМ, хотя защитная роль этих антител не исследовалась в этой когорте [21].

    На сегодняшний день завершено лишь несколько испытаний детской вакцины против ВИЧ (Таблица 1). Хотя ни одно из этих испытаний вакцины не предназначалось для оценки эффективности вакцины, эти испытания неизменно подтверждали хороший профиль безопасности у младенцев. Все эти испытания показали, что у вакцинированных младенцев могут развиваться устойчивые и стойкие антиген-специфические гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные ответы, несмотря на использование различных антигенов, адъювантов и вирусных векторов.Чтобы определить, способны ли младенцы вызывать потенциально защитные реакции, ответы антител от младенцев, вакцинированных против ВИЧ (испытания педиатрической группы клинических испытаний СПИДа [PACTG] 230 и PACTG 326) (таблица 1), сравнивали с ответами реципиентов вакцины из испытания RV144. единственное испытание вакцины против ВИЧ для взрослых, которое показало умеренную эффективность [22]. Иммунный коррелятный анализ RV144 показал связь между более высокой величиной иммуноглобулиновых ответов G (IgG) против вариабельных петель оболочки 1 и 2 (V1V2) со сниженным риском заражения ВИЧ, тогда как иммуноглобулин А (IgA), специфичный для оболочки, был связан с повышенный риск заражения ВИЧ [23].У младенцев из обоих испытаний были выявлены устойчивые V1V2-специфические ответы IgG, однако вызванные вакциной Env-специфические ответы IgA выявлялись редко. Интересно, что частота ответа IgG к V1V2 у младенцев, иммунизированных вакциной rgp120 с адъювантом MF-59 (Chiron, Соединенные Штаты Америки) (испытание PACTG 230), также была выше, чем у вакцинированных против RV144, и ответы антител все еще выявлялись чаще. чем через 6 месяцев после иммунизации [24]. Поскольку вакцинированные против RV144 получали иную схему вакцинации, чем вакцинированные PACTG, способность младенцев вызывать более высокие ответы IgG к V1V2, чем взрослые, была дополнительно подтверждена сравнением ответов антител между младенцами и взрослыми, иммунизированными аналогичными схемами вакцинации [25].Кроме того, наличие материнских антител не влияло на способность младенцев вызывать ответные антитела [24,26], а иммунизация вакциной против ВИЧ в младенчестве не подавляла способность других детских вакцин индуцировать защитные уровни антител [27,28] ].

    Развитие защитных широко нейтрализующих реакций антител и ненейтрализующих ответов у детей раннего возраста

    Хотя индукция перекрестной кладки bNab является одной из основных целей любой стратегии вакцинации против ВИЧ [36,37], до сих пор схемы вакцинации против ВИЧ не проводились. успешно вызвал такие отклики.Таким образом, понимание иммунных механизмов, лежащих в основе таких ответов на bNab, остается приоритетом номер 1 в исследованиях вакцинации против ВИЧ. Во время естественной инфекции bNab развиваются только у 10–30% ВИЧ-инфицированных взрослых после нескольких лет инфицирования и связаны с обширным SHM и созреванием аффинности [38,39]. Напротив, у ВИЧ-инфицированных детей широкая нейтрализация может развиться раньше, чем у взрослых [40–43], и с течением времени степень нейтрализации и эффективность возрастают [41,44].Более того, по сравнению со взрослыми, где широта нейтрализации плазмы определяется антителами с ограниченной специфичностью, широта нейтрализации у детей часто достигается за счет специфичности поликлональных эпитопов [40,45]. На сегодняшний день 2 bNab, выделенные у детей, продемонстрировали отсутствие обширного SHM [43,46]. Выявлено, что мутационные изменения, критические для функциональности bNab, отличаются в педиатрической популяции по сравнению с взрослой [47]. Мутации, важные для функциональной активности 1 изолированного педиатрического bNab, в первую очередь были обнаружены в определяющей комплементарность области 2 тяжелой цепи (HCDR2) и области 1, определяющей комплементарность легкой цепи (LCDR1), в отличие от взрослых bNab, где находится главный детерминант ширины. в области 3, определяющей комплементарность тяжелой цепи (HCDR3) [47].Для другого изолированного педиатрического bNab, в отличие от взрослых bNab, инделели в каркасной области 3 тяжелой цепи (HFR3), по-видимому, имеют решающее значение для широты нейтрализации [43]. Кроме того, было обнаружено, что широта нейтрализации у детей связана с несколькими иммунными параметрами, такими как Т-фолликулярные хелперные (Tfh) клетки, циркулирующие Т-фолликулярные регуляторные (Tfr) клетки [48] и Т-хелперные клетки 2 (Th3), цитокин интерлейкин 5 (IL -5) уровни в плазме [49]. Эти данные свидетельствуют о том, что широта нейтрализации у детей определяется различными механизмами, чем у взрослых.Таким образом, для расширения нашего понимания преимущества раннего иммунного ландшафта для развития широты нейтрализации и обеспечения возможных рычагов в поисках защитных схем педиатрической вакцинации против ВИЧ решающее значение будут иметь дальнейшая изоляция и характеристика педиатрических bNab. Понимание иммунных механизмов, эволюционных путей и мутационных изменений, которые имеют решающее значение для развития и активности bNab в раннем возрасте, будет иметь решающее значение для разработки эффективных вакцин против ВИЧ.

    Хотя выявление bNab остается приоритетом при разработке вакцины против ВИЧ, сочетание нейтрализующих и ненейтрализующих эффекторных реакций может иметь решающее значение для создания эффективной вакцины. Недавнее исследование показало, что полифункциональные ответы антител являются предиктором развития bNab [50], предполагая, что пути индукции нейтрализующих и ненейтрализующих эффекторных функций не полностью различаются. В испытании вакцины против ВИЧ для взрослых RV144 наличие антител, связанных с ненейтрализующими IgG-антителами, связанными с клеточной цитотоксичностью (ADCC), со сниженным риском ВИЧ-инфекции [23].Кроме того, ненейтрализующие ответы антител коррелировали с защитой, индуцированной вакцинами-кандидатами против ВИЧ в моделях взрослых RM [51,52]. У младенцев наличие ненейтрализующих антител, способных выполнять функции ADCC, было связано с лучшими клиническими результатами во время грудного вскармливания [53]. Таким образом, можно предположить, что после иммунизации против ВИЧ при рождении, до развития bNab, ненейтрализующие реакции антител, такие как ADCC, могут обеспечивать некоторый уровень защиты от передачи через грудное молоко (рис. 1).Интересно, что в то время как у младенцев, вакцинированных против ВИЧ из исследования PACTG 230 [24] (Таблица 1), был обнаружен только кратковременный ответ ADCC, устойчивые ВИЧ-специфические ответы ADCC были получены у младенцев, иммунизированных вакциной против ВИЧ [54], что позволяет предположить что необходимы дальнейшие исследования, включающие ответы ненейтрализующих антител в контексте вакцинации детей против ВИЧ.

    Изменение иммунного ландшафта в раннем возрасте для усиления защитного иммунитета против ВИЧ

    Новорожденные переходят из относительно защищенной внутриутробной среды в среду с множественными антигенными воздействиями.Чтобы получить преимущества в отношении выживаемости в период созревания иммунной системы, новорожденные создают высокотерогенную среду и демонстрируют отличный иммунный профиль, чем взрослые [см. Обзор [16]]. Таким образом, чтобы оптимально разработать схему вакцинации детей, адаптированную к иммунному ландшафту развивающегося ребенка, понимание онтогенеза иммунного иммунитета в раннем возрасте остается решающим.

    Использование соответствующих возрасту адъювантов

    В то время как квасцы были стандартным адъювантом выбора для коммерческих педиатрических вакцин, испытания педиатрических вакцин против HlV показали превосходство адъюванта MF-59 в обеспечении сильных и устойчивых ответов антител по сравнению с квасцами.В исследовании PACTG 230 вакцинный состав с адъювантом MF-59 был связан с устойчивыми ответами против Env IgG, что было связано с большей широтой и устойчивостью по сравнению с аналогом с адъювантом квасцов [24]. Это указывает на то, что правильный выбор адъювантов будет иметь важное значение для усиления реакции младенцев на вакцинацию. Только недавно начали оценивать способность адъювантов дифференцированно модулировать иммунные ответы в разных возрастных группах [55]. Поскольку младенцы проявляют внутреннюю предвзятость в отношении ответов Th3, для эффективной вакцины против ВИЧ могут потребоваться адъюванты, усиливающие ответы Th2.Действительно, включение адъюванта-агониста TLR7 / 8 3M-052, который может примировать антигенпрезентирующие клетки (APC) путем продуцирования интерлейкина 12 (IL-12), в пневмококковые вакцины с квасцовым адъювантом (PCV), облегчило дифференцировку Th2 и значительно увеличило количество антител. ответы у младенцев, иммунизированных при рождении [56]. Аналогичным образом, недавнее исследование младенцев RM продемонстрировало потенциальное преимущество адъювантов на основе TLR, агониста AS01-TLR4 и агониста 3M-052-TLR7 / 8 в индукции устойчивых ВИЧ-специфических антител по сравнению со скваленом или квасцами [57] , хотя защитная эффективность этих индуцированных антител к ВИЧ не исследовалась.Следовательно, для разработки эффективных и долговечных педиатрических вакцин против ВИЧ потребуется дальнейшее изучение возрастных механизмов воздействия адъювантов.

    Изменения микробиома младенца для оптимизации реакции на вакцину

    Новые данные свидетельствуют о том, что микробиом человека может влиять на иммунный ответ на вакцинацию [58]. Таким образом, различия в микробных сообществах, обусловленные экологическими, социально-экономическими и пищевыми условиями, частично объясняют неоднородность индивидуального ответа на вакцину [59].Хотя механизмы, посредством которых микробиом модулирует иммунные ответы, вероятно, сложны и четко не определены, микробиота была связана с постоянным источником природных адъювантов, которые могут формировать врожденный и адаптивный иммунитет [60]. Этот эндогенный адъювантный потенциал микробиоты был подчеркнут в исследовании, в котором у мышей, свободных от микробов или леченных антибиотиками, был значительно нарушен ответ на инактивированную вакцину против гриппа [61]. Кроме того, пероральный прием пробиотиков усиливал ответ антител на несколько вакцин [62,63].Напротив, микробиом также может отрицательно влиять на эффективность вакцины, искажая реакцию антител в сторону незащищающих антигенов, которые напоминают комменсальные бактериальные антигены [см. Обзор [64]]. В условиях вакцинации против ВИЧ уже существующий репертуар В-клеток, который развивается против комменсальной микробиоты, может направлять вызванные вакциной иммунные ответы на область gp41 вакцины-кандидатов, в отличие от более желательных нейтрализующих эпитопов, содержащихся в субъединице gp120 [65] .Следовательно, изменение существующей микробиоты кишечника в раннем младенчестве, когда репертуар В-клеток преимущественно наивен, может быть полезным для направления иммунного ответа после вакцинации на защитный иммунитет. Фактически, первые 2 года жизни представляют собой идеальное «окно возможностей» для осуществления микробной модуляции, поскольку микробиом остается очень пластичным в то время, когда материнские стимулы, питание и введение в твердую пищу, метаболизм и окружающая среда являются основными. факторов, которые формируют микробное разнообразие [см. обзор [66]].

