Чем отличаются бактерии от вирусов: Бронхо-Мунал®

на ВДНХ открылась бесплатная выставка о борьбе человека с эпидемиями

С 17 сентября по 20 декабря 2021 года в павильоне №67 «Карелия» на ВДНХ будет работать выставка «Жизнь с вирусами». Экспозиция на актуальную сегодня тему рассказывает о вирусах и эпидемиях в разные периоды эволюции человечества и способах борьбы с ними. Вход свободный.

Гостей экспозиции ждут четыре тематических зала с историческими, аудиовизуальными и интерактивными экспонатами. В первом из них можно узнать, с какими эпидемиями и пандемиями, унесшими миллионы жизней, уже сталкивалось человечество в своей истории. Они оставили след и в культуре. Древнегреческий историк Фукидид, например, считал знаменитый афинский мор гневом богов. Сейчас мы понимаем эпидемии иначе, чем люди древности. Мы изучили природу возбудителей болезней и изобрели способы борьбы с ними. Гигиена, лекарства и вакцины сделали жизнь среди бактерий и вирусов относительно безопасной.

Второй зал откроет секреты встречающихся в жизни человека патогенов — от вирусов до прионов.

Посетители узнают, чем они отличаются друг от друга, как устроены вакцины, сколько времени и каким образом разрабатываются, какие основные мифы и вопросы окружают вакцинацию и что на это отвечает наука.

О том, как работает человеческий иммунитет, что такое коллективный иммунитет, почему он важен и как связан с вакцинацией населения, расскажет экспозиция третьей выставочной зоны. Здесь также можно получить представление о том, при каких условиях и особенностях происходит непростой процесс транспортировки вакцин.

Последний зал полностью посвящен пандемии сегодняшнего дня — первой в эпоху социальных сетей и массовой коммуникации. В нем можно будет узнать, как эксперты из разных областей, от экономистов до социологов, высказываются о том, насколько пандемия повлияла на разные общественные явления.

Экспозиция разработана с участием ведущих российских специалистов в сфере вирусологии, эпидемиологии и социологии. Среди них директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний имени
Е. И. Марциновского, МГМУ им. И.М. Сеченова, член-корреспондент РАН Александр Лукашев, доктор социологических наук, профессор, главный научный сотрудник, руководитель отдела теории и истории социологии Института социологии РАН, заведующая кафедрой НИУ ВШЭ Инна Девятко, директор Центра методологии федеративных исследований РАНХиГС, преподаватель факультета социальных наук МВШСЭН, старший научный сотрудник Института социологии РАН Дмитрий Рогозин, доктор биологических наук, вице-президент по биомедицинским исследованиям Сколковского института науки и технологий, академический руководитель образовательной программы «Анализ данных в биологии и медицине» НИУ ВШЭ Михаил Гельфанд.

Экспозицию можно увидеть с 17 сентября по 20 декабря 2021 года в павильоне №67 «Карелия» на ВДНХ. Вход на выставку бесплатный.

График работы: со вторника по воскресенье с 11:00 до 22:00, понедельник — технический день.

На выставке будут работать эксплейнеры — специалисты Политеха, которые простым и доступным языком рассказывают о сложных научных явлениях. Все видео, используемые в экспозиции выставки, сопровождаются субтитрами.

Проект организован ВДНХ и Политехническим музеем при поддержке Национальной иммунобиологической компании (Нацимбио) госкорпорации «Ростех». Выставка проходит в рамках Года науки и технологий в России.

Возрастная категория: 12+.

Переростки Биологи нашли самый большой из известных вирусов: Наука и техника: Lenta.ru

Несколько дней назад в американском научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences вышла статья с описанием самого большого из известных на сегодня вирусов – авторы назвали его Megavirus chilensis. Из-за внушительных по меркам микромира размеров – M. chilensis можно увидеть в обычный световой микроскоп – ученые сначала приняли его за бактерию. Это не первый гигантский вирус, обнаруженный за последнее время, и существование таких “нанопереростков” заставляет биологов пересмотреть имеющиеся гипотезы о происхождении и без того необычных созданий.

Исключения

Вирусы отличаются от всех остальных существ, обладающих генетической информацией в форме нуклеиновых кислот (более привычным было бы определение “живые существа”, однако в случае вирусов ученые до конца не определились, можно ли использовать этот термин), тем, что не могут самостоятельно размножаться – для воспроизведения эти существа используют гены и белоксинтезирующий аппарат своих жертв. Вирусы поселяются в клетках и заставляют их работать на собственные нужды – вместо того, чтобы производить необходимые для нормальной жизнедеятельности белки, клетка начинает синтезировать белки вируса. Постепенно зараженная клетка полностью заполняется вирусными частицами, в какой-то момент ее оболочка разрывается, и “новорожденные” выходят наружу (этот экстремальный сценарий развития вирусов — не единственный из возможных, но, безусловно, самый эффектный).

На самом деле, мимивирус был выделен из амебы Acanthamoeba polyphaga еще в 1992 году, но получившие его ученые приняли крупные образования за не представляющих особого интереса бактерий. Десятью годами позже исследователи решили таки заняться их изучением, и вдруг столкнулись с тем, что им никак не удается разрушить клеточные стенки бактерий – рутинная операции в микробиологии, но невыполнимая для вирусов, у которых клеточных стенок нет.

До начала нового тысячелетия считалось, что все вирусы отличаются весьма скромными размерами. Это казалось естественным следствием генетического аскетизма — так как вирусы не занимаются никакой активной жизнедеятельностью, а только ищут новые жертвы и воспроизводят сами себя (да и то силами зараженных клеток), им не нужно “носить с собой” множество генов и белков. Диаметр в несколько десятков, в крайнем случае, в пару сотен нанометров, конечно, не считался определяющим признаком вирусов, но уж точно был их обязательной чертой. Но в 2003 году группа ученых описала нечто, по всем признакам напоминавшее вирус, но бывшее в несколько раз больше, чем надо. Странную находку назвали мимивирусом.

Спустя пять лет исследователи нашли еще одного вируса-гиганта. Как и предыдущий рекордсмен, он обитал в клетках амеб, живущих в башенном охладителе. “Неправильный” вирус по размерам превосходил своего предшественника, поэтому ученые назвали его мамавирусом. Изучая нового чемпиона, специалисты обнаружили еще одну удивительную вещь – внутри мамавируса обитал еще один крошечный вирус-паразит. До сих пор о возможности существования таких двойных паразитов не шло речи даже в теории.

Общий предок

Постепенно стало очевидно, что гигантские вирусы с огромными геномами – это не единичные причуды природы, а относительно распространенные создания (за несколько лет специалисты открыли еще несколько “родственников” мама- и мимивирусов). Изучение их ДНК принесло еще один сюрприз – среди генов “переростков” исследователи нашли последовательности, необходимые для синтеза белков. Наличие этих генов у паразитов, полностью полагающихся на белоксинтезирующий аппарат клетки-хозяина, во-первых, окончательно размыло границы между вирусами и бактериями, а, во-вторых, вновь поставило вопрос о происхождении вирусов. Вновь – потому что на сегодняшний день ученые так и не пришли к единому мнению по этому поводу.

Специалисты пытаются понять, как появились странные вирусы с “лишними” генами – возникли они в эволюции один раз как забавная случайность или же такие вирусы и есть норма, а более привычные их собратья с течением времени просто избавились от ненужного генетического груза. Для того чтобы сделать выбор в пользу одного из этих предположений, необходимо сравнить геномы нескольких гигантских вирусов, которые достаточно далеко отстоят друг от друга в эволюционном плане. До самого недавнего времени такой возможности у исследователей не было – вирусы, геномы которых были расшифрованы, находились на слишком близко “растущих” ветвях эволюционного дерева.

Ситуация изменилась несколько лет назад, когда ученые под руководством профессора Жана-Мишеля Клавери (Jean-Michel Claverie) выделили новый вид гигантских вирусов из образцов прибрежных вод, взятых возле морской биологической станции Лас Крусес в Чили. По габаритам Megavirus chilensis уверенно занял первое место среди всех вирусов-гигантов – диаметр покрытых длинными выростами частиц превышал 680 нанометров. Далеко не все бактерии дорастают до такого размера.

Генетически M. chilensis тоже оставил позади всех конкурентов: по сравнению с самыми крупными из гигантов – мимивирусами — геном мегавируса на 6,5 процентов длиннее. При этом 23 процента генов гиганта являются уникальными – то есть у них нет “родственников” среди генов мама- и мимивирусов. Остальные последовательности, кодирующие белки, в той или иной степени сходны с генами мимивирусов.

Как полагают авторы, полученные ими результаты подтверждают гипотезу о происхождении гигантских вирусов от общего предка еще больших размеров и с еще более сложным геномом. Ученые даже составили список генов, присутствующих как у мими- так и у мегавирусов и, предположительно, унаследованных от этого самого общего предка. Появление у мегавирусов специфичных генов, часть из которых необходима для обеспечения синтеза белков, Клавери и коллеги списали на горизонтальный перенос – прямое заимствование организмами генов у своих сородичей. В микромире этот процесс весьма распространен.

К сожалению, найти неоспоримые подтверждения этой гипотезы, скорее всего, исследователям не удастся. В отличие от динозавров, состоящих из десятков килограммов мяса и хорошо сохраняющихся в окаменевшем виде костей, вирусы не оставляют материальных следов своего существования. Ученые делают выводы об эволюции вирусов и бактерий, основываясь на исследовании ДНК их потомков. Впрочем, этот метод, несмотря на порой слишком широкие возможности для интерпретаций, дает вполне убедительные результаты.

Роман Иванов:«Коронавирус старается стать невидимым для иммунитета человека»

Краснодар, 24 ноября – Юг Times, Григорий Антипенко. В Сочи ученые приступили к разработке новых препаратов и РНК-вакцин для борьбы с инфекциями, которые могут стать альтернативой имеющимся.

С самого начала пандемии обществу не хватает информации о том, что с ним происходит. То снижающиеся, то возрастающие данные официальной статистики зачастую дезориентируют людей, новости о появлении новых штаммов вируса сеют панику, а масштабная кампания по вакцинации ставит перед проблемой выбора. О том, как работают различные типы вакцин, могут ли появиться другие технологии и как ведет себя в организме сам COVID-19, рассказал собеседник «Юг Times».

РОМАН ИВАНОВ, директор научного центра трансляционной медицины Научно-технологического университета «Сириус».

— Роман Алексеевич, тема вирусов уже долгое время актуальна, но подробных публичных разъяснений об их работе в организме мало. Как происходит реакция организма человека на вирус? 

— При попадании вируса в организм он проникает в клетки, взаимодействуя с рецепторами — белками, находящимися на клеточной поверхности. SARS-CoV-2 — коронавирус — состоит из белковых молекул, окружающих молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК), в которой закодирована информация о вирусных белках. Попав в клетку, вирусная РНК начинает размножаться и использовать молекулярную машинерию клетки для синтеза вирусных белков. Размножение вируса приводит к гибели клеток, что в случае с легкими провоцирует пневмонию, а из-за повреждения клеток внутренней оболочки сосудов развиваются микротромбозы, нарушается кровообращение в мелких сосудах.

Размножение вируса, гибель клеток запускают молекулярные механизмы воспаления. Особое значение в случае COVID-19 имеет то, что у некоторых заболевших клетки иммунной системы, в которых также размножается вирус, вырабатывают слишком много цитокинов — белков, запускающих механизмы воспаления. Такая чрезмерная активация клеток иммунной системы при COVID-19 иногда наносит гораздо больше вреда, чем пользы. 

Клетки, в которые попал вирус, расщепляют вирусные белки и показывают их фрагменты на своей поверхности лимфоцитам — важнейшим клеткам иммунной системы. Демонстрация этих чужеродных молекул запускает иммунный ответ — размножение В-лимфоцитов и продукцию ими антител, которые нейтрализуют циркулирующий в крови вирус. И размножение Т-лимфоцитов, которые способны узнавать и уничтожать пораженные вирусом клетки. Примерно через две недели после заражения человек, как правило, приобретает способность удалить вирус из организма — если за это время быстрое размножение вируса и неадекватная реакция иммунной системы, приводящая к чрезмерному воспалению, не сделали ситуацию критической.

 

— Чем отличается реакция вакцинированного или ранее переболевшего человека на вирус? 

— Если вирус попадает в организм человека, который ранее уже с ним сталкивался — переболел или был вакцинирован, он быстро нейтрализуется циркулирующими в крови антителами. А если антител уже недостаточно, то длительно остающиеся в организме лимфоциты быстро размножаются и обеспечивают защиту гораздо быстрее, чем при первичном контакте с вирусом. В результате патологические процессы не успевают развиться, инфекция протекает в легкой форме.

 ТЕХНОЛОГИИ ОТЛИЧАЮТСЯ 

— Чем отличается мРНКвакцина от векторной, традиционной? В чем сильные и слабые стороны каждой из них? 

— Цель вакцинации — формирование иммунологической памяти и достаточной напряженности иммунитета. Вводя вакцину, мы знакомим иммунную систему с определенным микроорганизмом — вирусом или бактерией, при этом человек не заболевает, но его иммунные клетки запоминают отдельные черты возбудителя — антигены.

Если спустя какое-то время встреча с настоящей инфекцией все же состоится, лимфоциты узнают «врага» и среагируют своевременно, не дав ему распространиться по организму и поразить большое число клеток. Это, кстати, объясняет, почему вакцинированный человек все-таки может заразиться, но при этом болезнь у него, скорее всего, будет протекать в легкой форме: иммунная система просто не даст возбудителю развернуться в полную силу. 

Такого эффекта можно достичь несколькими путями — ввести убитый, неспособный размножаться вирус, фрагменты которого клетки будут демонстрировать лимфоцитам, запуская иммунный ответ. Такой механизм используется в вакцине «КовиВак». 

Или использовать так называемый рекомбинантный (безвредный) вирус, в который введен ген, кодирующий один из белков SARS-CoV-2. Этот белок становится частью оболочки вакцинного вируса. Эта новая технология использована в вакцине «Спутник V». При попадании в клетку рекомбинантного вируса на его белки, включая белок SARS-CoV-2, запускается иммунный ответ.

Размножения вируса и повреждения клеток при этом не происходит. 

Третий способ запустить иммунный ответ — доставить в клетку непосредственно молекулу РНК, без каких-либо вирусных белков. Из этой молекулы тут же напрямую начинает синтезироваться белок вируса или его фрагмент. Это позволяет очень быстро запустить иммунный ответ. Напряженность иммунного ответа после применения РНК-вакцин самая сильная, степень защиты несколько выше, чем у других вакцин, — соперничать с ними может только «Спутник V». И поскольку это лишь один из нескольких белков, необходимых для сборки вирусной частицы, отсутствует даже теоретическая возможность размножения вакцинного вируса. 