    Иммуногены нового поколения для испытаний детских вакцин

    Новорожденные и младенцы обладают уникальными иммунологическими характеристиками, которые способствуют развитию защитного иммунитета посредством иммунологических и молекулярных путей, отличных от таковых у взрослых. Следовательно, необходимо более глубокое понимание иммунной системы младенца для разработки новых схем иммунизации против ВИЧ, адаптированных к иммунному ландшафту младенца. Тот факт, что последнее испытание вакцины против ВИЧ для взрослых (HVTN 702), проведенное в Южной Африке, в котором тестировалась вакцина на основе вектора оспы канареек (ALVAC-HIV) с белком gp120 подтипа C ВИЧ с адъювантом MF-59, недавно было прекращено из-за Отсутствие эффективности [67] подчеркивает необходимость оценки перспективных иммуногенов следующего поколения.Чтобы имитировать естественное развитие конкретных клонов bNab, в настоящее время на доклинических моделях проводится последовательная иммунизация с использованием последовательностей оболочки ВИЧ от пациентов, у которых развились bNab [68,69]. Поскольку в большинстве случаев естественная эволюция линии B-клеток неизвестна, альтернативным подходом является создание конструкций оболочки со специфическими антигенными свойствами для нацеливания на зародышевую линию bNab [70]. Подходы к вакцинам на основе эпитопов, состоящие из конструкций оболочки, которые включают часть эпитопа bNab для получения сфокусированного иммунного ответа, также в настоящее время оцениваются [обзор в [71]].Компартмент неонатальных В-клеток в основном состоит из наивных и В-клеток [72] с высокой активностью В-клеток зародышевого центра, более низкой частотой регуляторных В-клеток и ограниченным разнообразием репертуара В-клеток. Следовательно, ранний период жизни может предложить уникальную возможность для усиления праймирования В-клеток после вакцинации, тем самым обеспечивая потенциальные преимущества для развития bNab. Кроме того, младенцы демонстрируют особый механизм толерантности к В-клеткам по сравнению со взрослыми [73,74], что может быть полезной стратегией вовлечения и положительного отбора В-клеток, экспрессирующих специфические последовательности гена иммуноглобулина зародышевой линии.Другие новые иммуногенные подходы, которые в настоящее время оцениваются у взрослых, включают иммуногены нативных тримеров оболочки [75], складывающиеся тримеры [76], нативные тримеры с гибкими связями (NFL) [77], ДНК-вакцины, кодирующие поливалентные gp120 [78]. , и мРНК вакцины [79]. Хотя недавние исследования у взрослых продемонстрировали существование предшественников bNab [80], их частота в педиатрической популяции в значительной степени неизвестна. Следовательно, чтобы оценить, дает ли педиатрическая иммунная система преимущества для индукции широты нейтрализации, необходимо оценить новые стратегии иммунизации на педиатрических доклинических моделях [81].

    Протокол вакцины против ВИЧ для детей HVTN 135 в настоящее время разрабатывается для оценки безопасности и иммуногенности gp120-основателя ВИЧ CH505 (T / F) с адъювантом агониста TLR4 GLA-SE у младенцев, подвергшихся воздействию ВИЧ. В этом испытании фазы I будет использоваться белок CH505 T / F, который в настоящее время проходит испытания в рамках испытания вакцины против ВИЧ для взрослых, и результаты HVTN135 определят, безопасна ли эта вакцина для применения у младенцев. Кроме того, это испытание покажет, разовьется ли у младенцев отчетливый иммунный ответ на эту вакцину по сравнению со взрослыми, что предоставит ценную информацию для разработки будущих испытаний педиатрической вакцины против ВИЧ.В конечном итоге потребуются дополнительные клинические испытания, чтобы оценить, может ли иммунизация при рождении защитить младенцев от вертикальной передачи ВИЧ в младенчестве и от передачи ВИЧ половым путем в подростковом возрасте.

    Список литературы

    1. 1. КТО. Передача ВИЧ от матери ребенку. Доступно по адресу: https://www.who.int/hiv/topics/mtct/about/en/.
    2. 2. ЮНЭЙДС. Глобальная статистика по ВИЧ и СПИДу — информационный бюллетень за 2019 год. Доступно по адресу: https: //www.unaids.org / en / resources / fact-sheet.
    3. 3. АВЕРТ. ПРОФИЛАКТИКА ПЕРЕДАЧИ ВИЧ ОТ МАТЕРИ РЕБЕНКУ (ППМР) 2020. Доступно по адресу: https://www.avert.org/professionals/hiv-programming/prevention/prevention-mother-child.
    4. 4. Нгарина М, Попеное Р, Килево С, Биберфельд Г, Экстром AM. Причины плохой приверженности к антиретровирусной терапии в постнатальном периоде у ВИЧ-1 инфицированных женщин, лечившихся ради собственного здоровья: опыт исследования Mitra Plus в Танзании. BMC Public Health.2013; 13: 450. Epub 2013 8 мая. Pmid: 23647555; PubMed Central PMCID: PMC3651864.
    5. 5. Миллар Дж. Р., Бенгу Н., Филлис Р., Спренгер К., Нтланцана В., Виейра В. А. и др. ВЫСОКАЯ ЧАСТОТА неэффективности комбинированной антиретровирусной терапии при педиатрической ВИЧ-инфекции связана с неудовлетворенными материнскими потребностями, вызывающими несоблюдение материнской платы. EClinicalMedicine. 2020; 22: 100344. Epub 2020, 9 июня. Pmid: 32510047; PubMed Central PMCID: PMC7264978.
    6. 6. Momplaisir FM, Brady KA, Fekete T, Thompson DR, Diez Roux A, Yehia BR.Время диагностики ВИЧ и участие в дородовой помощи влияет на вирусологические исходы беременных с ВИЧ. PLoS ONE. 2015; 10 (7): e0132262. Epub 2015, 2 июля. Pmid: 26132142; PubMed Central PMCID: PMC4489492.
    7. 7. ЮНЭЙДС. Ускорьтесь: подход к ВИЧ на протяжении всего жизненного цикла. Доступно по адресу: http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/Get-on-the-Fast-Track_en.pdf.
    8. 8. ЮНИСЕФ. Статистические таблицы 2019. Доступно по адресу: https://data.unicef.org/topic/hivaids/global-regional-trends/.
    9. 9. Caskey M, Klein F, Lorenzi JC, Seaman MS, West AP Jr, Buckley N и др. Виремия подавляется у ВИЧ-1-инфицированных людей за счет широкой нейтрализации антитела 3BNC117. Природа. 2015; 522 (7557): 487–91. Epub 2015, 10 апреля, pmid: 25855300; PubMed Central PMCID: PMC48

      .

    10. 10. Shingai M, Nishimura Y, Klein F, Mouquet H, Donau OK, Plishka R и др. Опосредованная антителами иммунотерапия макак, хронически инфицированных SHIV, подавляет виремию. Природа. 2013. 503 (7475): 277–80.Epub 2013, 1 ноября, pmid: 24172896; PubMed Central PMCID: PMC4133787.
    11. 11. Klein F, Halper-Stromberg A, Horwitz JA, Gruell H, Scheid JF, Bournazos S и др. Терапия ВИЧ комбинацией нейтрализующих антител широкого спектра действия у гуманизированных мышей. Природа. 2012. 492 (7427): 118–22. Epub 2012 30 октября. Pmid: 23103874; PubMed Central PMCID: PMC3809838.
    12. 12. Siegrist CA. Проблемы вакцинации в раннем возрасте: избранные примеры. J Comp Pathol. 2007; 137 (Приложение 1): S4–9.Epub 2007 15 июня. Pmid: 17559867.
    13. 13. Боррас Э., Урбизтондо Л., Коста Дж., Баталла Дж., Торнер Н., Пласенсиа А. и др. Антитела к кори и реакция на вакцинацию у детей в возрасте до 14 месяцев: влияние на возраст вакцинации. Epidemiol Infect. 2012. 140 (9): 1599–606. Epub 2011 15 ноября, pmid: 22074684.
    14. 14. Халаса Н.Б., О’Ши А., Ши-младший, Лафлер Б.Дж., Эдвардс К.М. Слабый иммунный ответ на дозу вакцины против дифтерии, столбняка и бесклеточной коклюшной вакцины при рождении.J Pediatr. 2008. 153 (3): 327–32. Epub, 7 июня 2008 г., pmid: 18534242; PubMed Central PMCID: PMC3773719.
    15. 15. Гринберг Р.Г., Гамель Б., Блум Д., Брэдли Дж., Джафри Х.С., Хинтон Д. и др. Воспринимаемые родителями препятствия для участия в педиатрических клинических испытаниях: результаты инициативы по трансформации клинических испытаний. Contemp Clin Trials Commun. 2018; 9: 33–9. Epub 2018, 27 апреля. Pmid: 29696222; PubMed Central PMCID: PMC5898566.
    16. 16. Мартинес Д.Р., Пермар С.Р., Фуда Г.Г.Противопоставление иммунных ответов взрослых и младенцев на ВИЧ-инфекцию и вакцинацию. Clin Vaccine Immunol. 2016; 23 (2): 84–94. Epub 2015, 15 декабря, pmid: 26656117; PubMed Central PMCID: PMC4744916.
    17. 17. Расмуссен Р.А., Хофманн-Леман Р., Монтефиори Д.К., Ли П.Л., Лиска В., Власак Дж. И др. Стратегия вакцинации первичной ДНК / бустерной протеиновой вакцины у новорожденных макак против обезьяньего вируса иммунодефицита человека. J Med Primatol. 2002. 31 (1): 40–60. Epub 2002, 22 июня. Pmid: 12076047.
    18. 18. Ван Ромпей К.К., Гринье Дж.Л., Коул К.С., Эрл П., Мосс Б., Штекбек Дж. Д. и др.Иммунизация новорожденных макак-резус вакцинами против обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) продлевает выживаемость после перорального заражения вирулентным вирусом SIVmac251. J Virol. 2003. 77 (1): 179–90. Epub 2002, 13 декабря, pmid: 12477823; PubMed Central PMCID: PMC140621.
    19. 19. Хан Кью, Брэдли Т., Уильямс В.Б., Кейн Д.В., Монтефиори, округ Колумбия, Сондерс К.О. и др. Новорожденные макаки-резус после иммунизации оболочки против ВИЧ имеют отчетливые профили транскрипции иммунных клеток. Cell Rep. 2020; 30 (5): 1553–69.e6. Epub 2020 6 февраля.pmid: 32023469; PubMed Central PMCID: PMC7243677.
    20. 20. Ван Ромпей К.К., Абель К., Лоусон Дж. Р., Сингх Р. П., Шмидт К. А., Эванс Т. и др. Вакцины с ослабленным вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV) на основе поксвируса, вводимые в младенчестве, частично защищают младенцев и молодых макак от повторного перорального заражения вирулентным SIV. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005. 38 (2): 124–34. Epub 2005, 27 января. Pmid: 15671796.
    21. 21. Филлипс Б., Фауда Г.Г., Юдейли Дж., Поллара Дж., Кертис А.Д. II, Кунц Э. и др.Влияние прайминга поксвирусного вектора, совместного введения белков и интервалов вакцинации на величину и функцию антител, вызванных вакциной gp120 к ВИЧ, у макак грудного возраста. Clin Vaccine Immunol. 2017; 24 (10). Epub 2017, 18 августа, pmid: 28814388; PubMed Central PMCID: PMC5629672.
    22. 22. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Chiu J, Paris R, et al. Вакцинация ALVAC и AIDSVAX для предотвращения заражения ВИЧ-1 в Таиланде. N Engl J Med. 2009. 361 (23): 2209–20. Epub 2009 22 октября.pmid: 19843557.
    23. 23. Haynes BF, Gilbert PB, McElrath MJ, Zolla-Pazner S, Tomaras GD, Alam SM, et al. Иммунно-коррелятный анализ испытания эффективности вакцины против ВИЧ-1. N Engl J Med. 2012. 366 (14): 1275–86. Epub 2012, 6 апреля, pmid: 22475592; PubMed Central PMCID: PMC3371689.
    24. 24. Fouda GG, Cunningham CK, McFarland EJ, Borkowsky W., Muresan P, Pollara J, et al. Вакцинация младенцев против ВИЧ типа 1 gp120 вызывает устойчивые и стойкие ответы иммуноглобулина G против V1V2 и только редкие иммуноглобулиновые ответы, специфичные для оболочки.J Infect Dis. 2015; 211 (4): 508–17. Epub 2014 30 августа. Pmid: 25170104; PubMed Central PMCID: PMC4318918.
    25. 25. McGuire EP, Fong Y, Toote C, Cunningham CK, McFarland EJ, Borkowsky W и др. У инфицированных ВИЧ младенцев, вакцинированных вакциной MF59 / рекомбинантной gp120, наблюдается более высокий ответ IgG против V1V2, чем у взрослых, иммунизированных той же вакциной. J Virol. 2018; 92 (1). Epub 2017, 13 октября, pmid: 2

      02; PubMed Central PMCID: PMC5730786.
    26. 26. МакФарланд Э.Дж., Джонсон Д.К., Муресан П., Фентон Т., Томарас Г.Д., Макнамара Дж. И др.Вакцина против ВИЧ-1 вызвала иммунные ответы у новорожденных от ВИЧ-1 инфицированных матерей. СПИД. 2006. 20 (11): 1481–148. Epub 2006, 19 июля, pmid: 16847402.
    27. 27. Itell HL, McGuire EP, Muresan P, Cunningham CK, McFarland EJ, Borkowsky W и др. Разработка и применение мультиплексного анализа для одновременного измерения ответов антител, вызываемых обычными вакцинами для детей. Вакцина. 2018; 36 (37): 5600–8. Epub 2018, 9 августа. Pmid: 30087048; PubMed Central PMCID: PMC6130906.
    28. 28.Афолаби М. О., Ндуре Дж., Драмме А., Дарбо Ф., Мехеди С. Р., Роуленд-Джонс С. Л. и др. Рандомизированное клиническое испытание фазы I вакцины MVA.HIVA от вируса иммунодефицита человека типа 1, вводимой младенцам из Гамбии. PLoS ONE. 2013; 8 (10): e78289. Epub 2013, 10 ноября, pmid: 24205185; PubMed Central PMCID: PMC3813444.
    29. 29. Ламберт Дж.С., Макнамара Дж., Кац С.Л., Фентон Т., Канг М., Ванкотт Т.С. и др. Безопасность и иммуногенность рекомбинантных оболочечных вакцин против ВИЧ у ВИЧ-инфицированных младенцев и детей.Группа педиатрических клинических испытаний СПИДа, спонсируемая Национальными институтами здравоохранения (ACTG-218). J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998. 19 (5): 451–61. Epub 1998 22 декабря. Pmid: 9859958.
    30. 30. Борковски В., Вара Д., Фентон Т., Макнамара Дж., Канг М., Мофенсон Л. и др. Лимфопролиферативные ответы на рекомбинантные антигены оболочки ВИЧ-1 у новорожденных и младенцев, получающих вакцины gp120. Группа клинических испытаний СПИДа, 230 сотрудников. J Infect Dis. 2000. 181 (3): 890–6. Epub 2000 18 марта. Pmid: 10720509.
    31. 31. Каннингем С.К., Вара Д.В., Кан М., Фентон Т., Хокинс Э., Макнамара Дж. И др. Безопасность 2 рекомбинантных оболочечных вакцин против вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у новорожденных, рожденных от ВИЧ-1-инфицированных женщин. Clin Infect Dis. 2001. 32 (5): 801–7. Epub 2001, 7 марта, pmid: 11229849.
    32. 32. Джонсон Д.К., Макфарланд Э.Дж., Муресан П., Фентон Т., Макнамара Дж., Рид Дж.С. и др. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины против канареек против ВИЧ-1 у новорожденных и младенцев от ВИЧ-1-инфицированных женщин.J Infect Dis. 2005. 192 (12): 2129–33. Epub 2005 17 ноября. Pmid: 16288378.
    33. 33. Калебу П., Нджай Х.Ф., Ван Л., Джонс Н., Ссеваньяна И., Ричардсон П. и др. Иммуногенность ALVAC-HIV vCP1521 у младенцев ВИЧ-1-инфицированных женщин в Уганде (HPTN 027): первое испытание детской вакцины против ВИЧ в Африке. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014; 65 (3): 268–77. Epub 2013, 5 октября, pmid: 24091694; PubMed Central PMCID: PMC4171956.
    34. 34. Кинту К., Эндрю П., Мусоке П., Ричардсон П., Асимве-Катира Б., Накьянзи Т. и др.Осуществимость и безопасность вакцины ALVAC-HIV vCP1521 у младенцев, контактировавших с ВИЧ, в Уганде: результаты первого испытания вакцины против ВИЧ у младенцев в Африке. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; 63 (1): 1–8. Epub 2012, 12 декабря, pmid: 23221981; PubMed Central PMCID: PMC3625520.
    35. 35. Нджугуна И.Н., Амблер Дж., Рейли М., Ондондо Б., Каньюго М., Ломан-Пейн Б. и др. PedVacc 002: рандомизированное клиническое испытание фазы I / II вакцины MVA.HIVA, вводимой младенцам, рожденным от матерей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1, в Найроби.Вакцина. 2014. 32 (44): 5801–8. Epub 2014, 1 сентября, pmid: 25173484; PubMed Central PMCID: PMC4414927.
    36. 36. IAVI. Широко нейтрализующие антитела. Доступно по адресу: https://www.iavi.org/our-science/broadly-neutralizing-antibodies.
    37. 37. НИАИД. Теоретический подход к разработке вакцины против ВИЧ. Доступно по адресу: https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/theoretical-approach.
    38. 38. Ландаис Э., Хуанг Х, Хавенар-Доутон С., Мюррелл Б., Прайс М.А., Викрамасингх Л. и др.Широко нейтрализующие ответы антител в большой продольной когорте первичной ВИЧ-инфекции к югу от Сахары. PLoS Pathog. 2016; 12 (1): e1005369. Epub, 2016, 15 января, pmid: 26766578; PubMed Central PMCID: PMC4713061.
    39. 39. Микелл И., Сатер Д. Н., Каламс С. А., Альтфельд М., Альтер Г., Стамататос Л. Характеристики самого раннего перекрестно-нейтрализующего ответа антител на ВИЧ-1. PLoS Pathog. 2011; 7 (1): e1001251. Epub 2011, 21 января, pmid: 21249232; PubMed Central PMCID: PMC3020924.
    40. 40.Гу Л., Чохан В., Ндуати Р., Овербо Дж. Ранняя разработка широко нейтрализующих антител у ВИЧ-1-инфицированных младенцев. Nat Med. 2014. 20 (6): 655–8. Epub 2014, 27 мая. Pmid: 24859529; PubMed Central PMCID: PMC4060046.
    41. 41. Махдуми М.А., Хан Л., Кумар С., Аггарвал Х., Сингх Р., Лодха Р. и др. Эволюция перекрестно нейтрализующих антител и картирование специфичности эпитопа в плазме детей из Индии, не получавших антиретровирусную терапию с хроническим ВИЧ-1. J Gen Virol. 2017; 98 (7): 1879–91.Epub 2017, 12 июля. Pmid: 28696188.
    42. 42. Мюнчхофф М., Адланд Э, Кариманзира О., Кроутер С., Пейс М., Чала А. и др. У ВИЧ-инфицированных детей, не достигших прогрессирования, общие иммунологические признаки непатогенной инфекции SIV. Sci Transl Med. 2016; 8 (358): 358ra125. Epub 2016 30 сентября. Pmid: 27683550; PubMed Central PMCID: PMC6087524.
    43. 43. Кумар С., Панда Х., Махдуми М.А., Мишра Н., Сафдари Х.А., Чавла Х. и др. Широко нейтрализующее антитело к ВИЧ-1 из детского элитного нейтрализатора, инфицированного Clade C, эффективно нейтрализует современные и аутологичные развивающиеся вирусы.J Virol. 2019; 93 (4). Epub 2018 16 ноября, pmid: 30429339; PubMed Central PMCID: PMC6364018.
    44. 44. Мишра Н., Махдуми М.А., Шарма С., Кумар С., Добхал А., Кумар Д. и др. Вирусные характеристики, связанные с поддержанием элитной нейтрализующей активности у монозиготных педиатрических близнецов, хронически инфицированных ВИЧ-1 кладой C. J Virol. 2019; 93 (17). Epub 2019, 21 июня. Pmid: 31217240; PubMed Central PMCID: PMC6694815.
    45. 45. Ditse Z, Muenchhoff M, Adland E, Jooste P, Goulder P, Moore PL и др.Дети, инфицированные подтипом C ВИЧ-1 с исключительной широтой нейтрализации, демонстрируют поликлональные реакции, направленные на известные эпитопы. J Virol. 2018; 92 (17). Epub 2018, 29 июня. Pmid: 29950423; PubMed Central PMCID: PMC6096808.
    46. 46. Simonich CA, Williams KL, Verkerke HP, Williams JA, Nduati R, Lee KK и др. Нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 с ограниченной гипермутацией у младенцев. Клетка. 2016. 166 (1): 77–87. Epub 2016, 28 июня. Pmid: 27345369; PubMed Central PMCID: PMC4930401.
    47. 47.Симонич К.А., Допкер Л., Ральф Д., Уильямс Дж. А., Дхар А., Яффе З. и др. Созревание каппа-цепи способствует быстрому развитию линии детского поколения широко нейтрализующих антител к ВИЧ-1. Nat Commun. 2019; 10 (1): 2190. Epub 2019 18 мая. Pmid: 31097697; PubMed Central PMCID: PMC6522554.
    48. 48. Ройдер Дж., Маэхара Т., Нгоепе А., Рамсуран Д., Мюнчхофф М., Адланд Е. и др. Высокочастотные функциональные ВИЧ-специфические Т-фолликулярные помощники и регуляторные клетки присутствуют в зародышевых центрах у детей, но не у взрослых.Фронт Иммунол. 2018; 9: 1975. Epub 2018, 28 сентября. Pmid: 30258437; PubMed Central PMCID: PMC6143653.
    49. 49. Ройдер Дж., Портерфилд Дж. З., Огонго П., Мюнчхофф М., Адланд Э, Гролл А. и др. Плазменный IL-5, но не CXCL13, коррелирует с широтой нейтрализации у ВИЧ-инфицированных детей. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1497. Epub 2019, 25 июля. Pmid: 31333650; PubMed Central PMCID: PMC6615198.
    50. 50. Ричардсон С.И., Чанг А.В., Натараджан Х., Мабвакуре Б., Мхизе Н.Н., Гаррет Н. и др.ВИЧ-специфическая эффекторная функция Fc на ранней стадии инфекции предсказывает развитие широко нейтрализующих антител. PLoS Pathog. 2018; 14 (4): e1006987. Epub 2018, 10 апреля, pmid: 29630668; PubMed Central PMCID: PMC5

      9.
    51. 51. Брэдли Т., Поллара Дж., Сантра С., Вандергрифт Н., Питтала С., Бейли-Келлог С. и др. Пятивалентная вакцина против ВИЧ-1 защищает от заражения вирусом иммунодефицита обезьян и человека. Nat Commun. 2017; 8: 15711. Epub 2017, 9 июня. Pmid: 28593989; PubMed Central PMCID: PMC5472724.
    52. 52. Баруш Д.Х., Стивенсон К.Е., Бордуччи Е.Н., Смит К., Стэнли К., МакНалли А.Г. и др. Защитная эффективность глобальной мозаичной вакцины ВИЧ-1 против гетерологичных вирусов SHIV у макак-резусов. Клетка. 2013; 155 (3): 531–9. Epub 2013, 19 ноября, pmid: 24243013; PubMed Central PMCID: PMC3846288.
    53. 53. Миллиган С., Ричардсон Б.А., Джон-Стюарт Дж., Ндуати Р., Овербо Дж. Активность пассивно приобретенной антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) у ВИЧ-инфицированных младенцев связана со снижением смертности.Клеточный микроб-хозяин. 2015. 17 (4): 500–6. Epub 2015, 10 апреля, pmid: 25856755; PubMed Central PMCID: PMC4392343.
    54. 54. Curtis AD II, Dennis M, Eudailey J, Walter KL, Cronin K, Alam SM и др. Env-специфические IgG-антитела к ВИЧ, индуцированные вакцинацией неонатальных макак-резус, сохраняются и могут быть усилены поздней бустерной иммунизацией в младенчестве. мСфера. 2020; 5 (2). Epub 2020 28 марта. Pmid: 32213623; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMC7096624
    55. 55. Санчес-Шмитц Г., Стивенс С.Р., Беттанкур И.А., Флинн П.Дж., Шмитц-Абе К., Метсер Г. и др.Микрофизиологические конструкции ткани человека воспроизводят аутологичную возрастную вакцинацию БЦЖ и первичную иммунизацию HBV in vitro. Фронт Иммунол. 2018; 9: 2634. Epub 2018 14 декабря. Pmid: 30524426; PubMed Central PMCID: PMC6256288.
    56. 56. Доулинг DJ, ван Харен С.Д., Шайд А., Бергельсон И., Ким Д., Манкузо С.Дж. и др. Адъювант TLR7 / 8 преодолевает гипореактивность новорожденных к пневмококковой конъюгированной вакцине при рождении. JCI Insight. 2017; 2 (6): e
    57. . Epub 2017 30 марта. Pmid: 28352660; PubMed Central PMCID: PMC5360187 от VentiRx Pharmaceuticals, 3M Drug Delivery Systems, MedImmune, Crucell (Johnson & Johnson) и Shire.
    58. 57. Филлипс Б., Ван Ромпей К.КА., Родригес-Ньевес Дж., Лорин С., Кутсукос М., Томай М. и др. Адъювант-зависимое усиление антиген-специфических антител к ВИЧ у новорожденных макак-резус. J Virol. 2018; 92 (20). Epub 2018, 10 августа, pmid: 30089691; PubMed Central PMCID: PMC6158427.
    59. 58. Хаган Т., Кортезе М., Руфаэль Н., Будро С., Линде С., Маддур М.С. и др. Нарушение кишечного микробиома, вызванное антибиотиками, изменяет иммунитет к вакцинам у людей. Клетка. 2019; 178 (6): 1313–28.e13. Epub 2019, 7 сентября. Pmid: 314

      ; PubMed Central PMCID: PMC6750738.