То, что белок в данном случае синтезируется самой клеткой, делает его очень похожим на вирусный белок, синтезируемый клеткой при инфицировании ее вирусом, — это повышает шансы на то, что иммунный ответ будет максимально эффективным. Отсутствие других вирусных белков в мРНК делает иммунный ответ более специфичным, теоретически снижая вероятность нежелательных иммунных реакций.  

Важно, что при наличии отработанных технологий разработки и производства РНК-вакцин можно достаточно быстро модифицировать молекулы мРНК и создать вакцину против новых штаммов вируса или нового возбудителя. Нужно лишь вставить последовательность нуклеотидов, кодирующих новый вариант вирусного белка. При производстве матричных РНКвакцин не используются клеточные культуры, что уменьшает число проблематичных технологических процессов, снимает свойственные другим типам вакцин риски контаминации клеточных культур другими вирусами. 

— В каких странах и для борьбы с какими вирусами используются мРНКвакцины и почему в России до сих пор их нет? 

— Технология производства матричных РНК-вакцин непроста. Работать с мРНК сложно, поскольку эти молекулы очень нестабильны и быстро разрушаются. Чтобы доставить их в клетку, необходим инжиниринг самой молекулы, чтобы сделать ее более стабильной и не вызывающей побочных эффектов. Нужны и особые вещества, облегчающие попадание мРНК в клетку. Молекула мРНК упаковывается в так называемые липидные наночастицы — комплекс из нескольких сложных молекул, которые защищают ее от разрушения и, взаимодействуя с мембраной клетки, обеспечивают проникновение в нее мРНК. 

Технологии разработки мРНК-вакцин появились недавно и в России развиты недостаточно. Ведь и за рубежом первыми одобренными вакцинами стали именно вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции. А технологий производства мРНК-вакцин в России нет вовсе. 

Вместе с тем возможность очень быстрой разработки мРНК-вакцин при появлении любого нового патогена — американская компания Moderna сделала это в начале 2019 года за 42 дня — делает наличие этой технологии в научно-производственном арсенале государства обязательным. Лишь при возможности быстро разрабатывать и производить все основные классы тест-систем и лекарственных препаратов, необходимых для диагностики, профилактики и лечения инфекционных заболеваний, можно обеспечить готовность страны к новым инфекциям. Которые, к сожалению, неизбежно будут появляться. 

ПОСЛЕДСТВИЯ ПРЕДСКАЗУЕМЫ 

— От оспы привили мир раз и навсегда, почему такое невозможно ни с гриппом, ни с коронавирусом? 

— И SARS-CoV-2, и вирус гриппа способны быстро мутировать, снижая эффективность иммунного ответа. Это своего рода игра макро- и микроорганизма, в которой вирус, изменяя или скрывая свои поверхностные белки, старается стать невидимым для клеток иммунной системы. Такая маскировка позволяет ему размножиться и распространиться по клеткам организма-хозяина. Поэтому при появлении новых вариантов вируса придется проходить повторную вакцинацию, в том числе новыми вариантами вакцин, созданными с учетом генетических особенностей новых вариантов. Стоит отметить, что мРНК для этих целей очень подходят — запуск производства нового варианта вакцины в их случае гораздо проще. 

— Один из сложных моментов для граждан при необходимости вакцинироваться состоит в том, что новые типы вакцин вмешиваются в программу организма, изменяя ее. Последствия такого вмешательства не изучены. Какие могут быть проблемы, есть ли опасения у самих ученых? 

— Матричные РНК-вакцины, как и вирусы, действуют по механизмам, используемым нашими клетками, чтобы производить белки, из которых они состоят. Клетки синтезируют белки на основании информации, закодированной в наших генах, состоящих из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Каждый ген кодирует определенный белок. Процесс производства белка нашей клеткой упрощенно выглядит так: на основании последовательности, содержащейся в ДНК, внутри клетки сначала синтезируется мРНК, которая, по сути, является матрицей, или инструкцией, для последующей сборки белка. Таким образом, доставляя в клетку молекулу мРНК, кодирующую вирусный белок, мы предоставляем ей готовую инструкцию, по которой она тут же его синтезирует, запуская иммунный ответ. Собственно, то же самое делает и вирус SARS-CoV-2 — заставляет клетку по своей РНК синтезировать собственные белки, необходимые для размножения. Таким образом, мРНК-вакцины, как и другие используемые типы вакцин, лишь копируют те механизмы, которые происходят в клетке — как в норме, так и при вирусной инфекции. Поэтому ожидать от их применения каких-то совершенно неожиданных неблагоприятных эффектов не стоит. 

— Можно ли вакцинировать одновременно от гриппа и коронавируса? Или должен быть промежуток времени, если да, то какой? 

— Введение вакцин от гриппа и коронавируса может быть осуществлено в один день, необходимости выдерживать какой-либо промежуток времени нет. Этот принцип используется в медицине уже не один десяток лет, например, вакцина MMR выполняется детям в возрасте 12 месяцев, в организм попадают сразу три живых вируса: кори, краснухи и паротита. При вакцинации грудных детей применяют комбинацию столбнячного, дифтерийного и коклюшного анатоксинов, инактивированной вакцины против полиомиелита и гемофильной инфекции типа b, вируса гепатита В. Примеров множество. Конечно, речь в данном случае идет о здоровых людях, в случае наличия у пациента тяжелой сопутствующей патологии решение о сроках и порядке вакцинопрофилактики должно приниматься лечащим врачом индивидуально. 

ОПАСНЕЕ КОРОНАВИРУСА 

— Что вы вкладываете в понятие новых подходов к лечению инфекций? Некоторые препараты известны еще с незапамятных времен. Считаете, что они уже не дают эффекта? 

— Такие препараты как парацетамол являются симптоматическими, они влияют на некоторые симптомы инфекции, а не ее причину — возбудителя заболевания. Новые инфекционные заболевания — такие как COVID-19 — большой вызов, поскольку препаратов, специфически воздействующих на вирус, при возникновении эпидемии новой инфекции просто не может быть. Но и старые, хорошо известные возбудители, такие как болезнетворные бактерии, меняются, вырабатывая устойчивость к существующим антибиотикам. Ученые полагают, что в 10-15-летней перспективе антибиотикорезистентные бактерии будут представлять куда большую угрозу, чем даже нынешняя пандемия COVID-19. Достаточно быстро развивается устойчивость и к новым, только что разработанным антибиотикам. Поэтому необходимы новые подходы — такие как разрабатываемые в университете «Сириус» потенциаторы антибиотиков, блокирующие механизмы устойчивости бактерий и повышающие эффективность существующих антибиотиков. 

— Как вы будете испытывать ваши препараты и вакцины? 

— Разработанные инновационные препараты сначала подвергаются испытаниям на клеточных культурах и лабораторных животных с целью подтверждения того, что они оказывают необходимые биологические эффекты. Далее препараты должны пройти полный комплекс фармацевтических исследований, подтверждающих их чистоту, то есть отсутствие нежелательных примесей, в том числе при хранении. Должны быть получены доказательства того, что разработанный процесс производства инновационных препаратов позволяет обеспечить стабильно высокое их качество. Затем препараты проходят комплекс исследований безопасности на лабораторных животных в соответствии с международными требованиями. И только после этого, при условии получения разрешения Министерства здравоохранения, можно будет приступить к проведению клинических исследований с участием добровольцев. 

— В самом начале пандемии вакцину от коронавируса испытывали на обезьянах из сочинского питомника. Однако некоторые эксперты говорят, что приматы не являются модельными животными для COVID-19. Как вы можете это прокомментировать? 

— Приматы использовались и используются как отечественными, так и зарубежными разработчиками вакцин против SARS-CoV-2. Даже если с клинической точки зрения течение заболевания у нечеловекообразных обезьян отличается от такового у человека, основная цель доклинических исследований вакцин — оценка иммуногенности и безопасности. А для решения этих задач исследования на приматах оптимальны. 

— Будете ли вы добиваться признания разработок на мировом уровне? Почему у России наблюдаются сложности с международным признанием ее вакцин, как это было со «Спутником»? Возникали ли сложности по другим вакцинам? 

— Мы ожидаем, что результаты проекта по разработке мРНК-вакцин в университете «Сириус» действительно будут представлять интерес для зарубежных партнеров. В вопросе о регистрации «Спутника V» в Европейском союзе много политики. Однако есть и успешные кейсы: российские лекарства и вакцины, например, вакцина против желтой лихорадки, производимая Институтом имени М. П. Чумакова, экспортируется во многие государства. Да и «Спутник V» уже зарегистрирован в десятках стран по всему миру. Эффективные инновационные препараты всегда востребованы. 

ДОСЬЕ «ЮГ TIMES»

Роман Алексеевич Иванов родился в Екатеринбурге 2 августа 1977 года. В 2000 году окончил с красным дипломом Уральскую государственную медицинскую академию. 

В 2005 году окончил аспирантуру по направлению «иммунология и инфекционные заболевания» в Айкмановском институте и в отделении гематологии Университетского медицинского центра города Утрехт, Нидерланды. По результатам публичной защиты диссертации присвоена ученая степень PhD. 

До октября 2019 года — вице-президент по исследованиям и разработкам крупнейшей российской высокотехнологичной фармацевтической компании BIOCAD. Руководил работой по созданию оригинальных препаратов на основе моноклональных антител. Исследовательская команда под его руководством полностью разработала технологию создания сложных биологических препаратов от гена до готовой лекарственной формы. Нетакимаб (анти-IL17) и пролголимаб (анти-PD1), первые российские оригинальные препараты моноклональных антител, в настоящее время зарегистрированы в России, клинические исследования этих препаратов проводятся за рубежом, в том числе в странах Евросоюза.

За всеми важными новостями следите в Telegram и Twitter

Клеточная биология инфекции — молекулярная биология клетки

Мы только что увидели, что патогены представляют собой разнообразный набор агентов. Соответственно, существуют разнообразные механизмы, с помощью которых патогены вызывают заболевание. Но для выживания и успеха всех патогенов необходимо, чтобы они колонизировали хозяина, достигли соответствующей ниши, избегали защиты хозяина, реплицировались и выходили из инфицированного хозяина, чтобы распространиться на неинфицированного. В этом разделе мы исследуем общие стратегии, которые используются многими патогенами для выполнения этих задач.

Патогены преодолевают защитные барьеры и колонизируют хозяина

Первым шагом в заражении является колонизация патогеном хозяина. Большинство частей человеческого тела хорошо защищены от окружающей среды толстым и довольно прочным кожным покровом. Защитные границы в некоторых других тканях человека (глаза, носовые ходы и дыхательные пути, рот и пищеварительный тракт, мочевыводящие пути и женские половые пути) менее надежны. Например, в легких и тонком кишечнике, где кислород и питательные вещества, соответственно, абсорбируются из окружающей среды, барьер представляет собой всего лишь один монослой эпителиальных клеток.

Кожа и многие другие поверхности барьерного эпителия обычно плотно заселены нормальной флорой. Некоторые бактериальные и грибковые патогены также колонизируют эти поверхности и пытаются вытеснить нормальную флору, но большинство из них (а также все вирусы) избегают такой конкуренции, преодолевая эти барьеры, чтобы получить доступ к незанятым нишам внутри хозяина.

Раны барьерного эпителия, включая кожу, позволяют патогенам напрямую проникать внутрь хозяина. Этот путь проникновения не требует особой специализации со стороны патогена.Действительно, многие представители нормальной флоры могут вызвать серьезные заболевания, если попадают через такие раны. Например, анаэробные бактерии рода Bacteroides переносятся как безвредная флора с очень высокой плотностью в толстой кишке, но они могут вызвать опасный для жизни перитонит, если попадают в брюшную полость через перфорацию в кишечнике, вызванную травмой. операция или инфекция стенки кишечника. Staphylococcus из кожи и носа или Streptococcus из горла и рта также являются причиной многих серьезных инфекций, возникающих в результате нарушения эпителиальных барьеров.

Специализированным патогенам, однако, не нужно ждать своевременной раны, чтобы позволить им получить доступ к своему хозяину. Особенно эффективный способ проникновения патогена через кожу — поймать поездку в слюне кусающегося насекомого. Многие членистоногие питаются сосанием крови, а различные группы бактерий, вирусов и простейших развили способность выживать в членистоногих, так что они могут использовать этих кусающих животных в качестве векторов для распространения от одного млекопитающего-хозяина к другому.Как обсуждалось ранее, простейшее животное Plasmodium , вызывающее малярию, в своем жизненном цикле развивается через несколько форм, в том числе некоторые из них предназначены для выживания у человека, а некоторые — для выживания у комара (см.). Вирусы, которые распространяются через укусы насекомых, включают возбудителей нескольких типов геморрагической лихорадки, включая желтую лихорадку и лихорадку денге, а также возбудителей многих видов вирусного энцефалита (воспаления головного мозга).Все эти вирусы приобрели способность реплицироваться как в клетках насекомых, так и в клетках млекопитающих, как это требуется для передачи вируса насекомым-вектором. Переносимые с кровью вирусы, такие как ВИЧ, которые не способны реплицироваться в клетках насекомых, редко, если вообще когда-либо, передаются от насекомого человеку.

Эффективное распространение патогена через насекомых-переносчиков требует, чтобы отдельные насекомые потребляли пищу с кровью множества млекопитающих-хозяев. В нескольких поразительных случаях патоген, по-видимому, изменяет поведение насекомого, так что его передача более вероятна.Как и большинство животных, муха цеце (укус которой распространяет простейшего паразита Trypanosoma brucei , вызывающего сонную болезнь в Африке) перестает есть, когда насыщается. Но мухи цеце, несущие трипаносомы, кусают гораздо чаще и глотают больше крови, чем неинфицированные мухи. Присутствие трипаносом ухудшает функцию механорецепторов насекомых, которые измеряют кровоток через пищевод для оценки наполнения желудка, эффективно заставляя муху цеце думать, что она все еще голодна.Бактерия Yersinia pestis , вызывающая бубонную чуму, использует другой механизм, гарантирующий, что блоха, несущая ее, кусает неоднократно: она размножается в передней кишке блохи, образуя агрегированные массы, которые в конечном итоге увеличиваются и физически блокируют пищеварительный тракт. После этого насекомое не может нормально питаться и начинает голодать. Во время неоднократных попыток утолить аппетит, некоторые бактерии из передней кишки попадают в место укуса, передавая чуму новому хозяину ().