    60. 59. Веласкес Д.Е., Парашар У., Цзян Б. Снижение эффективности живых аттенуированных пероральных ротавирусных вакцин в странах с низким уровнем дохода: причины и способствующие факторы. Экспертные ревакцины. 2018. 17 (2): 145–61. Epub 2017 19 декабря. Pmid: 29252042.
    61. 60. Пабст О., Хорнеф М. Микробиота кишечника: естественный адъювант для вакцинации. Иммунитет. 2014. 41 (3): 349–51. Epub 2014 23 сентября. Pmid: 25238091.
    62. 61.Oh JZ, Ravindran R, Chassaing B, Carvalho FA, Maddur MS, Bower M и др. TLR5-опосредованное зондирование кишечной микробиоты необходимо для антител к вакцинации против сезонного гриппа. Иммунитет. 2014. 41 (3): 478–92. Epub 2014 16 сентября. Pmid: 25220212; PubMed Central PMCID: PMC4169736.
    63. 62. де Врезе М., Раутенберг П., Лауэ С., Купманс М., Херреманс Т., Шрезенмейр Дж. Пробиотические бактерии стимулируют вирус-специфические нейтрализующие антитела после повторной вакцинации против полиомиелита.Eur J Nutr. 2005. 44 (7): 406–13. Epub 2004, 4 декабря, pmid: 15578195.
    64. 63. Оливарес М., Диас-Роперо депутат, Сьерра С., Лара-Виллослада Ф., Фонолла Дж., Навас М. и др. Пероральный прием Lactobacillus fermentum CECT5716 усиливает эффект вакцинации против гриппа. Питание. 2007. 23 (3): 254–60. Epub 2007 14 марта, pmid: 17352961.
    65. 64. Карст СМ. Влияние комменсальных бактерий на инфицирование кишечными вирусами. Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (4): 197–204. Epub 2016 9 февраля.pmid: 26853118; PubMed Central PMCID: PMC5198578.
    66. 65. Williams WB, Liao HX, Moody MA, Kepler TB, Alam SM, Gao F и др. ВАКЦИНЫ против ВИЧ-1. Направление иммунитета, вызванного вакциной против ВИЧ-1, перекрестно-реактивными антителами gp41-микробиоты. Наука. 2015; 349 (6249): aab1253. Epub 2015, 1 августа, pmid: 26229114; PubMed Central PMCID: PMC4562404.
    67. 66. Чонг CYL, Блумфилд Ф.Х., О’Салливан Дж. М.. Факторы, влияющие на развитие микробиома желудочно-кишечного тракта у новорожденных. Питательные вещества.2018; 10 (3). Epub 2018 3 марта. Pmid: 29495552; PubMed Central PMCID: PMC5872692.
    68. 67. НИАИД. Экспериментальная схема вакцины против ВИЧ неэффективна для профилактики ВИЧ-2020. Доступно по адресу: https://www.niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv.
    69. 68. Saunders KO, Verkoczy LK, Jiang C, Zhang J, Parks R, Chen H, et al. Вакцинная индукция гетерологичных нейтрализующих антител к ВИЧ-1 уровня 2 в моделях на животных. Cell Rep., 2017; 21 (13): 3681–90.Epub 2017 28 декабря. Pmid: 29281818; PubMed Central PMCID: PMC5777169.
    70. 69. Уильямс В.Б., Чжан Дж., Цзян С., Ницли Н.И., Фера Д., Луо К. и др. Инициирование ВИЧ-нейтрализующих клонов В-клеток с последовательной иммунизацией оболочки. Nat Commun. 2017; 8 (1): 1732. Epub 2017 25 ноября. Pmid: 29170366; PubMed Central PMCID: PMC5701043.
    71. 70. Stamatatos L, Pancera M, McGuire AT. Иммуногены, нацеленные на зародышевую линию. Immunol Rev.2017; 275 (1): 203–16. Epub 2017 31 января. Pmid: 28133796; PubMed Central PMCID: PMC5741082.
    72. 71. Андраби Р., Бхиман Дж. Н., Бертон Д.Р. Стратегии многоступенчатой ​​нейтрализующей вакцины против ВИЧ на основе антител. Curr Opin Immunol. 2018; 53: 143–51. Epub 2018, 19 мая, pmid: 29775847; PubMed Central PMCID: PMC6141341.
    73. 72. Duchamp M, Sterlin D, Diabate A, Uring-Lambert B, Guerin-El Khourouj V, Le Mauff B и др. Субпопуляции B-клеток у детей: национальные эталонные значения. Immun Inflamm Dis. 2014. 2 (3): 131–40. Epub 2014, 17 декабря, pmid: 25505547; PubMed Central PMCID: PMC4257758.
    74. 73. Jeyakanthan M, Meloncelli PJ, Zou L, Lowary TL, Larsen I., Maier S, et al. ABH-Glycan Microarray характеризует антитела подтипа ABO: высокая специфичность иммунной толерантности после трансплантации, несовместимой с ABO. Am J Transplant. 2016; 16 (5): 1548–58. Epub 2015 26 ноября. Pmid: 26602221.
    75. 74. Колер С., Энгманн Р., Бирнбаум Дж., Фукс А., Качмарек И., Нетц Х. и др. ABO-совместимая ретрансплантация после ABO-несовместимой трансплантации сердца младенца: отсутствие донорских специфических изогемагглютининов.Am J Transplant. 2014. 14 (12): 2903–5. Epub 2014, 9 октября, pmid: 25293954.
    76. 75. О’Коннелл Р.Дж., Экслер Дж.Л., Полонис В.Р., Ратто-Ким С., Кокс Дж., Ягодзински Л.Л. и др. Безопасность и иммуногенность рандомизированного исследования фазы 1 Prime-Boost с ALVAC-HIV (vCP205) и олигомерным гликопротеином 160 из штаммов MN и LAI-2 ВИЧ-1 с адъювантами в квасцах или полифосфазене. J Infect Dis. 2016; 213 (12): 1946–54. Epub 2016 26 февраля. Pmid: 26
    77. 1; PubMed Central PMCID: PMC4878724.
    78. 76. Ковач Дж. М., Ноэльдеке Э., Ха Х. Дж., Пенг Х., Ритс-Воллок С., Харрисон С. К. и др.Стабильный, нерасщепленный гликопротеин оболочки ВИЧ-1 gp140 образует плотно свернутый тример с нативной структурой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (52): 18542–7. Epub 2014 17 декабря, pmid: 25512514; PubMed Central PMCID: PMC4284565.
    79. 77. Шарма С.К., де Вал Н, Бейл С., Генага Дж., Тран К., Фенг Й. и др. Независимые от расщепления тримеры Env ВИЧ-1 созданы как растворимые нативные имитаторы шипов для разработки вакцины. Cell Rep. 2015; 11 (4): 539–50. Epub 2015, 22 апреля, pmid: 25892233; PubMed Central PMCID: PMC4637274.
    80. 78. Вэйн М., Ван С., Крукс Э. Т., Цзян П., Монтефиори Д. К., Бинли Дж. И др. Улучшенная индукция антител против ключевых нейтрализующих эпитопов с помощью буст-вакцинации первичным белком gp120 вируса иммунодефицита человека типа 1 по сравнению с вакцинацией только белком gp120. J Virol. 2008. 82 (15): 7369–78. Epub 2008 23 мая, pmid: 18495775; PubMed Central PMCID: PMC2493346.
    81. 79. Парди Н., Хоган М.Дж., Портер Ф.В., Вайсман Д. мРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии.Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261–79. Epub 2018, 13 января, pmid: 29326426; PubMed Central PMCID: PMC59.
    82. 80. Джардин Дж. Г., Кулп Д. В., Хавенар-Доутон С., Саркар А., Брайни Б., Сок Д. и др. В-клетки-предшественники широко нейтрализующих антител к ВИЧ-1, выявляемые иммуногеном, направленным на зародышевую линию. Наука. 2016; 351 (6280): 1458–63. Epub 2016 26 марта. Pmid: 27013733; PubMed Central PMCID: PMC4872700.
    83. 81. Нельсон А.Н., Госвами Р., Деннис М., Ту Дж., Манган Р.Дж., Саха П.Т. и др.Вирус иммунодефицита обезьян и человека. Инфекция SHIV.CH505 у младенцев и взрослых макак резус демонстрирует сходную кинетику Env-специфических антител, несмотря на отчетливые ландшафты Т-фолликулярных хелперов и В-клеток зародышевого центра. J Virol. 2019; 93 (15). Epub 2019 17 мая. Pmid: 31092583; PubMed Central PMCID: PMC6639294.

    границ | Возможный перекрестно-реактивный иммунитет к SARS-CoV-2 со стороны обычных патогенов человека и вакцин

    Введение

    Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) — это новый эмерджентный вирус, который был идентифицирован в конце 2019 года как этиологический агент, вызывающий загадочная вспышка пневмонии в Ухане, Китай (1, 2).Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) позже назвала заболевание коронавирусной болезнью 19 (COVID-19), чтобы учесть множество клинических проявлений, связанных с инфекциями SARS-CoV-2 (3, 4). Инфекционность и патогенность SARS-CoV-2 оставили мир без присмотра, что привело к продолжающейся пандемии COVID-19.

    Инфекция SARS-CoV-2 может протекать бессимптомно, а течение COVID-19 может варьироваться от легкого до тяжелого и летального (5). Случаи COVID-19 и степень тяжести сильно различаются в разных странах.Например, в Испании зарегистрировано 606 смертей от COVID-19 на миллион, а в Сербии с аналогичной плотностью населения и географической широтой — 30 (https://www.worldometres.info/coronavirus/). COVID-19 также различается у разных людей, а такие заболевания, как гипертония и ожирение, являются факторами риска (5). Однако самым сильным фактором корреляции между случаями COVID-19 и серьезностью является возраст. Фактически, большинство смертельных случаев CODID-19 происходит среди пожилых людей (90% жертв старше 70 лет), в то время как педиатрическое население в значительной степени сохраняется (6).В некоторой степени ожидается большое влияние COVID-19 на гериатрическую популяцию, поскольку их способность вызывать иммунный ответ на новые патогены ухудшилась (7). Тем не менее, вирулентность вируса, по-видимому, связана с непропорциональным иммунным ответом, и действительно, некоторые пациенты, по-видимому, получают пользу от лекарств с иммуномодулирующими свойствами (8). То, что новорожденные и младенцы с недостаточно тренированной адаптивной иммунной системой защищены от COVID-19, является неожиданным, но красноречивым.

    Люди не иммунологически наивны или ненадолго.При воздействии новой инфекции иммунная система хозяина преимущественно задействует существующие перекрестно-реактивные В- и Т-клетки памяти (9, 10). Неопределенность в репертуарах распознавания антигенов в В- и Т-клетках памяти позволяет быстрее реагировать на множество антигенов, экономя энергию и ресурсы хозяина. Активация перекрестно-реактивных В- и Т-клеток памяти может привести к защитному иммунитету, но также вызвать опасную для жизни иммунопатологию (9, 10). В этом контексте мы пришли к выводу, что дети, вероятно, защищены от SARS-CoV-2 перекрестно-реактивным адаптивным иммунитетом, вызванным вакцинацией.Иммунитет, вызываемый вакцинами, со временем ослабевает (11), что делает взрослых более восприимчивыми к COVID-19, и, возможно, перекрестный иммунитет от патогенов может в некоторых случаях защитить или усилить тяжесть заболевания.

    Адаптивный иммунитет обусловлен распознаванием Т- и В-клетками небольших фрагментов антигена, известных как эпитопы (12). Эпитопы В-клеток также являются мишенями для антител, и они должны быть легко освобождены и подвергнуты воздействию растворителя для распознавания. Напротив, Т-клетки распознают эпитопы, связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), отображаемыми на клеточной поверхности антигенпрезентирующих клеток (12).Таким образом, чтобы проверить нашу гипотезу и определить потенциальные источники перекрестного иммунитета к SARS-CoV-2, мы провели систематический поиск пептидов, соответствующих SARS-CoV-2, в 25 патогенах человека, включая 18 вирусов и 7 бактерий, большинство из которых были нацелены. вакцинацией — и в выбранных вакцинных антигенах, и предсказал их Т- и В-клеточную реактивность для идентификации перекрестно-реактивных эпитопов. Т-клеточная реактивность пептидов (Т-клеточных эпитопов) была предсказана на основе их связывания с молекулами MHC, часто экспрессируемыми в человеческой популяции, с использованием общедоступных инструментов биоинформатики, доступных на IEDB (https: // www.iedb.org/). Реактивность В-клеток (эпитопы В-клеток) также была предсказана в IEDB (https://www.iedb.org/). Среди вирусов, не имеющих вакцины, мы рассмотрели вирус простого герпеса 1 и 2, вирус Эпштейна – Барра, цитомегаловирус человека, риновирус человека A, B и C и респираторно-синцитиальный вирус A и B, которые широко распространены в популяции. После этих анализов мы обнаружили многочисленные перекрестно-реактивные эпитопы между антигенами в вакцинах против столбняка, дифтерии и коклюша (DTP) и SARS-CoV-2, включая эпитопы Т-клеток с широким охватом защиты населения и потенциально нейтрализующие эпитопы В-клеток.В целом, наши результаты ясно подтверждают, что перекрестный иммунитет от вакцины АКДС может защитить детей от SARS-CoV-2 и может защитить население в целом.

    Методы

    Последовательности патогенов и вакцинных антигенов

    Аминокислотные последовательности, кодируемые геномами 25 патогенов человека в формате FASTA, были получены из записей GenBank, указанных в таблице 1. Аминокислотные последовательности антигенов, включенных в дифтерии (D) вакцины против столбняка (T), коклюша (wP) и бесклетки (aP) были получены в рамках протеомных проектов PXD009289 и PXD013804, депонированных авторами в базе данных Proteomics Identification Database (PRIDE) (13, 14) (Таблица 1).Аминокислотная последовательность антигенов включала менингококковую вакцину B Bexsero ® (MenB), полученную в рамках протеомного проекта PRIDE PXD011622 (15).

    Таблица 1 Аминокислотные последовательности патогенов и вакцин, рассматриваемых в данном исследовании.

    Идентификация совпадений пептидов SARS-CoV-2 в патогенах и вакцинных антигенах

    Получены перекрывающиеся 15-мерные пептиды с перекрыванием 10 остатков in silico для каждой аминокислотной кодирующей последовательности (CDS), кодируемой эталонным геномом SARS-CoV-2 (Номер NCBI NC_045512) по всей длине.Пептиды использовались в качестве запросов при поиске сходства с использованием BLASTP (16) против заказных баз данных, отформатированных для использования BLAST. Базы данных в формате BLAST были созданы на основе файлов FASTA, включая выбранные протеомы и вакцинные антигены, описанные в другом месте в методах . Поиски BLAST выполнялись с параметрами по умолчанию и ожидаемым значением 10 000. Выравнивания BLAST анализировали с использованием сценариев PERL, и пораженные субъектные последовательности, состоящие из восьми или более остатков с идентичностью ≥80%, отбирали в качестве пептида, совпадающего с SARS-CoV-2.

    Определение идентичности пептидов с белками человека и микробиома

    Идентичность между пептидами SARS-CoV-2 и совпадениями с белками человека и микробиома была получена посредством локального поиска BLAST с использованием математического ожидания 10 000. Белки микробиома человека были получены из проекта NIH Human Microbiome Project (17) и включали 6320906 аминокислотных последовательностей видов, колонизирующих любые / все части тела. Белки человека включали 113 275 аминокислотных последовательностей и состояли из эталонных белков, связанных с ансамблем генома человека GRCh48 (https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/). Аминокислотные последовательности белков человека и микробиома были загружены в виде файлов FASTA и отформатированы для поиска BLAST.

    Прогнозирование реактивности Т-клеток

    Т-клеточную реактивность (присутствие Т-клеточных эпитопов) пептидов оценивали путем прогнозирования их связывания с молекулами лейкоцитарного антигена человека (HLA). Связывание пептидов было предсказано с молекулами HLA класса I (HLA I) HLA-A * 01: 01, HLA-A * 02: 01, HLA-A * 03: 01, HLA-A * 11: 01, HLA-A * 23 : 01, HLA-A * 24: 02, HLA-B * 07: 02, HLA-B * 08: 01, HLA-B * 35: 01, HLA-B * 40: 01, HLA-B * 44: 02 , HLA-B * 44: 03 с использованием инструмента привязки IEDB MHC I (http: // tools.iedb.org/mhci/) с рекомендуемым методом по умолчанию через интерфейс RESTful. По крайней мере, одна из этих молекул HLA I экспрессируется примерно 95% населения мира, независимо от этнического происхождения, по данным метода EPISOPT (18). Модели, использованные для прогнозирования связывания с молекулами HLA I, подходили для пептидов с восемью и девятью остатками. Для более длинных пептидов предсказанное связывание было получено при оценке всех охватывающих 9-мерных пептидов. Было выбрано 2% отсечения процентильного ранга, чтобы учесть, что связывание произошло.Связывание пептидов также было предсказано с молекулами HLA-DR класса HLA II (HLA II), включающими β цепей HLA-DRB1 * 01: 01, HLA-DRB1 * 03: 01, HLA-DRB1 * 04: 01, HLA-DRB1 * 04: 05, HLA-DRB1 * 07: 01, HLA-DRB1 * 08: 02, HLA-DRB1 * 09: 01, HLA-DRB1 * 11: 01, HLA-DRB1 * 12: 01, HLA-DRB1 * 13 : 02, HLA-DRB1 * 15: 01 HLA-DRB3 * 01: 01 HLA-DRB3 * 02: 02 HLA-DRB4 * 01: 01, HLA-DRB5 * 01: 01 с помощью инструмента привязки IEDB MHC II (http: / /tools.iedb.org/mhcii/) с рекомендуемым методом по умолчанию через интерфейс RESTful. Было выбрано 10% отсечение процентильного ранга, чтобы учесть, что связывание произошло.Молекулы HLA-DR включают неполиморфную цепь α , и выбранные цепи β выражаются ~ 81% населения, как рассчитано с помощью инструмента охвата IEDB (http://tools.iedb.org/population/ ) (19).

    Прогнозирование реактивности В-клеток

    Реактивность В-клеток или антител (присутствие эпитопов В-клеток) пептидов была предсказана с помощью BepiPred1.0 (19) в Ресурсах анализа IEDB (http: // http: //tools.iedb. org / bcell /). BepiPred предсказывает линейные эпитопы B-клеток и сообщает значения антигенности на остаток ( a i ), на основании чего мы рассчитали глобальное значение антигенности пептида или реактивности B-клетки / антитела ( B ), используя уравнение.1.

    Где — общее количество остатков в пептиде. Пептиды со значениями B ≥0,4 считались антигенными или потенциальными эпитопами B-клеток.

    Другие процедуры

    Эктодомены поверхности вириона белков SARS-CoV-2 Spike (S), мембраны (M) и оболочки (E) были идентифицированы из аннотационных записей UNIPROT P0DTC2, P0DTC5 и P0DTC4 соответственно. Система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8 Schrödinger, была использована для картирования и визуализации эпитопов В-клеток на трехмерных структурах.Файлы PDB с трехмерными координатами глипротеинов SARS-CoV-2 S, M и E были получены из лаборатории Zhong (https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/COVID-19/) и относительной доступности остатков для растворителей. (RSA) картирования пептидов в этих белках рассчитывали с помощью NACCESS (20). Мы использовали непараметрический тест Крускала-Уоллиса для сравнения случаев COVID-19 и показателей смертности в европейских странах, включая азиатские страны бывшего СССР, с учетом включения вакцин DTaP или DTwP. Данные о вакцинации были получены из (https: // apps.who.int/immunization_monitoring/) и показатели смертности из (https://www.worldometer.info/coronavirus/).

    Результаты и обсуждение

    Идентификация перекрестно-реактивный иммунитет к SARS-CoV-2

    Адаптивный иммунитет опосредуется В- и Т-клетками, которые распознают небольшие фрагменты, эпитопы в антигенах-мишенях. Таким образом, чтобы определить источники потенциального перекрестного иммунитета к SARS-CoV-2, мы разработали метод поиска совпадений пептидов между SARS-CoV-2 и интересующими источниками (подробности в методах ).Вкратце, мы разделили весь SARS-CoV-2 на 15-мерные пептиды с перекрытием 10 остатков и использовали их в качестве запроса в модифицированном поиске BLAST против рассматриваемых протеомов. Затем мы выбрали хиты без пропусков у субъектов с восемью или более остатками и ≥80% идентичности SARS-CoV-2 в качестве потенциальных источников перекрестно-реактивного иммунитета. Затем мы предсказали В-клеточную и Т-клеточную реактивность попадания пептидов, используя соответствующие методы предсказания эпитопа (подробности см. В методах ). Т-клетки можно разделить на CD4 и CD8 Т-клетки, которые распознают пептиды, отображаемые на поверхности клеток антигенпрезентирующих клеток, связанных с молекулами MHC класса I и класса II, соответственно.Следовательно, мы предвидели эпитопы Т-клеток CD4 и CD8, предсказывая связывание пептида с молекулами MHC класса I и класса II (у человека, известными как молекулы HLA для антигенов лейкоцитов человека). Для реализации перекрестной реактивности Т-клеток как пептиды, так и эквивалентные пептиды SARS-CoV-2 должны связываться с одними и теми же молекулами HLA класса I и / или класса II. Пептидные хиты с показателем эпитопа В-клеток ≥0,4 считались перекрестной реактивностью для иммунитета, опосредованного В-клетками / антителами.

    Сначала мы исследовали перекрестный иммунитет к SARS-CoV-2 в протеомах 25 патогенов человека, включая 18 вирусов, не связанных с SARS-CoV-2, и семь бактерий.Перекрестно-реактивный гетерологичный иммунитет не ограничивается близкородственными патогенами и фактически может возникать между неродственными вирусами (21) и между бактериями и вирусами (22). С возрастом наблюдается сокращение наивных Т-клеток и разнообразия репертуара Т-клеток (23–25), вероятно, преобладают Т-клетки памяти, специфичные для патогенов, вызывающих общие и / или стойкие инфекции, как показано для цитомегаловируса человека (26). Таким образом, в этом исследовании мы рассмотрели вирусы, вызывающие общие, стойкие и / или повторяющиеся инфекции, включая грипп (A и B), различные герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус человека и вирус простого герпеса 1 и 2), риновирус человека (HRV). A, B и C, респираторно-синцитиальный вирус человека (RSV) A и B и вирус иммунодефицита человека 1 (HIV1).Мы также рассматривали вирусы, нацеленные на вакцинацию, включая полиовирус (PoV), вирус эпидемического паротита (MuV), вирус краснухи (RuV), вирус папилломы (PaV) и ротавирус A (RTVA). Среди бактерий мы рассматривали бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ), Bordetella pertussis ( Bpe ), Corynebacterium diphtheriae ( Cdi ), Clostridium tetani (Cte), Haemophilus Haemophilus Neisseria meningitidis (серогруппа B) и Streptococcus pneumoniae (Spn), которые все являются мишенями для вакцинации.Мы обнаружили 595 уникальных пептидов в проанализированных протеомах, соответствующих 551 пептиду из SARS-CoV-2, что указывает на то, что потенциальные перекрестно-реактивные эпитопы с SARS-CoV-2 различаются для каждого патогена. Полные данные представлены в дополнительном наборе данных 1, а в таблице 2 мы суммируем результаты. В целом, количество подходящих пептидов SARS-CoV-2, а также количество потенциальных перекрестно-реактивных В- и Т-клеточных эпитопов коррелировали с размером протеомов (таблица 2). Мы не можем отрицать, что некоторые перекрестно-реактивные эпитопы могут быть меньше и / или иметь меньшую идентичность.Кроме того, могут быть некоторые перекрестно-реактивные эпитопы, возникающие из вариантов патогенов, которые мы не смогли обнаружить, поскольку использовали единичные эталонные протеомы. Мы использовали самые современные инструменты биоинформатики для прогнозирования перекрестно-реактивных Т- и В-клеточных эпитопов, но если бы мы использовали альтернативные методы прогнозирования, перекрестно-реактивные Т- и В-клеточные эпитопы могли бы несколько отличаться. В целом, перекрестно-реактивные эпитопы, обнаруженные с помощью этого подхода, потребуют экспериментального подтверждения.