Рисунок 25-18

Распространение чумы. На этой микрофотографии показан пищеварительный тракт, отделенный от блохи, которая около двух недель назад обедала кровью животного, инфицированного чумной бактерией Yersinia pestis. Бактерии, размножающиеся в кишечнике блох, производят (подробнее …)

Патогенов, колонизирующих эпителии, которых следует избегать уничтожения хозяином

Прокатиться через кожу на хоботке насекомого — это лишь одна из стратегий, которые патогены используют для прохождения через начальные барьеры защиты хозяина.В то время как многие барьерные зоны, такие как кожа, рот и толстый кишечник, густо населены нормальной флорой, другие, включая нижнее легкое, тонкий кишечник и мочевой пузырь, обычно остаются почти стерильными, несмотря на относительно прямой доступ к окружающей среде. Эпителий в этих зонах активно сопротивляется бактериальной колонизации. Как обсуждалось в главе 22, респираторный эпителий покрыт слоем защитной слизи, и скоординированное биение ресничек сметает слизь, захваченные бактерии и мусор вверх и из легких.Эпителий, выстилающий мочевой пузырь и верхние отделы желудочно-кишечного тракта, также имеет толстый слой слизи, и эти органы периодически промываются мочеиспусканием и перистальтикой, соответственно, для вымывания нежелательных микробов. Патогенные бактерии и паразиты, инфицирующие эти эпителиальные поверхности, обладают определенными механизмами преодоления этих механизмов очистки хозяина. Те, что инфицируют мочевыводящие пути, например, сопротивляются промывающему действию мочи, плотно прилипая к эпителию мочевого пузыря через специфические адгезины , , белки или белковые комплексы, которые распознают и связываются с молекулами поверхности клетки-хозяина.Важную группу адгезинов в уропатогенных штаммах E. coli составляют компоненты P pili (см.), Которые помогают бактериям инфицировать почки. Эти поверхностные выступы могут иметь длину в несколько микрометров и, таким образом, способны покрывать толщину защитного слоя слизи. На кончике каждой пилуса находится белок, который прочно связывается с определенным дисахаридом, связанным с гликолипидом, который находится на поверхности клеток мочевого пузыря и почки ().

Рисунок 25-19

Уропатогенный E.coli и P. pili. (A) Сканирующая электронная микрофотография уропатогенной E. coli , частой причины инфекций мочевого пузыря и почек, прикрепленной к поверхности эпителиальных клеток в мочевом пузыре инфицированной мыши. (B) Бактерии крупным планом (подробнее …)

Одним из самых сложных органов для колонизации микробов является желудок. Помимо перистальтического промывания и защиты толстым слоем слизи, желудок наполнен кислотой (средний pH ~ 2). Эта экстремальная среда смертельна для почти всех бактерий, попадающих в пищу.Тем не менее, он заселен выносливой и предприимчивой бактерией Helicobacter pylori , которая только недавно была признана основным возбудителем язвы желудка и, возможно, рака желудка. Хотя старые методы лечения язв (кислотоснижающие препараты и мягкие диеты) все еще используются для уменьшения воспаления, короткий и относительно дешевый курс антибиотиков теперь может эффективно вылечить пациента от рецидивирующей язвы желудка. Гипотеза о том, что язва желудка может быть вызвана стойкой бактериальной инфекцией слизистой оболочки желудка, первоначально была встречена со значительным скептицизмом.Это было окончательно доказано молодым австралийским врачом, который сделал первое открытие: он выпил колбу с чистой культурой H. pylori и у него развилась типичная язва. Один из способов выживания H. pylori в желудке — выработка фермента уреаза , который превращает мочевину в аммиак и диоксид углерода; Таким образом, бактерия окружает себя слоем аммиака, который нейтрализует желудочную кислоту в непосредственной близости от нее. Бактерии также экспрессируют по крайней мере пять типов адгезинов, которые позволяют им прикрепляться к эпителию желудка, и они производят несколько цитотоксинов, которые разрушают эпителиальные клетки желудка, создавая болезненные язвы.Возникающее в результате хроническое воспаление способствует пролиферации клеток и, таким образом, предрасполагает инфицированного человека к раку желудка.

Более яркий пример активной колонизации — это Bordetella pertussis , бактерия, вызывающая коклюш. Первым шагом инфекции, вызванной B. pertussis , является колонизация респираторного эпителия. Бактерии обходят нормальный механизм очистки (мукоцилиарный эскалатор , описанный в главе 22), плотно связываясь с поверхностью реснитчатых клеток и размножаясь на них. B. pertussis экспрессирует по меньшей мере четыре типа адгезинов, которые прочно связываются с конкретными гликолипидами на реснитчатых клетках. Прикрепившиеся бактерии производят различные токсины, которые в конечном итоге убивают реснитчатые клетки, снижая способность хозяина избавляться от инфекции. Наиболее известным из них является токсин коклюша , который, как и токсин холеры, является ферментом рибозилирования АДФ. Он АДФ-рибозилирует α-субъединицу G-протеина G _и , вызывая нарушение регуляции аденилатциклазы клетки-хозяина и избыточное производство циклического АМФ (обсуждается в главе 15).Не довольствуясь этим, B. pertussis также продуцирует собственную аденилатциклазу, которая неактивна, если не связана с эукариотическим кальмодулином, связывающим кальмодулин Ca ²⁺ . Таким образом, продуцируемый бактериями фермент активен только в цитоплазме эукариотической клетки. Хотя и B. pertussis , и V. cholerae обладают одинаковым эффектом резкого повышения уровня цАМФ в клетках-хозяевах, к которым они прикрепляются, симптомы заболеваний очень разные, потому что эти две бактерии колонизируют разные участки организма-хозяина: Б.pertussis колонизирует дыхательные пути и вызывает приступообразный кашель, тогда как V. cholerae колонизирует кишечник и вызывает водянистую диарею.

Не все примеры специфической колонизации требуют, чтобы бактерия экспрессировала адгезины, которые связываются с гликолипидами или белками клетки-хозяина. Энтеропатогенный E. coli , вызывающий диарею у детей раннего возраста, вместо этого использует систему секреции типа III (см.) Для доставки своего собственного экспрессируемого бактериями рецепторного белка (называемого Tir) в клетку-хозяин ().После того, как Tir вставлен в мембрану клетки-хозяина, поверхностный белок бактерии связывается с внеклеточным доменом Tir, вызывая замечательную серию событий внутри клетки-хозяина. Во-первых, белок рецептора Tir фосфорилируется по остаткам тирозина тирозинкиназой белка хозяина. В отличие от эукариотических клеток, бактерии обычно не фосфорилируют тирозиновые остатки, однако Tir содержит пептидный домен, который является специфическим мотивом узнавания для эукариотической тирозинкиназы. Полагают, что фосфорилированный Tir рекрутирует члена семейства малых GTPases Rho, который способствует полимеризации актина посредством ряда промежуточных стадий (обсуждаемых в главе 16).Полимеризованный актин образует уникальный выступ на клеточной поверхности, называемый пьедесталом , который выталкивает плотно прилегающие бактерии вверх примерно на 10 мкм от поверхности клетки-хозяина (,).

Рисунок 25-20

Взаимодействие энтеропатогенной E. coli (EPEC) с клетками-хозяевами. (A) Когда EPEC контактирует с эпителиальной клеткой в ​​слизистой оболочке кишечника человека, он доставляет бактериальный белок Tir в клетку-хозяина через систему секреции типа III. Затем Тир вставляет в (подробнее …)

Эти примеры колонизации хозяина иллюстрируют важность коммуникации между хозяином и патогеном в процессе заражения. Патогенные организмы приобрели гены, кодирующие белки, специфически взаимодействующие с определенными молекулами клеток-хозяев. В некоторых случаях, таких как аденилатциклаза B. pertussis , предок патогена мог получить ген от своего хозяина, тогда как в других, таких как Tir, случайная мутация могла дать начало белковым мотивам, которые распознаются партнер эукариотического белка.

Внутриклеточные патогены имеют механизмы как для входа, так и для выхода из клеток-хозяев

Многие патогены, включая V. cholerae и B. pertussis , заражают своего хозяина, не проникая в клетки-хозяева. Однако другие, включая все вирусы и многие бактерии и простейшие, являются внутриклеточными патогенами . Их предпочтительная ниша для репликации и выживания находится в цитоплазме или внутриклеточных компартментах конкретных клеток-хозяев. У этой стратегии есть несколько преимуществ.Патогены недоступны для антител и (обсуждается в главе 24), и они не являются легкими мишенями для фагоцитарных клеток (обсуждается ниже). Однако такой образ жизни требует, чтобы патоген развил механизмы проникновения в клетки-хозяева, поиска подходящей субклеточной ниши, где он может реплицироваться, и выхода из инфицированной клетки для распространения инфекции. В оставшейся части этого раздела мы рассмотрим некоторые из множества способов, которыми отдельные внутриклеточные патогены используют и изменяют биологию клетки-хозяина для удовлетворения этих требований.

Вирусы связываются с молекулами, отображаемыми на поверхности клетки-хозяина

Первым шагом для любого внутриклеточного патогена является связывание с поверхностью клетки-мишени-хозяина. Для вирусов связывание осуществляется за счет ассоциации вирусного поверхностного белка со специфическим рецептором на поверхности клетки-хозяина. Конечно, рецептор клетки-хозяина не развился с единственной целью — позволить патогену связываться с ним; все эти рецепторы имеют другие функции. Первым таким идентифицированным «вирусным рецептором» был E.coli , который позволяет лямбда бактериофага связываться с бактерией. Его нормальная функция — транспортный белок, отвечающий за усвоение мальтозы.

Вирусы, которые инфицируют клетки животных, обычно используют молекулы рецепторов клеточной поверхности, которые либо очень многочисленны (такие как олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту, которые используются вирусом гриппа), либо уникально обнаружены в тех типах клеток, в которых вирус может реплицироваться. (например, рецептор фактора роста нервов, никотиновый рецептор ацетилхолина или белок межклеточной адгезии N-CAM, все из которых используются вирусом бешенства для специфического заражения нейронов).Часто один тип рецептора используется многими типами вирусов, а некоторые вирусы могут использовать несколько разных рецепторов. Более того, разные вирусы, инфицирующие один и тот же тип клеток, могут использовать разные рецепторы. Например, гепатит вызывается по крайней мере шестью вирусами, каждый из которых преимущественно реплицируется в клетках печени. Рецепторы четырех вирусов гепатита были идентифицированы, и все они разные. Рецепторы не обязательно должны быть белками; Вирус простого герпеса, например, связывается с протеогликанами гепарансульфата через специфические белки вирусной мембраны.

Часто вирусам требуются как первичный рецептор, так и вторичный корецептор для эффективного прикрепления и проникновения в клетки-хозяева. Важный пример — ВИЧ. Его первичный рецептор — CD4, белок, участвующий в иммунном распознавании, который находится на поверхности многих Т-клеток и макрофагов (обсуждается в главе 24). Для проникновения вируса также требуется наличие корецептора, либо CCR5 (рецептор для β-хемокинов), либо CXCR4 (рецептор для α-хемокинов), в зависимости от конкретного варианта вируса ().Макрофаги чувствительны только к вариантам ВИЧ, которые используют CCR5 для входа, тогда как Т-клетки наиболее эффективно заражаются вариантами, которые используют CXCR4. Вирусы, которые обнаруживаются в течение первых нескольких месяцев после заражения ВИЧ, почти всегда требуют CCR5, что, по-видимому, объясняет, почему люди, несущие дефектный ген ccr5 , не восприимчивы к ВИЧ-инфекции. На более поздних стадиях инфекции вирусы могут либо переключиться на использование корецептора CXCR4, либо адаптироваться к использованию обоих корецепторов; Таким образом, вирус может изменять типы клеток, которые он заражает, по мере развития болезни.

Рисунок 25-21

Рецептор и корецепторы ВИЧ. Все штаммы ВИЧ требуют CD4 в качестве первичного рецептора. В начале инфекции большинство вирусов используют CCR5 в качестве корецептора, что позволяет им инфицировать макрофаги и их предшественники, моноциты. По мере развития инфекции (подробнее …)

вирусов проникают в клетки-хозяева путем слияния мембран, образования пор или разрушения мембран

После распознавания и прикрепления к поверхности клетки-хозяина вирус должен проникнуть в клетку-хозяина и высвободить ее. геном нуклеиновой кислоты из его защитной белковой оболочки или липидной оболочки.В большинстве случаев освобожденная нуклеиновая кислота остается в комплексе с некоторыми вирусными белками. Оболочечные вирусы проникают в клетку-хозяина путем слияния либо с плазматической мембраной, либо с эндосомальной мембраной после эндоцитоза (,). Считается, что слияние происходит посредством механизма, аналогичного SNARE-обеспечиваемому слиянию пузырьков во время нормального внутриклеточного везикулярного движения (обсуждается в главе 13).

Рисунок 25-22

Четыре стратегии удаления оболочки вируса. (A) Некоторые вирусы в оболочке, такие как ВИЧ, сливаются непосредственно с плазматической мембраной клетки-хозяина, высвобождая свой капсид (зеленый) в цитозоль.(B) Другие вирусы в оболочке, такие как вирус гриппа, сначала связываются с поверхностью клетки (подробнее …)

Слияние регулируется как для обеспечения слияния вирусных частиц только с соответствующей мембраной клетки-хозяина, так и для предотвращения слияния вирусных частиц. друг с другом. Для вирусов, таких как ВИЧ, которые сливаются при нейтральном pH на плазматической мембране, связывание с рецепторами или корецепторами обычно запускает конформационные изменения в белке вирусной оболочки, чтобы обнажить обычно скрытый слитый пептид (см.).Другие вирусы в оболочке, такие как грипп, откладывают слияние до окончания эндоцитоза; в этом случае часто именно кислая среда в ранней эндосоме запускает конформационные изменения в вирусном поверхностном белке, который экспонирует слитый пептид (). H ⁺ , закачиваемый в раннюю эндосому, проникает в частицу вируса гриппа через ионный канал и запускает uncoating вирусной нуклеиновой кислоты, которая непосредственно высвобождается в цитозоль, когда вирус сливается с эндосомной мембраной.У некоторых вирусов снятие оболочки происходит после попадания в цитозоль. В случае вируса леса Семлики, например, связывание рибосом хозяина с капсидом заставляет белки капсида отделяться от вирусного генома.

Рисунок 25-23

Стратегия проникновения, используемая вирусом гриппа. Глобулярные головки вирусного гемагглютинина (НА) опосредуют связывание вируса с рецепторами клеточной поверхности, содержащими сиаловую кислоту. Комплексы вирус-рецептор подвергаются эндоцитозу и в кислой среде (более…)

Сложнее представить, как вирусов без оболочки проникают в клетки-хозяева, поскольку не очевидно, как большие скопления белка и нуклеиновой кислоты могут пересекать плазматическую или эндосомную мембрану. Если механизм проникновения понятен, вирусы без оболочки обычно либо образуют поры в клеточной мембране для доставки вирусного генома в цитоплазму, либо разрушают эндосомальную мембрану после эндоцитоза.