    Таблица 2 Сводная информация о потенциальной перекрестной реактивности иммунитета к SARS-CoV-2 от выбранных патогенов.

    Перекрестно-реактивный иммунитет к SARS-CoV-2 от распространенных вирусов и вирусов, нацеленных на вакцинацию

    Недавнее исследование обнаружило реактивные CD4 Т-клетки SARS-CoV-2 у людей, не подвергавшихся воздействию, что предполагает распознавание перекрестно-реактивных Т-клеток между циркулирующими общими холодные коронавирусы и SARS-CoV-2 (27). Ожидается перекрестная реактивность Т-клеток между SARS-CoV-2 и другими циркулирующими коронавирусами, поскольку они имеют большое сходство последовательностей. Однако вопрос о том, приводит ли заражение коронавирусами простуды к такой перекрестной реактивности, еще предстоит подтвердить.Фактически, коронавирусы простуды вызывают менее 10% всех простудных заболеваний вирусной этиологии (28). В вирусе, включенном в это исследование, найдено только 22 пептида SARS-CoV-2, включая девять пептидов с прогнозируемой реактивностью B-клетки / антитела и пять с прогнозируемой перекрестной реактивностью T-клеток (Таблица 2). Два пептида SARS-CoV-2 в белке Spike, мишени защитных нейтрализующих антител (29), присутствуют в MuV и VZV (таблица 3). Однако эти два пептида не имеют предсказанной реактивности B-клеток и, что более важно, не отображаются в доступных областях (данные не показаны).Из 5 эпитопов, перекрестно реагирующих с Т-клетками, два присутствуют в EBV; один из них (APSASAPF) ограничен двумя молекулами HLA I (B * 07: 02 и B * 35: 01), а другой (DLLLDASVEI) одним HLA I (A * 02: 01) и двумя HLAII (HLA-DRB1). * 03: 01 и HLA-DRB3 * 01: 01) молекул. Вакцины против ВЭБ нет, и эти перекрестно-реактивные эпитопы могут быть драйверами защитных или патологических иммунных ответов у индивидуума, экспрессирующего указанные молекулы HLA. Такую роль можно было бы раскрыть с помощью анализов функциональной памяти ( e.грамм. с помощью анализов ELISPOT), направленная на выявление пептид-специфических Т-клеточных ответов у субъектов типа EBV + и EBV HLA с историей инфекции SARS-CoV-2, включая бессимптомных и выздоравливающих после тяжелого заболевания. Три других потенциальных перекрестно-реактивных Т-клеточных эпитопа обнаружены в двух вирусах, нацеленных на вакцинацию (таблица 3). В VZV есть два Т-клеточных эпитопа CD8, один из которых ограничен B * 35: 01, а другой — B * 08: 01, и дополнительный эпитоп в PaV, который может быть представлен классом I (A * 02: 01) и классом II (DRB1 * 01: 01, HLA-DRB1 * 03: 01, HLA-DRB1 * 09: 01) молекулы HLA (Таблица 3).Вакцины против PaV состоят из рекомбинантных белков L1 (30), в то время как потенциально перекрестно-реактивный эпитоп PaV картируется в белке E1 (таблица 3). Таким образом, инфекция PaV, но не вакцина, может вызвать перекрестную реактивность Т-клеток с SARS-CoV-2. В целом, мы можем сделать вывод, что выбранные вирусы, и особенно вирусы, нацеленные на вакцинацию, являются плохими источниками иммунной перекрестной реактивности к SARS-CoV-2 (таблицы 2, 3). Таким образом, мы можем отказаться от того, что нынешняя педиатрическая вакцинация против вирусных заболеваний защищает от инфекции SARS-CoV-2, как недавно было предложено для вакцины RuV (31).Такое предположение было основано на отдаленной гомологии, наблюдаемой между белками SARS-CoV-2 NS3P и вирусом краснухи p150, но ни один пептид не является общим для SARS-CoV-2 и RuV.

    Таблица 3 Возможные перекрестно-реактивные эпитопы В- и Т-клеток у выбранных вирусных патогенов.

    Перекрестный иммунитет к SARS-CoV-2 от бактерий, нацеленных на вакцинацию

    В отличие от вирусов, выбранные бактериальные протеомы являются значительными источниками перекрестного иммунитета к SARS-CoV-2, что коррелирует с их большими протеомами (Таблица 2).Тем не менее, потенциальная иммунная перекрестная реактивность, вызываемая этими бактериями, должна считаться значимой. Соответствие между SARS-CoV-2 и пептидомами бактерий довольно частное; только 28 пептидов SARS-CoV-2 из 535 совпадают с более чем одним бактериальным протеомом. Более того, 88% пептидов SARS-CoV-2, совпадающих с бактериями, отсутствуют у человека или идентичны с бактериями (см. Дополнительный набор данных 1). Большинство (68%) перекрестно-реактивных пептидов SARS-CoV-2 с бактериями также соответствуют микробиому человека (44% с более высокой идентичностью) (см. Дополнительный набор данных 1).Этот вывод может показаться тривиальным, но на самом деле он очень интересен. Было отмечено, что поддержание разнообразной микробиоты важно для компетентной системы иммунитета (32, 33). Утрата разнообразия микробиоты связана со многими заболеваниями; он встречается у пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом и может повышать восприимчивость к вирусным инфекциям (34). Неясно, как разнообразная микробиота помогает бороться с вирусными инфекциями, но это может быть связано с увеличением вероятности перекрестного иммунитета.Интересно, что было показано, что сходство эпитопа с микробиотой может повышать иммуногенность антигенных эпитопов, связанных с заболеванием (35).

    Протеомы БЦЖ, B. pertussis , C. diphtheriae , C. tetani , H. influenzae , N. meningitidis и S. pneumoniae , содержат множество потенциально перекрестно-реактивных эпитопов. и заставляют задуматься, может ли вакцинация против этих бактерий вызвать защитный гетерологичный иммунитет против SARS-CoV-2 (Таблица 2).Такая возможность уже предлагалась для БЦЖ (36–38), но с использованием другого механизма. БЦЖ — это живой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis , используемый для профилактики туберкулеза (ТБ) (39), который, как известно, придает гетерологичный защитный иммунитет неродственным патогенам, включая вирусы, путем индукции тренированного иммунитета (40, 41). Гетерологичный обученный иммунитет не является антиген-неспецифическим и включает функциональное перепрограммирование клеток врожденного иммунитета (42). Наблюдение за меньшим числом случаев COVID-19 и летальных исходов в странах, внедряющих вакцинацию БЦЖ, привело к постулату о том, что тренированный иммунитет в результате вакцинации БЦЖ может обеспечить некоторую защиту от SARS-CoV-2 (36–38).Хотя мы полностью признаем концепцию тренированного иммунитета, наши результаты также подтверждают, что, если таковая имеется, долговременная защита от SARS-CoV-2, вызванная БЦЖ, скорее всего, связана с наличием перекрестно-реактивных эпитопов. Однако мы сомневаемся в том, что современные вакцины БЦЖ обеспечивают долгосрочную защиту от SARS-CoV-2.

    БЦЖ назначается только один раз при рождении, и для долгосрочной защиты от любого патогена обычно требуется повторное воздействие антигена для поддержания Т- и В-клеток памяти (43).Более того, вакцинация БЦЖ включена только в некоторых странах, в то время как дети и подростки в значительной степени не подвержены SARS-CoV-2 во всем мире. В соответствии с этими аргументами недавнее эпидемиологическое исследование отвергло тот факт, что вакцинация БЦЖ в детстве оказывает защитное действие против COVID-19 во взрослом возрасте (44). Поэтому мы затем обратились к анализу, является ли иммунная перекрестная реактивность к SARS-CoV-2 от вакцин к C. diphtheriae, B. pertusis, C. tetani, H. influenzae, N. meningitidis и S. pneumoniae , что удерживает детей. и молодые люди защищены от COVID-19.

    Перекрестный иммунитет к SARS-CoV-2 от бактериальных вакцин: АКДС и MenB

    Детские вакцины от бактериальных заболеваний сильно различаются, и мы сначала исследовали их состав. Вакцины против H.influenzae (Hib), S. pneumoniae (PCV) и N. meningitides серотипов A, C, W и Y (MenC и MenACWY) состоят из полисахаридов клеточной стенки бактерий, отдельных или конъюгированных. с анатоксинами столбняка и / или дифтерии (45–48). Напротив, вакцины против Н.meningitides серотипа B (MenB) состоит из поверхностных белков из N. meningitides (15). Вакцины против дифтерии (D) и столбняка (T) содержат инактивированные токсины, продуцируемые бактериями (токсоиды), но, кроме того, включают большой набор белков, как показали протеомные исследования, которые могут быть иммуногенными (14, 49). D- и T-антигены обычно комбинируются с коклюшными (P) антигенами в виде комбинированной вакцины DTP, которая доступна в двух основных формах: DTaP и DTwP. DTaP содержит выбранные антигены P без клеток (бесклеточный коклюш, aP), а DTwP включает инактивированные цельные бактерии коклюша (wP) (50).

    Рассмотрев природу бактериальных вакцин, мы отказались от конъюгированных и полисахаридных вакцин и искали потенциальные источники перекрестно-реактивного иммунитета в антигенах, идентифицированных протеомикой в ​​вакцинах DTa / wP и MenB. D- и T-антигены могут различаться в зависимости от вакцины, и здесь мы рассмотрели сумму всех антигенов, описанных в других работах (13, 14, 49). Наши результаты, обобщенные в таблице 4, показывают, что комбинированные вакцины АКДС являются значительными источниками перекрестной реактивности В- и Т-клеток по отношению к SARS-CoV-2, в то время как такая перекрестная реактивность мала по сравнению с вакциной MenB.В DTaP антигены P не способствуют повышению перекрестно-реактивного иммунитета, обеспечиваемого антигенами D и T, но в DTwP wP обеспечивают такой же перекрестный иммунитет, как и D- и T-антигены вместе взятые (таблица 4).

    Таблица 4 Краткое изложение потенциального перекрестного иммунитета к SARS-CoV-2 от выбранных вакцинных антигенов.

    Интересно отметить, что комбинированные вакцины DTP, особенно DTwP, по-видимому, являются хорошими индукторами перекрестно-реактивных Т-лимфоцитов CD8, которые играют ключевую роль в избавлении от вирусных инфекций путем уничтожения инфицированных клеток.Выявление вирусных перекрестно-реактивных CD8 Т-клеток с бактериальными антигенами может происходить посредством перекрестной презентации. Этот процесс позволяет антигенпрезентирующим клеткам отображать эндоцитированные антигены в контексте молекул HLA I и заряжать CD8 Т-клетки с противовирусной активностью (51). На самом деле мы обнаружили больше перекрестно-реактивных Т-клеточных эпитопов CD8, чем Т-клеточных эпитопов CD4 (Таблица 5). Однако этот дисбаланс может быть связан с тем, что пептиды с эпитопами Т-клеток CD8 могут быть короче, чем пептиды с эпитопами Т-клеток CD4.В любом случае количество эпитопов Т-клеток CD8 и CD4 не обязательно совпадает с величиной ответа Т-лимфоцитов CD8 и CD4 на SARS-CoV-2. Фактически, специфические для SARS-CoV-2 ответы Т-лимфоцитов CD4, по-видимому, являются доминирующими при стимуляции периферических мононуклеарных клеток крови перекрывающимися пептидами (52). Интересно, что некоторые перекрестно-реактивные Т-клеточные эпитопы в вакцинах DTP и MenB могут быть представлены молекулами HLA I и HLA II, что позволит им вызывать Т-клеточные ответы как CD8, так и CD4. Более того, многие перекрестно-реактивные Т-клеточные эпитопы CD8 и CD4 могут быть представлены различными молекулами HLA I и HLA II соответственно.Эпитопы Т-клеток являются иммуногенными только у тех индивидуумов, которые экспрессируют молекулы HLA, которые ограничивают ответы. Используя наши данные, мы подсчитали, что процент населения мира, у которого будет иметь место перекрестно-реактивный Т-клеточный ответ CD8 на SARS-CoV-2 при вакцинации MenB, DTaP и DTwP, составит 46,54, 65,59 и 85,79% соответственно. Более того, процент населения мира, которое будет иметь перекрестно-реактивные CD8 и CD4 Т-клетки на SARS-CoV-2 от вакцин MenB, DTaP и DTwP, составит 70,9,77.47 и 94,67% соответственно. Для популяций, экспрессирующих низкочастотные молекулы HLA, не включенные в это исследование, потребуется более конкретный анализ, учитывающий такие молекулы, чтобы выявить соответствующие перекрестно-реактивные Т-клеточные эпитопы и их охват в этой популяции. В целом, однако, мы можем подтвердить, что комбинированные вакцины DTP, и особенно DTwP, могут вызывать перекрестные реакции Т-клеток против SARS-CoV-2 у большинства людей.