Полиовирус использует первую стратегию.Связывание полиовируса с его рецептором вызывает как опосредованный рецептором эндоцитоз, так и конформационное изменение вирусной частицы. Конформационное изменение обнажает гидрофобный выступ на одном из белков капсида, который, по-видимому, вставляется в эндосомальную мембрану с образованием поры. Затем вирусный геном попадает в цитоплазму через пору, оставляя капсид либо в эндосоме, либо на поверхности клетки, либо в обоих местах (см.).

Аденовирус использует вторую стратегию.Первоначально он поглощается рецептор-опосредованным эндоцитозом. Когда эндосома созревает и становится более кислой, вирус проходит несколько этапов удаления оболочки, на которых структурные белки последовательно удаляются из капсида. Некоторые из этих шагов требуют действия вирусной протеазы, которая неактивна во внеклеточной вирусной частице (вероятно, из-за внутрицепочечных дисульфидных связей), но активируется в восстанавливающей среде эндосомы. Один из белков, высвобождаемых из капсида, лизирует эндосомальную мембрану, высвобождая остаток вируса в цитозоль.Этот урезанный вирус затем стыкуется с комплексом ядерной поры, и геном вирусной ДНК высвобождается через пору в ядро, где он транскрибируется (см.).

В этих различных стратегиях проникновения вирусы используют множество молекул и процессов клетки-хозяина, включая компоненты клеточной поверхности, рецептор-опосредованный эндоцитоз и стадии созревания эндосом. Эти стратегии снова иллюстрируют изощренные способы, которыми патогены эволюционировали, чтобы использовать базовую клеточную биологию своих хозяев.

Бактерии проникают в клетки-хозяева посредством фагоцитоза

Бактерии намного крупнее вирусов, и они слишком велики, чтобы быть поглощенными рецептор-опосредованным эндоцитозом. Вместо этого они проникают в клетки-хозяева посредством фагоцитоза. Фагоцитоз бактерий — нормальная функция макрофагов. Они патрулируют ткани тела, поглощают и уничтожают нежелательные микробы. Однако некоторые патогены приобрели способность выживать и размножаться в макрофагах после фагоцитоза.

Туберкулез , серьезная легочная инфекция, широко распространенная в некоторых городах, вызывается одним из таких патогенов, Mycobacterium tuberculosis . Эта бактерия обычно попадает при вдыхании в легкие, где она фагоцитируется альвеолярными макрофагами. Хотя микроб может выживать и размножаться в макрофагах, макрофаги большинства здоровых людей с помощью адаптивной иммунной системы сдерживают инфекцию в очаге поражения, называемом бугорком . В большинстве случаев поражение оказывается изолированным внутри фиброзной капсулы, которая подвергается кальцификации, после чего ее легко увидеть на рентгеновском снимке легких инфицированного человека. Необычной особенностью M. tuberculosis является его способность десятилетиями выживать в макрофагах, содержащихся в таких поражениях. В более позднем возрасте, особенно если иммунная система ослабляется из-за болезни или лекарств, инфекция может реактивироваться и распространяться в легких и даже в другие органы.

Туберкулез был очевидным явлением в человеческих популяциях на протяжении тысяч лет, но другая бактерия, живущая в альвеолярных макрофагах, была впервые признана патогеном человека только в 1976 году. Legionella pneumophila обычно паразитирует на пресноводных амебах, которые поглощают их путем фагоцитоза. Когда капли воды, содержащие L. pneumophila или инфицированные амебы, попадают в легкие, бактерии могут вторгнуться и жить внутри альвеолярных макрофагов (), которые для бактерий должны казаться большими амебами. Эта инфекция приводит к типу пневмонии, известной как болезнь легионеров . Патоген может эффективно распространяться через центральные системы кондиционирования воздуха, так как амебы, которые являются нормальными хозяевами бактерий, особенно хорошо растут в градирнях кондиционирования воздуха; кроме того, эти системы охлаждения производят микрокапли воды, которые легко вдыхаются.Заболеваемость легионерскими болезнями резко возросла за последние десятилетия, и вспышки часто связаны с системами кондиционирования воздуха в офисных зданиях, больницах и отелях. Другие формы современной аэрозолизации, в том числе декоративные фонтаны и опрыскиватели в супермаркетах, также были причастны к вспышкам этого заболевания.

Рисунок 25-24

Поглощение Legionella pneumophila мононуклеарным фагоцитом человека. На этой электронной микрофотографии показана необычная спиральная структура, индуцированная бактерией на поверхности фагоцита.(Из M.A. Horwitz, Cell 36: 27–33, 1984. © Elsevier.) (Подробнее …)

Некоторые бактерии проникают в клетки, которые обычно не являются фагоцитарными. Один из способов, которым бактерии могут побуждать такую ​​клетку к фагоцитозу, — это экспрессия адгезина, который с высокой аффинностью связывается с белком клеточной адгезии, который клетка обычно использует для прикрепления к другой клетке или внеклеточному матриксу (обсуждается в главе 19). Например, бактерия, вызывающая диарею, Yersinia pseudotuberculosis (близкий родственник бактерии чумы Yersinia pestis ), экспрессирует белок под названием invasin , который связывается с интегринами β1, и Listeria monocytogenes , вызывающий редкую инфекцию. но серьезная форма пищевого отравления, экспрессирует белок, который связывается с E-кадгерином.Связывание с этими белками трансмембранной адгезии заставляет клетку-хозяина попытаться сформировать соединение клеток, и она начинает перемещать актин и другие компоненты цитоскелета к месту прикрепления бактерий. Поскольку бактерия мала по сравнению с клеткой-хозяином, попытка клетки-хозяина распространиться по липкой поверхности бактерии приводит к поглощению бактерии фагоцитами — процессу, известному как механизм инвазии «застежка-молния» (). Сходство этой формы инвазии с естественным процессом клеточной адгезии было подчеркнуто определением трехмерной структуры инвазина.Этот бактериальный белок имеет мотив RGD, структура которого почти идентична структуре нормального сайта связывания β1-интегрина в ламинине (обсуждается в главе 19).

Рисунок 25-25

Механизмы, используемые бактериями для индукции фагоцитоза нефагоцитарными клетками-хозяевами. (A) «Застежка-молния» и (B) триггерные механизмы для индуцированного патогеном фагоцитоза требуют полимеризации актина в месте проникновения бактерий. (C) Кадры из промежутка времени (подробнее …)

Второй путь, по которому бактерии могут вторгаться в нефагоцитарные клетки, известен как пусковой механизм ().Его используют различные патогены, в том числе Salmonella enterica , вызывающая пищевое отравление. Эта драматическая форма инвазии начинается, когда бактерия вводит набор эффекторных молекул в цитоплазму клетки-хозяина через систему секреции типа III. Некоторые из этих эффекторных молекул активируют GTPases семейства Rho, которые стимулируют полимеризацию актина (обсуждается в главе 16). Другие взаимодействуют с элементами цитоскелета более напрямую, разрывая актиновые филаменты и вызывая перестройку перекрестно-связывающих белков.Общий эффект заключается в том, чтобы вызвать резкое локализованное взъерошивание на поверхности клетки-хозяина (), которое выбрасывает большие богатые актином выступы, которые складываются и захватывают бактерии в больших эндоцитарных пузырьках, называемых макропиносомами . Общий вид клеток, в которые вторгается триггерный механизм, подобен драматическому взъерошиванию, вызванному некоторыми факторами роста, предполагая, что сходные внутриклеточные сигнальные каскады активируются в обоих случаях.

Внутриклеточные паразиты активно вторгаются в клетки-хозяева

Поглощение вирусов посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и бактерий путем фагоцитоза требует энергии, обеспечиваемой клеткой-хозяином.Патоген является относительно пассивным участником, обычно являющимся триггером для инициации процесса инвазии, но не вносящим метаболическую энергию. Напротив, вторжение внутриклеточных эукариотических паразитов, которые обычно намного крупнее бактерий, происходит по множеству сложных путей, которые обычно требуют значительных затрат энергии со стороны паразита.

Toxoplasma gondii , кошачий паразит, который также иногда вызывает серьезные инфекции у людей, является поучительным примером.Когда это простейшее входит в контакт с клеткой-хозяином, оно выступает из ребристой структуры микротрубочек, называемой коноидом , а затем переориентируется так, что коноид касается поверхности клетки-хозяина. Затем паразит медленно проникает в клетку-хозяина. Энергия для вторжения, по-видимому, полностью исходит от паразита, и этот процесс может быть нарушен деполимеризацией актинового цитоскелета паразита, но не хозяина. Когда паразит проникает в клетку-хозяин, он выделяет липиды из пары специализированных органелл, образуя вакуолярную мембрану, состоящую в основном из липидов и белков паразита.Таким образом, организм защищает себя в закрытом мембраной отсеке внутри клетки-хозяина, который не участвует в путях переноса через мембрану клетки-хозяина и не сливается с лизосомами (). Специализированная вакуолярная мембрана позволяет паразиту поглощать промежуточные продукты метаболизма и питательные вещества из цитозоля клетки-хозяина, но исключает более крупные молекулы.

Рисунок 25-26

Жизненный цикл внутриклеточного паразита Toxoplasma gondii . (A) После прикрепления к клетке-хозяину T.gondii секретирует липиды (красный) из внутренних органелл. После инвазии паразит размножается в специальной вакуоли, образованной липидами паразита. (подробнее …)

Совершенно иную, но не менее своеобразную стратегию инвазии использует простейшее Trypanosoma cruzi , которое вызывает полиорганную болезнь (болезнь Шагаса) в основном в Мексике, Центральной и Южной Америке. После присоединения к интегринам β1 на поверхности клетки-хозяина этот паразит вызывает локальное повышение Ca ²⁺ в цитоплазме клетки-хозяина.Сигнал Ca ²⁺ привлекает лизосомы к месту прикрепления паразита, которые затем сливаются с плазматической мембраной, позволяя паразиту проникать в вакуоль, происходящую почти полностью из лизосомальной мембраны (). Как мы обсудим ниже, большинство внутриклеточных патогенов идут на многое, чтобы избежать воздействия враждебной протеолитической среды лизосомы, но эта трипаносома использует лизосомы в качестве своего средства проникновения. В вакуоли паразит секретирует фермент транссиалидазу, который удаляет сиаловую кислоту из лизосомальных гликопротеинов и переносит ее на свои собственные поверхностные молекулы, тем самым покрывая себя сахаром клетки-хозяина.Затем паразит выделяет порообразующий токсин, который лизирует вакуолярную мембрану, высвобождая паразита в цитозоль клетки-хозяина, где он реплицируется.

Рис. 25-27

Вторжение Trypansoma cruzi . Этот паразит привлекает лизосомы клетки-хозяина к месту своего прикрепления. Лизосомы сливаются с плазматической мембраной, образуя вакуоль, почти полностью состоящую из лизосомальной мембраны. После непродолжительного пребывания в вакуоли (подробнее …)

Многие патогены изменяют мембранный трафик в клетке-хозяине

Два примера внутриклеточных паразитов, обсужденных в предыдущем разделе, поднимают общую проблему, с которой сталкиваются все патогены, ведущие внутриклеточный образ жизни. , включая вирусы, бактерии и паразиты.Они должны каким-то образом иметь дело с мембранным трафиком в клетке-хозяине. После эндоцитоза клеткой-хозяином они обычно оказываются в эндосомном компартменте, который обычно сливается с лизосомами. Следовательно, они должны либо модифицировать компартмент, чтобы предотвратить его слияние, либо покинуть компартмент до того, как перевариться, либо найти способы выжить во враждебной среде фаголизосомы ().

Рисунок 25-28

Выбор, с которым сталкивается внутриклеточный патоген. После проникновения, как правило, посредством эндоцитоза или фагоцитоза в окруженный мембраной компартмент, внутриклеточные патогены могут использовать одну из трех стратегий для выживания и репликации.Патогены, которые следуют стратегии (подробнее …)

Большинство патогенов используют либо первую, либо вторую стратегию. Гораздо реже можно обнаружить патогены, способные выжить в фаголизосомах. Как мы видели, Trypanosoma cruzi использует путь эвакуации, как и практически все вирусы (см.). Бактерия Listeria monocytogenes также использует эту стратегию. Он попадает в клетки через механизм «застежки-молнии», о котором говорилось ранее, и выделяет белок, называемый гемолизином , который образует большие поры в фагосомной мембране, в конечном итоге разрушая мембрану и высвобождая бактерии в цитозоль.Попадая в цитозоль, бактерии продолжают секретировать гемолизин, но не разрушают плазматическую мембрану. Гемолизин избирательно разрушает только фагосомную мембрану по двум причинам: во-первых, он в десять раз более активен при кислом pH, обнаруженном в фагосоме, чем при нейтральном pH, обнаруженном в цитозоле, и, во-вторых, гемолизин содержит последовательность PEST (пептидный мотив богат пролином, глутаматом, серином и треонином), который распознается механизмом деградации белка клетки-хозяина, что приводит к быстрой деградации бактериального гемолизина в протеасоме (см.).Гемолизин стабилен в фагосоме, поскольку механизм деградации не имеет доступа к нему там (). Гемолизин, секретируемый L. monocytogenes , тесно связан с гемолизинами, секретируемыми другими бактериями, которые не являются внутриклеточными патогенами. Однако все эти родственные гемолизины не имеют последовательностей PEST. Похоже, что гемолизин L. monocytogenes приобрел по существу эукариотический белковый домен специально, чтобы позволить регулировать его активность в клетке-хозяине.

Рисунок 25-29

Селективное разрушение фагосомной мембраны Listeria monocytogenes . L. monocytogenes прикрепляется к E-кадгерину на поверхности эпителиальных клеток и индуцирует собственное поглощение с помощью механизма «застежка-молния» (см. Фиг. 25-25A). Внутри фагосомы бактерия (подробнее …)

На сегодняшний день наиболее распространенной стратегией, используемой внутриклеточными бактериями и паразитами, является изменение эндосомного компартмента, чтобы они могли оставаться там и размножаться.Они должны модифицировать компартмент по крайней мере двумя способами: во-первых, они должны предотвращать лизосомное слияние, а во-вторых, они должны обеспечивать путь для импорта питательных веществ из цитозоля хозяина. У разных патогенов есть разные стратегии для этого. Как мы видели, Toxoplasma gondii создает свой собственный заключенный в мембрану отсек, который не участвует в нормальном движении через мембрану клетки-хозяина и обеспечивает транспорт питательных веществ. Этот вариант недоступен для бактерий, которые слишком малы, чтобы нести их собственный запас мембраны. Mycobacterium tuberculosis каким-то образом препятствует созреванию самой ранней эндосомы, содержащей ее, так что она никогда не подкисляется и не приобретает характеристики поздней эндосомы. Эндосомы, содержащие Salmonella enterica и , напротив, подкисляют и приобретают маркеры поздних эндосом, но они задерживают их созревание на стадии, предшествующей слиянию лизосом. Другие бактерии, кажется, находят убежище во внутриклеточных компартментах, которые полностью отличаются от обычного пути эндоцитоза. Legionella pneumophila , например, реплицируется в компартментах, которые обернуты слоями грубого эндоплазматического ретикулума. Chlamydia trachomatis , бактериальный патоген, передающийся половым путем, который может вызывать бесплодие и слепоту, реплицируется в компартменте, который кажется наиболее похожим на часть экзоцитарного пути (). Механизмы, используемые этими организмами для изменения своих мембранных компартментов, еще не изучены.