    Таблица 5 Потенциальные перекрестно-реактивные Т-клеточные эпитопы из вакцинных антигенов DTP и MenB.

    Выявление эффективных перекрестно-реактивных Т-клеточных ответов на SARS-CoV-2, в частности ответов Т-лимфоцитов CD8, позволило бы хозяину быстро избавиться от вируса и продемонстрировать более мягкое течение COVID-19. Однако дети, по-видимому, в значительной степени не подвержены влиянию вируса, что согласуется с наличием защитных антител, блокирующих иммунитет и ограничивающих вирусную инфекцию. Интересно, что такой защитный иммунитет также может быть результатом перекрестно-реактивных антител, вызванных комбинированными вакцинами DTP. Таким образом, мы обнаружили 16 совпадений пептида SARS-CoV-2 с антигенами DTP, картирование в эктодоменах поверхностных антигенов вириона, из которых 14 находятся в белке SARS-CoV-2 Spike (Таблица 6).Ни один из пептидов SARS-CoV-2 на картировании в поверхностных антигенах вирионов не происходит от антигенов aP, а 11 — от wP, что подчеркивает превосходство вакцин DTwP в выработке потенциально защитного перекрестно-реактивного иммунитета против SARS-CoV-2. Стоит отметить, что некоторые совпадения пептидов SARS-CoV-2, такие как FEYVSQPF, не предсказываются как В-клеточные эпитопы ( B <0,4), но все же могут быть легко распознаны антителами, как показано расчетной доступностью растворителей (таблица 6). Методы прогнозирования В-клеточных эпитопов в целом довольно ненадежны, а фактические значения доступности растворителей являются лучшими показателями потенциальной реактивности В-клеток.

    Таблица 6 Потенциальные перекрестно-реактивные В-клеточные эпитопы из вакцинных антигенов DTP и MenB.

    Проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева облегчается ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2), который задействован рецепторсвязывающим доменом (RBD) белка Spike (53, 54). Было показано, что антитела, препятствующие такому взаимодействию, нейтрализуют и блокируют проникновение вируса (29). Интересно, что два из потенциальных перекрестно-реактивных эпитопов В-клеток (RLFRKSNL и SFELLHAPAT) из антигенов wP картируются в экспонированных растворителем областях шипового домена RBD (рис. 1), указывая на то, что они могут быть нейтрализующими.Существует также перекрестно-реактивный В-клеточный эпитоп (FEYVSQPF) от антигена D, который находится в непосредственной близости (15–20 Å) от домена RBD. Антитела, нацеленные на этот эпитоп, будут блокировать взаимодействие вируса с ACE2 из-за стерических затруднений. Другие доступные эпитопы B-клеток из антигенов D, T и wP также могут приводить к такому же эффекту (таблица 6 и рисунок 1). Блокирование антителами взаимодействия ACE2 со Spike за счет стерических препятствий усиливается тем фактом, что белок SARS-CoV-2 Spike является тримером.

    Рисунок 1 Перекрестно-реактивные эпитопы В-клеток, маркирующие белок SARS-CoV-2 Spike.На панели показана визуализация поверхности третичной структуры тримерного белка SARS-CoV-2 Spike в открытом состоянии с перекрестно-реактивными В-клеточными эпитопами красным цветом. Spike RBD показан зеленым и синим ACE2. Мы показываем расположение и последовательность трех эпитопов В-клеток, которые находятся в RBD или поблизости. Эти эпитопы В-клеток могут быть мишенями нейтрализующих антител.

    Мы понимаем, что не анализировали, доступны ли потенциальные перекрестно-реактивные В-клеточные эпитопы SARS-CoV-2 в исходных белках.Хотя такой анализ может представлять интерес, мы сочли его ненужным, поскольку наш подход был направлен на идентификацию непрерывных / линейных эпитопов В-клеток и неконформационных эпитопов В-клеток. Фактически, все идентифицированные перекрестно-реактивные В-клеточные эпитопы в белке SARS-CoV-2 Spike с доступностью растворителя выше 33% картируются в областях петель. Более того, стоит отметить, что внеклеточные протеазы могут расщеплять антигены, а также иммунные клетки, такие как нейтрофилы, которые фагоцитируют антигены и высвобождают их в полуразложенном состоянии.Таким образом, в ходе иммунного ответа появляются все виды фрагментов антигенов (внутриклеточные, внеклеточные, доступные, скрытые и т. Д. ), и антитела против них образуются, как показывает анализ картирования эпитопа В-клеток (55–57). Из всех антител, генерируемых против данного патогена, только те, которые распознают доступные эпитопы B-клеток в доступных антигенах, могут быть защитными от этого конкретного патогена. Однако наши результаты подтверждают, что все оставшиеся антитела также могут быть полезны для обеспечения перекрестно-реактивного иммунитета.

    Вакцинация АКДС и эпидемиология COVID-19

    Наши данные показывают, что вакцины АКДС могут вызывать сильный перекрестно-реактивный иммунитет Т-клеток и В-клеток против SARS-CoV-2. Аналогичным образом вакцины MenB могут также индуцировать значительный перекрестно-реактивный Т-клеточный иммунитет против SARS-CoV-2. Однако вакцины MenB вряд ли ответственны за наблюдаемую устойчивость детей к SARS-CoV-2 во всем мире; Вакцины MenB были внедрены совсем недавно, в последнее десятилетие, и не везде (58, 59).Напротив, комбинированные вакцины АКДС включены в каждую программу вакцинации с 1940–1950 годов (50). В младенчестве дети получают 3-4 дозы (2, 3, 4 и 11 месяцев) либо DTaP, либо DTwP, часто в комбинации с инактивированным полиовирусом, конъюгированным Hib и рекомбинантными антигенами HBV. Дети также получают бустерную вакцинацию DTaP в возрасте 4–6 лет и бустерную вакцинацию Tdap с более низкой антигенной нагрузкой в ​​возрасте 9–14 лет. Кроме того, беременным также рекомендуется сделать прививку Tdap (https: // www.who.int/topics/immunization/en/). Таким образом, повторные вакцинации АКДС поддержат защиту детей и самых маленьких от SARS-CoV-2 за счет перекрестного иммунитета, вызываемого этими вакцинами. Перекрестно-реактивный иммунитет, вызываемый вакцинами АКДС, со временем ослабеет, что объясняет, почему случаи COVID-19 и тяжесть заболевания возрастают с возрастом. Мы также можем предположить, что вакцинация Tdap во время беременности также может объяснить более низкую смертность от COVID19 у женщин. Более того, вакцинированные Tdap женщины могут также передавать пассивный перекрестный иммунитет против SARS-CoV-2 новорожденным, кормящим грудью.

    Текущая тенденция вакцинации благоприятствует использованию DTaP вместо вакцин DTwP (50). В Европе большинство стран используют комбинированные вакцины DTaP, но некоторые по-прежнему используют комбинированные вакцины DTwP. Принимая во внимание, что компонент P в вакцинах DTaP имеет небольшой вклад в перекрестный иммунитет SARS-CoV-2, мы также можем сделать вывод, что перекрестно-реактивный иммунитет от компонентов D и T, вероятно, защищает детей от COVID-19 во всем мире. . Эта защита может быть усилена конъюгированными вакцинами с использованием токсоидов D и T, таких как Hib и PCV (45, 46, 48, 60).Однако наши данные также показывают, что перекрестный иммунитет к SARS-CoV-2 от компонента P в комбинированных вакцинах DTwP конкурирует с иммунитетом D и T антигенов вместе, что позволяет предположить, что вакцины DTwP могут обеспечить большую защиту от SARS-CoV-2. Интересно, что количество смертей и случаев заболевания COVID-19 на миллион в Европе и азиатских странах бывшего СССР (таблица S1) значительно ниже (p <0,005) в тех странах, которые внедряют вакцины DTwP (рисунок 2). Медиана смертности и случаев заболевания на миллион в странах с вакцинами против антибактериальной инфекции составляет 13 и 451, в то время как те же цифры в странах с вакцинами против антибиотика составляют 52 и 1387.

    Диаграмма 2 случаев и смертей от COVID-19 в Европе в отношении компонента P в вакцинах АКДС. На панели показаны случаи COVID-19 (A) и смертей (B) на миллион в Европе, включая азиатские страны из бывшего СССР, в отношении включения AP или wP в комбинированные вакцины DTP. Непараметрический тест Краскела-Уоллиса показывает, что как количество смертей, так и случаев заболевания значительно ниже в странах, где вакцины DTwP (p <0,005).

    Эпидемиологические данные показывают, что подростки, получавшие DTaP в младенчестве, также менее защищены от клинического коклюша, чем дети, получавшие DTwP (61).Примирование комбинированными вакцинами DTwP или DTaP в младенчестве фактически определяет более поздние реакции иммунной памяти в предподростковом возрасте на все антигены DTaP, при этом wP-примирование приводит к положительному ответу с преобладанием Th2 (62). Скорее всего, этот ответ с преобладанием Th2 также полезен против SARS-CoV-2.

    Заключение

    Наши результаты показывают, что перекрестно-реактивный иммунитет, вызываемый антигенами DT в комбинированных вакцинах DTP, вероятно, защищает детей и самых молодых от COVID-19 во всем мире.Перекрестный иммунитет, вызываемый этими вакцинами, несомненно, со временем ослабевает, что объясняет, почему случаи и тяжесть COVID-19 увеличиваются с возрастом. Глобальный кризис в области здравоохранения, вызванный COVID-19, побудил множество усилий по разработке конкретной вакцины против SARS-CoV-2, на создание которой в случае успеха потребуется много времени. Однако сегодня нам нужна вакцина от SARS-CoV-2, и наши результаты подтверждают, что вакцинация DTP, и в частности вакцина DTwP, может защитить население в целом от COVID-19 за счет перекрестно-реактивного иммунитета.Учитывая гетерогенность вакцин АКДС, наши результаты также предполагают, что показатели смертности и тяжести COVID-19 в разных странах могут быть связаны с различиями в составе вакцин АКДС, режимах вакцинации и инициировании программ вакцинации АКДС.

    Заявление о доступности данных

    Все наборы данных, представленные в этом исследовании, включены в статью / дополнительные материалы.

    Вклад авторов

    Автор подтверждает, что является единственным соавтором этой работы, и одобрил ее для публикации.

    Конфликт интересов

    Автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Автор благодарит редактора за внимательное и профессиональное обращение с рукописью. Автор также хотел бы поблагодарить рецензентов за их положительную оценку и их вдумчивые и проницательные комментарии, которые помогли улучшить рукопись.Автор также благодарит доктора Эстер М. Лафуэнте за комментарии и мотивацию и Университет Комплутенсе за специальный грант B AE21 / 20-23164 для PAR для покрытия потенциальных затрат на публикацию. Предварительная версия этой рукописи доступна по адресу https://osf.io/sbgy3 (DOI: 10.31219 / osf.io / sbgy3).

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.586984/full#supplementary-material

    Лист дополнительных данных 1 | Файл Excel, включающий все совпадения пептидов SARS-CoV-2 и предсказанные перекрестно-реактивные эпитопы у 25 патогенов человека, включая 18 вирусов и семь бактерий.