Рисунок 25-30

Модификации движения внутриклеточной мембраны бактериальными патогенами.Четыре внутриклеточных бактериальных патогена, Mycobacterium tuberculosis , Salmonella enterica , Legionella pneumophila и Chlamydia trachomatis , все реплицируются в мембранных (подробнее …)

Вирусы также часто изменяют мембранный трафик в клетке-хозяине. . Оболочечные вирусы должны приобретать свою мембрану из фосфолипидов клетки-хозяина. В простейших случаях кодируемые вирусом белки вставляются в мембрану ER и следуют обычным путем через аппарат Гольджи к плазматической мембране, претерпевая различные посттрансляционные модификации на пути .Затем вирусный капсид собирается на плазматической мембране и отрастает от поверхности клетки. Это механизм, используемый ВИЧ. Другие вирусы в оболочке сложным образом взаимодействуют с путями мембранного переноса в клетке-хозяине (). Даже некоторые вирусы без оболочки изменяют мембранный трафик в клетке-хозяине в соответствии со своими целями. Репликация полиовируса, например, осуществляется мембраноассоциированной вирусной РНК-полимеразой. Репликация может происходить быстрее, если площадь поверхности мембран клетки-хозяина увеличивается.Для этого вирус вызывает повышенный синтез липидов в клетке-хозяине и блокирует секрецию из ER. Таким образом, внутриклеточные мембраны накапливаются, увеличивая площадь поверхности, на которой может происходить репликация РНК ().

Рисунок 25-31

Сложные стратегии получения вирусной оболочки. (A) Капсиды вируса герпеса собираются в ядре, а затем отрастают через внутреннюю ядерную мембрану, приобретая мембранную оболочку. Затем они, по-видимому, теряют это пальто, когда сливаются с внешним (подробнее…)

Рисунок 25-32

Изменения внутриклеточной мембраны, вызванные белком полиовируса. Полиовирус, как и другие вирусы с положительной цепью РНК, реплицирует свой геном РНК с помощью полимеразы, которая связывается с внутриклеточными мембранами. Некоторые из белков, закодированных в его (подробнее …)

Вирусы и бактерии используют цитоскелет клетки-хозяина для внутриклеточного движения

Цитоплазма клеток млекопитающих чрезвычайно вязкая. Он заполнен органеллами и поддерживается сетью филаментов цитоскелета, все из которых препятствуют диффузии частиц размером с бактерию или вирусный капсид.Если патоген должен достичь определенной части клетки, чтобы выполнить часть своего цикла репликации, он должен активно туда перемещаться. Как и в случае транспорта внутриклеточных органелл, патогены обычно используют цитоскелет для активного движения.

Несколько бактерий, которые реплицируются в цитозоле клетки-хозяина (а не в заключенных в мембрану компартментах), приняли замечательный механизм движения, который зависит от полимеризации актина. Эти бактерии, в том числе Listeria monocytogenes , Shigella flexneri и Rickettsia rickettsii (вызывающая пятнистую лихорадку Скалистых гор), вызывают зарождение и сборку актиновых нитей клетки-хозяина на одном полюсе бактерии.Растущие волокна создают значительную силу и проталкивают бактерии через цитоплазму со скоростью до 1 мкм / сек. Новые нити образуются в задней части каждой бактерии и остаются позади, как след ракеты, когда бактерия продвигается вперед, деполимеризуясь снова в течение минуты или около того, когда они сталкиваются с факторами деполимеризации в цитозоле. Когда движущаяся бактерия достигает плазматической мембраны, она продолжает двигаться наружу, вызывая образование длинного тонкого выступа с бактерией на его кончике. Эта проекция часто поглощается соседней клеткой, позволяя бактерии проникать в цитоплазму соседа без воздействия внеклеточной среды, тем самым избегая распознавания антителами, продуцируемыми адаптивной иммунной системой хозяина ().

Рисунок 25-33

Основанное на актине перемещение Listeria monocytogenes внутри и между клетками-хозяевами. (A) Эти бактерии вызывают сборку богатых актином хвостов в цитоплазме клетки-хозяина, что позволяет им быстро двигаться. Подвижные бактерии распространяются от клетки к клетке, образуя (подробнее …)

Молекулярный механизм сборки актина, вызванной патогенами, был определен для двух из этих бактерий. Механизмы разные, что позволяет предположить, что они развивались независимо.Хотя оба используют один и тот же регуляторный путь клетки-хозяина, который обычно контролирует зарождение актиновых филаментов, они используют разные точки этого пути. Как обсуждалось в главе 16, активация малой GTPase Cdc42 факторами роста или другими внешними сигналами вызывает активацию белка, называемого N-WASp, который, в свою очередь, активирует комплекс ARP, который может инициировать рост нового актинового филамента. Поверхностный белок L. monocytogenes непосредственно связывается и активирует комплекс ARP, чтобы инициировать образование актинового хвоста, в то время как неродственный поверхностный белок на S.flexneri связывается и активирует N-WASp, который затем активирует комплекс ARP. Примечательно, что вирус осповакцины использует еще один механизм внутриклеточного перемещения, индуцируя полимеризацию актина, снова используя тот же регуляторный путь ().

Рисунок 25-34

Молекулярные механизмы нуклеации актина различными патогенами. Бактерии Listeria monocytogenes и Shigella flexneri и вирус коровьей оспы перемещаются внутриклеточно с использованием полимеризации актина.Чтобы вызвать зародышеобразование актина, все эти патогены привлекаются (подробнее …)

Другие патогены полагаются, прежде всего, на транспорт, основанный на микротрубочках, для перемещения внутри клетки-хозяина. Это движение особенно хорошо иллюстрируется вирусами, поражающими нейроны. Важный пример — нейротропные альфа-вирусы герпеса, группа, которая включает вирус, вызывающий ветряную оспу. При инфицировании сенсорных нейронов вирусные частицы транспортируются в ядро ​​с помощью транспорта на основе микротрубочек, вероятно, опосредованного прикреплением капсидов к моторному белку динеину.После репликации и сборки в ядре обернутый вирус транспортируется по микротрубочкам от тела нейрональной клетки вниз по аксону, предположительно путем прикрепления к моторному белку кинезина ().

Рисунок 25-35

Распространение вируса герпеса в аксоне. Эта нервная клетка была инфицирована альфа-вирусом герпеса, который был генетически сконструирован для экспрессии зеленого флуоресцентного белка (GFP), слитого с одним из его капсидных белков. В этом сегменте аксона несколько (больше…)

Одна бактерия, которая, как известно, ассоциируется с микротрубочками, — это Wolbachia . Этот удивительный род включает в себя множество видов паразитов или симбионтов насекомых и других беспозвоночных, живущих в цитозоле каждой клетки животного. Инфекция распространяется вертикально от матери к потомству, так как Wolbachia также присутствуют в яйцах. Бактерии обеспечивают их передачу в каждую клетку, связываясь с микротрубочками, и поэтому они разделяются митотическим веретеном одновременно с сегрегацией хромосом при делении инфицированной клетки ().Как мы обсудим позже, инфекция Wolbachia может значительно изменить репродуктивное поведение насекомых-хозяев.

Рис. 25-36

Флуоресцентная микрофотография Wolbachia (красный), , связанный с микротрубочками (зеленый) митотических веретен в эмбрионе Drosophila . Группы бактерий на полюсах веретена будут разделены на две дочерние клетки при делении каждой инфицированной клетки. (подробнее …)

Вирусы берут на себя метаболизм клетки-хозяина

Большинство внутриклеточных бактерий и паразитов несут основную генетическую информацию, необходимую для их собственного метаболизма и репликации, и полагаются на свои клетки-хозяева только в качестве питательных веществ.Вирусы, напротив, используют базовый аппарат клетки-хозяина для большинства аспектов своего воспроизводства: все они зависят от рибосом клетки-хозяина для производства своих белков, а некоторые также используют ДНК и РНК-полимеразы клетки-хозяина для репликации и транскрипции соответственно.

Многие вирусы кодируют белки, которые модифицируют аппарат транскрипции или трансляции хозяина, чтобы способствовать синтезу вирусных белков по сравнению с белками клетки-хозяина. В результате синтетическая способность клетки-хозяина направлена ​​главным образом на производство новых вирусных частиц.Полиовирус, например, кодирует протеазу, которая специфически расщепляет компонент фактора связывания ТАТА TFIID (см.), Эффективно блокируя транскрипцию всей клетки-хозяина посредством РНК-полимеразы II. Вирус гриппа производит белок, который блокирует как сплайсинг, так и полиаденилирование транскриптов мРНК, которые, следовательно, не могут быть экспортированы из ядра (см.).

Инициация трансляции большинства мРНК клетки-хозяина зависит от распознавания их 5′-кэпа группой факторов инициации трансляции (см.).Инициация трансляции мРНК хозяина часто ингибируется во время вирусной инфекции, так что рибосомы клетки-хозяина можно более эффективно использовать для синтеза вирусных белков. Некоторые вирусы кодируют эндонуклеазы, которые отщепляют 5′-кэп мРНК клетки-хозяина. Некоторые даже после этого используют высвободившиеся 5′-кэпы в качестве праймеров для синтеза вирусных мРНК, процесс, называемый отрывание кэпов . Несколько других геномов вирусной РНК кодируют протеазы, которые расщепляют определенные факторы инициации трансляции. Эти вирусы полагаются на 5′-кэп-независимую трансляцию вирусной РНК с использованием внутренних сайтов входа в рибосомы (IRES) (см. 2).

Некоторые ДНК-вирусы используют ДНК-полимеразу клетки-хозяина для репликации своего генома. Эти вирусы должны решить проблему: ДНК-полимераза экспрессируется на высоком уровне только во время S-фазы клеточного цикла, тогда как большинство клеток, которые заражают вирусы, проводят большую часть своего времени в фазе G ₁ . Аденовирус решает эту проблему, заставляя клетку-хозяина перейти в S-фазу. Его геном кодирует белки, которые инактивируют как Rb, так и p53, два ключевых супрессора клеточного цикла (обсуждаются в главе 17).Как и следовало ожидать от любого механизма, который индуцирует нерегулируемую репликацию ДНК, эти вирусы часто являются онкогенными.

Патогены могут изменять поведение организма-хозяина, способствуя распространению патогена

Как мы видели, патогены часто изменяют поведение клетки-хозяина таким образом, чтобы способствовать выживанию и репликации патогена. Точно так же патогены часто изменяют поведение всего организма-хозяина, чтобы способствовать распространению патогена, как мы видели ранее для Trypanosoma brucei и Yersinia pestis. В некоторых случаях трудно сказать, приносит ли конкретная реакция хозяина больше пользы хозяину или патогену. Например, такие патогены, как Salmonella enterica , которые вызывают диарею, обычно вызывают самоограниченные инфекции, потому что диарея эффективно вымывает патоген. Однако диарея, насыщенная бактериями, может передать инфекцию новому хозяину. Точно так же кашель и чихание помогают избавиться от болезнетворных микроорганизмов из дыхательных путей, но они также передают инфекцию новым людям.Человек с простудой может произвести 20000 капель за одно чихание, и все они будут переносить риновирус или вирус короны.

Пугающий пример патогена, изменяющего поведение хозяина, наблюдается при бешенстве, впервые описанном в египетских писаниях более 3000 лет назад. Этот вирус размножается в нейронах и вызывает у инфицированных людей или животных «бешенство»: они необычайно агрессивны и у них возникает сильное желание укусить. Вирус выделяется со слюной и передается через укушенную рану в кровоток жертвы, передавая инфекцию новому хозяину.

Toxoplasma gondii , эукариотический паразит, который образует повреждения в мышечной и мозговой ткани, является столь же замечательным примером. Он может завершить свой жизненный цикл только у своего обычного хозяина — кошек. Если он заражает промежуточного хозяина, такого как грызун или человек, инфекция становится для паразита тупиком, если только промежуточный хозяин не съеден кошкой. Поведенческие исследования показывают, что крысы, инфицированные T. gondii , теряют свой врожденный страх перед кошками и вместо этого предпочитают искать места, пропитанные кошачьей мочой, а не места, пропитанные мочой кролика, что в точности противоположно нормальному поведению крыс.

Но самый яркий пример патогенов, изменяющих поведение хозяина, принадлежит Wolbachia . Эти бактерии манипулируют сексуальным поведением своего хозяина, чтобы максимизировать свое распространение. Как описано ранее, Wolbachia передаются потомству вертикально через яйца. Однако, если они живут в мужчине, они попадают в тупик, поскольку они исключены из спермы. У некоторых видов Drosophila , Wolbachia модифицируют сперму своего хозяина так, что они могут оплодотворять яйца только инфицированных самок.Эта модификация создает репродуктивное преимущество инфицированных самок перед незараженными, так что общая доля носителей Wolbachia увеличивается. У других видов хозяев инфекция Wolbachia убивает самцов, но щадит самок, увеличивая количество самок в популяции и, следовательно, количество особей, которые могут производить яйца для передачи инфекции. У некоторых видов ос инфекция Wolbachia позволяет самкам производить яйцеклетки, которые развиваются партеногенетически, без необходимости оплодотворения спермой; у этого вида самцы полностью уничтожены.Для некоторых хозяев Wolbachia стал незаменимым симбионтом, а лечение инфекции приводит к гибели хозяина. В одном случае люди используют эту зависимость: филяриатную нематоду, вызывающую африканскую речную слепоту, трудно убить с помощью противопаразитарных препаратов, но когда людей с речной слепотой лечат антибиотиками, излечивающими инфекцию нематод Wolbachia , инфекция нематод тоже арестован.

Патогены быстро развиваются

Сложность и специфичность молекулярных взаимодействий между патогенами и их клетками-хозяевами может свидетельствовать о том, что вирулентность будет трудно получить путем случайной мутации.Тем не менее, постоянно появляются новые патогены, а старые патогены постоянно меняются, что затрудняет лечение знакомых инфекций. У патогенов есть два больших преимущества, которые позволяют им быстро развиваться. Во-первых, они очень быстро размножаются, давая много материала для двигателя естественного отбора. В то время как люди и шимпанзе приобрели 2% -ное различие в последовательностях генома в течение примерно 8 миллионов лет дивергентной эволюции, полиовирусу удается изменить свой геном на 2% за 5 дней, то есть примерно за то время, которое требуется вирусу, чтобы перейти от человеческого рта к человеческому рту. кишка.Во-вторых, на эту быструю генетическую изменчивость действует мощное селективное давление, обеспечиваемое адаптивной иммунной системой хозяина и современной медициной, которые уничтожают патогены, которые не могут измениться.

Небольшим примером постоянной борьбы между инфекцией и иммунитетом является феномен антигенной изменчивости. Важным адаптивным иммунным ответом против многих патогенов является выработка антител, распознающих специфические антигены на поверхности патогена (обсуждается в главе 24).Многие патогены ускользают от полного уничтожения антителами, меняя эти антигены в ходе инфекции. Некоторые паразиты, например, подвергаются запрограммированным перестройкам генов, кодирующих их поверхностные антигены. Наиболее ярким примером являются африканские трипаносомы, такие как Trypanosoma brucei , паразит, вызывающий сонную болезнь и распространяемый насекомыми-переносчиками ( T. brucei является близким родственником T. cruzi (см.), Но он реплицируется вне клеток, а не внутри клеток). T. brucei покрыт гликопротеином одного типа, называемым гликопротеином , специфичным к варианту ( VSG ), который вызывает защитный ответ антител, который быстро избавляет от большинства паразитов. Однако геном трипаносомы содержит около 1000 генов VSG , каждый из которых кодирует VSG с различными антигенными свойствами. Только один из этих генов экспрессируется в любой момент времени путем копирования в активный сайт экспрессии в геноме. Экспрессируемый ген VSG может многократно изменяться путем перестройки генов, которые копируют новые аллели в сайт экспрессии.Таким образом, несколько трипаносом с измененным VSG избегают опосредованного антителами клиренса, реплицируются и вызывают рецидив заболевания, что приводит к хронической циклической инфекции).

Рисунок 25-37

Антигенная изменчивость трипаносом. (A) Существует около 1000 различных генов VSG в Trypanosoma brucei , но только один сайт для экспрессии гена VSG . Неактивный ген копируется в сайт экспрессии путем преобразования гена, где он теперь экспрессируется.Редкое переключение (подробнее …)

Другой тип антигенной вариации происходит во время заражения вирусами, имеющими подверженные ошибкам механизмы репликации. Ретровирусы, например, приобретают в среднем одну точечную мутацию за каждый цикл репликации, потому что вирусная обратная транскриптаза, продуцирующая ДНК из генома вирусной РНК, не может исправить ошибки неправильного включения нуклеотидов. Типичная нелеченная ВИЧ-инфекция в конечном итоге может включать геномы ВИЧ со всеми возможными точечными мутациями.В некотором смысле высокая частота мутаций благоприятна для патогена. В результате микроэволюционного процесса мутации и отбора внутри каждого хозяина вирус может переключиться с инфицирования макрофагов на инфицирование Т-клеток (как описано ранее), и после начала лечения он может быстро приобрести устойчивость к лекарствам. Однако, если частота ошибок обратной транскриптазы была слишком высокой, вредные мутации могли бы накапливаться слишком быстро, чтобы вирус выжил. Более того, быстрая диверсификация вирусов у одного хозяина не обязательно ведет к быстрой эволюции вируса в популяции, поскольку мутировавший вирус может не заразить нового хозяина.Для ВИЧ-1 степень этого ограничения может быть оценена путем изучения разнообразия последовательностей у разных людей, инфицированных этим вирусом. Примечательно, что только около одной трети нуклеотидных положений в кодирующей последовательности вируса являются инвариантными, а нуклеотидные последовательности в некоторых частях генома, таких как ген env , могут различаться на целых 30%. Эта необычайная геномная пластичность значительно затрудняет попытки разработать вакцины против ВИЧ, а также может привести к быстрой устойчивости к лекарствам (см. Ниже).Еще одним следствием этого стала быстрая диверсификация и появление новых штаммов ВИЧ. Сравнение последовательностей между различными штаммами ВИЧ и очень похожим вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV) из множества разных видов обезьян, по-видимому, указывает на то, что самый вирулентный тип ВИЧ, ВИЧ-1, возможно, перешел от шимпанзе к человеку еще в 1930 году. ).

Рисунок 25-38

Диверсификация ВИЧ-1, ВИЧ-2 и родственных штаммов ВИО. Генетическое расстояние между любыми двумя вирусными изолятами определяется по кратчайшему пути, соединяющему их в дереве.ВИЧ-1 делится на две группы: основные (M) и выбросы (O). ВИЧ-1 M (подробнее …)

Быстрая эволюция бактерий часто происходит за счет горизонтального переноса генов, а не за счет точечной мутации. Большая часть этого горизонтального переноса генов опосредуется приобретением плазмид и бактериофагов. Бактерии легко подхватывают островки патогенности и плазмиды вирулентности (см.) От других бактерий. Как только бактерия приобрела новый набор генов, связанных с вирулентностью, она может быстро утвердиться в качестве новой причины эпидемий среди людей. Yersinia pestis , например, инфекция, эндемичная для крыс и других грызунов, которая впервые появилась в истории человечества в 542 году нашей эры, когда город Константинополь был опустошен чумой. Сравнение последовательностей Y. pestis и его близкого родственника Y. pseudotuberculosis , вызывающего тяжелое диарейное заболевание, позволяет предположить, что Y. pestis , возможно, возник как отдельный штамм всего несколько тысяч лет назад, незадолго до своего появления. дебют в области городской разрухи.

Возникновение и развитие новых инфекционных заболеваний во многих случаях усугубляются изменениями в поведении людей. Например, многолюдные и грязные условия жизни в средневековых городах способствовали распространению чумы от естественного хозяина грызунов. Тенденция современных людей жить с высокой плотностью населения в больших городах также создала возможность для инфекционных организмов инициировать эпидемии, такие как грипп, туберкулез и СПИД, которые не могли бы распространяться так быстро или так далеко среди более редких человеческих популяций.В принципе, воздушное путешествие может позволить бессимптомному новому инфицированному хозяину за несколько часов или дней передать эпидемию любому ранее не зараженному населению. Современные методы ведения сельского хозяйства также способствуют появлению определенных типов инфекционных агентов, которые не могли легко развиться в обществах охотников-собирателей древних людей. Например, вирусы гриппа необычны тем, что их геном состоит из нескольких (обычно восьми) цепей РНК. Когда два штамма гриппа заражают одного и того же хозяина, цепи двух штаммов могут перетасоваться, чтобы сформировать новый и отличный тип вируса гриппа.До 1900 года штамм гриппа, инфицировавший людей, вызывал очень легкое заболевание; отдельный штамм гриппа инфицировал домашних птиц, таких как утки и куры, но не мог заразить людей. Однако как птичий, так и человеческий штаммы способны инфицировать свиней и могут рекомбинировать в организме свиньи-хозяина с образованием новых штаммов, которые могут вызывать серьезные заболевания человека. В сообществах, где свиней разводят вместе с цыплятами или индейками, периодически появляются вновь рекомбинированные штаммы гриппа, вызывающие всемирные эпидемии.Первой и самой серьезной из этих эпидемий была эпидемия испанского гриппа 1918 года, в результате которой погибло больше людей, чем в Первой мировой войне.

Устойчивые к лекарствам патогены — растущая проблема

В то время как некоторые виды деятельности человека способствовали распространению определенных инфекционных заболеваний. болезни, достижения в области общественной санитарии и медицины предотвратили или облегчили страдания, причиняемые многими другими. Эффективные вакцины и всемирные программы вакцинации ликвидировали оспу и значительно снизили уровень полиомиелита, а многие смертельные детские инфекции, такие как паротит и корь, стали редкостью в богатых промышленно развитых странах.Однако по-прежнему существует много широко распространенных и разрушительных инфекционных заболеваний, таких как малярия, от которых нет эффективных вакцин. Не менее важна разработка лекарств, которые лечат, а не предотвращают инфекции. Самый успешный класс — это антибиотики , , убивающие бактерии. Пенициллин был одним из первых антибиотиков, используемых для лечения инфекций у людей, и был введен в клиническое использование как раз вовремя, чтобы предотвратить десятки тысяч смертей от инфицированных ран на полях сражений во время Второй мировой войны.Однако быстрая эволюция патогенов позволила бактериям-мишеням очень быстро развить устойчивость к антибиотикам; типичный лаг между введением антибиотика в клиническое использование и появлением устойчивых штаммов составляет всего несколько лет. Подобная лекарственная устойчивость быстро возникает среди вирусов, когда инфекции лечат противовирусными средствами. Популяция вируса у ВИЧ-инфицированного человека, получавшего, например, ингибитор обратной транскриптазы AZT, приобретет полную устойчивость к препарату в течение нескольких месяцев.Текущий протокол лечения ВИЧ-инфекции предполагает одновременное использование трех препаратов, что помогает свести к минимуму приобретение резистентности.

Существует три основных стратегии развития лекарственной устойчивости патогенов. Патогены могут (1) продуцировать фермент, который разрушает лекарство, (2) изменять молекулярную мишень лекарственного средства, так что он больше не чувствителен к лекарству, или (3) предотвращать доступ к мишени, например, активно накачивая препарат вне возбудителя. После того как патоген случайно выбрал эффективную стратегию, недавно приобретенные или мутировавшие гены, которые придают эту устойчивость, часто распространяются по популяции патогенов и могут даже передаваться патогенам разных видов, которых лечат одним и тем же лекарством.Например, высокоэффективный и очень дорогой антибиотик ванкомицин использовался в качестве последнего средства лечения многих тяжелых бактериальных инфекций, приобретенных в больнице, которые уже устойчивы к большинству других известных антибиотиков. Ванкомицин предотвращает одну стадию биосинтеза бактериальной клеточной стенки, связываясь с частью растущей пептидогликановой цепи и предотвращая ее сшивание с другими цепями. Устойчивость может возникнуть, если бактерия синтезирует другой тип клеточной стенки, используя разные субъединицы, не связывающие ванкомицин.Наиболее эффективный тип устойчивости к ванкомицину зависит от транспозона, кодирующего семь генов. Продукты этих генов работают вместе, чтобы определить присутствие ванкомицина, остановить нормальный путь синтеза бактериальной клеточной стенки и создать клеточную стенку другого типа. Хотя объединение этих генов в единый транспозон должно было быть сложной эволюционной задачей (для развития устойчивости к ванкомицину потребовалось 15 лет, а не типичное отставание в год или два), транспозон теперь может быть легко передан многим другим людям. патогенные виды бактерий.

Как и большинство других аспектов инфекционных заболеваний, проблема лекарственной устойчивости усугубляется поведением человека. Многие пациенты принимают антибиотики при вирусных заболеваниях, которым не помогают лекарства, включая грипп, простуду и боль в ухе. Постоянное и хроническое злоупотребление антибиотиками таким образом может в конечном итоге привести к устойчивости нормальной флоры к антибиотикам, которая затем может передать устойчивость к патогенам. Так возникло несколько вспышек устойчивой к антибиотикам инфекционной диареи, вызванной, например, Shigella flexneri .Проблема особенно серьезна в странах, где антибиотики доступны без рецепта врача, как, например, в Бразилии, где более 80% штаммов S. flexneri , обнаруженных у инфицированных пациентов, устойчивы к четырем или более антибиотикам.

Антибиотики также неправильно используются в сельском хозяйстве, где они обычно используются в качестве пищевых добавок для стимулирования роста здоровых животных. В Европе в корм скоту обычно добавляли антибиотик, близкий к ванкомицину.Устойчивость, возникающая в нормальной флоре этих животных, широко считается одним из первоначальных источников устойчивости к ванкомицину, которая в настоящее время наблюдается при опасных для жизни инфекциях человека.

Резюме

Все патогены обладают общей способностью взаимодействовать с клетками-хозяевами способами, которые способствуют репликации и распространению патогена, но эти взаимодействия между хозяином и патогеном разнообразны. Патогены часто колонизируют хозяина, прилипая к эпителиальным поверхностям, выстилающим легкие, кишечник, мочевой пузырь и другие поверхности, непосредственно контактирующие с окружающей средой, или вторгаясь через них.Внутриклеточные патогены, включая все вирусы и многие бактерии и простейшие, размножаются внутри клетки-хозяина, в которую они вторгаются с помощью одного из множества механизмов. Вирусы в значительной степени полагаются на рецептор-опосредованный эндоцитоз для входа в клетки-хозяева, в то время как бактерии используют клеточную адгезию и фагоцитарные пути. Простейшие используют уникальные стратегии инвазии, которые обычно требуют значительных метаболических затрат. Попадая внутрь, внутриклеточные патогены ищут нишу, которая является благоприятной для их репликации, часто изменяя движение мембраны клетки-хозяина и используя цитоскелет для внутриклеточного движения.Помимо изменения поведения отдельных клеток-хозяев, патогены часто изменяют поведение организма-хозяина, способствуя распространению к новому хозяину. Патогены быстро развиваются, поэтому часто возникают новые инфекционные заболевания, а старые болезни получают новые способы уклоняться от попыток человека лечить, предотвращать и искоренять.

вирусов | Национальное географическое общество

Вирусы — это крошечные инфекционные агенты, размножение которых зависит от живых клеток. Они могут использовать животное, растение или бактерию-хозяина для выживания и размножения.В связи с этим ведутся споры о том, следует ли считать вирусы живыми организмами. Вирус, который находится за пределами клетки-хозяина, известен как вирион.

Вирусы не только микроскопичны, но и меньше многих других микробов, например бактерий. Большинство вирусов имеют диаметр всего 20–400 нанометров, тогда как яйцеклетки человека, например, имеют диаметр около 120 микрометров, а бактерии E. coli имеют диаметр около 1 микрометра. Вирусы настолько малы, что их лучше всего рассматривать в электронный микроскоп, именно так они были впервые визуализированы в 1940-х годах.

Вирусы обычно бывают двух видов: стержни или сферы. Однако бактериофаги (вирусы, поражающие бактерии) имеют уникальную форму с геометрической головкой и нитевидными хвостовыми волокнами. Независимо от формы, все вирусы состоят из генетического материала (ДНК или РНК) и имеют внешнюю белковую оболочку, известную как капсид.

Есть два процесса, используемых вирусами для репликации: литический цикл и лизогенный цикл. Некоторые вирусы воспроизводятся с использованием обоих методов, в то время как другие используют только литический цикл.В литическом цикле вирус прикрепляется к клетке-хозяину и вводит ее ДНК. Используя клеточный метаболизм хозяина, вирусная ДНК начинает реплицироваться и образовывать белки. Затем собираются полностью сформированные вирусы. Эти вирусы разрушают или лизируют клетку и распространяются на другие клетки, чтобы продолжить цикл.

Как и в литическом цикле, в лизогенном цикле вирус прикрепляется к клетке-хозяину и вводит ее ДНК. Оттуда вирусная ДНК включается в ДНК хозяина и клетки хозяина. Каждый раз, когда клетки хозяина реплицируются, ДНК вируса также реплицируется, распространяя свою генетическую информацию по всему хозяину без необходимости лизировать инфицированные клетки.

У человека вирусы могут вызывать множество заболеваний. Например, грипп вызывается вирусом гриппа. Обычно вирусы вызывают у хозяина иммунный ответ, который убивает вирус. Однако некоторые вирусы, такие как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ, не поддаются успешному лечению иммунной системой. Это приводит к более хронической инфекции, которую трудно или невозможно вылечить; часто лечить можно только симптомы.

В отличие от бактериальных инфекций, антибиотики неэффективны при лечении вирусных инфекций.Лучше всего предотвратить вирусные инфекции с помощью вакцин, хотя противовирусные препараты могут лечить некоторые вирусные инфекции. Большинство противовирусных препаратов действуют, препятствуя репликации вируса. Некоторые из этих препаратов останавливают синтез ДНК, предотвращая репликацию вируса

.

Хотя вирусы могут иметь разрушительные последствия для здоровья, они также имеют важное технологическое применение. Вирусы особенно важны для генной терапии. Поскольку некоторые вирусы включают свою ДНК в ДНК хозяина, они могут быть генетически модифицированы, чтобы нести гены, которые принесут пользу хозяину.Некоторые вирусы можно даже спроектировать так, чтобы они воспроизводились в раковых клетках и заставляли иммунную систему убивать эти вредные клетки. Хотя это все еще развивающаяся область исследований, она дает вирусам возможность в один прекрасный день принести больше пользы, чем вреда.

вирусов, инфицирующих бактерии · Frontiers for Young Minds

Аннотация

Бактерии могут заражаться крошечными вирусами, называемыми бактериофагами (фагами). Бактериофаги настолько малы, что у них даже нет единственной клетки, а вместо этого они представляют собой просто кусок ДНК, окруженный белковой оболочкой.Когда они атакуют бактерию, бактериофаги могут очень быстро размножаться, пока бактерия не лопнет и не выпустит много новых фагов. Триллионы бактерий и бактериофагов живут в организме человека и на нем, и они жизненно важны для нормальной, здоровой жизни. Мы заинтересованы в том, чтобы увидеть, можем ли мы использовать фаги, чтобы помочь врачам в лечении болезней и помочь людям вести здоровый образ жизни.

Микробиом — новый орган человека?

Представьте себе волнение, если бы врачи внезапно обнаружили в теле человека новый орган! Именно это и произошло в последние несколько лет.Теперь мы знаем, что, помимо легких, почек, мозга, печени и сердца, нам нужно рассмотреть еще один орган — микробиом . Этот новый орган совершенно другой, потому что он состоит из микробов, , а не из человеческих клеток. Микробы — это крошечные организмы, в состав которых входит бактерия . В этом новом органе удивительно то, что мы рождаемся без него. Когда мы рождаемся, мы получаем бактерии от наших матерей, а затем продолжаем добавлять все больше и больше бактерий из окружающей среды, пока у нас не будет около 1000 различных типов бактерий внутри и внутри нашего тела.Бактерии крошечные, но они могут очень быстро размножаться, и всего за несколько часов одна бактерия может превратиться в тысячи или даже миллионы новых бактерий. У каждого человека уникальный микробиом, отличный от всех остальных. У нас есть микробиомы на всю жизнь. Микробиом в основном расположен в кишечнике, но есть также микробиом кожи и микробиом легких.

Но погодите — бактерии живут с нами всю жизнь? Большинство из нас думает, что бактерии присутствуют только на грязных вещах, но они есть везде, в том числе внутри нас.Бактерии не просто вызывают болезни — они могут выполнять множество полезных задач, например превращать молоко в йогурт и сыр или помогать растениям расти. Нам нужны бактерии в нашем микробиоме, чтобы помогать нам переваривать пищу и «тренировать» нашу иммунную систему, а также выполнять другие важные функции. Сотни лабораторий по всему миру работают над пониманием других ролей, которые микробиом играет в здоровье человека. Исследования показали, что люди с определенными заболеваниями и состояниями, такими как воспалительное заболевание кишечника или определенные виды рака, имеют микробиомы, отличные от здоровых людей, но было трудно показать, ответственны ли изменения в микробиоме за эти заболевания.Помимо связи микробиома с проблемами кишечника и кожи, недавние исследования даже предоставили убедительные доказательства того, что бактерии в кишечнике могут влиять на наш мозг! Например, когда исследователи перенесли микробиом кишечника людей, страдающих депрессией, крысам, животные начали демонстрировать поведение, которое также характерно для депрессии. Микробиомы людей, не страдающих депрессией, не имели такого эффекта.

Бактериофаги — вирусы, заражающие бактерии

Наши микробиомы содержат триллионы бактерий, живущих в наших телах и на них, но разнообразие жизни, живущей внутри нас, на этом не заканчивается.Джонатан Свифт, ирландский поэт, написал строки:

.

Итак, натуралисты наблюдают, блоха

Имеет блох поменьше, которые охотятся на него;

А у этих есть еще поменьше, чтобы их укусить,

И так до бесконечности .

Свифт никогда не слышал о микробиоме, но описал его идеально. У нас есть бактерии, которые живут на нас, и бактерии имеют бактериальные вирусы , которые живут на них (рис. 1).Эти вирусы называются бактериофагами, (или фагами). Вирусы отличаются от бактерий тем, что они не состоят из клеток, а вместо этого состоят из фрагмента ДНК (или РНК), упакованного внутри белковой оболочки. Вирусы настолько малы, что мы не можем увидеть их в обычный микроскоп. Чтобы дать вам представление об их размере, если бы фаг был размером с точку в конце этого предложения, то люди были бы почти 4 мили (6 км) в высоту! Фаги — самые простые и распространенные организмы на Земле.

• Рис. 1. В нашем микробиоме человека содержится много бактерий, в основном в кишечнике.
• Эти бактерии могут быть атакованы бактериальными вирусами, называемыми бактериофагами.

Фаги действительно очень красивы (рис. 2), и способ их размножения весьма интересен. Фаг прикрепляется к бактерии и вводит ее ДНК в бактериальную клетку. Затем бактерия превращается в фабрику фагов, производя до 100 новых фагов, прежде чем взорваться, выпуская фаги для атаки большего количества бактерий.Это означает, что фаги могут расти намного быстрее, чем бактерии. В некоторых странах, особенно в Восточной Европе, фаги действительно используются для лечения бактериальных инфекций. Каждый фаг может убить только один тип бактерий, поэтому, если врач знает, какие бактерии заражают пациента, можно дать пациенту фаг, который может заразить и убить этот тип бактерий. Фаги не могут инфицировать человеческие клетки, поэтому они не представляют для нас угрозы.

• Рис. 2. Бактериофаги имеют белковые головки и хвосты, которые упакованы ДНК.
• Когда фаг атакует бактерию, он вводит ее ДНК. Бактерия их производит больше фагов, которые высвобождаются, когда бактерия лопается.

Фаги внутри нас

В течение многих лет мы знали, что в кишечнике присутствует много фагов, но на самом деле мы не знали о них очень многого. Итак, мы начали их изучать. Сначала мы отделили фаги от всего остального в кишечнике, а затем секвенировали их. Секвенирование позволило нам «прочитать» ДНК фага и предсказать, сколько и каких типов фагов присутствует.Мы были поражены, узнав, что в кишечнике человека есть десятки тысяч различных фагов. Большинство из них были совершенно неизвестны. Некоторые кишечные фаги очень просты и имеют всего три гена, в то время как другие огромны и содержат более 500 генов.

Если в кишечнике присутствует много фагов, и они очень быстро размножаются, почему они просто не уничтожают все кишечные бактерии? Что ж, как это часто бывает в науке, ответ довольно сложен. Иногда фаг просто не может найти свою правильную бактериальную мишень в очень переполненной среде кишечника.Кроме того, бактерии могут защищаться от фагов различными способами, включая предотвращение прикрепления фага, разрушение ДНК фага, когда он входит в клетку, и даже решительный шаг к совершению «самоубийства», чтобы предотвратить размножение фага и его нападение на организм. близкие родственники бактерий. В результате между фагами и бактериями в кишечнике возникает сложный баланс и формируются устойчивые отношения. Бактерии постоянно развиваются, чтобы бороться с фагами, и фаги также быстро развиваются, чтобы преодолеть бактериальную защиту.

Почему так важно изучать бактериофаги?

Почему нас интересуют фаги в кишечнике? Почему кто-то финансирует такие лаборатории, как наша и другие, которые пытаются понять этих простых, но сложных существ? Одна из прекрасных причин заключается в том, что мы можем изучить множество фундаментальных биологических принципов, изучая фаги. Именно по этой причине исследователям фагов было присуждено немало Нобелевских премий. Не далее как в 2018 году Нобелевская премия по химии была присуждена Джорджу Смиту и Грегори Уинтеру, которые использовали тот факт, что фаги быстро растут и мутируют, для разработки новых антител, которые использовались для лечения многих заболеваний, включая некоторые формы рака.

Еще одна причина, по которой мы изучаем фаги в кишечнике, заключается в том, что мы надеемся, что они могут предоставить нам очень точный способ манипулирования или создания микробиома. Наша гипотеза состоит в том, что фаги являются одной из наиболее важных частей микробиома, и мы разрабатываем и проводим эксперименты, чтобы проверить эту идею. Одна вещь, которую мы делаем, — переносим фаг из здорового микробиома в микробиом, поврежденный антибиотиками, чтобы посмотреть, сможем ли мы восстановить здоровый микробиом.

Даже если наша гипотеза окажется неверной, мы почти наверняка многому научимся в процессе.Но если мы правы, то когда-нибудь врачи смогут использовать фаги для преобразования микробиома из нездорового в здоровое состояние, что, возможно, поможет вылечить несколько болезней или расстройств. Возможно, добавив очень большое количество фагов против нескольких конкретных бактерий-мишеней, мы сможем изменить микробиом в положительную сторону. Возможно, в будущем наступит время, когда мы сможем «исправить» поврежденный микробиом с помощью фагов, подобно тому, как хирурги в настоящее время могут оперировать поврежденное сердце или печень.Но это станет возможным только тогда, когда мы намного лучше поймем количество и природу наших фагов, и нужно будет провести так много экспериментов, чтобы добраться до этой точки.

Известный ученый по имени сэр Питер Медавар однажды описал вирусы как «часть плохих новостей, заключенную в белок», но в будущем мы надеемся показать, что фаги — это «возможность, заключенная в белок».

Глоссарий

Микробиом : ↑ Совокупность всех микробов в определенной среде, например, в организме человека.

Микроб : ↑ Микроскопические организмы, такие как бактерии, грибы и бактериофаги.

Бактерии : ↑ Тип микроба. Бактерия — это отдельная клетка, которая может делиться с образованием двух клеток.

Вирус : ↑ Тип микроба, который может заражать клетки. Вирусы человека поражают клетки человека, вирусы растений — клетки растений и т. Д.

Бактериофаг : ↑ Вирус, поражающий бактерии, также называемый фагом.

ДНК : ↑ Молекула, несущая всю информацию в виде генов, необходимых для производства белков. Все организмы получают ДНК от своих родителей.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

---

Первоисточник Статья

↑ Шкопоров, А.Н. и Хилл С. 2019. Бактериофаги кишечника человека: «известное неизвестное» микробиома. Клеточный микроб-хозяин 25: 195–209. DOI: 10.1016 / j.chom.2019.01.017

Знакомство с бактериями, вирусами, грибами и паразитами

Вирусы

За исключением недавно открытых прионов, вирусы — самые маленькие возбудители инфекционных заболеваний. Большинство вирусов чрезвычайно малы (около 20-200 нанометров в диаметре) и имеют практически круглую форму. Они состоят из небольшого кусочка генетического материала, окруженного тонкой белковой оболочкой.Некоторые вирусы также окружены тонкой жировой оболочкой.

Вирусы отличаются от всех других инфекционных микроорганизмов, поскольку они являются единственной группой микроорганизмов, которые не могут размножаться за пределами клетки-хозяина. Поскольку вирусы не едят пищу — вместо этого они захватывают материалы и энергию у клеток-хозяев, захватывая клеточные механизмы, — некоторые ученые утверждают, что они больше похожи на сложные молекулы, чем на живые существа. Известно, что вирусы заражают почти все виды организмов на Земле.Некоторые вирусы, называемые бактериофагами, заражают даже бактерии.

В лаборатории Microchem мы использовали физическое сходство между вирусами животных и некоторыми бактериофагами, чтобы проводить более быстрые и экономически эффективные вирулицидные тесты. Проще говоря, определенные бактериофаги являются отличными заменителями вирусов млекопитающих, когда дело доходит до тестирования дезинфицирующих средств.

Бактерии

Бактерии в 10–100 раз крупнее вирусов. Обычно они имеют длину от 1 до 3 микрон и имеют форму сферы или стержня.Большинство бактерий состоят из кольца ДНК, окруженного клеточными механизмами, и все они находятся внутри жировой мембраны.

Они получают энергию из тех же основных источников, что и люди, включая сахар, белки и жиры. Некоторые бактерии живут и размножаются в окружающей среде, в то время как другие адаптированы к жизни в организме человека или животного-хозяина. Количество некоторых бактерий может удваиваться каждые пятнадцать минут, в то время как другим нужны недели или месяцы, чтобы размножаться.

Бактерии вызывают множество заболеваний, от легкого раздражения кожи до смертельной пневмонии.

Паразиты

Паразиты являются частью большой группы организмов, называемых эукариотами. Паразиты отличаются от бактерий или вирусов, потому что их клетки имеют много общих черт с клетками человека, включая определенное ядро.

Паразиты обычно крупнее бактерий, хотя некоторые экологически устойчивые формы почти такие же мелкие. Некоторые паразиты размножаются только в организме-хозяине, но некоторые могут свободно размножаться в окружающей среде. Паразиты могут состоять из одной клетки, как в случае Giardia , или из множества клеток, как в случае с паразитическими червями.

В развивающихся странах одноклеточные паразиты, такие как Plasomdium , вызывающие малярию, являются основными источниками заболеваний. Паразиты, передающиеся через воду, такие как Giardia и Cryptosporidium , являются наиболее частыми причинами паразитарных заболеваний в Соединенных Штатах.

Грибы

Грибы разнообразны по форме, размеру и способам заражения людей. Грибы являются эукариотами, а это означает, что, как и у паразитов, их клетки имеют истинное ядро ​​и сложные внутренние структуры.

Чаще всего они встречаются в виде экологически устойчивых спор и плесени, но могут вызывать заболевания у людей в виде дрожжей. Чаще всего грибки вызывают кожные инфекции и пневмонию. Грибковые заболевания особенно опасны для людей с ослабленным иммунитетом, например, больных СПИДом.

бактерий против вирусов: чем они отличаются?

Между вирусами и бактериями существуют фундаментальные различия.Их обоих мы называем «микробами» или «микробами», но они почти не похожи друг на друга.

Бактерии живы так же, как и клетки, из которых состоит наше тело. Антибиотики — это лекарства, которые убивают бактерии, но не вирусы.

Вирусы же вообще трудно назвать живыми. Вирусы — это просто небольшие кусочки генетического материала, завернутые в оболочку из жира и белков. Большинство вирусов крошечные по сравнению с бактериями. Одна частица SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19, имеет диаметр около 125 нанометров.Частицы бактерий намного больше, от 400 до 3000 нанометров.

Бактерии могут выживать и расти сами по себе в большинстве мест на Земле. Вирусы — это паразиты, которые не могут делать ничего самостоятельно, кроме живого хозяина. Они похожи на крошечные машины, у которых нет энергии для работы или копирования.

Вирусы представляют собой неодушевленный «код», пока они не оживают внутри хоста. Этим хозяином может быть человек, животное или даже бактерия. Фактически, вирусы, которые могут инфицировать бактерии, стимулировали эволюцию как бактериальной, так и человеческой жизни.

SARS-CoV-2, крошечный вирус, содержащий всего лишь 10 генов (по сравнению с 20 000 генов, обнаруженных в ДНК человека), изменил наш мир. Он выявил сильные и слабые стороны нашей науки и высветил многие недостатки наших социальных систем.

Как такое маленькое существо могло сделать это?
Наши тела кишат бактериями, которые адаптировались к вирусам, поражающим бактерии. Многие из этих приспособлений нам помогли. Например, вирусы помогают нашему кишечнику поддерживать разнообразное сообщество бактерий.Без них мы действительно не сможем жить здоровой жизнью!

Другие взаимодействия вируса и бактерий в нашем организме могут нанести нам вред, позволяя вредным бактериям оставаться незамеченными нашей иммунной системой.

Особая благодарность доктору Гэри Кингу из Отделения биологических наук ЛГУ. В своей работе доктор Кинг изучает распределение, разнообразие и активность микробов, которые взаимодействуют со следовыми газами в атмосфере Земли, уделяя особое внимание колониям бактерий в вулканических системах.

Все вирусы одинаковы? Неа!

Что такое «вирус»?

Вирус — это строгий паразит, то есть он может воспроизводиться только внутри хозяина.Вирусы не содержат компонентов нормального организма, таких как растения, животные или бактерии. Некоторые говорят, что они даже не «живы», потому что не могут воспроизводиться без хозяина. Для воспроизводства они используют свои гены (закодированные в ДНК или РНК), чтобы обмануть клетку-хозяина, чтобы она использовала свой собственный механизм для создания большего количества копий вируса. Чтобы вирусы обманули хозяина, они должны проникнуть в соответствующие клетки-хозяева. Например, SARS-CoV-2 может воспроизводиться только в клетках, выстилающих дыхательные пути человека. Вирус, вызывающий желудочно-кишечные заболевания, такой как норовирус, может воспроизводиться только внутри клеток, выстилающих наш кишечник.Кроме того, некоторые вирусы заражают только определенные бактерии или виды растений.

В чем разница между вирусами с оболочкой и без оболочки?

Вирус в оболочке

Вирус в оболочке

Независимо от хозяина вирусы можно классифицировать по типу генетического материала (ДНК или РНК) и по структуре, например, в оболочке или без оболочки. В структуру всех вирусов входит белковая оболочка, называемая «капсидом». Оболочечные вирусы имеют дополнительный слой, покрывающий капсид.Эта мембрана состоит из липидов и белков, которые она «украла» у клеток-хозяев, и вирусных гликопротеинов (сахаров в сочетании с белками). Выпуклости, выступы и шипы, которые художники используют на изображениях вирусов в оболочке, таких как

.

SARS-CoV-2 изображает структуры на вирусной оболочке. Этим типам вирусов необходимы как неповрежденный капсид, так и оболочка для заражения клеток. Оболочка также помогает избежать обнаружения иммунной системой хозяина, поскольку делает вирус похожим на еще одну клетку хозяина. Но конверт также представляет собой мягкую мишень для уничтожения вируса, когда он находится вне хоста.Обычные дезинфицирующие средства и даже спирт, моющие средства или мыло могут разрушить масляную оболочку и ее компоненты, нарушая способность вируса инфицировать клетки-хозяева.

Вирусы в оболочке могут вызывать постоянные инфекции и должны передаваться от хоста к хосту. Примеры вирусов в оболочке включают вирусы, вызывающие у людей печально известные заболевания, такие как COVID-19, грипп, гепатиты B и C и геморрагическая лихорадка (болезнь, вызванная вирусом Эбола).

Вирусы без оболочки

Вирусы без оболочки

Вирусы без оболочки не имеют липидного покрытия, но их воздействие на людей может быть столь же разрушительным.Эти «голые» вирусы нуждаются только в их белковом капсиде и белках-детекторах хозяина для заражения клеток хозяина. Однако из-за отсутствия липидной оболочки они более устойчивы ко многим дезинфицирующим средствам и другим стрессам, таким как высыхание или тепло. Примеры вирусов без оболочки включают типы, которые могут вызывать дизентерию (норовирус), простуду (риновирус) и полиомиелит (полиовирус).

Заключение

Вирусы повсеместно распространены на Земле. Хотя большинство из них не причиняет вреда, за исключением конкретных хозяев, вирусные заболевания могут иметь разрушительные последствия для целых популяций организмов, от людей до бактерий.Можно подумать, что наличие дополнительного слоя «кожи» может сделать вирусы в оболочке более устойчивыми к стрессу окружающей среды. Хотя оболочка может помочь вирусам инфицировать клетки, оказавшиеся внутри хозяина, она предоставляет дополнительный «механизм» снаружи вируса, который можно сломать с помощью правильного «гаечного ключа». Очистка, дезинфекция и дезинфекция поверхностей — важный аспект постоянной борьбы с любыми микробными угрозами. Но для вирусов с оболочкой, таких как SARS-CoV-2, уменьшение возможности передачи от человека к человеку посредством социального дистанцирования, мытья рук и использования надлежащих средств индивидуальной защиты является ключом к победе в войне.

Марк Винцек
Микробиолог

Вирусов во Вселенной больше, чем звезд. Почему только некоторые нас заражают?

По оценкам, на нашей планете существует 10 нониллионов (10 в 31-й степени) отдельных вирусов — достаточно, чтобы отнести по одному к каждой звезде во Вселенной 100 миллионов раз.

Вирусы проникают во все аспекты нашего естественного мира, бурлят в морской воде, дрейфуют в атмосфере и скрываются в крошечных частичках почвы.Обычно считается неживыми существами, эти патогены могут размножаться только с помощью хозяина, и они способны захватывать организмы с каждой ветви древа жизни, включая множество человеческих клеток.

Тем не менее, большую часть времени нашему виду удается жить в этом наполненном вирусами мире, относительно свободном от болезней. Причина не столько в устойчивости человеческого организма к болезням, сколько в биологических особенностях самих вирусов, говорит Сара Сойер, вирусолог и эколог из Колорадского университета в Боулдере.Эти патогены чрезвычайно разборчивы в отношении инфицированных клеток, и лишь ничтожно малая часть окружающих нас вирусов действительно представляет какую-либо угрозу для человека.

Тем не менее, как наглядно демонстрирует продолжающаяся пандемия COVID-19, вспышки новых человеческих вирусов действительно случаются — и они не такие неожиданные, как может показаться.

Чтобы лучше прогнозировать и предотвращать вспышки, ученые ищут признаки, которые могут объяснить, почему одни вирусы, а не другие, могут проникать в человека.Некоторые видоизменяются чаще, что, возможно, облегчает их распространение на новых хозяев, в то время как другим помогают встречи человека с животными, которые дают возможность перейти на другой вид.

Что касается эпидемий, «там действительно есть закономерности», — говорит Райна Плорайт, эколог по болезням из Университета штата Монтана. «И это предсказуемые закономерности».

Пересечение межвидового разделения

Большинство новых инфекционных заболеваний проникают в человеческую популяцию так же, как COVID-19: как зооноз или болезнь, которая заражает людей через животных.Считается, что одни только млекопитающие и птицы являются носителями около 1,7 миллиона неоткрытых типов вирусов — число, которое побудило ученых всего мира исследовать дикую природу Земли в поисках причины следующей пандемии нашего вида. (Бактерии, грибки и паразиты также могут передаваться от животных к людям, но эти патогены обычно могут воспроизводиться, не заражая хозяев, и многие вирусы лучше приспособлены к скрещиванию видов.)

Для успешного перехода от одного вида к другому необходимо a вирус должен устранить ряд биологических препятствий.«Патоген должен покинуть одно животное и вступить в контакт с другим, а затем заразить второго хозяина», — говорит Джемма Геогеган, вирусолог из Университета Маккуори. Это известно как вторичное событие. После того, как вирус разместился на новом хозяине, он должен распространиться на других представителей этого вида.

Точные цифры оценить сложно, но подавляющее большинство вторичных заражений от животных к человеку, вероятно, приводит к тупиковым инфекциям, которые никогда не распространяются дальше первого человека.Чтобы новый вирус действительно вызвал вспышку, «необходимо согласовать так много факторов», — говорит Дороти Товар, вирусолог и эколог из Стэнфордского университета.

Инспекторы берут образец крови у цыпленка для проверки на птичий грипп в Кантхо, Вьетнам.

Фотография Линн Джонсон, Nat Geo Image Collection

Пожалуйста, соблюдайте авторские права. Несанкционированное использование запрещено.

Эти факторы включают в себя то, как часто вирусоносное животное встречается с людьми, способы распространения вируса, как долго вирус может существовать вне хозяина и насколько эффективно вирус может подорвать иммунную систему человека.Морщинка на любом этапе цепи передачи может помешать попытке патогена заразить новый вид. Даже факторы, которые кажутся безобидными — например, количество осадков выше среднего или местная нехватка продовольствия — могут изменить динамику взаимодействия людей и животных.

Для вируса одним из наиболее сложных аспектов передачи является проникновение в новые клетки-хозяева, содержащие молекулярные механизмы, необходимые для репликации этих патогенов. Этот процесс обычно включает в себя прикрепление вируса к молекуле, которая проникает в человеческую клетку снаружи — это немного похоже на щелчок ключа в замке.Чем лучше подгонка, тем больше вероятность того, что патоген проникнет внутрь клетки. SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19, взаимодействует с белком ACE2, чтобы проникнуть в клетки дыхательных путей человека.

Для любого конкретного хозяина «существует очень небольшое количество патогенов, которые могут» таким образом проникать в его клетки, — говорит Сойер. Подавляющее большинство вирусов, с которыми мы сталкиваемся, просто отскакивают от наших клеток и в конечном итоге покидают наши тела как безобидные посетители.

Многоликость вирусов

Иногда, однако, патогену удается проскользнуть.Известно, что более 200 вирусов вызывают заболевания у людей, и все они способны проникать в человеческие клетки. Но почти наверняка они изначально не обладали этой способностью.

Хозяинские молекулы, на которые нависают вирусы, называемые рецепторами, имеют тенденцию сильно варьироваться от одного вида к другому, говорит Сойер. «Ключевым свойством вируса, который может вызвать зооноз, является то, что он может за небольшое количество эволюционных шагов адаптироваться к использованию человеческой версии этого рецептора».

Вирусы с большой генетической гибкостью, особенно те, которые кодируют свои геномы как РНК, а не ДНК, хорошо подходят для пересечения межвидового разделения.По сравнению с вирусами и клетками, которые полагаются на ДНК, РНК-вирусы, как правило, небрежно копируют свой генетический код, вызывая мутации с высокой скоростью. Этот подверженный ошибкам процесс создает огромное разнообразие популяций РНК-вирусов, позволяя им быстро адаптироваться к новым условиям, включая новые виды хозяев, — говорит Сара Зоди, эколог по болезням из Обернского университета.

Из патогенов, инфицировавших человечество в последние десятилетия, большинство составляют РНК-вирусы, включая Эбола, SARS, MERS, Zika, несколько вирусов гриппа и SARS-CoV-2.

Некоторые вирусы также могут изменять свой генетический код с помощью второго метода, который немного похож на половое размножение. Когда два генетически непохожих вируса заражают одну и ту же клетку, они могут обмениваться сегментами своих геномов друг с другом в процессе репликации, давая гибридные вирусы, которые отличаются от обоих своих «родителей». Вирусы гриппа, которые полагаются на РНК, относятся к числу тех, которые мутируют независимо и часто смешивают свои геномы — черты, которые помогли гриппу перемещаться между целым зверинцем диких и домашних видов, включая свиней, китов, лошадей, тюленей и т. Д. виды птиц и, конечно же, люди.

«Идеальный» патоген

Однако ни мутация, ни вирусное скрещивание не могут гарантировать распространения — и вирусы, у которых отсутствует один или оба признака, могут заразить широкий круг хозяев.

Несколько лет назад Геогеган и ее коллеги определили множество других характеристик, общих для вирусов, вызывающих болезни у людей. Их анализ показал, что вирусам, казалось, выгодно прятаться в своих хозяевах в течение длительного времени, не будучи смертельными. По ее словам, более продолжительные инфекции, вероятно, дадут этим скрытым патогенам больше времени для адаптации и распространения среди новых видов.

Многие патогены, которые проникают в людей, поступают от грызунов, летучих мышей и нечеловеческих приматов, вероятно, из-за некоторого сочетания численности этих видов, близости к людям и биологического сходства с людьми, говорит Зоди. И, конечно же, вирусы, связанные с известными патогенами человека, такими как новые штаммы гриппа и новый коронавирус, всегда представляют собой возможные угрозы. Хотя многие из этих микробов в конечном итоге безвредны для человека, несколько генетических изменений могут сделать их совместимыми с нашими клетками.

Одних вирусных характеристик недостаточно для прогнозирования пандемий. Но по мере того, как ученые продолжают каталогизировать разнообразные вирусы, населяющие нашу планету, знание некоторых из этих характерных черт может помочь им определить приоритетность патогенов для дальнейшего изучения, говорит Трейси Голдштейн, заместитель директора Университета Дэвиса One Health Institute при Калифорнийском университете. После того, как вирус-кандидат идентифицирован в полевых условиях, его можно доставить в лабораторию, чтобы проверить, действительно ли он способен инфицировать и размножаться в клетках человека.

Традиционно многие из этих шагов выполнялись разными группами исследователей, при этом некоторые из них сосредотачивали свои усилия на взятии образцов вирусов в дикой природе, а другие в основном занимались характеристикой патогенов в лаборатории, говорит Товар. Однако ученые не могут получить полную картину патогенов, которые могут поставить нас под угрозу, без наблюдения в полевых условиях, и они не могут подтвердить, какие из них представляют наибольшую опасность без лабораторных экспериментов.

No related posts.