    Дополнительный лист данных 2 | Файл Excel, включающий все совпадения пептидов SARS-CoV-2 и предсказанные перекрестно-реактивные эпитопы от вакцин DTP и MenB.

    Дополнительная таблица 1 | случая COVID-19 и смертельных исходов на миллион в разных странах в связи с использованием вакцин AP / wP.

    Ссылки

    1. Ше Дж., Цзян Дж., Йе Л., Ху Л., Бай С., Сун Ю. Новый коронавирус пневмонии в Ухане, Китай: новые стратегии атаки и управления. Clin Transl Med (2019) 2020 (9): 19. doi: 10.1186 / s40169-40020-00271-z

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    2. Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л., Чжао Дж, Ху И и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (1020) 30183-30185

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Вирусы, CSGotICoTo. Виды Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Nat Microbiol (2020) 5: 536–44. doi: 10.1038 / s41564-41020-40695-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Родригес-Моралес AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, Villamizar-Pena R, Holguin-Rivera Y, Escalera-Antezana JP, et al. Клинические, лабораторные и визуальные особенности COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Travel Med Infect Dis (2020) 34: 101623. doi: 10.1016 / j.tmaid.2020.101623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5.Ли Р., Тиан Дж., Ян Ф, Львов Л, Ю Дж, Сан Джи и др. Клинические характеристики 225 пациентов с COVID-19 в специализированной больнице недалеко от Уханя, Китай. Дж. Клин Вирол (2020) 127: 104363. doi: 10.1016 / j.jcv.2020.104363

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Ге Х, Ван Х, Юань Х, Сяо Дж, Ван Ч, Дэн Т. и др. Эпидемиология и клиническая информация о COVID-19. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2020) 39: 1011–9. doi: 10.1007 / s10096-10020-03874-z

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8.Чжао М. Цитокиновый шторм и иммуномодулирующая терапия при COVID-19: роль хлорохина и моноклональных антител против IL-6. Int J Antimicrob Agents (2020) 55: 105982. doi: 10.101016 / j.ijantimicag.102020.105982

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Гу ХХ, Плоткин С.А., Эдвардс К.М., Сетте А, Миллс К.Х.Г., Леви О. и др. Снижение иммунитета и микробных вакцин — семинар Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. Clin Vaccine Immunol (2017) 24: e00034–00017.doi: 10.01128 / CVI.00034-00017

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Моллер Дж., Кранер М.Э., Бурковски А. Больше, чем токсин: перечень белков анатоксиновых вакцин Clostridium tetani. Протеомы (2019) 7:15. doi: 10.3390 / proteomes7020015

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Rodrigues CMC, Chan H, Vipond C, Jolley K, Harrison OB, Wheeler J, et al. Типирование сложных менингококковых вакцин для понимания разнообразия и популяционной структуры основных вакцинных антигенов. Wellcome Open Res (2019) 3: 151. DOI: 10.12688 / wellcomeopenres.14859.12682. Электронная коллекция 12018.

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Альтшул С.Ф., Мэдден Т.Л., Шиффер А.А., Чжан Дж., Чжан З., Миллер В. и др. Gapped BLAST и PSI-BLAST: новое поколение программ поиска по базам данных белков. Nucleic Acids Res (1997) 25: 3389-402. DOI: 10.1093 / nar / 3325.3317.3389

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18.Молеро-Абрахам М., Лафуэнте Э.М., Флауэр Д.Р., Рече, Пенсильвания. Отбор консервативных эпитопов вируса гепатита С для пан-популяционной стимуляции Т-клеточных ответов. Clin Dev Immunol (2013) 2013: 601943. DOI: 10.1155 / 2013/601943

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Bui HH, Sidney J, Dinh K, Southwood S, Newman MJ, Sette A. Предсказание охвата населения диагностикой и вакцинами на основе Т-клеточных эпитопов. BMC Bioinf (2006) 7: 153.doi: 10.1186 / 1471-2105-1187-1153

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Хаббард SJ, Thornton JM. NACCESS, Компьютерная программа . Университетский колледж Лондона: факультет биохимии и молекулярной биологии (1993).

    Google Scholar

    22. Mathurin KS, Martens GW, Kornfeld H, Welsh RM. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. J Virol (2009) 83: 3528–39. doi: 10.1128 / JVI.02393-02308

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23.Егоров Е.С., Касатская С.А., Зубов В.Н., Израэльсон М., Наконечная Т.О., Староверов Д.Б. и др. Изменяющийся ландшафт репертуара наивных Т-клеточных рецепторов с возрастом человека. Front Immunol (2018) 9: 1618. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.01618. eCollection 02018.

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Моро-Гарсия М.А., Алонсо-Ариас Р., Лопес-Ларреа С. Молекулярные механизмы, участвующие в старении иммунного ответа Т-клеток. Curr Genomics (2012) 13: 589–602.doi: 10.2174 / 138920212803759749

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Сильвестер А.В., Митчелл Б.Л., Эдгар Дж. Б., Таормина С., Пелте С., Рухти Ф. и др. Широко нацеленные CD4 + и CD8 + Т-клетки, специфичные для цитомегаловируса человека, доминируют в компартментах памяти облученных субъектов. J Exp Med (2005) 202: 673–85. doi: 10.1084 / jem.20050882

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher CR, et al.Мишени Т-клеточного ответа на коронавирус SARS-CoV-2 у людей с заболеванием COVID-19 и у людей, не подвергшихся воздействию. Ячейка (2020) 20: 30610–3. doi: 10.1016 / j.cell.2020.05.015

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Макела М.Дж., Пухакка Т., Руусканен О., Лейнонен М., Сайкку П., Кимпимаки М. и др. Вирусы и бактерии в этиологии простуды. J Clin Microbiol (1998) 36: 539–42. doi: 10.1128 / JCM.1136.1122.1539-1542.1998

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Цзюй Б, Чжан Кью, Ге Дж, Ван Р, Сан Дж, Ге Х и др. Человеческие нейтрализующие антитела, вызванные инфекцией SARS-CoV-2. Nature (2020) 26: 020–2380. doi: 10.1101 / 2020.03.21.9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Франклин Р., Янг А., Нойман Б., Фернандес Р., Джоаннидес А., Рейяхи А. и др. Гомологичные белковые домены в вирусах SARS-CoV-2 и кори, эпидемического паротита и краснухи: предварительные доказательства того, что вакцина MMR может обеспечить защиту от COVID-19. medRxiv (2020) 1:10.doi: 10.1101 / 2020.04.10.20053207

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Roughan G, Nishida I. Концентрации длинноцепочечных белков-носителей ацилацила во время синтеза жирных кислот хлоропластами, выделенными из листьев гороха (Pisum sativum), сафлора (Carthamus tinctoris) и амаранта (Amaranthus lividus). Arch Biochem Biophys (1990) 276: 38–46. doi: 10.1016 / 0003-9861 (1090) -l

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34.Моска А., Леклерк М., Хьюго Дж. П. Разнообразие кишечной микробиоты и болезни человека: следует ли возвращать основных хищников в нашу экосистему? Front Microbiol (2016) 7: 455. DOI: 10.3389 / fmicb.2016.00455. eCollection 02016.

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Carrasco Pro S, Lindestam Arlehamn CS, Dhanda SK, Carpenter C, Lindvall M, Faruqi AA и др. Сходство эпитопов микробиоты либо ослабляет, либо усиливает иммуногенность антигенных эпитопов, связанных с заболеванием. PloS One (2018) 13: e0196551. DOI: 10.01

    / journal.pone.0196551. eCollection 0192018.

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Миллер А., Реанделар М.Дж., Фасцильоне К., Руменова В., Ли Ю., Г.Х. О. Корреляция между политикой всеобщей вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. medRxiv (2020) 0:12. doi: 10.1101 / 2020.03.24.20042937

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37.Curtis N, Sparrow A, Ghebreyesus TA, Netea MG. Рассмотрение вакцинации БЦЖ для снижения воздействия COVID-19. Ланцет (2020) 395: 1545–6. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (1520) 31025-31024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Мангтани П., Абубакар И., Арити С., Бейнон Р., Пимпин Л., Fine PE и др. Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Clin Infect Dis (2014) 58: 470–80. DOI: 10.1093 / cid / cit1790

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, et al. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep (2016) 17: 2562–71. doi: 10.1016 / j.celrep.2016.2511.2011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin Microbiol Infect (2019) 25: 1473–8. doi: 10.1016 / j.cmi.2019.1404.1020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Санчес-Рамон С., Конехеро Л., Нетеа М.Г., Санчо Д., Паломарес Ì, Субиза JL. Обученные вакцины на основе иммунитета: новая парадигма для разработки противоинфекционных препаратов широкого спектра действия. Front Immunol (2018) 9: 2936. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02936. eCollection 02018.

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46.Чхве Й.Дж., Блатт Д.Б., Ли Х.Д., Чхве Э. Связь между географическим регионом и вариациями иммунного ответа на пневмококковые конъюгированные вакцины в клинических испытаниях: систематический обзор и метаанализ. Int J Infect Dis (2020) 92: 261–8. doi: 10.1016 / j.ijid.2019.1012.1021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Cohn AC, MacNeil JR, Clark TA, Ortega-Sanchez IR, Briere EZ, Meissner HC, et al. Профилактика менингококковой инфекции и борьба с ней: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Recomm Rep (2013) 62: 1–28.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    48. Дэниэлс С.К., Роджерс П.Д., Шелтон К.М. Обзор пневмококковых вакцин: текущие рекомендации по полисахаридным вакцинам и будущие белковые антигены. J Pediatr Pharmacol Ther (2016) 21: 27–35. doi: 10.5863 / 1551-6776-5821.5861.5827

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Moller J, Kraner M, Sonnewald U, Sangal V, Tittlbach H, Winkler J, et al.Протеомика вакцин против дифтерийного анатоксина выявляет множество иммуногенных белков, которые могут способствовать защите человека от Corynebacterium diphtheriae. Vaccine (2019) 37: 3061–70. doi: 10.1016 / j.vaccine.2019.3004.3059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Habel JR, Nguyen THO, van de Sandt CE, Juno JA, Chaurasia P, Wragg K, et al. Субоптимальный SARS-CoV-2-специфический CD8 (+) Т-клеточный ответ, связанный с выраженным фенотипом HLA-A * 02: 01. Proc Natl Acad Sci U S A (2020) 10: 2015 486117. doi: 10.1101 / 2020.08.17.20176370

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Лан Дж., Дж. Дж., Ю. Дж., Шань С., Чжоу Х., Фань С. и др. Структура спайк-связывающего домена SARS-CoV-2, связанного с рецептором ACE2. Nature (2020) 581: 215–20. DOI: 10.1038 / s41586-41020-42180-41585

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Азкарат И.Г., Марин-Гарсия П., Абад П., Пиз-Бенавенте С., Пас-Арталь Е., Рече П.А. и др.Иммунодоминантные эпитопы IgG к Plasmodium falciparum при субклинической малярии. Sci Rep (2020) 10: 9398. DOI: 10.1038 / s41598-41020-66384-41590

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Quinzo MJ, Lafuente EM, Zuluaga P, Flower DR, Reche PA. Вычислительная сборка вакцины против цитомегаловируса человека после экспериментального наследия эпитопа. BMC Bioinf (2019) 20: 476. doi: 10.1186 / s12859-12019-13052-12856

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57.Алонсо-Падилья Дж., Лафуэнте Э.М., Рече, Пенсильвания. Компьютерный дизайн вакцины на основе эпитопа против вируса Эпштейна-Барра. J Immunol Res (2017) 2017: 9363750. doi: 10.1155 / 2017/9363750

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Кухдари П., Стефанати А., Лупи С., Валенте Н., Габутти Г. Вакцинация против менингококка В: реальный опыт и перспективы на будущее. Pathog Glob Health (2016) 110: 148–56. doi: 10.1080 / 20477724.20472016.21195072

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59.Солер-Гарсия А., Фернандес де Севилья М., Абад Р., Эстева С., Альсина Л., Васкес Дж. И др. Менингококковая болезнь серогруппы B у вакцинированных детей. J Pediatr Infect Dis Soc (2019) 21: 454–9. doi: 10.1093 / jpids / piz071

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Sheridan SL, Ware RS, Grimwood K, Lambert SB. Снижение риска коклюша у цельноклеточных животных по сравнению с реципиентами бесклеточной вакцины не связано ни с возрастом, ни с получением бустерных доз.

    Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *