Натуральный продукт это: 100 d0 bd d0 b0 d1 82 d1 83 d1 80 d0 b0 d0 bb d1 8c d0 bd d1 8b d0 b9 d0 bf d1 80 d0 be d0 b4 d1 83 d0 ba d1 82 картинки, стоковые фото 100 d0 bd d0 b0 d1 82 d1 83 d1 80 d0 b0 d0 bb d1 8c d0 bd d1 8b d0 b9 d0 bf d1 80 d0 be d0 b4 d1 83 d0 ba d1 82

Содержание

НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ — это… Что такое НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ?

НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ
НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ

Тела естественный, произведения природы, то, к чему человек не прикладывал рук.

Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка.- Чудинов А.Н., 1910.

НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ

а) Естественные тела, произведения природы. b) Естественное последствие или свойство существующего уже права.

Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в русский язык, с означением их корней.- Михельсон А.Д., 1865.

.

  • НАТУРАЛЬНЫЙ КАБИНЕТ
  • НАТУРАЛЬНАЯ ИСТОРИЯ

Смотреть что такое «НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОДУКТ» в других словарях:

  • натуральный жареный кофе — Ндп. жженый кофе Пищевой продукт, получаемый обжариванием зеленого кофе. [ГОСТ Р 52089 2003] Недопустимые, нерекомендуемые жженый кофе Тематики кофе EN natural roasted coffee …   Справочник технического переводчика

  • натуральный жареный молотый кофе — Пищевой продукт, получаемый помолом натурального жареного кофе в зернах. [ГОСТ Р 52089 2003] Тематики кофе EN natural roasted ground coffee …   Справочник технического переводчика

  • натуральный напиток — Винодельческий продукт, изготовленный с использованием виноматериалов, произведенных без добавления этилового спирта, а также без применения этилового спирта и продуктов, изготовленных с добавлением этилового спирта. [ГОСТ Р 52335 2005] Тематики… …   Справочник технического переводчика

  • натуральный растворимый кофе — Сухой пищевой продукт, растворимый в воде, получаемый из натурального жареного кофе физическими методами с использованием в качестве экстрагента воды. [ГОСТ Р 52089 2003] Тематики кофе EN natural instant coffee …   Справочник технического переводчика

  • ПРОДУКТ, СОВОКУПНЫЙ НАТУРАЛЬНЫЙ — см. ПРОДУКТ, СОВОКУПНЫЙ ФИЗИЧЕСКИЙ …   Большой экономический словарь

  • ПРОДУКТ, ПРЕДЕЛЬНЫЙ ФИЗИЧЕСКИЙ (НАТУРАЛЬНЫЙ) — прирост выпуска продукции, выраженный в физических (натуральных) единицах, произведенный каждой дополнительной единицей переменных затрат данного рода при неизменности всех других видов затрат …   Большой экономический словарь

  • Савушкин продукт — Проверить нейтральность. На странице обсуждения должны быть подробности …   Википедия

  • ОАО «Савушкин продукт» — Отрасль Питание Продукция молочные продукты, соки Веб сайт http://www.savushkin.by/ ОАО «Савушкин продукт»  один из наиболее известных в Белоруссии и зарубежом производителей молочной продукции. C недавнег …   Википедия

  • Напиток винодельческий натуральный — Натуральный напиток (производство винодельческой продукции): винодельческий продукт, изготовленный с использованием виноматериалов, произведенных без добавления этилового спирта, а также без применения этилового спирта и продуктов, изготовленных… …   Официальная терминология

  • Рыба, как пищевой продукт — идет в пищу не только человеку, но и некоторым домашним животным; так, сушеная кета запасается на круглый год, как провиант, сибирскими инородцами для их собак.

    В качестве наиболее дешевого животного продукта, Р. по преимуществу составляет пищу… …   Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона


Чем органические продукты отличаются от натуральных, фермерских, био и эко? | ОБЩЕСТВО

Как выяснил опрос Роскачества, 82% россиян, живущих в городах, покупают органические продукты. Ну или по крайней мере они так считают. Чаще всего (в 64% случаев) покупатели позитивно реагируют на надпись «натуральный продукт» на упаковке. 

Второй по популярности маркер – «Био» (27% опрошенных). Надписи «Эко» доверяет каждый пятый, а вот определению «органический» – лишь 17%.

Между тем именно пометка «органический» в России возможна после сертификации, а значит – этот продукт соответствует высшим требованиям качества.

Органический продукт – это какой?

Уже в течение года (с января 2020 г.) российские производители продуктов питания могут ставить на упаковках пометку «органический» – но лишь если продукт соответствует критериям, обозначенным в законе «Об органической продукции и о внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации».

  • При выращивании таких продуктов не использовались химикаты, пестициды, антибиотики, гормональные и стимулирующие рост препараты (за исключением разрешенных в России для производства органической продукции), гидропонный метод, ионизирующее излучение, а также генная инженерия и клонирование.
  • Производство органических продуктов ведется отдельно от неорганических, то же самое касается и транспортировки и хранения.
  • При содержании животных были обеспечены высокие санитарно-гигиенические показатели.
  • В производстве готового продукта не использовались ароматизаторы, усилители вкуса и другие специальные добавки, за исключением разрешенных действующими стандартами для органической продукции (ГОСТ 33980-2016 «Продукция органического производства. Правила производства, переработки, маркировки и реализации»).
  • Используется специальная безопасная упаковка, обеспечивающая сохранение чистоты органического продукта.

Но просто соблюдения всех перечисленных требований недостаточно, чтобы поставить на своем продукте соответствующий значок. Производитель еще должен пройти добровольную сертификацию. После чего его включают в реестр Министерства сельского хозяйства РФ. 

Если вы обнаружили производителя (его юридическое наименование или данные сертификата, указанные на упаковке) в этом списке, это означает, что весь процесс производства – от семечка и кормов до готового товара на полке магазина – органический, максимально натуральный и безопасный. 

Это отражается надписью на упаковке: органический, органик (в любом виде и сочетаниях).

«Сегодня в едином российском реестре производителей органической продукции 59 организаций, которые официально подтвердили соответствие качества своего продукта требованиям российского законодательства».

Есть ли европейский эквивалент российского знака «Органик»?

Есть – это так называемый Евролист на зеленом фоне, отмечающий продукцию, соответствующую регламенту ЕС в сфере органического сельского хозяйства. Впрочем, российские контролирующие службы не перепроверяют качество этой продукции.

«Как показывают результаты исследований Роскачества, за «Евролистом» может скрываться подделка. Мы обнаруживали пестициды в такой продукции».

Фермерский или био?

А вот все остальные пометки, включая organic на латинице, био, эко, натуральный, фермерский – на любых языках, никакой сертификации и регламента не предусматривают и ничего от производителя не требуют. А значит – и покупателю ничего не гарантируют.

Как показал опрос Роскачества, чаще всего продукцию с пометкой «органическая» покупают в Сибири (30% жителей), реже всего – в обеих столицах (22%).

По информации Роскачества

Сертификат натурального продукта

Натуральный продукт; Это продукт, полученный с использованием только растительных и животных удобрений, избегая химических удобрений и лекарств.

Натуральный продукт органический продукт приходит на ум. Мы часто слышим, как их вспоминают вместе. Однако единственное отличие состоит в том, что натуральные продукты не имеют специального сертификата, выданного государственными органами.

Органические продукты безопаснее, чем натуральные продукты. Причина в том, что каждый процесс продукта документируется письменными источниками в сертификационной компании, пока он не будет размещен на полке.

Продукты, которые самопроизвольно растут в природе и не мешают химическим изменениям, включены в эту область. Только органические и животные удобрения могут быть внесены в сад и ферму.

Отсутствие каких-либо лекарств или неестественных химикатов, которые нарушают генетику продукта на каждой стадии, делает его более здоровым и дорогим, чем многие другие продукты на рынке.

Когда речь идет о натуральных продуктах, мы не должны думать только о пищевом секторе. Естественно произведенные растения; Это используется во многих продуктах, используемых в уходе за кожей, в уборке дома и в наших лекарствах.

Учитывая важность алоэ вера для здоровья кожи, выращивание его с любым химическим продуктом разрушит его положительную функцию здоровья.

Натуральные овощи, оливковое масло и джемы влияют на нашу здоровую жизнь и сводят к минимуму накопление токсинов в организме.

Этот сертификат, который не выдается в области натуральных продуктов, был награжден сертификатом Natural Cosmetic, поскольку он содержит только натуральные масла и воски, растительные экстракты и цветочную воду.

Рынок натуральных продуктов

В этом смысле во многих регионах нашей страны существуют рынки натуральных продуктов. Поскольку эта деятельность не требует какой-либо сертификации, мы можем наблюдать за деятельностью рынков натуральных продуктов в Интернете.

США — Ассоциация натуральных продуктов (NPA)

НПА является известным сертификатом в производстве натуральных продуктов. Пищевые добавки являются сертификатом в области здоровья и красоты. Помимо того, что они натуральные, следует отметить, что косметические продукты не тестируются на животных, не содержат продуктов, представляющих опасность для здоровья человека, имеют вторичный характер, не наносящий вред окружающей среде, и даже имеют дисциплину, в которой используются натуральные упаковки.

Чтобы продукты имели натуральный сертификат, 95 должен иметь натуральное содержание и не должен содержать компонентов, полученных из нефти.

Что такое сертификация?

Сертификация; В результате применения методов, определенных стандартами органического земледелия для продуктов; сертификация продукции и подтверждение соответствия условиям, указанным в документе.

Для маркировки натуральных и органических продуктов; национальные и международные авторитетные нормативные акты в области органического сельского хозяйства.

Что такое сертификат натурального продукта?

Продукты, которые производятся на естественных заводах с гармоничным способом производства, адаптированным к окружающей среде, включены в эту область.

То, что отличает натуральный продукт от других, обычно получают из травяных и экологически чистых продуктов. Это абсолютно безвредно для окружающей среды и потребителя.

Процесс выращивания натурального продукта начинается с контроля фермеров, работающих в поле. Фермеры не могут использовать химические препараты с добавками, гормонами и удобрениями для быстрого выращивания сельскохозяйственных культур. Заключается договор о недопущении такой вредной деятельности.

Логотип Министерства сельского хозяйства и сельского хозяйства и логотип организации включены в упаковку продуктов, которые мы называем натуральными на рынках или рынках.

Натуральный продукт подвержен разнице в цене по сравнению с другими продуктами. Причина этого; Искусственные удобрения, химическая медицина, химические удобрения не используются. При использовании натуральных семян, сельскохозяйственные машины или тракторы не выходят на поле.

Натуральный, искусственный, синтетический продукт — разбираемся в терминах | Эх, напишу! Школа писателя

Говоря о продуктах, мы часто для их характеристики употребляем такие слова как «натуральный» или «химия». Под натуральным имеется ввиду «настоящий» продукт, под «химией — продукт, полученный искусственным путем из различных неприродных веществ. Но на самом деле тема натурального и ненатурального гораздо глубже и многогранней.

На самом деле нет четкого разделения в терминологии, что можно назвать натуральным, а что нет. На сегодняшний день большинство специалистов в области производства продуктов питания сходятся во мнении, что по способу получения продукты следует делить на три категории:

  • натуральные
  • искусственные
  • синтетические.

При этом к категории натуральных принято относить два вида продуктов:

1. продукты, полученные естественным природным способом: мед, овощи, ягоды, фрукты, мясо, рыба и т.п.

2. продукты, получаемые из природного сырья: сливочное масло, сметана, вино, мука и т.п.

Однако в товароведении есть иное определение натурального продукта: это природный продукт, не содержащий никаких добавок. Например, если вы видите баночку меда, то это натуральный продукт. А если в этот мед добавить орехи, то это уже не натуральный продукт.

К искусственным продуктам относят продукты, которые изготавливают из натуральных продуктов: хлеб (получают из муки, воды, соли, дрожжей), шоколад (какао, сахар, соевый лецитин, орехи, изюм и т.п.) и т.д.

К синтетическим продуктам относят продукты, получаемые путем химического синтеза. Но тут есть небольшая загвоздочка: дело в том, что для синтеза часто используется природное сырье. Например, глутамат натрия получают из водорослей, свеклы или пшеницы, или соевый изолят, получаемый из бобов сои. С другой стороны, продуктов, полностью полученных путем химических процессов не существует в природе, а то, что относят к третьей категории, сложно назвать продуктами — это, скорее, пищевые добавки.

Сейчас мы вплотную подошли к обсуждению такого явления, как пищевые добавки. Тема эта обширна и в одной статье ее не раскрыть. Сейчас коснемся только общих вопросов, точнее, одного: вред и польза пищевых добавок.

Пищевые добавки это те самые страшные Е на этикетках. Людям внушили дикий страх перед ними, дескать, травят, сплошная химия, ужас-ужас, мы скоро станем мутантами и помрем в жутких мучениях. На самом деле не так страшна добавка Е, как ее малюют. Во-первых, далеко не все из них «химия», во-вторых, не все природное полезно, и не все искусственное вредно. Природа создала массу опаснейших и при этом совершенно натуральных веществ. Например, яд кураре, змеиные яды, мышьяк, угарный газ, сера, ртуть, свинец, ботулотоксин, яд рыбы фугу, яд беладонны, синильная кислота и огромное количество других убивающих веществ, являющихся чисто природными. В то же время существует большое количество безопасных или условно безопасных синтетически полученных веществ. Например, Е 500, сода пищевая — традиционно используемая в кулинарии добавка, получаемая химическим путем. Или Е 322, лецитин. В пищевой промышленности используется обычно соевый или из семян подсолнечника. Это очень полезное вещество. Полезна и добавка Е 406, агар-агар.

На сегодня все, а для тренировки попробуйте определить, к какой категории относятся нижеперечисленные продукты, ответ пишите в комментариях:

1. яблоко

2. яблочное варенье

3. яблочный пектин

4. скумбрия свежая

5. скумбрия в масле

6. парное молоко

7. пастеризованное молоко

8. желатин

9. колбаса сыровяленая

10. молочная кислота

Натуральный продукт и ECOmark

Что такое натуральный продукт?

Натуральные продукты — это продукты, которые не содержат никаких внешних добавок или не содержат химикатов, и выращиваются в природе спонтанно с использованием только органических и животных удобрений.

Хотя только термины, относящиеся к натуральным и органическим продуктам, имеют одинаковые характеристики, их можно рассматривать по-разному с точки зрения применения Органические продукты находятся под постоянным контролем и надзором со стороны органов по сертификации, постоянно проверяются людьми, которые выращивают органические продукты и, следовательно, являются надежными. Если натуральные продукты получены из неизвестных сред или мест, которым не доверяет производитель и организация, неестественный продукт может отображаться естественным образом. Если натуральный продукт следует за теми же стадиями органического продукта, можно сказать, что только в таком состоянии эквивалент натурального продукта и органического продукта. Следует отметить, что натуральный продукт не имеет каких-либо сертификатов.

Никакой химический продукт не должен использоваться во время обработки продуктов, произведенных естественным путем. Кроме того, в процессе дезинфекции следует использовать натуральные лекарства. Необходимо соблюдать осторожность при выборе и покупке культур, которые находятся далеко от них. Необходимо быть внимательным к продуктам, которые не уверены в их натуральности.

Идея натурального, но не органического названия натурального продукта также может прийти на ум. Яблоко, которое человек вытаскивает из ветви своего собственного сада, является абсолютно естественным, но из-за этого дерева химический продукт из разных регионов мог быть загрязнен яблоком, или дым, выходящий из промышленной трубы рядом с фруктовым деревом, мог подкрасться к плоду от ветра. Эти причины не позволяют натуральному продукту быть органическим. Каждая стадия органического продукта находится под контролем.

Какие продукты мы можем назвать натуральными?

Необходимо широко взглянуть на определение натурального продукта. Каждый продукт, который выращен с рабочей силой и трудом, предлагаемым матерью почвы, является естественным. Все виды овощей и фруктов, которые мы выращиваем в собственном саду и поле, являются натуральными продуктами.

Кроме того, продукты, которые человек обрабатывает своими руками, также являются натуральными продуктами. Такие продукты, как натуральная виноградная патока, натуральная домашняя тархана или натуральное домашнее мыло, которые производятся без смешивания каких-либо дополнительных продуктов, также могут быть включены в класс натуральных продуктов, если они не смешаны с какими-либо внешними добавками.

Натуральный продукт и ECOmark

ECOmark — это своего рода система сертификации, которая доказывает, что продукты в разных секторах являются экологически чистыми. Можно сказать, что для ECOmark существует система этикеток EKO. С помощью ECOmark можно понять, что продукция, выпускаемая текстильными, промышленными, химическими и многими подобными секторами, подходит для естественных условий жизни и чувствительна к окружающей среде и человечеству.

Со времен, когда жили первые люди, сельское хозяйство менялось. Сельское хозяйство также изменилось, особенно с тех пор, как промышленность и технологии стали стимулом с прошлого века. Люди, занятые в сельском хозяйстве, теперь поддерживают экологическое сельское хозяйство, используя при выращивании сельскохозяйственных культур природу и экологически чистые продукты, такие как синтетические химические препараты и минеральные удобрения. Было отмечено, что традиционные методы ведения сельского хозяйства, используемые в древние времена, оказали негативное влияние на урожай. По этой причине в нашей стране были приняты новые нормативные акты и законы, и государство воспользовалось этой ситуацией, чтобы направить экологическое сельское хозяйство. Благодаря государству, международные стандарты сейчас применяются в сельском хозяйстве.

Подходы к экологическим продуктам растут в нашей стране. Чтобы поддержать производителя благодаря этой идее, Организация технического контроля и сертификации выдает сертификат, соответствующий стандартам экологической продукции ECOmark, компаниям, которые производят и продают экологическую продукцию. Такие предприятия могут обратиться в авторизованные офисы и получить сертификат ECOmark. Среди преимуществ стандарта экологических продуктов ECOmark, производство продуктов без ущерба для окружающей среды, увеличение спроса на экологические продукты, поддержка производителей, производящих экологические продукты, только экологический маркетинг в растительных и животных продуктах.

90% производителей продуктов питания пользуются неграмотностью покупателя — Российская газета

Вчера в Москве открылась 19-я международная выставка продуктов питания, напитков и сырья для их производства «ПРОД ЭКСПО». На выставке представлена продукция более двух тысяч компаний. И практически каждый продукт, будь то колбаса, сыр или йогурт, позиционируется как натуральный.

Попытки производителей привлечь внимание потребителей натуральностью продукта понятна: все больше людей во всем мире склоняются к здоровому питанию. Однако потребители не доверяют голословным заверениям производителей. Им нужна полная, конкретная, понятная, а главное, достоверная информация о составе продукта.

По данным последнего исследования компании Nielsen, респонденты во всем мире скептически относятся к точности и достоверности информации о пользе продуктов питания, указываемой на их упаковках, — такой как «полностью натуральный продукт». При этом более двух третей респондентов во всем мире говорят, что, по их мнению, подобная информация либо никогда не может считаться заслуживающей доверия, либо ей можно доверять лишь в некоторых случаях.

Исследование Nielsen показывает, что почти шесть из десяти (59%) потребителей во всем мире сталкиваются с трудностями при попытке понять информацию о пищевой ценности, указанную на продуктах питания, при этом 52% могут понять такую информацию «частично». 41% всех респондентов «в основном» понимают информацию о пищевой ценности продуктов.

Российские эксперты отмечают, что производители частенько сами запутывают покупателей, а то и сознательно обманывают и потребителей, и продавцов.

«Глобальный тренд к выбору потребителем здорового питания, который фиксируют многие исследовательские компании, в России выглядит скорее профанацией из-за взаимосвязанных проблем нежелания принимать истинную стоимость продукта и несоответствия написанного на этикетке содержимому упаковки, — говорит Максим Протасов, председатель правления «Руспродсоюза». — Это системная проблема: стремление обеспечить население дешевым продуктом не должно исключать возможности приобретения высококачественного продукта на соседней полке. А так как магазины главным критерием отбора продуктов ставят цену, некоторые производители в конкурентной борьбе за полку не могут устоять перед искушением выдать желаемый состав продукта за действительный».

Как объяснил «РБГ» Михаил Бурмистров, генеральный директор «INFOLine-Аналитика», проблемы у ретейлеров связаны с тем, что поставщики не обеспечивают стабильности качества продукции, то есть делают образец нормального качества, а когда начинают серийные поставки, то меняют рецептуру, удешевляя ее. «Ретейлеры очень заинтересованы в том, чтобы потребитель четко понимал, что он покупает, так как, купив продукт, который ему не нравится, он может перенести недовольство на торговую точку, где он купил товар, — говорит он. — Поставщики заинтересованы в равных условиях игры, то есть если один из поставщиков не использует растительный белок или усилитель вкуса глутамат натрия в колбасе, а другие используют, то поставщик, который делает колбасу из мяса, проигрывает по себестоимости продукции».

Настоящим вкусом может быть наделен только натуральный продукт. Это знают и эксперты, и потребители. Если говорить про самый народный российский продукт — колбасу, то многие российские заводы ее делают так: мясо механической обвалки — шкурка да кости перетертые, соя, крупа манная, крахмал, каррагинан и, конечно, усилители вкуса — глутаматы натрия (Е 621), ароматизаторы, жидкий дым, чтобы скрыть нехватку мяса и придать суррогату вкус мясного продукта. Шкурку да кости организм не усваивает, зато прекрасно усваиваются манка и крахмал. И, конечно, жир, по содержанию которого российская колбаса — рекордсмен.

«Уже в 70-80-х годах в Советском Союзе ученые били тревогу об излишнем содержании жиров в мясных продуктах, вырабатываемых мясоперерабатывающей отраслью. К примеру, рекомендуемая медицинская норма источников получения калорий организмом 1:1 от единицы белка и жира в СССР выглядела 1:2,5, а иногда 1:3! Эта ужасная диспропорциональность сохраняется до сих пор, этот норматив позволителен и в проектах новых Техрегламентов ТС. Более того, введение нового термина в Техрегламентах ТС как «мясосодержащие» продукты подразумевает экономическое стимулирование еще большего использования животных жиров и коллагенов (неусвояемых белков), — говорит президент Мясного союза России Мушег Мамиконян. — При этом существенная часть белка может быть заменена коллагеном. Естественно, что в рыночных условиях производители стремятся максимально использовать легальную по ГОСТ или ТУ возможность использования в рецептурах колбас, сосисок и других мясных продуктах более дешевую жировую фракцию, уменьшая долю содержания белка».

«Из чего именно состоит колбаса, потребитель на глаз и на вкус определить не может, — говорит Дмитрий Козлов, директор по производству компании «Мясной дом Бородина» (компания первой на рынке отказалась от использования усилителя вкуса). — Единственный способ это узнать — читать, что написано на этикетке. Однако производители и здесь идут на хитрость. Например, раскрывают не полный состав продукта. Или прячутся за комплексными пищевыми добавками, которые могут содержать до 50 химических веществ, в том числе усилители вкуса. Натуральная колбаса должна содержать мясо, жир, специи и функциональные добавки, без которых невозможно ее произвести, а именно нитрит натрия и фосфаты. От остальной химии производитель может отказаться без ущерба для вкуса продукта. Если же в рецептуре используются мясозаменители — например соевый белок и крахмал, потребитель это почувствует. Чтобы придать продукту мясной вкус и аромат, а также скрыть недостаточно качественное сырье, в продукт и добавляют усилители вкуса».

Как подсчитали эксперты, сегодня на рынке 90% производителей продуктов питания, пользуясь неграмотностью покупателя, обманывают его, впаривая йогурты «с настоящими ягодками», а на самом деле с обыкновенными красителями, колбасу, напичканную химией, шоколадные конфеты из сои и т.д. И только около 10% производителей работают в новом тренде — качественные продукты с натуральным вкусом, без химии, без обмана.

Особенно настораживает экспертов фальсификация молочной продукции, ведь ее основные потребители — дети. Как отмечает председатель правления Национального союза производителей молока Андрей Даниленко, фальсифицированная молочная продукция по демпинговым ценам все чаще вытесняет с рынка натуральную, нанося тем самым колоссальный ущерб экономике производителей. Производители натуральной молочной продукции не способны конкурировать по цене с производителями дешевого фальсификата. В то же время использование компонентного состава, не соответствующего требованиям Технического регламента, может нанести ущерб здоровью потребителей. В первую очередь речь идет об использовании в молочных продуктах пальмового масла.

По результатам мониторингов качества молочной продукции, реализуемой в различных розничных каналах, Национальный союз производителей молока получил следующие данные: более 50% образцов сливочного масла, более 60% сгущенного молока с сахаром, более 30% сметаны и творога, более 70% плавленых сыров не соответствуют требованиям Технического регламента на молоко и молочную продукцию в части содержания растительных жиров тропического происхождения.

«Это особенно острая проблема, поскольку использование растительных жиров производители часто скрывают. А пальмовое масло без правильной обработки — тяжелый продукт для пищеварения, — говорит Андрей Даниленко. — Если производитель не указал растительный жир в составе продукта, то он нарушил закон. Это касается и консервантов, ароматизаторов и красителей в составе фруктового йогурта».

Как объяснил «РБГ» Андрей Даниленко, такая ситуация характерна для всей пищевой отрасли. Выводя на рынок новый продукт, напичканный усилителями вкуса и ароматизаторами, производитель проводит агрессивную рекламную политику. А покупатель, поддавшись рекламе, попадает в зависимость от этого продукта — благодаря свойству усилителей вкуса такую зависимость вызывать. Натуральный же продукт зависимости не вызывает, у него небольшой срок хранения, он обходится производителю дороже, менее привлекателен для детей. Спрашивается, зачем его производить? Такова логика большинства пищевиков.

Как решить эту проблему?

«На наш взгляд, следует разделить группу некачественных и опасных продуктов питания, поступление которых на потребительский рынок России должно быть ограничено или прекращено, на три подгруппы: первая — опасные для здоровья потребителей продукты, которые не соответствуют требованиям безопасности, установленным нормативными правовыми актами, и поступление на рынок которых должно быть полностью прекращено в результате регулирующих действий органов государственной власти, — предлагает Михаил Бурмистров. — Вторая — фальсифицированные продукты, которые по результатам экспертизы признаны безопасными для здоровья потребителей, но реальный состав которых не соответствует представленной информации на упаковке, поступление на рынок которых должно быть прекращено, а дальнейшее использование ограничено на основании решений уполномоченных органов государственной власти. И третья — безопасные продукты низкого качества (например, томатная паста, содержащая 70% крахмала), которые формально не нарушают требований нормативных правовых актов или розничных сетей, но фактически не удовлетворяют запросов и потребностей населения.

Первый шаг к исправлению ситуации, по мнению Максима Протасова, честная маркировка со стороны производителя; соблюдение единой политики по отношению к недобросовестным поставщикам со стороны ретейла; просвещение покупателя со стороны СМИ. «Поэтому наша рабочая группа не только ведет планомерную работу по выявлению фальсификатов, но и ищет пути изменения ситуации в корне. Мы рассчитываем, что прорывом в решении этого вопроса станут намерения АКОРТ предложить розничным сетям, входящим в состав ассоциации, вывести из ассортимента продукцию недобросовестных производителей, чья продукция не будет соответствовать заявленным на упаковке качествам, — говорит он. — Первые выявленные нарушители уже поставлены на контроль, сейчас идет испытательный срок, за который они должны привести продукт и маркировку в соответствие».

Андрей Даниленко считает, что деньги в пропаганду правильного питания, повышение грамотности потребителя должны вкладывать как государство, так и бизнес.

Натуральность продуктов- это важный критерий спроса.

Никто из нас не может похвастать большим количеством свободного времени, которое мы еще и способны потратить на готовку. Нет ничего проще, чем успеть перехватить что-то из «быстрой еды». Часто  самым популярным мясным продуктом становится колбасная продукция, среди молочной — сыр или йогурты, из хлебопекарной — сдоба. Такую еду не нужно готовить, она вкусна, и не придумаешь перекус проще, чем бутерброд с колбасой, сыром или булочку.

Часто,  для того,  чтобы сложить свое мнение о натуральности, достаточно прочесть состав на упаковке. Зачастую там находится внушительный список компонентов, среди которых множество «Е» и добавок. Конечно, они выглядят пугающе, но именно они придают продукции такой вкус, который так всем нравится. Также, добавки обуславливают и внешний вид.

На сегодняшний день, производители выпускают множество видов продукции на любой вкус и кошелек. Конечно, все напрямую зависит от состава продукции. Например, в колбасе часто вместо  мяса (или дополнительно к нему) присутствуют субпродукты, обрезь, жировая и соединительные ткани, а также мясо-костная масса. Кроме того, в фарше можно найти множество вспомогательных взвесей, которые, отнюдь, не полезны.  Рецептура низкосортных изделий могут содержат до 10% белковых стабилизаторов, которые иначе могут быть названы животный белок, что по сути своей является эмульсией свиной шкурки, жил и сухожилий. Соевые белковые заменители могут составлять до 30% ингредиентов. И это при условии, что товар производится по ТУ. 

Множество опросов уже показало, что потребитель оценивает свой рацион как здоровый или близкий к тому.  Каждый четвертый потребитель внимательно читает состав продукции и придирчиво относится к выбору продукции. Предпочтение отдается натуральным и экологически чистым продуктам. Конечно, основу правильного питания должны составлять нерафинированные продукты. То есть, продукты максимально сохраняющие свои свойства. Не фруктовый сок, а фрукты, не картофельное пюре, а вареный картофель, не колбаса, а мясо. Чем меньше видов обработки проходит продукция, тем лучше она воспримется организмом.

Создание высококачественной натуральной продукции, которая отвечает требованиям пищевой  безопасности, а  также имеет экологичное производство, но и при этом не отличается высокой ценой. Такие технологии, бесспорно, привлекательны и не остались без внимания. Разработки подобных технологий не стоят на месте и есть уже первые результаты. В будущем планируется запуск технологии, которая позволит производить исключительный и натуральный продукт. Основными принципами производства можно назвать:

— отборное и натуральное сырье, — формирование внешнего вида за счет натуральных красителей, то есть  замена химических соединений продуктами переработки натуральных продуктов.

 Продукция, произведенная по новой технологии, по своим микробиологическим показателям будет удовлетворять требованиям ГОСТ и исключит использование консервантов, фосфатов и других ингредиентов, где это требуется. Конечно сроки годности такой продукции будут несколько ниже тех, что сдобрены консервантами, но все таки достаточными для реализации продукта. 

Но это все конечно в будущем, на данный момент такие технологии недоступны в широком применении. 

Натуральные продукты в открытии лекарств: достижения и возможности

  • 1.

    Атанасов А.Г. и др. Открытие и пополнение запасов фармакологически активных натуральных продуктов растительного происхождения: обзор. Biotechnol. Adv. 33 , 1582–1614 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2.

    Харви, А. Л., Эдрада-Эбель, Р. и Куинн, Р. Дж. Возрождение натуральных продуктов для открытия лекарств в эпоху геномики. Nat. Rev. Drug Discov. 14 , 111–129 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Ньюман Д. Дж. И Крэгг Г. М. Натуральные продукты как источники новых лекарств с 1981 по 2014 г. J. Nat. Prod. 79 , 629–661 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Вальтенбергер, Б., Мокан, А., Шмейкал, К., Хейсс, Э. Х. Э. Х. и Атанасов, А. А. Г. А. Натуральные продукты для противодействия эпидемии сердечно-сосудистых и метаболических нарушений. Молекулы 21 , 807 (2016).

    PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 5.

    Тинторе, М., Видал-Джордана, А. и Састре-Гаррига, Дж. Лечение рассеянного склероза — успех от кабинета до постели больного. Nat.Rev. Neurol. 15 , 53–58 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Фехер М. и Шмидт Дж. М. Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии. J. Chem. Инф. Comput. Sci. 43 , 218–227 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Barnes, E.C., Kumar, R. & Davis, R.A. Использование изолированных натуральных продуктов в качестве основы для создания химически разнообразных скрининговых библиотек для открытия лекарств. Nat. Prod. Отчет 33 , 372–381 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Li, J. W.-H. И Ведерас, Дж. С. Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечные рубежи? Наука 325 , 161–165 (2009).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Кларди, Дж. И Уолш, К. Уроки природных молекул. Nature 432 , 829–837 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Лоусон, А.Д.Г., Маккосс, М. и Хеер, Дж. П. Важность жесткости при разработке низкомолекулярных лекарств для борьбы с межбелковыми взаимодействиями (ИПП) посредством стабилизации желаемых конформеров. J. Med. Chem. 61 , 4283–4289 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Доук, Б. К., Овер, Б., Джорданетто, Ф. и Кильберг, Дж. Пространство для приема лекарств в полости рта за пределами правила 5: выводы из лекарств и клинических кандидатов. Chem. Биол. 21 , 1115–1142 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Shultz, M. D. Два десятилетия под влиянием правила пяти и меняющихся свойств одобренных пероральных препаратов. J. Med. Chem. 62 , 1701–1714 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Лашанс, Х., Ветцель, С., Кумар, К. и Вальдманн, Х. Составление диаграмм, навигация и заполнение химического пространства природных продуктов для открытия лекарств. J. Med. Chem. 55 , 5989–6001 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Хенрих, К. Дж. И Бейтлер, Дж. А. Соответствие мощности высокопроизводительного скрининга химическому разнообразию натуральных продуктов. Nat. Prod. Отчет 30 , 1284 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Крэгг Г. М., Шепарц С. А., Суффнес М. и Гревер М. Р. Кризис предложения таксола. Новая политика NCI в отношении крупномасштабного производства новых противоопухолевых препаратов и агентов против ВИЧ. J. Nat. Prod. 56 , 1657–1668 (1993).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Харрисон, К. Патентовать натуральные продукты стало все сложнее. Nat. Biotechnol. 32 , 403–404 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Бертон, Г. и Эванс-Иллидж, Э. А. Новые законы о НИОКР: Нагойский протокол и его значение для исследователей. ACS Chem. Биол. 9 , 588–591 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Хеффернан, О. Почему знаковый договор о борьбе с биопиратством в океане может помешать исследованиям. Природа 580 , 20–22 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Корсон, Т. В. и Крюс, К. М. Молекулярное понимание и современное применение традиционных лекарств: победы и испытания. Cell 130 , 769–774 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Моффат, Дж. Г., Винсент, Ф., Ли, Дж. А., Эдер, Дж. И Прунотто, М. Возможности и проблемы в открытии фенотипических лекарств: отраслевая перспектива. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 531–543 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Ши, Ю., Иноуэ, Х., Ву, Дж. К. и Яманака, С. Технология индуцированных плюрипотентных стволовых клеток: десятилетие прогресса. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 115–130 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 22.

    Феллманн, К., Гоуэн, Б.Г., Лин, П.-К., Дудна, Дж. А. и Корн, Дж. Э. Краеугольные камни CRISPR – Cas в открытии лекарств и терапии. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 89–100 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23.

    Ширле, М.И Дженкинс, Дж. Л. Определение целевых показателей эффективности соединений при открытии фенотипических лекарств. Drug Discov. Сегодня 21 , 82–89 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Вагенаар, М. М. Предварительно фракционированные микробные образцы — библиотека натуральных продуктов второго поколения в Wyeth. Молекулы 13 , 1406–1426 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Wolfender, J.-L., Nuzillard, J.-M., van der Hooft, J.J.J., Renault, J.-H. И Бертран, С. Ускорение идентификации метаболитов в исследованиях природных продуктов: на пути к идеальному сочетанию жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии высокого разрешения и профилирования ЯМР, базы данных in silico и хемометрии. Анал. Chem. 91 , 704–742 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Стюарт, К. А., Уэлш, К., Уокер, М. К. и Эдрада-Эбель, Р. А. Метаболические инструменты, используемые при открытии лекарств из морских природных продуктов. Мнение эксперта. Drug Discov. 15 , 499–522 (2020).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Allard, P.-M., Genta-Jouve, G. & Wolfender, J.-L. Глубокая аннотация метаболома в исследованиях натуральных продуктов: к эффективному циклу идентификации метаболитов. Curr. Opin. Chem. Биол. 36 , 40–49 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Allard, P.-M. и другие. Фармакогнозия в цифровую эпоху: переход к контекстуализированной метаболомике. Curr. Opin. Biotechnol. 54 , 57–64 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29.

    Hubert, J., Nuzillard, J.-M. И Renault, J.-H. Стратегии дерепликации в исследовании натуральных продуктов: сколько инструментов и методологий стоит за одной и той же концепцией? Phytochem. Ред. 16 , 55–95 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Лю, X. & Locasale, J. W. Метаболомика: учебник. Trends Biochem. Sci. 42 , 274–284 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Eugster, P.J. et al. Жидкостная хроматография сверхвысокого давления для профилирования сырых экстрактов растений. J. AOAC Int. 94 , 51–70 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Ставрианиди А. Классификация методов жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии для оценки химического состава и контроля качества традиционных лекарств. J. Chromatogr.А 1609 , 460501 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Вольфендер, Ж.-Л., Марти, Г., Томас, А. и Бертран, С. Современные подходы и проблемы для определения профиля метаболитов сложных природных экстрактов. J. Chromatogr. А 1382 , 136–164 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Tahtah, Y. et al. Профилирование ингибирования PTP1B с высоким разрешением в сочетании с высокоэффективной жидкостной хроматографией, масс-спектрометрией высокого разрешения, твердофазной экстракцией и ядерной магнитно-резонансной спектроскопией: доказательство концепции и антидиабетические компоненты в неочищенном экстракте Eremophila lucida . Фитотерапия 110 , 52–58 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Chu, C. et al. Антидиабетические составляющие Dendrobium officinale , определенные с помощью профилирования с высоким разрешением улавливания радикалов и ингибирования α-глюкозидазы и α-амилазы в сочетании с анализом HPLC-PDA-HRMS-SPE-NMR. Phytochem. Lett. 31 , 47–52 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 36.

    Garcia-Perez, I. et al. Идентификация неизвестных метаболитов с использованием методов метаболического профилирования на основе ЯМР. Nat. Protoc. 15 , 2538–2567 (2020).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Giavalisco, P. et al. Масс-спектрометрия с высоким разрешением на основе прямой инфузии в сочетании с меткой изотопов метаболома 13 C позволяет однозначно определять формулы химической суммы. Анал. Chem. 80 , 9417–9425 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Ковингтон, Б.С., Маклин, Дж. А. и Бахманн, Б. О. Стратегии метаболомики на основе сравнительной масс-спектрометрии для исследования микробных вторичных метаболитов. Nat. Prod. Отчет 34 , 6–24 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 39.

    Фонтана, А., Итуррино, Л., Коренс, Д. и Крего, А. Л. Автоматизированная масс-спектрометрия высокого разрешения с жидкостной хроматографией с открытым доступом для поддержки проектов по поиску лекарств. J. Pharm. Биомед. Анальный. 178 , 112908 (2020).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Kind, T. et al. Идентификация малых молекул с использованием точного масс-масс-масс-масс-масс. Масс-спектр. Ред. 37 , 513–532 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Wang, M. et al. Совместное использование данных масс-спектрометрии и их курирование с помощью Global Natural Products Social Molecular Networking. Nat. Biotechnol. 34 , 828–837 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Yang, J. Y. et al. Молекулярная сеть как стратегия дерепликации. J. Nat. Prod. 76 , 1686–1699 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43.

    Allen, F., Greiner, R. & Wishart, D. Моделирование конкурентной фрагментации спектров ESI-MS / MS для предполагаемой идентификации метаболитов. Метаболомика 11 , 98–110 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 44.

    Allard, P.-M. и другие. Интеграция молекулярных сетей и фрагментации in-silico МС / МС для дерепликации натуральных продуктов. Анал. Chem. 88 , 3317–3323 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    da Silva, R. R. et al. Распространение аннотаций молекулярных сетей с использованием фрагментации in silico. PLoS Comput. Биол. 14 , e1006089 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 46.

    Randazzo, G.M. et al. Прогнозирование времени удерживания в обращенно-фазовой жидкостной хроматографии как инструмент для идентификации стероидов. Анал. Чим. Acta 916 , 8–16 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Zhou, Z., Xiong, X. & Zhu, Z.-J. MetCCS predictor: веб-сервер для прогнозирования значений поперечного сечения столкновения метаболитов в метаболомике на основе масс-спектрометрии ионов. Биоинформатика 33 , 2235–2237 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Rutz, A. et al. Таксономически обоснованная оценка повышает уверенность в аннотации натуральных продуктов. Фронт. Растение. Sci. 10 , 1329 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Guijas, C. et al. МЕТЛИН: технологическая платформа для выявления известных и неизвестных. Анал. Chem. 90 , 3156–3164 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Аксенов А.А., да Силва Р., Найт Р., Лопес Н. П. и Доррестейн П. С. Глобальный химический анализ биологии с помощью масс-спектрометрии. Nat. Rev. Chem. 1 , 0054 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 51.

    Fox Ramos, A. E. et al. CANPA: ожидание компьютерных натуральных продуктов. Анал. Chem. 91 , 11247–11252 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Вольфендер, Ж.-Л., Литодон, М., Тубуль, Д. и Кейрос, Э. Ф. Инновационные омические подходы для определения приоритетов и целевой изоляции натуральных продуктов — новые стратегии для открытия лекарств. Nat. Prod. Отчет 36 , 855–868 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Graziani, V. et al. Метаболомный подход для быстрой идентификации натуральных продуктов с цитотоксической активностью против клеток колоректального рака человека. Sci. Отчет 8 , 5309 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 54.

    Grienke, U. et al. 1 Гетероковариантность на основе H ЯМР-МС как инструмент открытия лекарств для вылова биоактивных соединений из сложной смеси структурных аналогов. Sci. Отчетность 9 , 11113 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 55.

    Алигианнис, Н. и др. Метаболомика, основанная на гетероковариантности, как мощный инструмент, ускоряющий идентификацию биоактивных природных продуктов. ChemistrySelect 1 , 2531–2535 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 56.

    Acharya, D. et al. Технологии Omics для понимания активации кластера биосинтетических генов в Micromonospora sp. WMMB235: расшифровка биосинтеза кейицина. ACS Chem.Биол. 14 , 1260–1270 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 57.

    Schulze, C.J. et al. Обнаружение потенциальных клиентов «прежде всего функции»: профилирование библиотек натуральных продуктов по принципу действия с использованием скрининга на основе изображений. Chem. Биол. 20 , 285–295 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    Курита, К. Л., Глесси, Э. и Линингтон, Р. Г. Интеграция высококонтактного скрининга и нецелевой метаболомики для комплексной функциональной аннотации библиотек натуральных продуктов. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , 11999–12004 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Earl, D. C. et al. Открытие эффекторных молекул, избирательных к клеткам человека, с использованием метаболомики мультиплексированной активности одной клетки. Nat. Commun. 9 , 39 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 60.

    Wishart, D. S. Метаболомика ЯМР: взгляд в будущее. J. Magn. Резон. 306 , 155–161 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Berlinck, R.G.S. et al. Подходит для выделения и идентификации гидрофильных, светочувствительных, летучих и второстепенных природных продуктов. Nat. Prod. Отчет 36 , 981–1004 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Хилтон Б. Д. и Мартин Г. Э. Исследование экспериментальных пределов гетероядерного 2D ЯМР малых образцов. J. Nat. Prod. 73 , 1465–1469 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Sultan, S. et al. Развивающиеся тенденции в отказе от репликации экстрактов натуральных продуктов. 3: Дополнительные лазиодиплодины из Lasiodiplodia theobromae , эндофит из Mapania kurzii . Tetrahedron Lett. 55 , 453–455 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 64.

    Jones, C.G. et al. Метод CryoEM MicroED как мощный инструмент для определения структуры малых молекул. ACS Cent. Sci. 4 , 1587–1592 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Ting, C.P. et al. Использование каркасного пептида в биосинтезе природных продуктов, полученных из аминокислот. Наука 365 , 280–284 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 66.

    Ganesh, T. et al. Оценка конформации связанного с тубулином паклитаксела: синтез, биология и SAR-исследования аналогов паклитаксела с мостиковым мостиком от C-4 до C-3 ‘. J. Med. Chem. 50 , 713–725 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 67.

    Choules, M. P. et al. Остаточная сложность действительно влияет на органическую химию и открытие лекарств: в случае с руфомиазином и руфомицином. J. Org. Chem. 83 , 6664–6672 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 68.

    Цимерт, Н., Аланджари, М. и Вебер, Т. Эволюция анализа генома у микробов — обзор. Nat. Prod. Отчет 33 , 988–1005 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 69.

    Viehrig, K. et al. Структура и биосинтез крокагинов: полициклические посттрансляционно модифицированные рибосомные пептиды из Chondromyces crocatus . Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 56 , 7407–7410 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 70.

    Surup, F. et al. Крокадепсины-депсипептиды из миксобактерии Chondromyces crocatus , обнаруженные методом анализа генома. ACS Chem. Биол. 13 , 267–272 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Kayrouz, C.M., Zhang, Y., Pham, T.M. & Ju, K.S. Изучение генома выявляет натуральные фосфоналамидные продукты и новый путь в биосинтезе фосфоновой кислоты. ACS Chem. Биол. 15 , 1921–1929 (2020 г.).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 72.

    Laureti, L. et al. Идентификация биоактивного 51-членного макролидного комплекса путем активации молчащей поликетид-синтазы в Streptomyces ambofaciens . Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 6258–6263 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Вебер Т. и Ким Х. У. Портал биоинформатики вторичных метаболитов: вычислительные инструменты для облегчения синтетической биологии производства вторичных метаболитов. Synth. Syst. Biotechnol. 1 , 69–79 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Navarro-Muñoz, J. C. et al. Вычислительная структура для изучения крупномасштабного биосинтетического разнообразия. Nat. Chem. Биол. 16 , 60–68 (2020).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Hoffmann, T. et al. Корреляция химического разнообразия с таксономической дистанцией для обнаружения природных продуктов у миксобактерий. Nat. Commun. 9 , 803 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 76.

    Хелали С.Э., Тонгбай Б. и Стадлер М. Разнообразие биологически активных вторичных метаболитов эндофитных и сапротрофных грибов отряда аскомицетов Xylariales. Nat. Prod. Отчет 35 , 992–1014 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Далинова А. и др. Выделение и биоактивность вторичных метаболитов из твердой культуры гриба Alternaria sonchi . Биомолекулы 10 , 81 (2020).

    CAS PubMed Central Статья Google ученый

  • 78.

    Зерикли М. и Чаллис Г. Л. Стратегии открытия новых натуральных продуктов с помощью анализа генома. ChemBioChem 10 , 625–633 (2009).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Culp, E.J. et al. Эволюционное открытие антибиотиков, ингибирующих ремоделирование пептидогликана. Природа 578 , 582–587 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Zhang, H., Boghigian, B.A., Armando, J. & Pfeifer, B.A. Методы и варианты гетерологичного производства сложных натуральных продуктов. Nat. Prod. Отчет 28 , 125–151 (2011).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Anyaogu, D. C. & Mortensen, U. H. Гетерологическое производство грибковых вторичных метаболитов в аспергиллах. Фронт. Microbiol. 6 , 77 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Sucipto, H., Pogorevc, D., Luxenburger, E., Wenzel, S.C. & Müller, R. Гетерологичное производство миксобактериальных антибиотиков α-пирона в Myxococcus xanthus . Metab. Англ. 44 , 160–170 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Nora, L.C. et al. Искусство векторной инженерии: к созданию генетических инструментов следующего поколения. Microb. Biotechnol. 12 , 125–147 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Bok, J. W. et al. Искусственные хромосомы грибов для разработки вторичного метаболома грибов. BMC Genomics 16 , 343 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 85.

    Clevenger, K. D. et al. Масштабируемая платформа для идентификации вторичных метаболитов грибов и их кластеров генов. Nat. Chem. Биол. 13 , 895–901 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 86.

    Мао, Д., Окада, Б. К., Ву, Ю., Сюй, Ф. и Сейедсаямдост, М. Р. Последние достижения в активации кластеров молчаливых биосинтетических генов у бактерий. Curr. Opin. Microbiol. 45 , 156–163 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87.

    Рутледж, П. Дж. И Чаллис, Г. Л. Открытие микробных природных продуктов путем активации кластеров молчаливых биосинтетических генов. Nat. Rev. Microbiol. 13 , 509–523 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Yamanaka, K. et al. Прямое клонирование и рефакторинг кластера молчаливых липопептидных биосинтетических генов дает антибиотик таромицин A. Proc. Natl Acad. Sci. 111 , 1957–1962 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Sidda, J. D. et al. Открытие семейства γ-аминобутират мочевины путем рациональной дерепрессии молчащего бактериального кластера генов. Chem.Sci. 5 , 86–89 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 90.

    Wang, B., Guo, F., Dong, S.-H. И Чжао, Х. Активация кластеров молчаливых биосинтетических генов с использованием приманок транскрипционных факторов. Nat. Chem. Биол. 15 , 111–114 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Zhang, M. M. et al. Стратегия CRISPR – Cas9 для активации кластеров молчаливых биосинтетических генов Streptomyces. Nat. Chem. Биол. 13 , 607–609 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 92.

    Culp, E.J. et al. Скрытые антибиотики у актиномицетов можно идентифицировать путем инактивации кластеров генов для обычных антибиотиков. Nat. Biotechnol. 37 , 1149–1154 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 93.

    Hover, B.M. et al. Независимое от культуры открытие малацидинов как кальций-зависимых антибиотиков с активностью против грамположительных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью. Nat. Microbiol. 3 , 415–422 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Chu, J. et al. Открытие активных антибиотиков MRSA с использованием первичной последовательности из микробиома человека. Nat.Chem. Биол. 12 , 1004–1006 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Kersten, R. D. & Weng, J.-K. Генное открытие и разработка разветвленных циклических пептидов в растениях. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , E10961 – E10969 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Dutertre, S. et al. Deep Venomics раскрывает механизм расширенного пептидного разнообразия в яде конусной улитки. Мол. Клетка. Proteom. 12 , 312–329 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 97.

    Wilson, M.C. et al. Таксон экологических бактерий с большим и отличным метаболическим репертуаром. Природа 506 , 58–62 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Mori, T. et al. Геномика отдельных бактерий подтверждает богатый и разнообразный специализированный метаболизм некультивируемых симбионтов губок Entotheonella . Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , 1718–1723 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Rath, C.M. et al. Метаомическая характеристика консорциума морских беспозвоночных микробов, производящего химиотерапевтический натуральный продукт ET-743. ACS Chem. Биол. 6 , 1244–1256 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 100.

    Ньюман, Д. Дж. Являются ли микробные эндофиты «фактическими» продуцентами биоактивных противоопухолевых агентов? Trends Cancer 4 , 662–670 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101.

    Helfrich, E.J. N. et al. Двусторонние взаимодействия, продукция антибиотиков и биосинтетический потенциал микробиома листьев Arabidopsis . Nat. Microbiol. 3 , 909–919 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 102.

    Yan, F. et al. Биосинтез и гетерологичное производство виопролидов: рациональная биосинтетическая инженерия и беспрецедентное образование 4-метилазетидинкарбоновой кислоты. Angew. Chem. Int. Эд. 57 , 8754–8759 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 103.

    Tu, Q. et al. Генная инженерия и гетерологичная экспрессия кластера генов биосинтеза дисоразола посредством рекомбинации Red / ET. Sci. Отчет 6 , 21066 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 104.

    Song, C. et al. Повышенное продуцирование гетерологичных спиносадов из синтетической мультиоперонной сборки размером 79 т.п.н. ACS Synth. Биол. 8 , 137–147 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 105.

    Wlodek, A. et al. Биосинтез, ориентированный на разнообразие за счет ускоренной эволюции модульных кластеров генов. Nat. Commun. 8 , 1206 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 106.

    Bozhüyük, K. A. J. et al. Дизайн и разработка нерибосомальных пептидных синтетаз de novo. Nat. Chem. 10 , 275–281 (2018).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 107.

    Bozhüyük, K. A. J. et al. Модификация и дизайн de novo нерибосомальных пептидных синтетаз с использованием специфических точек сборки в доменах конденсации. Nat. Chem. 11 , 653–661 (2019).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 108.

    Awakawa, T. et al. Перепрограммирование сборочных линий антимицина NRPS-PKS, вдохновленное эволюцией генов. Nat. Commun. 9 , 3534 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 109.

    Masschelein, J. et al. Механизм двойного трансацилирования для высвобождения цепи поликетидсинтазы при биосинтезе энацилоксиновых антибиотиков. Nat. Chem. 11 , 906–912 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 110.

    Kosol, S. et al. Структурная основа высвобождения цепи из поликетидсинтазы энацилоксин. Nat. Chem. 11 , 913–923 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Gregory, M.A. et al. Дизайн, управляемый структурой, улучшенных антипролиферативных рапалогов с помощью биосинтетической медицинской химии. Chem. Sci. 4 , 1046–1052 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 112.

    Мендес, К., Гонсалес-Сабин, Дж., Морис, Ф. и Салас, Дж. А. Расширение химического разнообразия противоопухолевого соединения митрамицина путем комбинаторного биосинтеза и биокатализа: поиски митралогов с улучшенным терапевтическим окном. Planta Med. 81 , 1326–1338 (2015).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Hindra et al. Извлечение генома Streptomyces mobaraensis DSM40847 в качестве производителя блеомицина, обеспечивающего биотехнологическую платформу для разработки аналогов блеомицина. Org. Lett. 19 , 1386–1389 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Brautaset, T. et al. Улучшенные противогрибковые полиеновые макролиды посредством инженерии генов биосинтеза нистатина в Streptomyces noursei . Chem. Биол. 15 , 1198–1206 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Преображенская М.Н. и др. Синтез и изучение противогрибковой активности новых моно- и дизамещенных производных генно-инженерного полиенового антибиотика 28,29-дидегидронистатина A1 (S44HP). J. Antibiot. 63 , 55–64 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 116.

    Тевяшова А.Н. и др. Взаимосвязь между структурой и противогрибковой активностью полиеновых антибиотиков группы амфотерицинов B. Антимикробный. Агенты Chemother. 57 , 3815–3822 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117.

    Льюис, К., Эпштейн, С., Д’Онофрио, А. и Линг, Л. Л. Некультивированные микроорганизмы как источник вторичных метаболитов. J. Antibiot. 63 , 468–476 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 118.

    Schiewe, H.-J. & Zeeck, A. Цинеромицины, γ-бутиролактоны и ансамицины путем анализа структуры вторичных метаболитов, созданных одним штаммом Strepomyces . J. Antibiot. 52 , 635–642 (1999).

    CAS Статья Google ученый

  • 119.

    Зенер, Х. Некоторые аспекты исследования антибиотиков. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 16 , 687–694 (1977).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Ньюман Д. Скрининг и идентификация новых биологически активных природных соединений. F1000 Исследование 6 , 783 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 121.

    Hussain, A. et al. Новые биоактивные молекулы из штамма AS 08 Lentzea violacea с использованием подхода «один штамм — множество соединений» (OSMAC). Bioorg. Med. Chem. Lett. 27 , 2579–2582 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Hemphill, C. F. P. et al. Подход OSMAC приводит к появлению новых метаболитов фузариелина из Fusarium tricinctum . J. Antibiot. 70 , 726–732 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 123.

    Вартукян С. Р., Палмер Р. М. и Уэйд У. Г. Стратегии культивирования «некультивируемых» бактерий. FEMS Microbiol. Lett. 309 , 1–7 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Moussa, M. et al. Совместное культивирование гриба Fusarium tricinctum с Streptomyces lividans индуцирует продукцию криптических димеров нафтохинона. RSC Adv. 9 , 1491–1500 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 125.

    Abdel-Razek, AS, Hamed, A., Frese, M., Sewald, N. & Shaaban, M. Penicisteroid C: новый полиоксигенированный стероид, полученный совместным культивированием Streptomyces piomogenus с Aspergillus Нигер . Стероиды 138 , 21–25 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 126.

    D’Onofrio, A. et al. Сидерофоры соседних организмов способствуют росту некультивируемых бактерий. Chem. Биол. 17 , 254–264 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 127.

    Ван Арнам, Э. Б., Карри, К. Р. и Кларди, Дж. Защитные контракты: молекулярная защита в симбиозах насекомых-микробов. Chem. Soc. Ред. 47 , 1638–1651 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Моллой, Э. М. и Хертвек, К. Открытие противомикробных препаратов, вдохновленное экологическими взаимодействиями. Curr. Opin. Microbiol. 39 , 121–127 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 129.

    Тобиас, Н. Дж., Ши, Ю. М. и Боде, Х. Б. Уточнение репертуара натуральных продуктов у энтомопатогенных бактерий. Trends Microbiology 26 , 833–840 (2018).

    CAS Статья Google ученый

  • 130.

    Imai, Y. et al. Новый антибиотик избирательно убивает грамотрицательные патогены. Nature 576 , 459–464 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Bode, E. et al. Биосинтез и функция простых амидов у Xenorhabdus doucetiae . Environ. Microbiol. 19 , 4564–4575 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Кроуфорд, Дж. М., Контник, Р. и Кларди, Дж. Регулирование альтернативного образа жизни у энтомопатогенных бактерий. Curr. Биол. 20 , 69–74 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 133.

    Zengler, K. et al. Воспитание некультурных. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 15681–15686 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Nichols, D. et al. Использование ichip для высокопроизводительного культивирования in situ «некультивируемых» видов микробов. заявл. Environ. Microbiol. 76 , 2445–2450 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Ling, L. L. et al. Новый антибиотик убивает патогены без обнаруживаемой резистентности. Природа 517 , 455–459 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Homma, T. et al. Двойное нацеливание тейксобактина на предшественников клеточной стенки приводит к лизису клеток. Антимикробный. Агенты Chemother. 60 , 6510–6517 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 137.

    Фам, В. Х. Т. и Ким, Дж. Выращивание некультивируемых почвенных бактерий. Trends Biotechnol. 30 , 475–484 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 138.

    Деревач, Д. К., Ковингтон, Б. К., Маклин, Дж. А. и Бахманн, Б. О. Картирование метаболомов микробной реакции для обнаружения индуцированных природных продуктов. ACS Chem. Биол. 10 , 1998–2006 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 139.

    Lagier, J. C. et al. Культура ранее некультивируемых представителей микробиоты кишечника человека с помощью культуромики. Nat. Микробиол . 1 , 16203 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140.

    Терехов С.С. и др. Микрожидкостная капельная платформа для сверхвысокопроизводительного скрининга отдельных клеток биоразнообразия. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 2550–2555 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Чаллинор, В. Л. и Боде, Х. Б. Биоактивные натуральные продукты из новых микробных источников. Ann. NY Acad. Sci. 1354 , 82–97 (2015).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Пидот, С. Дж., Койн, С., Клосс, Ф. и Хертвек, С. Антибиотики из забытых бактериальных источников. Внутр. J. Med. Microbiol. 304 , 14–22 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143.

    Lincke, T., Behnken, S., Ishida, K., Roth, M. & Hertweck, C. Closthioamide: беспрецедентный политиоамидный антибиотик из строго анаэробной бактерии Clostridium cellulolyticum . Angew. Chem. Int. Эд. 49 , 2011–2013 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 144.

    Haeckl, F. P. J. et al. Селективный метод на основе генома для выделения Burkholderia из окружающей среды. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 46 , 345–362 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 145.

    Cross, K. L. et al. Целенаправленное выделение и культивирование некультивируемых бактерий методом обратной геномики. Nat. Biotechnol. 37 , 1314–1321 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 146.

    Vlachou, P. et al. Инновационный подход к устойчивой химии морских беспозвоночных и технология расширения для открытых морских экосистем. Мар. Наркотики 16 , 152 (2018).

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google ученый

  • 147.

    Зайнал-Абидин, М. Х., Хайян, М., Хайян, А., Джаякумар, Н. С. Новые горизонты в экстракции биоактивных соединений с использованием глубоких эвтектических растворителей: обзор. Анал. Чим. Acta 979 , 1–23 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148.

    Дай Ю., ван Спронсен, Дж., Виткамп, Г.-Дж., Верпорте, Р. и Чой, Ю. Х. Ионные жидкости и глубокие эвтектические растворители в исследованиях природных продуктов: смеси твердых веществ в качестве экстракционных растворителей. J. Nat. Prod. 76 , 2162–2173 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 149.

    Немес П. и Вертес А. Масс-спектрометрия окружающей среды для локального анализа in vivo и визуализации молекулярной ткани in situ. Trends Analyt. Chem. 34 , 22–34 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 150.

    Паскини, К. Спектроскопия в ближней инфракрасной области: зрелый аналитический метод с новыми перспективами — обзор. Анал. Чим. Acta 1026 , 8–36 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 151.

    Хатчингс, М., Трумэн, А.И Уилкинсон, Б. Антибиотики: прошлое, настоящее и будущее. Curr. Opin. Microbiol. 51 , 72–80 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152.

    Росситер С. Э., Флетчер М. Х. и Вуэст В. М. Натуральные продукты как платформа для преодоления устойчивости к антибиотикам. Chem. Ред. 117 , 12415–12474 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 153.

    Zipperer, A. et al. Комменсалы человека, продуцирующие новый антибиотик, ухудшают колонизацию патогенов. Природа 535 , 511–516 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 154.

    Lešnik, U. et al. Создание нового класса тетрациклиновых свинцовых структур с мощной антибактериальной активностью посредством биосинтетической инженерии. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 54 , 3937–3940 (2015).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 155.

    Kling, A. et al. Антибиотики. Ориентация на DnaN для терапии туберкулеза с использованием новых гризелимицинов. Наука 348 , 1106–1112 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Шаир, К. М., Змарлица, М. Т., Шахин, Э.Б., Пикчакко, Н. и Чо, Дж. С. Плазомицин: аминогликозид следующего поколения. Фармакотерапия 39 , 77–93 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 157.

    Smith, P.A. et al. Оптимизированные ариломицины — это новый класс грамотрицательных антибиотиков. Природа 561 , 189–194 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 158.

    Дики, С. В., Чунг, Г. Ю. К. и Отто, М. Различные лекарства от вредных клопов: стратегии антивирулентности в эпоху устойчивости к антибиотикам. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 457–471 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Park, S. R. et al. Открытие кауитамицинов в качестве ингибиторов биопленок, полученных в результате конвергентного пути биосинтеза. Nat. Commun. 7 , 10710 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 160.

    Манн, Дж. Натуральные продукты в химиотерапии рака: прошлое, настоящее и будущее. Nat. Rev. Cancer 2 , 143–148 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 161.

    Бек, А., Гетч, Л., Дюмонте, С. и Корвайя, Н. Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарственное средство. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 315–337 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 162.

    Pereira, R. B. et al. Противораковые агенты морского происхождения: клинические преимущества, инновационные механизмы и новые цели. Мар. Наркотики 17 (2019).

  • 163.

    Ньюман Д. и Крэгг Г. М. Натуральные продукты как источники новых лекарств за почти четыре десятилетия с 01/1981 по 09/2019. J. Nat. Prod. 83 , 770–803 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 164.

    Галон, Дж. И Бруни, Д. Подходы к лечению иммунных горячих, измененных и холодных опухолей с помощью комбинированной иммунотерапии. Nat. Rev. Drug Discov. 18 , 197–218 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 165.

    Menger, L. et al. Сердечные гликозиды оказывают противораковое действие, вызывая гибель иммуногенных клеток. Sci. Пер. Med. 4 , 143ra99 (2012).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 166.

    Галлуцци, Л., Буке, А., Кепп, О., Зитвогель, Л. и Кремер, Г. Иммуногенная клеточная смерть при раке и инфекционных заболеваниях. Nat. Rev. Immunol. 17 , 97–111 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Дидерих М. Природные составные индукторы иммуногенной гибели клеток. Arch. Pharm. Res. 42 , 629–645 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 168.

    Радогна Ф., Дикато М. и Дидерих М. Природные модуляторы признаков иммуногенной гибели клеток. Biochem. Pharmacol. 162 , 55–70 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Шмидт Б. М., Рибницки Д. М., Липски П. Э. и Раскин И. Возвращение к древней концепции ботанической терапии. Nat. Chem. Биол. 3 , 360–366 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Schmidt, B. et al. Естественная история ботанической терапии. Метаболизм 57 , S3 – S9 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171.

    Kellogg, J. J. et al. Сравнение метаболомических подходов к оценке вариабельности сложных ботанических препаратов: на примере зеленого чая ( Camellia sinensis ). J. Nat. Prod. 80 , 1457–1466 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 172.

    Marchesi, J. R. et al. Микробиота кишечника и здоровье хозяина: новый клинический рубеж. Кишечник 65 , 330–339 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 173.

    Abdollahi-Roodsaz, S., Абрамсон, С. Б. и Шер, Дж. У. Метаболическая роль кишечной микробиоты в здоровье и ревматических заболеваниях: механизмы и вмешательства. Nat. Rev. Rheumatol. 12 , 446–455 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Линч, С. В. и Педерсен, О. Микробиом кишечника человека в состоянии здоровья и болезней. N. Engl. J. Med. 375 , 2369–2379 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 175.

    Scherlach, K. & Hertweck, C. Медиаторы мутуалистических микробно-микробных взаимодействий. Nat. Prod. Отчет 35 , 303–308 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Моди, С. Р., Коллинз, Дж. Дж. И Релман, Д.А. Антибиотики и микробиота кишечника. J. Clin. Инвестировать. 124 , 4212–4218 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 177.

    Петерсон, К. Т. и др. Влияние куркумы и пищевых добавок куркумина на микробиоту кишечника человека: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Evid. На базе Integr. Med. 23 , 2515690X187 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 178.

    Eid, H. M. et al. Значение микробиоты при ожирении и метаболических заболеваниях и модулирующий потенциал лекарственных растений и пищевых ингредиентов. Фронт. Pharmacol . 8 , (2017).

  • 179.

    Валенсия, П. М., Ричард, М., Брок, Дж. И Больоли, Э. Микробиом человека: возможность или шумиха? Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 823–824 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Сорокина М. и Стейнбек К. Обзор баз данных по натуральным продуктам: Где найти данные в 2020 г. J. Cheminform . 12 , 20 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181.

    Schneider, G. et al. Деорфизация макромолекулярных мишеней природного противоракового соединения доликулида. Angew. Chem. Int. Эд. 55 , 12408–12411 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 182.

    Palazzotto, E. & Weber, T. Подходы Omics и multi-omics к изучению биосинтеза вторичных метаболитов в микроорганизмах. Curr. Opin. Microbiol. 45 , 109–116 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 183.

    Диас, Т., Гауденсио, С. П. и Перейра, Ф. Компьютерный подход к обнаружению природных продуктов ведет к терапии инфекции, вызванной метициллин-резистентным золотистым стафилококком. Мар. Наркотики 17 , 16 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 184.

    Бострем, Дж., Браун, Д. Г., Янг, Р. Дж. И Кесеру, Г. М. Расширение набора синтетических инструментов в медицинской химии. Nat. Rev. Drug Discov. 17 , 709–727 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 185.

    Zhao, X. et al. Новая стратегия открытия лекарств, вдохновленная философией традиционной медицины. Наука 347 , S38 – S40 (2015).

    Google ученый

  • 186.

    Liao, S. et al. Тансинол-борнеоловый эфир, новый синтетический стимулятор ангиогенеза с небольшими молекулами, созданный на основе растительных составов для лечения стенокардии. руб. J. Pharmacol. 176 , 3143–3160 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 187.

    Bai, Y. et al. Polygala tenuifolia Acori tatarinowii травяная пара как образец для создания замещенных эфиров α-азаронола коричной кислоты: дизайн, синтез, противосудорожная активность и ингибирование исследования лактатдегидрогеназы. евро. J. Med. Chem. 183 , 111650 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 188.

    Seiple, I. B. et al. Платформа для открытия новых макролидных антибиотиков. Природа 533 , 338–345 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 189.

    Wang, L. et al. Новый подход к взаимодействию определяет ABCA1 как прямую мишень эводиамина, который увеличивает отток холестерина из макрофагов. Sci. Отчет 8 , 11061 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 190.

    Чанг, Дж., Ким, Ю. и Квон, Х. Дж. Достижения в идентификации и проверке целевых белков природных продуктов без химической модификации. Nat. Prod. Отчет 33 , 719–730 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 191.

    Adhikari, J. & Fitzgerald, M. C. SILAC-импульсный протеолиз: основанный на масс-спектрометрии метод открытия и перекрестной проверки протеомных исследований связывания лигандов. J. Am. Soc. Масс-спектрометр. 25 , 2073–2083 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 192.

    Gregori-Puigjane, E. et al. Выявление мишеней механизма действия для лекарств и зондов. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 11178–11183 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 193.

    Иньигес-Гутьеррес, А. Э. и Бахманн, Б. О. Устранение неустранимого: искусство оптимизации натуральных продуктов для медицины человека. J. Med. Chem. 62 , 8412–8428 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 194.

    Markley, J. L. & Wencewicz, T. A. Ферменты, инактивирующие тетрациклин. Фронт. Microbiol. 9 , 1058 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 195.

    Wu, F. et al. Производные хризомицина А для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. ACS Cent. Sci. 6 , 928–938 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 196.

    Даялан Найду, С., Костов, Р. В., Динкова-Костова, А. Т. Факторы транскрипции Hsf1 и Nrf2 участвуют в перекрестных помехах для цитопротекции. Trends Pharmacol. Sci. 36 , 6–14 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 197.

    Hayes, J. D. & Dinkova-Kostova, A. T. Регуляторная сеть Nrf2 обеспечивает интерфейс между окислительно-восстановительным и промежуточным метаболизмом. Trends Biochem. Sci. 39 , 199–218 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 198.

    Mills, E. L. et al. Итаконат — противовоспалительный метаболит, который активирует Nrf2 посредством алкилирования KEAP1. Природа 556 , 113–117 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 199.

    Мерфи К. Э. и Парк Дж. Дж. Может ли совместная активация Nrf2 и нейротрофического сигнального пути замедлять болезнь Альцгеймера? Внутр. J. Mol. Sci. 18 , 1168 (2017).

    PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 200.

    Cuadrado, A. et al. Терапевтическое нацеливание партнерства NRF2 и KEAP1 при хронических заболеваниях. Nat. Rev. Drug Discov. 18 , 295–317 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 201.

    Linker, R.A. et al. Сложные эфиры фумаровой кислоты оказывают нейропротекторное действие при нейровоспалении за счет активации антиоксидантного пути Nrf2. Мозг 134 , 678–692 (2011).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 202.

    Singh, K. et al. Лечение расстройства аутистического спектра (РАС) сульфорафаном. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 15550–15555 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 203.

    Спенсер, С.Р., Вильчак, С. А. и Талалай, П. Индукция глутатион-трансфераз и НАД (Ф) Н: хинонредуктазы производными фумаровой кислоты в клетках и тканях грызунов. Cancer Res. 50 , 7871–7875 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 204.

    Soušek, J. et al. Содержание алкалоидов и органических кислот восьми видов Fumaria . Phytochem. Анальный. 10 , 6–11 (1999).

    Артикул Google ученый

  • 205.

    Линкер, Р. А. и Хагикия, А. Диметил фумарат при рассеянном склерозе: последние разработки, доказательства и место в терапии. Ther. Adv. Хронический дис. 7 , 198–207 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206.

    Fox, R.J. et al. Эффективность и переносимость диметилфумарата с отсроченным высвобождением у чернокожих, испаноязычных и азиатских пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: апостериорный интегрированный анализ DEFINE и CONFIRM. Neurol. Ther. 6 , 175–187 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 207.

    Fernández, Ó. и другие. Эффективность и безопасность диметилфумарата с отсроченным высвобождением при ремиттирующем рассеянном склерозе у лиц, ранее принимавших интерферон: комплексный анализ DEFINE и CONFIRM. Clin. Ther. 39 , 1671–1679 (2017).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 208.

    Zhang, Y., Talalay, P., Cho, C.G. & Posner, G.H. Главный индуктор антиканцерогенных защитных ферментов брокколи: выделение и выяснение структуры. Proc. Natl Acad. Sci. США 89 , 2399–2403 (1992).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 209.

    Динкова-Костова А.Т. и др. Прямое доказательство того, что сульфгидрильные группы Keap1 являются сенсорами, регулирующими индукцию ферментов фазы 2, которые защищают от канцерогенов и оксидантов. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 11908–11913 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 210.

    Morroni, F. et al. Нейропротекторный эффект сульфорафана на мышиной модели болезни Паркинсона с поражением 6-гидроксидофамином. Нейротоксикология 36 , 63–71 (2013).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 211.

    Liu, Y. et al. Сульфорафан усиливает протеасомную и аутофагическую активность у мышей и является потенциальным терапевтическим реагентом при болезни Хантингтона. J. Neurochem. 129 , 539–547 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 212.

    Kim, H. V. et al. Улучшение болезни Альцгеймера за счет нейропротекторного эффекта сульфорафана на животных моделях. Амилоид 20 , 7–12 (2013).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 213.

    Чжао, Дж., Мур, А. Н., Клифтон, Г. Л. и Дэш, П. К. Сульфорафан усиливает экспрессию аквапорина-4 и уменьшает отек головного мозга после черепно-мозговой травмы. J. Neurosci. Res. 82 , 499–506 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 214.

    Benedict, A. L. et al. Нейропротекторные эффекты сульфорафана после контузионного повреждения спинного мозга. J. Neurotrauma 29 , 2576–2586 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 215.

    Alfieri, A. et al. Предкондиционирование сульфорафаном защитного пути Nrf2 / HO-1 защищает сосуды головного мозга от нарушения гематоэнцефалического барьера и неврологических нарушений при инсульте. Свободный Радич. Биол. Med. 65 , 1012–1022 (2013).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 216.

    Wu, S. et al. Сульфорафан оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие у взрослых мышей. Behav. Brain Res. 301 , 55–62 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 217.

    Li, B. et al. Сульфорафан облегчает развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита за счет противодействия окислительному стрессу и воспалению, связанному с Th27, у мышей. Exp. Neurol. 250 , 239–249 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 218.

    Egner, P. A. et al. Быстрая и устойчивая детоксикация переносимых по воздуху загрязнителей напитком из ростков брокколи: результаты рандомизированного клинического исследования в Китае. Рак Пред. Res. 7 , 813–823 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 219.

    Chen, J. G. et al. Дозозависимая детоксикация бензола, загрязняющего воздух, в рандомизированном испытании напитка из проростков брокколи в Цидуне, Китай. г. J. Clin. Nutr. 110 , 675–684 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 220.

    Howell, S.J. et al. Окончательные результаты исследования STEM: SFX-01 в лечении и оценке ER + Her2– метастатического рака молочной железы (mBC). Ann. Онкол. 30 , версия 122 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 221.

    Динкова-Костова А.Т. и др. Чрезвычайно сильные тритерпеноидные индукторы 2-й фазы ответа: взаимосвязь защиты от оксидантного и воспалительного стресса. Proc. Natl Acad. Sci.США 102 , 4584–4589 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 222.

    Либи, К. Т. и Спорн, М. Б. Синтетические олеанановые тритерпеноиды: многофункциональные препараты с широким спектром применения для профилактики и лечения хронических заболеваний. Pharmacol. Ред. 64 , 972–1003 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    Обзор баз данных натуральных продуктов: где найти данные в 2020 году | Journal of Cheminformatics

    На данный момент не существует общепринятых ресурсов сообщества для NP, где их структуры и аннотации могли бы быть представлены, отредактированы и запрошены широкой публикой, как, например, UniProt [19] для белков или NCBI Taxonomy [20] для классификации живых организмов.Это приводит к впечатляющему (123) количеству различных, открытых и коммерческих, с разным объемом и по-разному структурированных ресурсов для структур NP и их аннотаций. Упоминания баз данных NP, наборов данных и коллекций в публикациях с 2000 по 2019 год и в omicX [21], каталоге научных баз данных и программного обеспечения, были собраны и перечислены в таблице 1 [22].

    Таблица 1 Список баз данных Natural Products, цитируемых в научной литературе с 2000 г. Список упорядочены в алфавитном порядке имен баз данных и содержат, если они доступны, расширенные метаданные

    Базы данных отсортированы в алфавитном порядке их имен, и в таблице перечислены их различные функции, такие как: открытые они или коммерческие, если они поддерживаются и обновляются, какой тип НЧ они содержат и их происхождение, приблизительное количество молекулярных структур, которые они содержат, самая последняя публикация коллекции, требуется ли регистрация для доступа к данным, если доступны обширные метаданные (таксономия организма производит NP, ткань, географическое положение, в котором он изолирован, его применение в (традиционной) медицине, заболеваниях, на которые он направлен, и т. д.), и если загрузка молекулярных структур для местного использования (например, виртуальный скрининг) проста. Все эти критерии выбраны для оценки «СПРАВЕДЛИВОСТИ» [23] (возможность поиска, доступность, возможность взаимодействия и возможность повторного использования) ресурсов NP.

    Для целей настоящего обзора первым уровнем классификации баз данных NP является их открытый или коммерческий доступ. Далее, среди баз данных с открытым доступом мы выделяем базы данных метаболитов (которые содержат НЧ, но также и продукты первичного метаболизма), универсальные базы данных, которые не ограничиваются конкретным географическим положением или таксономической классификацией, базы данных, содержащие экспериментальные спектры НЧ ( ЯМР, масс-спектрометрия) и может использоваться для приложений дерепликации, тематических баз данных, которые ориентированы на традиционную медицину, лекарственные НЧ, на биоразнообразие определенного географического региона или на определенную таксономическую группу и, наконец, на промышленные предприятия открытого доступа. каталоги, которые представляют собой виртуальные коллекции НЧ, которые химические компании синтезируют, выделяют и продают.Конечно, это разделение не единственно возможное, и оно было сделано здесь исключительно для удобства чтения.

    Коммерческие базы данных

    Коммерческие базы данных продают данные, доступ или лицензию, и в целом это довольно дорого [24], даже для академического использования (от 6600 долларов США в год за Словарь натуральных продуктов [25] до более 40 000 долларов США для Reaxys [26] и SciFinder [27]).

    Химическая служба рефератов (CAS) запустила в 1995 году SciFinder [27], тщательно подобранную базу данных химической информации, составленную и поддерживаемую Американским химическим обществом.Веб-версия SciFinder, изначально доступная в качестве программного обеспечения для настольных ПК, доступна с 2008 года. Поскольку именно CAS присваивает уникальный регистрационный номер каждому химическому веществу, описанному в научной литературе с 1957 года, SciFinder содержит одну, если не самую большую коллекцию тщательно подобранных химические вещества, а затем и НЧ. По оценкам, количество НП в SciFinder превышает 300 000.

    Reaxys [26] — это база данных по веществам, реакциям и документам, составленная и поддерживаемая редактором Elsevier.Всего он содержит более 10 7 соединений, более 200 000 из которых являются НЧ.

    Словарь натуральных продуктов (DNP) [25] и его автономные разделы, Словарь морских природных продуктов (DNMP) [28] и Словарь пищевых соединений [29], считаются наиболее полными и лучшие кураторские ресурсы для NP.

    NaprAlert [30] был создан исследователями из Чикагского университета и содержит вручную подобранную информацию о НП из литературы с обширным набором метаданных.В настоящее время предлагает ограниченный бесплатный поиск в условиях для академических исследователей.

    Национальный институт стандартов и технологий — NIST (версия 17) [31] — одна из стандартных эталонных баз данных для данных масс-спектров (МС), разработанная и поддерживаемая Национальным институтом здравоохранения (NIH) в США. Основная библиотека содержит более 250 000 молекул естественного происхождения (разделение между первичными метаболитами и НЧ четко не обозначено) и может быть приобретена только на компакт-диске.

    MarinLit [32, 33] — это база данных морских НЧ, основанная на обзорах литературы и содержащая тщательно отобранные данные, которые собираются с 1970-х годов в Университете Кентербери, Новая Зеландия, и с тех пор несколько лет поддерживается Королевским обществом Химия (RSC). AntiMarin [34, 35] — это историческая база данных морских НЧ, обладающих описанной антибиотической активностью. Хотя она по-прежнему широко цитируется в тематических исследованиях, сама база данных больше недоступна, поскольку, по всей видимости, была объединена с MarinLit.

    AntiBase [36] — это обширная база данных, содержащая более 40 000 НЧ микроорганизмов и высших грибов с очень богатыми метаданными, собранными из литературы и проверенными вручную. Он не обновляется с 2014 года и доступен для покупки только на веб-сайте Wiley [37].

    eBasis (Биоактивные вещества в информационных системах пищевых продуктов) — это онлайн-коллекция из 267 пищевых продуктов и 794 активных соединений, которые они содержат. База данных предлагает богатые и высококачественные метаданные о деятельности и структурах пищевых продуктов NP, а также ограниченный бесплатный доступ ученых для опробования ресурса.

    Система обнаружения природных продуктов (NADI) [38] содержит более 3000 природных соединений из более чем 15 000 видов растений Малайзии. Несмотря на то, что он был разработан и поддерживается университетом Sains Malaysia, он не открыт для академического использования.

    ChemTCM [39] — это база данных НЧ растений, используемых в традиционной китайской фитотерапии. Исходная часть этого набора данных основана не только на очень обширных метаданных, но и на прогнозируемой активности НЧ против обычных западных терапевтических целей и их оценочной молекулярной активности в соответствии с категориями традиционной китайской фитотерапии.База данных была разработана в Королевском колледже Лондона, Великобритания, частично при поддержке Innovation China-UK.

    Библиотека натуральных продуктов (NPL) [40] была описана в статье AstraZeneca, известной фармацевтической компании, но данные, содержащие на момент публикации более 800 тщательно отобранных и аннотированных НП, остались только в качестве информации. сбор дома.

    Набор данных Аюрведы [41] изначально представлял собой опубликованную базу данных НЧ, извлеченных из растений традиционной медицины Индии.Ссылка в упомянутой публикации все еще работает, но перенаправляет на веб-сайт, который предоставляет программные решения для исследований в области ядерной физики и химии в целом. Возможно, база данных все еще доступна вместе с программным обеспечением, но доступ к ней предоставляется только по подписке.

    База данных Берды о биоактивных натуральных продуктах [42] упоминается в публикациях 2000-х и начала 2010-х годов, но больше недоступна даже для покупки более старой версии. Первоначально компания Берди отправляла базу данных в бумажном виде, а с появлением доступного цифрового хранилища — на цифровом носителе по заказу.Компания больше не существует.

    Базы данных с открытым доступом

    Мы смогли идентифицировать в общей сложности 92 открытых ресурса NP в литературе за последние 20 лет. Концепция «открытого доступа» поощряет и отдает приоритет свободному и открытому онлайн-доступу к академической информации, такой как данные и научные публикации. Для набора данных, будь то в базе данных или прикрепленный в качестве дополнительной информации к статье, это означает, что любой может читать, загружать, копировать, распространять, распечатывать, искать и внутри и повторно использовать все или части данных, которые в нем содержатся. .Для этого обзора мы постарались составить исчерпывающий список ресурсов NP с открытым доступом, которые были процитированы по крайней мере в одной из рецензируемых научных публикаций после 2000 года. Поскольку количество таких источников довольно велико (87), Для них создана тематическая классификация. Во-первых, мы представляем большие базы данных органических молекул, которые также содержат метаболиты и НЧ. Затем следует представление баз данных, содержащих молекулярные спектры (масс-спектрометрия или ЯМР), которые можно использовать в процессе дерепликации для идентификации органических молекул и, в частности, НЧ в экспериментальных данных.Затем область применения будет сужена за счет баз данных, содержащих только NP, но без какой-либо таксономической, географической или географической выборки. Наиболее разнообразной категорией источников данных является так называемая «тематическая»: она содержит базы данных NP, которые сосредоточены на определенной таксономии (например, растения, бактерии, грибы), на конкретном использовании (например, китайская, индийская или африканская традиционная медицина, НЧ, обнаруженные в пищевых продуктах или токсичных НЧ) или в конкретном географическом местоположении (например, морские НЧ, НЧ биоразнообразия Бразилии и Мексики).Наконец, представлены промышленные каталоги НП. Они предоставляются химическими компаниями, которые синтезируют или очищают НЧ по команде.

    Базы данных метаболитов и химических веществ

    Первыми отправными точками в поисках структур органических молекул являются эти большие химические библиотеки. Они содержат широкий спектр органических соединений, и в них хорошо идентифицируются метаболиты и НЧ. Справочные библиотеки, широко признанные научным сообществом в качестве источников надежной молекулярной информации: ChEBI [43], ChEMBL [44], ChemSpider [45], PubChem [46] и ChemBank [47].ChEBI разрабатывается и поддерживается Европейским институтом биоинформатики (EBI), и его основное внимание уделяется химическим онтологиям, то есть структурным отношениям между молекулами; он содержит более 15 000 четко идентифицированных НП. ChEMBL также является продуктом EBI, но имеет более широкую направленность и считается хранилищем экспериментально выясненных молекулярных структур и, в частности, лекарств и подобных лекарств химическим веществам; он содержит более 1800 НЧ, но это число очень вероятно занижено из-за нечеткой маркировки молекул как НЧ в этой базе данных.PubChem — это интегрированная платформа малых молекул и биологической активности, инициатива США (NIH) и один из основных источников для открытия и представления биомолекул. Он содержит более 3500 НЧ, хотя, как и ChEMBL, это число сильно занижено из-за нечеткой маркировки соединений как НЧ. ChemSpider — это химическая база данных, предлагающая очень обширные метаданные, перекрестные ссылки на множество других химических источников и расширенный поиск. Он поддерживается Королевским химическим обществом и содержит более 9700 легко обнаруживаемых НЧ.ChemBank был разработан Институтом Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института и был предназначен для хранения необработанных данных скрининга малых органических молекул. К сожалению, этот ресурс больше не доступен из-за трудностей с обслуживанием, хотя все данные остаются доступными для массовой загрузки, но не так удобны для поиска.

    Существуют также базы данных, которые посвящены только метаболитам, химическим веществам, которые вырабатываются живыми организмами (обычно, но не только посредством реакций, катализируемых ферментами) и участвующих в первичном и вторичном метаболизмах.Две основные и наиболее полные базы данных для метаболитов, охватывающие большинство областей жизни, — это KEGG [48] и MetaCyc [49]. Они содержат эквивалентное количество химических веществ, также участвующих во вторичном метаболизме, то есть НЧ, но представляют другую точку зрения на организацию данных и широко сравниваются в литературе [50]. База данных BRENDA [51] фокусируется на активности ферментов, но также содержит соединения, участвующие в катализируемых ферментами реакциях, и это охватывает большинство всех известных областей жизни.Особенностью этой базы данных является проверенные вручную соединения, реакции и активность ферментов в ее основной части, а также исчерпывающее таксономическое происхождение ферментов и соединений; тем не менее, NPs и первичные метаболиты четко не разделены в этом ресурсе, поэтому трудно оценить их соответствующие количества. Служба поиска химической структуры (CSLS) [52] была разработана для очень быстрого поиска структуры метаболитов в совокупной коллекции из более чем 80 баз данных, содержащих более 27 миллионов уникальных структур в 2007 году.Больше не обновляется, все еще можно загружать наборы данных, но служба поиска недоступна, поэтому для извлечения NP требуется только обширная обработка данных. Последняя база данных, представленная в этом разделе, — это BiGG [53]: платформа для тщательно отобранных моделей метаболизма в масштабе генома. Он содержит в составе метаболических моделей метаболиты, но различие между первичным и вторичным метаболизмом неясно, поэтому требуется много усилий для извлечения информации только о НЧ.

    Базы данных для дерепликации

    Дерепликация — один из важных шагов в экспериментальном обнаружении NP, поскольку он предотвращает повторную изоляцию и повторную характеристику уже известных молекул.Он состоит из поиска в базах данных с аннотированными экспериментальными данными (в основном, масс-спектрометрии (МС) и спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР)) для сравнения с вновь полученными экспериментальными данными, а также его аннотации в случае обнаруженной спектральной идентичности. Существует две большие категории баз данных, используемых для дерепликации, в зависимости от типа содержащихся в них спектров: МС и ЯМР.

    Базы данных для дерепликации данных MS

    Существуют три отдельные базы данных, называемые «MassBank»: MassBank Северной Америки (MoNa) [54], европейский MassBank [55] и японский MSSJ MassBank [56].Три содержат эталонные спектры МС для метаболитов и обширные метаданные. Научное сообщество предпочитает MoNa, поскольку он объединяет данные из большего числа источников, чем два других, содержит обширные и контролируемые сообществом метаданные и облегчает отправку новых наборов данных.

    METLIN [57] — это база данных, которая позволяет характеризовать известные метаболиты и технологическую платформу для идентификации известных и неизвестных метаболитов и других химических соединений. Это всеобъемлющий ресурс, содержащий более 1 миллиона молекул, включая первичные метаболиты, токсины, небольшие пептиды и НЧ.База данных тандемной масс-спектрометрии с высоким разрешением (MS / MS) МЕТЛИН, которая играет ключевую роль в процессе идентификации, содержит данные, полученные как из эталонных стандартов, так и из их меченых аналогов стабильных изотопов, чему способствует анализ микроорганизмов, меченных изотопами, под руководством МЕТЛИН. Однако это не позволяет легко загружать данные, но доступ к платформе бесплатный для академического использования.

    База данных метаболома человека (HMDB) [58] — это метаболомная база данных, содержащая исчерпывающую информацию о метаболитах человека с очень обширными метаданными и эталонными спектрами.Он содержит производимые человеком НЧ вместе с НЧ, которые необходимы для функционирования человеческого организма. Однако, как и во многих ранее описанных базах данных, разделение между НЧ и первичными метаболитами сложно.

    В том же учреждении База данных метаболомов дрожжей (YMDB) [59] была создана по той же схеме, что и HMDB, и поэтому также содержит очень обширные метаданные для метаболитов пекарских дрожжей, ферментов, которые участвуют в молекулярном метаболизме и справочных данных. спектры.Опять же, разделение между НЧ и первичными метаболитами затруднено, этот набор данных также не был включен в дальнейший анализ.

    База данных спектров RIKEN MSn для фитохимических веществ (ReSpect) представляет собой собрание собственных и литературных MS-спектров NP растений. Веб-сайт все еще поддерживается и доступен для использования, но последний набор данных был добавлен в 2013 году.

    Глобальная социальная молекулярная сеть по натуральным продуктам (GNPS) [60] — это веб-база знаний, содержащая спектры МС только для НЧ, и предназначена для быть основой для организации сообщества и обмена необработанными, обработанными или идентифицированными данными.Помимо предоставления доступа к спектрам, из этой базы данных также можно загружать только структуры НЧ.

    Базы данных для дерепликации данных ЯМР

    NMRshiftDB [61] открытая и рецензируемая база данных по структурам органических молекул и их спектрам ЯМР. Он содержит большое количество легко идентифицируемых спектров NP, что делает его эталонным инструментом для приложений дерепликации NP.

    Данные ЯМР [62] — это китайская инициатива по хранению и выяснению структур НЧ из данных ЯМР.К сожалению, основной веб-сайт на китайском языке, а английская версия ограничена. Для доступа к данным необходима учетная запись в университете, который участвует в проекте NMRdata. На момент написания этой рукописи данные ЯМР содержат 1 167 468 спектров, что теоретически делает их крупнейшим источником данных ЯМР в мире, но они недостаточно используются из-за языкового барьера.

    NAPROC-13 [63] — это база данных, содержащая спектральную информацию 13C для более чем 6000 природных соединений.Все данные доступны и доступны для поиска в Интернете, однако загрузить последующие структуры невозможно.

    База данных ЯМР Spektraris [64] представляет собой набор спектров ЯМР, которые сосредоточены на растительных НЧ. Более 400 спектров более 200 соединений в этой базе данных были вручную расшифрованы из литературы. Спектры из этой базы данных также отправляются в NMRshiftDB, чтобы воспользоваться передовыми технологическими аспектами последней.

    Универсальные базы данных по натуральным продуктам

    Универсальные общедоступные базы данных для НП не специализируются ни на каком конкретном типе НП, ни на происхождении или использовании НП.Обычно они предназначены для использования в качестве каталогов для различных целей, таких как скрининг in silico для прогнозирования активности, молекулярная стыковка и так далее. Из литературы было идентифицировано семь общих общедоступных баз данных NP, которые были активны в течение последних 20 лет.

    SuperNatural II [65] — это база данных, которая содержит более 300 000 НЧ вместе с их двумерными структурами, вычисленными физико-химическими свойствами и прогнозируемой токсичностью. Он также содержит ссылки на поставщиков химикатов для фактической покупки молекул, но не на другие химические базы данных.База данных поддерживается, но, вероятно, больше не обновляется, поскольку некоторые компании, продающие молекулы, больше не действуют (например, MDPI [66]). К сожалению, SuperNatural не обеспечивает массовую загрузку, даже если загрузка отдельных файлов MOL для молекул возможна и ошибочно не содержит только NP (например, он содержит додекаэдран, указанный в этой базе данных под SN00136231, и это не NP), поэтому этот ресурс следует использовать с осторожностью, несмотря на его широкую известность в научном сообществе.

    Универсальная база данных по натуральным продуктам (UNPD) [67] была попыткой собрать все известные НЧ в одну коллекцию для скрининга лекарств in silico. Последняя доступная версия UNPD содержит более 200 000 структур NP. База данных больше не доступна по ссылке, приведенной в исходной публикации, но копия молекулярных структур, содержащихся в ней, все еще поддерживается на веб-сайте ISDB [68] (база данных для рассчитанных in silico спектров МС / МС для НЧ).

    ZINC [69] — это общедоступная база данных и набор инструментов, которые изначально были разработаны для обеспечения легкого доступа к химическим соединениям для целей виртуального скрининга и которые когда-либо стали широко использоваться для широкого спектра хеминформатических приложений.Он имеет очень четкое разделение молекул в каталогах, в частности, по их происхождению, и содержит легко доступную для поиска и извлечения коллекцию из более чем 85 000 НЧ.

    База данных по источникам активности натуральных продуктов и видов (NPASS) [70] содержит более 30 000 НЧ растений, бактерий, грибов и животных и разработана и поддерживается Национальным университетом Сингапура. Эта база данных была создана, чтобы обеспечить надежный источник тщательно отобранных НЧ со структурами, экспериментальными значениями активности и организмами, которые их синтезируют.

    Энциклопедия натуральных продуктов RIKEN (NPEdia) [71] содержит более 25 000 вторичных метаболитов, выделенных от различных видов и снабженных обширными метаданными, такими как происхождение молекул, физико-химические и биологические свойства. База данных по-прежнему доступна в Интернете, но не обновляется с 2014 года.

    3DMET [72] — это база данных, которая была создана в 2005 году в Национальном институте агробиологических наук в Японии и до сих пор поддерживается и обновляется. Идея такой базы данных возникла во время преобразования из 2D в 3D структуры NP и ошибок, которые происходили во время этого, которые требовали ручного исправления.В настоящее время база данных содержит более 18 000 записей с перекрестными ссылками на базу данных KEGG [48], но, к сожалению, загрузка структур невозможна.

    Китайская база данных по натуральным продуктам (CNPD ) [73] — это универсальная база данных, созданная китайскими исследователями для облегчения виртуального скрининга НЧ в целях открытия лекарств. Эта база данных упоминается в более чем 120 статьях до 2010 года, но ее невозможно локализовать, поскольку в исходной публикации базы данных не указан URL-адрес, а набор данных не добавляется к ней в качестве дополнительной информации.Поэтому, вероятно, неправильно ссылаться на эту базу данных в качестве источника данных для NP, поскольку единственные возможные источники найдены (от NeoTrident Technology Ltd) только на китайском языке.

    Один большой отрицательный момент заключается в том, что в базах данных ZINC, SuperNatural II и UNPD три самых больших из них с точки зрения количества NP, таксономического и географического происхождения организма, который произвел соединение, не могут быть идентифицированы, и в целом они не имеют метаданных. и ссылки на литературу.

    Для полноты этого списка необходимо также разместить два основных инструмента для открытия и предсказания NP на основе данных о последовательности белков: antiSMASH [74] и PRISM [75].Оба обучены, среди прочего, данным NP, но последние не предоставляются общественности напрямую.

    Тематические базы данных

    Тематические базы данных для NP сосредоточены на одном конкретном происхождении или применении этих вторичных метаболитов. Здесь мы перечисляем базы данных, которые содержат НЧ, продуцируемые определенной сферой жизни (например, растения, грибы, бактерии), продуцируемые организмами, живущими в определенном географическом месте (например, морские организмы, южноамериканские организмы) или их применением (традиционные лекарства, продукты питания). или наркотики).За некоторыми редкими исключениями, тематические базы данных, как правило, небольшие (менее 3000 записей) и очень специализированы.

    Во избежание путаницы в биологическом происхождении необходимо отметить, что в некоторых случаях НЧ, выделенные из растений и животных, действительно могут быть синтезированы микроорганизмами, живущими на или в хозяине [76]. Это особенно касается эндофитов, бактерий, живущих внутри растительных клеток и очень трудно отличимых от последних во время подготовки к экспериментам по метаболомике [77].Хотя путаница возникает редко из-за совершенствования методов идентификации и генетических подходов, она может создавать искажения в воспроизводимости выделения NP и, следовательно, должна быть принята во внимание.

    Натуральные продукты по таксономии синтезирующего организма
    Растения

    KNApSaCK [78] — это обширная база данных по НЧ растений, содержащая более 10 000 извлекаемых 2D- и 3D-структур, информацию о взаимосвязях между НЧ и их экспрессирующим организмом (s ).Несмотря на исходный выбор дизайна, довольно сложно ориентироваться, и он не предлагает массовую загрузку набора данных.

    Коллективная молекулярная активность полезных растений (CMAUP) [79], относительно новая база данных, содержит очень обширную информацию о растениях, которые связаны с деятельностью человека, вместе с их химическими составляющими, то есть НЧ. База данных предлагает очень богатые метаданные для NP, таких как растения, которые их производят, и их географическое распределение.

    TriForC [80] — это финансируемый Европейским союзом проект, направленный на «открытие и производство известных и новых биоактивных тритерпенов для фармацевтических и агрохимических разработок».База данных содержит конвейер для открытия тритерпенов и 266 НЧ вместе с ферментами и путями, ведущими к их производству. Он содержит метаданные для соединений, но не содержит структур в машиночитаемом формате и возможности их загрузки.

    База данных алкамидов [81] ссылается на более 300 N -алкиламидов из растений, многообещающую группу биоактивных соединений в исследованиях лекарственных средств и сельскохозяйственных культур. База данных полностью открыта и предлагает обширные метаданные, в частности, таксономическую классификацию растений, которые производят NP, но не позволяет массовую загрузку какой-либо информации из нее.

    База данных метаболома чая (TMDB) [5] — это тщательно отобранная и основанная на литературе база данных для компонентов чая. В настоящее время недоступный, он содержит более 1300 компонентов, содержащихся в чае.

    Микроорганизмы

    StreptomeDB [82] представляет собой набор НЧ бактерий из рода Streptomyces, который очень важен для производства природных биологически активных соединений, таких как антибиотики, противоопухолевые и иммунодепрессанты. Эти бактерии имеют особое значение в фармакологических исследованиях, поскольку около двух третей всех известных природных антибиотиков производятся именно ими.При сборе данных для этого обзора мы столкнулись с некоторыми трудностями при доступе к веб-сайту, но данные можно было загрузить. Кроме того, на ZINC доступен старый набор данных.

    Атлас натуральных продуктов (NP Atlas) [83] поддерживается Университетом Саймона Фрейзера в Канаде и курируется консорциумом кураторов данных по всему миру. Он предназначен для покрытия НЧ микробов (бактерий, грибов, лишайников и цианобактерий), опубликованных в рецензируемой литературе. Ресурс активно обновляется, позволяет массовую загрузку всех данных и метаданных и с сентября 2019 года полностью открыт.

    ProCarDB [84] — это база данных каротиноидов, продуцируемых бактериями. Он содержит более 300 соединений с обширными метаданными и структурами, но не предлагает никаких вариантов загрузки.

    PAMDB [85] — это комплексная база данных метаболомов Pseudomonas aeruginosa, тщательно отобранная, с обширными метаданными и предлагающая массовую загрузку. Однако он содержит не только НЧ, но и результаты первичного метаболизма, поэтому он не был включен в коллекцию КОКОСОВЫЙ ОРЕХ.

    База данных лишайников [86] — это коллекция из более чем 200 метаболитов, которые были выделены и экспериментально идентифицированы в лишайниках.База данных пока недоступна, но данные уже опубликованы в репозитории MetaboLights [87] экспериментальных данных по метаболомике.

    Натуральные продукты в употреблении
    Традиционные лекарства

    Всемирная организация здравоохранения за период с 1999 по 2009 год составила список из более чем 21 000 растений, используемых в медицинских целях во всем мире [88, 89]. Эти усилия были предприняты для надлежащей идентификации безопасных растений, поскольку, по оценкам, традиционные лекарства на основе растений используются 60% населения мира [90].В дополнение к усилиям по установлению формальной идентификации таких растений на основе ДНК для более широкого использования [91], создаются коллекции видов лекарственных растений и, в частности, фитохимических веществ, производимых растениями НЧ, связанных с их терапевтической активностью и физико-химическими свойствами. вокруг света. Это особенно верно в отношении Азии и Африки, где традиционные лекарства остаются важной частью повседневной жизни по культурным, традиционным и экономическим причинам.

    Традиционная китайская медицина (ТКМ) является естественной частью китайской системы здравоохранения [92, 93].Поэтому логично, что в этой стране научные исследования природных соединений из растений, используемых в традиционной китайской медицине, очень продвинуты и получают сильную государственную поддержку, и они разработали множество баз данных, содержащих НЧ, их источники и эффекты.

    Самая большая база данных, содержащая NP, используемая в TCM, — TCM @ Taiwan [94]. Он содержит более 58 000 записей и напрямую питает iSMART [95], интегрированный веб-сервер облачных вычислений для виртуального онлайн-скрининга, исследований эволюции и разработки лекарств.В дополнение к этому существует несколько других баз данных меньшего размера для НП TCM, на которые можно сослаться, например, База данных традиционных лекарственных средств для этнических меньшинств Китая (CEMTDD) [96], которая поддерживается, но не обновляется и содержит 4000 НП, База данных китайских традиционных лекарственных трав (CHDD) [97], больше не поддерживается, но, согласно публикации, содержит более 30 000 записей, которые в настоящее время недоступны и, вероятно, утеряны для научного сообщества. Можно сослаться на некоторые другие базы данных, содержащие фитохимические вещества и другие активные соединения, используемые в ТКМ, такие как Комплексная информационная система фитотерапии рака (CHMIS-C) [98], которая больше не поддерживается, Энциклопедия традиционной китайской медицины (ETCM) [ 99], которая поддерживается, но химические структуры, которые она содержит, нелегко восстановить, база данных лекарственных материалов и химических соединений в ТМ Северо-Восточной Азии (TM-MC) [100], которая поддерживается, обновляется, но без структур, но содержит точные видов растений для всех соединений, Интегративная база данных традиционной китайской медицины (TCMID) [101], поддерживала, но больше не обновляла, Фармакологическая база данных и аналитическая платформа систем традиционной китайской медицины (TCMSP) [102], которая также больше не поддерживается, но раньше содержал более 29000 НЧ.Можно быстро понять, что существует множество баз данных, посвященных химическим соединениям, используемым в традиционной китайской медицине, и создатели последней признают это: существует даже база данных под названием «Еще одна база данных традиционной китайской медицины» (YaTCM) [103], которая была опубликовано в 2018 году. В основном все эти базы данных различаются количеством соединений, которые они охватывают, богатством своих метаданных и доступностью содержащихся в них наборов данных.

    Другой чрезвычайно важной традиционной медициной в Азии является индийская Аюрведа, которая также получила широкую популярность во всем мире за последнее десятилетие.Однако существует очень мало баз данных, перечисляющих природные соединения из растений, насекомых и животных, используемых в Аюрведе, и они не содержат такого количества записей, как китайские. Только двое сейчас в сети и открыты. Первая, IMPPAT [104], представляет собой вручную созданную базу данных, содержащую более 10 000 фитохимических веществ, извлеченных из 1700 индийских лекарственных растений, их фитохимический состав и их терапевтические эффекты. Другой, MedPServer [105], содержит НЧ растений Северо-Восточной Индии, используемых в традиционной медицине.Он направлен на понимание терапевтических механизмов действия 1124 НЧ этих растений путем интеграции подходов на основе лигандов и структур. NeMedPlant [106] — это небольшая (более 100 НЧ) база данных активных соединений из растений, используемых в традиционной медицине Северо-Восточной Индии, с обширными метаданными, сфокусированными на растениях, которые производят соединение, но без возможности загрузки какой-либо информации и больше не обновляется. . Поскольку он был процитирован в нескольких рецензируемых статьях, мы также должны упомянуть TIM [90], базу данных, созданную в 2011 году для прогнозирования биологически активных натуральных продуктов из традиционной аюрведической медицины, но никогда не связанную с реальной базой данных, не перечисляющей НЧ в дополнительный материал публикации.

    Phytochemica [107] — это небольшая база данных химических веществ растительного происхождения, содержащая растения из Гималаев, используемых в традиционной китайской и индийской медицине. Есть также несколько баз данных НП, специализирующихся на традиционной медицине других частей Азии, например, База данных индонезийских лекарственных растений [108] и TIPdb [109] для растений из Тайваня, но большинство из них относительно небольшие и содержат в основном всего несколько сотен соединений.

    Африканская традиционная медицина (АТМ) — еще одна чрезвычайно богатая и развитая традиционная медицина, в которой предпринимаются многочисленные современные усилия по изучению, рационализации и применению ее учений на благо современной медицины.Что касается CTM и Аюрведы, для этого требуется инвентаризация растений, используемых традиционными африканскими врачами, определение частей, которые используются для эффективного лечения, а затем определение активных компонентов, которые они содержат. Также существует определенное количество баз данных, посвященных НЧ растений, используемых в традиционной медицине на африканском континенте. Среди них наиболее известным и универсальным является AfroDB [110], хотя он доступен только через каталоги ZINC. Здесь также необходимо указать панафриканскую библиотеку натуральных продуктов (p-ANAPL), поскольку она ориентирована на растения, используемые в ATM, и доступна в качестве дополнительной информации при ее публикации [111].Три набора данных, AfroCancer [112], AfroMalariaDB [113] и Afrotryp [114], доступные в качестве дополнительной информации к их соответствующим публикациям, связывают НЧ растений, используемых в традиционной медицине, с их потенциальными мишенями, участвующими в лечении рака, малярии и трипаносомы. Кроме того, существуют относительно небольшие базы данных для отдельных стран, извлеченные из АТМ-растений, такие как база данных по натуральным лекарственным средствам Камеруна (CamMedNP) [115], база данных по лекарственным растениям Центральной Африки (ConMedNP) [116] и база данных по традиционной медицине Эфиопии ( ETM-DB) [117].

    Базы данных природных соединений, подобных лекарствам

    Не связанные, по крайней мере напрямую, с традиционными лекарствами, существует множество фармакологических исследований терапевтических свойств НЧ, и они собраны в базах данных для лекарств и кандидатов в лекарства. В этих базах данных природные соединения обычно связаны с типом заболевания или молекулярными мишенями или рецепторами, с которыми они взаимодействуют, и подробным описанием их молекулярного и общего воздействия на состояние пациента или здорового человека.Справочной базой данных в этой категории является DrugBank [118]. Последняя версия, которая была значительно изменена и тщательно отредактирована по сравнению с предыдущими, содержит более 10 000 лекарств, среди которых 3732 одобренных лекарства и 200 одобренных лекарств, которые были произведены живым организмом. Чтобы выбрать только последнее, нужно поискать «нутрицевтики» в строке поиска на сайте DrugBank [119]. Предыдущая версия Drugbank 4.0 [120] содержала более 8000 нутрицевтиков, и они были добавлены в КОКОС.

    BindingBD [121] представляет собой интересную базу данных для фармацевтических исследований, поскольку она содержит измеренное сродство связывания белков, которые предположительно являются мишенями для лекарств, с небольшими молекулами, подобными лекарствам. Хотя он действительно содержит НЧ и их белковые мишени, их нельзя четко отличить от синтетических лекарств в этой базе данных.

    База данных новых антибиотиков [122], которая все еще находится в сети, не обновляется с 2003 г. и содержит 5430 соединений природного происхождения с антибиотической активностью, которые были опубликованы в «Журнале антибиотиков» между 1947 и 2003 гг.Однако для загрузки нет структуры, только названия соединений, их активность и организмы, от которых они были изолированы.

    ChemIDplus [123] является частью базы данных сети данных TOXicology и химических веществ, которые связаны с болезнями, окружающей средой, состоянием окружающей среды и отравлениями. Он содержит обширные метаданные для каждого химического вещества, включая его физико-химические свойства, а также его влияние на здоровье и окружающую среду. Простой поиск по запросу «натуральный продукт» возвращает более 9000 записей, однако массовая загрузка результатов запроса невозможна.

    Базы данных «Целевые компоненты лекарственных растений» (HIT) [124] и «Метаболизм in vivo» (HIM) [125] представляют собой две взаимосвязанные коллекции НЧ, главным образом (но не только) китайских растений. Оба они больше не доступны онлайн, но структуры NP, которые они содержат, доступны на ZINC. Они содержат очень обширные метаданные о молекулярных мишенях активных ингредиентов трав, их токсичности, широком спектре фармакологически релевантных молекулярных дескрипторов и их терапевтических эффектах.К сожалению, эти метаданные недоступны в ZINC и, вероятно, потеряны.

    Существует несколько баз данных, которые сосредоточены на сборе информации о НЧ с противораковыми свойствами и механизмах их действия. Первый, NPCARE [126], содержит более 6000 НЧ растений, морских организмов, грибов и бактерий с подтвержденной противораковой активностью и содержит обширные метаданные. Веб-сайт доступен и кажется обновленным, но иногда к нему невозможно получить доступ, вероятно, из-за сбоев сервера на стороне обслуживания.Индийская база данных по противораковым соединениям растений (InPACdb) [127] больше не доступна, но используется для хранения очень широкой информации, охватывающей фармацевтические и физико-химические свойства 144 НЧ, типы рака и молекулярные мишени. К счастью, данные все еще доступны на GitHub [128]. Еще одна база данных, содержащая фитохимические вещества с противораковыми свойствами, — это база данных «Целевая активность противораковых соединений на основе природных растений» (NPACT) [129], которая все еще поддерживается и доступна. терапевтические механизмы при различных типах рака.Национальный институт рака США также поддерживает и предоставляет в свободный доступ ряд небольших (в среднем 390) наборов данных о природных соединениях [130], которые выбраны как представляющие интерес для противоопухолевых исследований и в настоящее время проходят испытания в различных исследовательских группах Национального института здравоохранения США.

    InflamNat [131] — это небольшой (200 НЧ), но тщательно подобранный набор данных НЧ с противовоспалительной активностью. Набор данных состоит из структур NP, их типа и происхождения, а также литературных ссылок и доступен в качестве дополнительной информации для публикации.

    BioPhytMol [132] — это вручную созданная база данных природных соединений растений, обладающих антибактериальным действием. База данных содержит более 2500 записей с очень богатыми метаданными, в частности, о видах растений, из которых были извлечены соединения. База данных открыта и поддерживается, но не предлагает возможности массовой загрузки для дальнейшего анализа.

    Последней базой данных в этом разделе является Open Source Malaria [133], очень хороший проект, поскольку это полностью открытый совместный проект по открытию противомалярийных лекарств, который уже добился определенного успеха [134].Кандидаты в наркотики, протестированные в этом проекте, часто имеют естественное происхождение, но, поскольку основное внимание в этой базе данных уделяется сбору их эффектов, она не всегда указывается, поэтому содержимое OSM не было интегрировано в COCONUT.

    Food

    FooDB [8] — справочная база данных по химическим компонентам пищевых продуктов, связанная с чрезвычайно богатыми и разнообразными метаданными. Он разработан исследовательской группой Wishart при поддержке Канадских институтов исследований в области здравоохранения. Всего он содержит более 22 000 НП и предлагает удобную массовую загрузку их структур.

    BitterDB [6] собирает горькие на вкус природные соединения, связанные с богатыми метаданными на их рецепторах. Однако он также содержит синтетические молекулы с горьким вкусом, и в этой базе данных сложно отделить их от натуральных.

    Phenol-Explorer [135] — это обширная база данных по содержанию полифенолов в продуктах питания. В настоящее время он содержит более 800 фенольных структур из более чем 400 пищевых продуктов. Данные взяты из научной литературы, и все данные связаны с обширными метаданными и доступны для загрузки.

    PhytoHub [136] — это база данных диетических фитохимических веществ и производных от них метаболитов человека и животных. На этом ресурсе доступно более 1200 NP из более чем 350 пищевых продуктов, вместе с обширными метаданными и ссылками на другие химические и спектральные базы данных, которые, к сожалению, на данный момент не предлагаются для массовой загрузки.

    База данных SuperSweet [4] представляет собой набор различных молекул, в основном растительного происхождения, а также синтетических веществ, обладающих сладким вкусом. Доступны их структуры вместе с информацией об их количестве калорий, терапевтическом использовании и индексе сладости.База данных все еще поддерживается, но не обновляется с 2011 года и не обеспечивает массовую загрузку своего содержимого.

    Токсины

    Токсин — это вещество, которое токсично для одного или нескольких живых организмов и имеет растительное или животное происхождение. Несмотря на это первоначальное определение, все больше и больше ресурсов по токсинам также включают молекулы неорганического происхождения, массово присутствующие в окружающей среде, поскольку они также оказывают вредное воздействие на живые организмы. Например, Exposome-explorer [137] — это вручную созданная база данных биомаркеров воздействия факторов окружающей среды и питания, которая также содержит эти факторы и их структуры.Многие токсичные экологические и диетические факторы в нем имеют естественное происхождение, но также примерно половина соединений в этой базе данных не являются НЧ, что разумно, поскольку, например, загрязнение окружающей среды является антропогенным. Таким же образом можно упомянуть T3DB [138], базу данных токсинов и токсинов-мишеней, поскольку она содержит ряд токсинов, вырабатываемых живым организмом, но основное внимание уделяется синтетическим токсинам и тому, как метаболизм человека на них реагирует.

    Самой большой (более 1000) базой данных токсинов животных была База данных токсинов животных (ATDB) [139], изначально разработанная для сбора данных о структурах, происхождении и эффектах токсинов, но она больше не доступна по URL-адресу, указанному в публикации.Были также опубликованы более специализированные базы данных, такие как Международная база данных по ядам и токсинам [140], База данных по нейротоксинам змей [141], База данных по токсинам моллюсков [142] или База данных по токсинам скорпионов [143]. К сожалению, большинство этих баз данных было основано на неформатированном тексте и не имело эффективных систем для запроса данных, и ни одна из них больше не доступна. Также неизвестно, потеряны ли данные, содержащиеся в этих базах данных, или все еще доступны в некоторых универсальных ресурсах.

    Последняя в этом разделе База данных токсичных растений — фитотоксинов (TPPT) [144] доступна, поддерживается и обновляется Agroscope в Швейцарии. Он содержит более 1500 фитотоксинов из Центральной Европы и предлагает высококачественные метаданные и удобную массовую загрузку.

    Другое

    Две описанные далее базы данных не могут быть отнесены ни к одной из предыдущих категорий. База данных каротиноидов [145] представляет собой набор НЧ, продуцируемых широким кругом организмов и имеющих общие субструктуры (полиен с возможно концевыми кольцами) и свойства, поскольку все они являются желтыми, оранжевыми или красными пигментами.Каротиноиды, продуцируемые растениями, имеют особое значение для питательной ценности потребляемой пищи [146], но растения — не единственные продуценты этого молекулярного типа, что продемонстрировано в базе данных каротиноидов. Эта база данных разработана и поддерживается институтом RIKEN. SuperScent [10] — это база данных летучих соединений органического происхождения, которые могут быть ароматизированы людьми и животными. Он содержит более 2000 соединений с их структурами и свойствами, но не предлагает никаких загрузок, и большинство составных страниц в настоящее время работают.Эта база данных поддерживается в Charité Belin, но не обновляется с 2010 года.

    Натуральные продукты по географическому происхождению продуцирующих организмов

    На уровне страны предпринимается ряд усилий по каталогизации биоразнообразия НП в определенных географических зонах, обычно определяемых политические границы страны. Эти базы данных в основном ориентированы на растения, но могут также включать NP, продуцируемые насекомыми, микроорганизмами и токсинами животных. В этой части базы данных цитируются в географическом порядке с запада на восток.Последняя часть описывает коллекции НЧ организмов в морской и океанской средах.

    BIOFAQUIM [147] — это база данных, опубликованная в 2019 году и предлагающая для полной загрузки более 400 уникальных НЧ растений, грибов и прополиса из мексиканской флоры и фауны, видов, из которых были извлечены соединения, и их географического положения. База данных Nuclei of Bioassays, Ecophysiology and Biosynthesis Natural Products (NUBBEDB) [148] является первой библиотекой NP из бразильского биоразнообразия.В настоящее время он содержит более 2000 NP, тщательно отобранные и качественные метаданные, а также простую загрузку всех или частичных данных. Набор данных UEFS [149] представляет собой набор НЧ, выделенных из бразильских растений и поддерживаемый Государственным университетом Ферриера-де-Сантана в Баии, Бразилия. NP в этой коллекции были опубликованы отдельно, но для них нет ни общей публикации, ни общедоступной базы данных, однако она доступна через ZINC.

    Три базы данных содержат НЧ из африканской флоры и фауны.База данных природных продуктов Северной Африки (NANPDB) [150] содержит более 4500 НЧ растений, эндофитов, грибов и бактерий. База данных предоставляет обширные метаданные, ссылки на литературу, перекрестные ссылки на основные химические базы данных и удобную массовую загрузку. База данных природных соединений Южной Африки (SANCDB) [151] очень похожа на NANPDB по своему качеству и содержит более 600 НЧ, выделенных из биоразнообразия Южной Африки. Также можно подавать новые молекулы и участвовать в курировании базы данных.База данных Mitishamba [152] содержит 1100 НЧ, выделенных из кенийских растений. База данных все еще поддерживается, но, похоже, не обновляется, и загрузить данные из нее можно, только запросив учетную запись.

    ChemDB [3] и база данных MAPS [153] — это две базы данных для природных соединений из пакистанских растений. К сожалению, ни один из них больше не доступен. VIETHERB [154] — это база данных, опубликованная в 2018 году с целью предоставления высококачественных и основанных на литературе данных о травах и их активных соединениях.Несмотря на новизну базы данных, она больше не доступна.

    Океаны покрывают 71% поверхности Земли, поэтому ожидается, что базы данных, которые собирают НЧ морских организмов, будут широкими, сложными и охватывать широкий круг организмов. К сожалению, самые большие хранилища морских структур ЯЭ являются коммерческими (например, MarineLit [33] и DMNP [28], представленные выше). В сообществе морских НЧ основной тенденцией является публикация недавно обнаруженных молекул в специализированных журналах (таких как Journal of Natural Products [155] или Marine Drugs [156]) в виде изображений и подробных текстовых описаний, которые на данный момент нелегко извлекаемый машиной.

    За последние 20 лет были опубликованы четыре базы данных, содержащие структуры морских НП и их метаданные. Два из них больше не доступны: База данных морских соединений (MCDB) [157] и База данных морских природных продуктов (MNPD) [158]. Оба содержали всего несколько сотен записей согласно их соответствующим публикациям, но они содержали обширные метаданные, которые теперь утеряны. Система Dragon Exploration по взаимодействию соединений морских губок (DESMCI) [159] все еще доступна, но, похоже, не поддерживается, поскольку фактические данные, такие как молекулярные структуры и соответствующие метаданные, не видны при попытке доступа к ним.База данных метаболитов морских водорослей (SWMD) [160] — единственная, которая действительно поддерживается, и она содержит 1110 записей и всего 423 уникальных структуры. Молекулярные структуры в этой базе данных аннотированы видами водорослей, которые их продуцируют, а также географическим происхождением последних, биологической активностью соединения и его физико-химическими свойствами.

    Промышленные каталоги

    Многие компании, которые синтезируют и выделяют химические соединения, предлагают каталог своей продукции, а в некоторых случаях эти каталоги также содержат структуры и аннотации.Эти каталоги часто цитируются в научной литературе как источники структур НЧ, поэтому в данном обзоре важно было упомянуть наиболее используемые каталоги. Удивительно, но немалое количество процитированных каталогов структур NP доступны только клиентам, по запросу или зарегистрированным пользователям. Это случай каталогов NP из библиотеки природных соединений Ambinter-Greenpharma [161], наборов данных о разнообразии ChemBridge [162] (их каталог NP, похоже, больше не доступен), LOPAC1280 от Merk [163], Prestwick [164] и TargetMol. [165].Открытые каталоги NP предоставлены следующими компаниями: AnalytiCon Discovery [166], InterBioScreen [167], Indofine Chemical Company [168], Pi Chemicals Systems [169] и Specs [170]. Веб-сайт последних больше не предлагает загрузку их каталога NP, но набор данных доступен на ZINC [171]. Обратите внимание, что перечислены только самые известные и цитируемые в академических исследованиях, и существует больше промышленных каталогов для NP.

    Проблемы

    Самая большая проблема в настоящее время в том, что существует слишком много источников для NP.Неопытный исследователь в НП (и даже более опытный) просто потеряется в этом разнообразии и разнообразии возможных источников данных. Следующая серьезная проблема — это доступ к данным и их обслуживание. Действительно, многие публикации указывают на веб-сайт, который больше не поддерживается. Так обстоит дело с большинством баз данных по токсинам животных, но также и с рядом небольших региональных баз данных или баз данных по традиционной медицине. В списке источников НП, представленном в таблице 1, более 20% больше не обслуживаются или доступ прерывистый.В некоторых редких случаях информация о структурах NP все еще может быть восстановлена ​​через базу данных ZINC, но это не относится к более современным базам данных, и ZINC не хранит никаких метаданных из этих коллекций, а только молекулярные структуры, закодированные в SMILES. Кроме того, описание и происхождение NP (то есть метаданных), помимо их структуры, как правило, отсутствуют, и это особенно касается агрегаторов данных, которые, тем не менее, наиболее часто используются. Это приводит к случаям, когда скрининг in silico выявляет потенциально интересные соединения, но требует гораздо больше усилий и исследований для определения их происхождения и способа получения экспериментальным путем.Только 40% баз данных NP предлагают легкую массовую загрузку содержащихся в них молекулярных структур для дальнейшего анализа с помощью локальных инструментов. Качество молекулярных структур также может потребовать дополнительного внимания и усилий. Действительно, для баз данных NP нет стандартов для определения стереохимии, ароматичности или изотопов, что приводит к множеству возможных версий одной и той же молекулы.

    Такое разнообразие баз данных происходит также из-за издательского давления на ученых, пресловутого «опубликуй или погибни».В настоящее время публикация набора данных или базы данных является относительно простой задачей и может привести к большому количеству цитирований. Однако эта тенденция порождает множество баз данных, которые не обслуживаются по истечении времени публикации (как, например, в случае с VIETHERB [154], опубликованным всего за 1 год до написания настоящего обзора и уже недоступным), несмотря на то, что требования журналов по обеспечению доступности опубликованных наборов данных и баз данных на несколько лет вперед.

    Исследования натуральных продуктов — Информация для исследователей

    Натуральные продукты включают большую и разнообразную группу веществ из различных природных источников, таких как растения, бактерии, грибы, насекомые, паукообразные, морские организмы и животные более высокого порядка. Термин «натуральные продукты» также относится к сложным смесям из этих продуктов и выделенных соединений, полученных из них. Кроме того, это определение NCCIH также включает витамины, минералы, пробиотики — то есть живые микроорганизмы, бактерии в большинстве случаев, которые предназначены для пользы для здоровья, — и специальные диеты для медицинских условий или последствий для здоровья.

    Натуральные продукты давно используются в качестве лекарств, прекурсоров лекарств и / или дополнительных вспомогательных веществ для здоровья. Такие материалы послужили источником или вдохновением для огромного количества агентов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), и продолжают оставаться одним из основных источников вдохновения для открытия новых лекарств. NCCIH будет поддерживать исследования по всем типам натуральных продуктов, если проекты находятся в рамках исследовательских приоритетов Центра, а продукт (ы) может быть связан с традиционной медициной или другими дополнительными и комплексными методами здравоохранения.

    Приоритеты в исследованиях натуральных продуктов

    1. Предпосылки и подход

    Стратегический план NCCIH на 2016 год

    Хотя многие натуральные продукты широко продаются и легко доступны потребителям в качестве пищевых добавок, убедительных доказательств их полезности и безопасности не существует. В Стратегическом плане NCCIH 2016, уделяется особое внимание фундаментальным исследованиям, направленным на углубление понимания основных биологических механизмов действия натуральных продуктов, включая пребиотики и пробиотики.В нем также описывается интерес NCCIH к развитию методологии исследования натуральных продуктов и поддержке клинических исследований использования натуральных продуктов для лечения симптомов, улучшения самочувствия и укрепления здоровья. Стратегии исследований, описанные в Стратегическом плане, намеренно широки и охватывают широкий спектр исследовательских подходов и методологий.

    NCCIH особенно заинтересован в выявлении эффективных дополнительных подходов к охране здоровья для лечения симптоматических состояний, которые обычно лечатся в рамках первичной медико-санитарной помощи, таких как боль, нарушение сна и психические состояния легкой и средней степени тяжести, такие как депрессия, тревога и посттравматический стресс.Центр также заинтересован в изучении влияния пробиотиков и других натуральных продуктов на взаимодействие кишечного микробиома с нервной системой, иммунной системой и / или другими физиологическими системами.

    Исследовательский трубопровод

    Общую философию исследования натуральных продуктов NCCIH можно представить в виде конвейера. Вход в трубопровод очень широкий и представляет собой фундаментальные исследования. Он позволяет исследовать многие типы натуральных продуктов и включает широкий спектр возможных биологических активностей.Конец конвейера очень узкий и представляет собой исследование клинической эффективности на поздней стадии. Это ограничено очень небольшим количеством высокоприоритетных продуктов и условий.

    Приоритеты исследований NCCIH для большинства натуральных продуктов находятся на стадии исследования в процессе исследований и разработок. На этом этапе исследований NCCIH проявляет широкий интерес к изучению биологической активности натуральных продуктов, включая исследования на доклинических моделях для широкого спектра потенциальных клинических показаний.Разработка новых ресурсов (например, данных или методологий) и использование существующих ресурсов (например, для скрининга или анализов) также представляют значительный интерес для Центра.

    Одна из основополагающих гипотез фитотерапии состоит в том, что комплексные продукты содержат комбинацию соединений, которые более эффективны и менее токсичны, чем любые изолированные компоненты. Однако, чтобы полностью понять активность сложного продукта, необходимо определить отдельные химические вещества, ответственные за эту активность, и то, как они взаимодействуют друг с другом в доклинических модельных системах.Таким образом, NCCIH заинтересован в изучении как изолированных соединений, так и сложных смесей, из которых они происходят. Это также может включать открытие и описание новых натуральных продуктов.

    Клинические испытания

    Целенаправленная разработка и крупные клинические испытания будут оправданы только тогда, когда фундаментальные и трансляционные исследования позволят провести тщательную проверку гипотез, основанных на доказательствах. Важно отметить, что NCCIH считает, что максимально информативные исследования клинической эффективности натуральных продуктов должны основываться на прочном фундаменте механистических исследований.Таким образом, клинические исследования эффективности на поздних стадиях обязательно будут ограничены теми натуральными продуктами, которые имеют значительный объем доказательств на доклинических моделях.

    Политика целостности натуральных продуктов

    NCCIH стремится к строгим научным исследованиям натуральных продуктов, используемых во вспомогательных и комплексных медицинских практиках. Политика Центра по обеспечению целостности натуральных продуктов устанавливает руководство по информации, требуемой NCCIH для различных типов продуктов, используемых как в механистических, так и в клинических исследованиях, включая сложные ботанические продукты, сложные продукты животного происхождения, пробиотики, очищенные продукты и плацебо.

    В приложение необходимо включить достаточную информацию о продукте , чтобы позволить рецензентам оценить значимость, осуществимость и научную силу проекта. Исследователи должны продемонстрировать, что их исследовательская группа имеет соответствующий продукт и аналитический опыт, чтобы выбрать тестовые и плацебо-агенты для исследования и гарантировать целостность продукта. Например, ботаники, обученные таксономии, могут потребоваться для точной идентификации образцов ваучера.Возможно, потребуется проконсультироваться со специалистами в области химии натуральных продуктов, микробиологии, пищевой науки, ботаники, фармакогнозии, аналитической химии и т. Д., Чтобы обеспечить аналитическую строгость для оценки состава продукта. Кандидаты, запрашивающие средства для исследования натуральных продуктов, должны ознакомиться с инструкциями NCCIH относительно необходимой информации.

    2. Примеры приоритетных тематических областей

    Инициатива NIH HEAL

    NCCIH является активным участником Инициативы NIH HEAL (Helping To End Addiction Long-term SM ), усилия транс-NIH по ускорению научных решений, направленных на преодоление национального кризиса общественного здравоохранения, связанного с опиоидами.Центр работает над выявлением и финансированием исследований в двух приоритетных областях, указанных в плане научных исследований HEAL:

    • Для улучшения лечения злоупотребления опиоидами и зависимости путем определения новых вариантов лечения зависимости и оптимизации существующих эффективных методов лечения
    • Для улучшения управления болью за счет лучшего понимания хронической боли и разработки новых, не вызывающих привыкания методов лечения боли.

    Посетите heal.nih.gov/funding/awarded, чтобы увидеть примеры (которые до сих пор были в основном исследованиями психических и телесных модальностей) инициатив, возглавляемых или совместно возглавляемых NCCIH в рамках HEAL.

    Биологические механизмы природных продуктов

    Другой приоритетной задачей является продвижение фундаментальных исследований для лучшего понимания основных биологических механизмов действия натуральных продуктов. Последние связанные запросы на заявки (RFA) включают:

    • RFA-AT-18-003, Обнаружение и биологические сигнатуры полученных с пищей микробных метаболитов (клиническое испытание R01, необязательно)
    • RFA-AT-19-008, Изучение механизмов, лежащих в основе обезболивающих свойств минорных каннабиноидов и терпенов (клиническое испытание R01, необязательно)
    • RFA-OD-19-001, Исследовательские центры ботанических диетических добавок (BDSRC) (Клиническое испытание U19 необязательно).

    Улучшенные методологии

    Многие исследовательские методы изучения натуральных продуктов, особенно сложных смесей, не претерпели изменений на протяжении многих лет и пока не использовали достижения биологических и химических методологий. NCCIH заинтересован в ускорении развития методов в этой области. Примеры недавних объявлений:

    • NOT-AT-19-025, Уведомление об особом интересе к исследованиям малого бизнеса для разработки методов химии натуральных продуктов
    • RFA-AT-19-003, Центр технологии, методологии и оптимизации производительности натуральных продуктов (NP-TEMPO) (Клинические испытания U41 запрещены)
    • RFA-AT-19-002, Открытый обмен данными ЯМР натуральных продуктов (NP-NODE) ​​(Клинические испытания U24 запрещены).

    Взаимодействие натуральных продуктов и лекарств

    • NCCIH опубликовал два RFA в 2019 году, в которых основное внимание уделялось исследованиям идентичности и механизмов действия натуральных продуктов, которые могут влиять на фармакокинетику обычно потребляемых лекарств.
    • Центр передового опыта NIH / NCCIH Natural Product-Drug Interaction (NaPDI) занимается вопросами в области (1) согласованности в дизайне, реализации и документации исследований для оценки клинической значимости взаимодействий между натуральными продуктами и лекарствами и (2) документация исследований для оценки клинической значимости этих взаимодействий.

    Прочая информация

    Потенциальным соискателям также может быть интересно:

    3. Возможности финансирования NCCIH

    Текущие объявления

    NCCIH выпускает объявления о конкретных возможностях финансирования (FOA) для узких областей с высоким приоритетом. Тем не менее, мы будем принимать заявки на натуральные продукты через ряд механизмов предоставления грантов, инициированных исследователями. К ним относятся объявления родительского R01 и R21, объявления Omnibus SBIR (R43 / R44) и STTR (R41 / R42), а также различные механизмы обучения, включая стипендии (F), обучение с наставником (K) и институциональное обучение (T).

    Прошлые исследования NCCIH

    Примеры недавних FOA NCCIH для изучения натуральных продуктов:

    • RFA-AT-18-003, Обнаружение и биологические сигнатуры полученных с пищей микробных метаболитов (клиническое испытание R01, необязательно)
    • RFA-AT-19-008, Изучение механизмов, лежащих в основе обезболивающих свойств минорных каннабиноидов и терпенов (клиническое испытание R01, необязательно)
    • Объявления в рамках программы Центров NIH по продвижению исследований ботанических и других натуральных продуктов (CARBON), финансируемой Управлением диетических добавок NIH — e.g., RFA-OD-19-001, Научно-исследовательские центры ботанических диетических добавок (Клиническое испытание U19 по выбору)
    • RFA-AT-19-003, Центр технологии, методологии и оптимизации производительности натуральных продуктов (Клинические испытания U41 запрещены)
    • RFA-AT-19-002, Открытый обмен данными ЯМР природных продуктов (U24)
    • RFA-AT-20-002, Центр передового опыта в области исследований взаимодействия природных продуктов и лекарств (требуется клиническое исследование U54)
    • RFA-AT-20-001, Доклинический скрининг лекарственных взаимодействий натуральных продуктов (клинические испытания запрещены, R21).

    Обзор исследований — просмотрите избранные резюме опубликованных исследований NCCIH.

    Поиск проектов, финансируемых NCCIH, в NIH RePORTER.

    Контактная информация NCCIH

    Мы рекомендуем вам обсудить предлагаемое вами исследование с сотрудником NCCIH до подачи заявки на грант. Каждый сотрудник программы отвечает за координацию исследовательских портфелей в различных научных областях. По конкретным вопросам в этих областях просмотрите список директоров программ NCCIH и свяжитесь с наиболее подходящим человеком.

    По общим вопросам о финансировании исследований в области натуральных продуктов обращайтесь:

    Д. Крейг Хопп, Ph.D.
    Заместитель директора, Отдел заочных исследований
    Национальный центр дополнительного и комплексного здоровья
    Национальные институты здравоохранения
    [email protected]

    Натуральные продукты как основа для открытия лекарств

    Реферат

    Натуральные продукты способствовали разработке многих лекарств для различных показаний.В то время как большинство фармацевтических компаний США сократили или упразднили свои собственные группы натуральных продуктов, возникли новые парадигмы и новые предприятия, чтобы продолжить роль натуральных продуктов в фармацевтической промышленности. Многие причины снижения популярности натуральных продуктов устраняются путем разработки новых методов отбора и производства. Этот обзор направлен на то, чтобы проинформировать фармакологов о текущих стратегиях и методах, которые делают натуральные продукты жизнеспособным стратегическим выбором для включения в программы открытия лекарств.

    Ключевые слова: натуральные продукты, открытие лекарств, HTS

    1. История

    1.1 Ранние натуральные лекарственные препараты

    Люди давно использовали вещества природного происхождения в медицинских целях. В частности, растения играли ведущую медицинскую роль в большинстве культур. С развитием химии в начале -х годов века, растения стали изучать более внимательно, чтобы понять, почему они были полезны с медицинской точки зрения. В 1804 году Сертюрнер очистил морфин из опия и обнаружил, что он в значительной степени воспроизводит обезболивающие и седативные эффекты опия.(Lockemann, 1951) Его успех побудил других искать «активные ингредиенты» лекарственных растений, и на протяжении столетия биоактивные чистые натуральные продукты были обнаружены в хине (хинине) (Borchardt, 1996), коке (кокаине) (Gay et al. , 1975) и многих других растений. Способность определять структуру этих соединений развивалась медленнее: планарная структура морфина была определена в 1923 году (Gulland and Robinson, 1923), структура хинина была выяснена в 1908 году (Rabe, 1908), а кокаин — в 1898 году (Willstätter and Müller, 1898).Чтобы синтезировать эти соединения, потребовалось больше времени, например, морфин был впервые синтезирован в 1956 году (Gates and Tschudi, 1956). Хотя подход с активным принципом не является универсальным объяснением всех видов биологической активности природных веществ, он остается наиболее продуктивной гипотезой.

    1.2 Эпоха антибиотиков

    Определение антибактериальной активности пенициллина Флемингом (Fleming, 1929) и его выделение Чейн и Флори (Chain et al., 1940) произвело революцию в медицине и привело к широкому скринингу микробов, особенно почвенных актиномицетов и грибки, чтобы идентифицировать другие соединения антибиотиков.Используя простые биотесты, микробы из образцов почвы были культивированы, идентифицированы, и десятки классов антибиотиков были выделены и выяснены; многие из них были коммерциализированы и до сих пор используются в клинической практике (Wenzel, 2004). Хотя развитие лекарственной устойчивости при клинически значимых инфекциях ограничило использование многих природных антибиотиков, их открытие и коммерциализация заложили научную и финансовую основу современной фармацевтической промышленности после Второй мировой войны.

    1.3 Taxol

    Заинтересованность фармацевтической промышленности в разработке методов лечения рака была минимальной в эпоху антибиотиков и в 1970-е годы. Чтобы стимулировать интерес, Национальный институт рака США поддержал обширную академическую сеть, изучающую растительные источники потенциальных противораковых препаратов с 1960 года. Таксол (Wani et al., 1971) и аналоги камптотецина (Lerchen, 2002; Wani and Wall, 1969) были наиболее заметными разработками этой программы. К сожалению, оба препарата не поступили на рынок до начала 1990-х годов.Трудности с получением коммерческих количеств таксола замедлили его продвижение, в то время как камптотецин оказался плохо растворимым, что потребовало модификации его структуры для достижения клинической активности. Однако, как только он появился на рынке, таксол быстро стал популярным лекарством и продолжает оставаться основной частью лечения рака.

    2. Почему фармацевтика снизила роль натуральных продуктов?

    За последнее десятилетие фармацевтические компании сократили свои инвестиции в исследования натуральных продуктов.Такие компании, как Merck (Mullin, 2008) и Bristol Myers Squibb, сократили штат и в конечном итоге закрыли внутренние программы по натуральным продуктам. Эта тенденция была наиболее заметна в Соединенных Штатах, где некоторые европейские и японские компании продолжали поддерживать группы натуральных продуктов. Эта тенденция объясняется несколькими причинами:

    2.1 Открытие и разработка натуральных продуктов воспринимается как медленный процесс. Это не соответствует темпам HTS

    Это обоснованная критика.Текущие кампании HTS пытаются сжать тестирование и приоритизацию обращений до периода в несколько месяцев. Даже если сначала будут протестированы экстракты натуральных продуктов, темпы выделения натуральных продуктов будут крайне затруднены, чтобы удовлетворить спрос на хит-структуры к концу кампании по отбору. Однако для решения этой проблемы был разработан ряд описанных ниже стратегий.

    Образцы натуральных продуктов чаще всего тестировались как цельные ферментационные бульоны или как сырые экстракты растений и морских организмов.После подтверждения попадания в биологический скрининг экстракт необходимо фракционировать для выделения активных соединений, и этот процесс обычно требует проведения биологических анализов на каждом уровне очистки. Таким образом, продолжительность времени, необходимого для проведения биоанализа и отчета о результатах, и количество циклов разделения, необходимых для получения чистых соединений, являются факторами, которые определяют время, необходимое для обработки попадания натурального продукта. Даже когда циклы проводятся на еженедельной основе с использованием быстрого биоанализа, для экстракта натурального продукта необычно получить чистое соединение после менее чем месяца работы.Другими факторами, которые могут повлиять на скорость, являются нестабильность соединений, трудности разделения и ненадежность биологических анализов.

    2.2 Сделаны все открытия легких натуральных лекарственных препаратов

    Это восприятие иногда выражается фразой «Этот пруд полностью выловлен». Верно, что количество видов на Земле ограничено, однако также верно и то, что только очень небольшая часть всех видов была исследована химическим путем, не говоря уже о том, чтобы исследовать широкий круг биоактивностей.Число видов высших растений оценивается от 300 000 до 400 000. Самая крупная программа скрининга растений в 1960-х годах была проведена Smith Kline & French: около 19 000 видов были проверены на содержание алкалоидов с помощью простого цветового теста (Raffauf, 1996). Национальный институт рака США уже более 20 лет активно собирает высшие растения для скрининга и в настоящее время имеет коллекцию, представляющую около 30 000 видов растений, или 10 процентов известных видов.

    Нет простого способа подсчитать количество микробных образцов, которые были проверены на биологическую активность, поскольку типичный протокол микробного скрининга заключается в выполнении лишь минимальной идентификации видов перед началом тестов на биологическую активность; Безусловно, количество проверенных микробных образцов было огромным, но таксономическое разнообразие этих образцов было ограничено предпочтением образцов почвы и трудностью выращивания в культуре всех микробов, кроме небольшой.Недавние достижения в области микробиологии окружающей среды показали, что существует огромная микробиота без выборки (Epstein and López-Garcia, 2008). Ввиду этих ограничений, вероятно, более уместно сказать, что пруд не был выловлен, а что для его правильной эксплуатации могут потребоваться новые типы наживки или новые стратегии рыбной ловли.

    В морской среде образцы морских беспозвоночных были отобраны в большом количестве за последние два десятилетия, и они предоставили множество новых химических и биологических данных (Blunt et al., 2004). Однако степень биоразнообразия среди морских беспозвоночных неизвестна, хотя, скорее всего, она велика, учитывая, что жизнь сначала развивалась в морской среде. Истинное разнообразие морской флоры и фауны не скоро будет понято, по крайней мере, классическими методами, поскольку таксономистов слишком мало, чтобы идентифицировать и классифицировать новые виды, и только легкодоступные для подводного плавания мелководные теплые морские воды были тщательно изучены.

    Аргумент о том, что в натуральных продуктах можно обнаружить немного больше, напоминает заявление некоторых физиков 19 -х годов века о том, что их область близится к завершению.Хотя, возможно, это было верно в отношении ньютоновской физики, события прошлого века ясно показали, насколько ограниченными были эти ученые. Даже если новые разработки в области натуральных продуктов состоят из скромных усовершенствований техники и понимания, а не революционных достижений, кажется очевидным, что многие «рыбы» остаются в пруду.

    2.3 Синтез натуральных продуктов слишком сложен — слишком сложны структуры

    Структуры натуральных продуктов варьируются от очень простых до чрезвычайно сложных ().С улучшением способности выяснения структуры стало возможным определить полную стереоструктуру природных соединений, столь же сложных, как палитоксины (Moore and Bartolini, 1981; Uemura et al., 1985a), которые представляют собой соединения с молекулярной массой> 2650 Да, включающие> 60 хиральных центров. Очевидно, что такие соединения никогда не будут подходящими кандидатами для коммерческого полного синтеза. Однако подавляющее большинство природных продуктов, выделенных и изученных на сегодняшний день, имеют менее 1000 Да. Во многих случаях коммерческие лекарственные препараты были разработаны путем синтетической модификации природного предшественника, химический синтез которого не требуется.В качестве альтернативы исследования структуры-активности, связанные с полным синтезом, могут идентифицировать фрагменты родительской структуры с биологической активностью, и это может позволить резко уменьшить размер и хиральность биологически активного природного продукта. Двумя примерами, в которых этот подход оказался успешным, являются бриостатин (Wender et al., 2005) и галихондрин (Dabydeen et al., 2006), которые будут более подробно обсуждены ниже.

    Крайняя степень сложности структур натуральных продуктов: а) палитоксин и б) пинен.

    2.4 Пополнение запасов затруднено

    Получение больших запасов природного соединения для доклинических исследований может быть проблемой. Если оно получено из растения, произрастающего в отдаленном тропическом районе, физический доступ к воспоминаниям может быть затруднен, или может быть трудно получить разрешение на сбор и отправку материала. Или же растение может производить желаемое соединение только в определенных экологических или экологических условиях. Морскому организму может потребоваться дорогая экспедиция, особенно если животное растет в глубоких водах или в регионах с сильными или непредсказуемыми течениями.Даже если у человека есть микробная культура, факторы, вызывающие выработку метаболита, могут быть плохо изучены. Фармацевтические компании явно предпочитают предсказуемые, контролируемые источники, и для коммерческой жизнеспособности необходимо найти решения, учитывающие капризы производства натуральных продуктов. Некоторые подходы к решению этих проблем описаны в разделе 5 ниже.

    2.6 Комбинаторная химия считается лучше, чем натуральные продукты

    Методы параллельного синтеза предоставляют средства для создания синтетических библиотек из сотен тысяч различных соединений.Однако такие быстрые методы синтеза не сразу привели к успешной разработке лекарств. Ранние комбинаторные библиотеки состояли из соединений с плохой растворимостью, и было найдено несколько полезных совпадений. В некоторых случаях количество полученного соединения было очень небольшим, а чистота плохо контролировалась. В последнее время более мелкие специализированные библиотеки дали некоторые полезные сведения о лекарствах, но наиболее мощная роль параллельного синтеза, по-видимому, заключается в расширении существующего лидерства, а не в создании библиотек для скрининга.

    3. Почему натуральные продукты привлекательны для открытия лекарств

    3.1 Вторичные метаболиты превратились в биоактивные

    Метаболическая энергия и генетические затраты на создание небольшой молекулы требуют, чтобы молекула приносила определенную пользу организму, будь то путем защиты он против хищников, общаясь внутри своей популяции или вмешиваясь в конкурирующие организмы. Хотя большинство функций натуральных продуктов в их производящем организме в настоящее время неизвестно, мнение заметно изменилось с тех времен, когда натуральные продукты рассматривались как отходы (Mothes, 1969).Какой бы ни была конкретная роль, становится ясно, что многие натуральные продукты способны достигать рецепторных участков на клетках или внутри них, как и лекарство. Большое количество чистых натуральных продуктов, которые, как было обнаружено, взаимодействуют со специфическими рецепторами млекопитающих, свидетельствует о биологической активности, присущей натуральным продуктам. Например, известные природные лиганды рецептора ГАМК включают мусцимол (Brehm et al., 1972), бикуккулин (Johnston et al., 1972), секуринин (Beutler et al., 1985) и пикротоксин (Akaike et al., 1985).

    3.2 Структуры не ограничиваются воображением химика

    Хотя химики могут быть такими же творческими, как и природные системы, природные системы существуют гораздо дольше. Самая важная и очевидная ценность химии натуральных продуктов — это внедрение новых молекулярных скелетов и функций, которые ранее не были задумывались людьми. Некоторые примеры включают митомицин (Stevens et al., 1965), блеомицин (Umezawa, 1976) и эсперамицин (Golik et al., 1987).

    3.3 Правила Липинского из пяти не применимы к натуральным продуктам.

    Эти правила были разработаны, чтобы побудить химиков-синтетиков к соединениям, которые имеют лучшие биофизические свойства и, таким образом, являются лучшими кандидатами на перорально активные лекарственные средства. Таким образом, соединения должны иметь молекулярную массу менее 500 Да, иметь <5 доноров водородных связей, <10 акцепторов водородных связей и иметь log P <5 (Lipinski et al., 1997). Что не очень хорошо понимается, так это то, что Липински явно исключил натуральные продукты из правил, в первую очередь по причинам, изложенным выше (см. Вторичные метаболиты эволюционировали, чтобы стать биоактивными, ), и потому, что они часто используют трансмембранные переносчики, а не пассивную диффузию для проникновения в клетки. (Lipinski et al., 1997).

    4. Высокопроизводительный скрининг и натуральные продукты

    4.1 Миниатюризация и редукционизм

    Высокопроизводительный скрининг лекарств вырос из технологии автоматизированных клинических анализаторов и миниатюризации в конце 1980-х годов, когда специалисты по скринингу наркотиков искали методы для увеличения темпа тестирования и снижения затраты на образец. Были разработаны роботизированные методы манипуляции с образцами и специализированные детекторы, способные считывать 96-луночные микротитровальные планшеты. В то же время акцент при скрининге сместился с эмпирических измерений роста или функции клеток на молекулярные мишени.Это было вызвано увеличением знаний о генах и биологии рецепторов.

    4.2 Бесклеточные или клеточные анализы?

    В самых крайних редукционистских формах целевой скрининг начинался с обнаружения взаимодействия тестируемых соединений с очищенным, «голым» белком. Затем попадания из этой экспериментальной модели будут проверяться в функциональном анализе перед переходом на клеточный, а затем на тканевый уровень сложности. Однако, поскольку самый высокий уровень редукционизма обеспечивает самый низкий барьер для успешного поиска совпадений, большое количество сгенерированных совпадений необходимо фильтровать с помощью вторичных, третичных и даже четвертичных анализов.Обильные и распространенные натуральные продукты, такие как танины (см. Раздел 7.2.1 ниже), превзошли редукционистские методы анализа с высокой эффективностью.

    За последнее десятилетие произошел существенный сдвиг в сторону скрининговых анализов, проводимых на клетках, и анализов, в которых биологическая функция измеряется напрямую. Их обычно можно настроить на более высокую строгость и более низкую частоту попаданий, при этом доставляя образцы попаданий с желаемыми биологическими свойствами.

    4.3 Изменить анализ или заменить образец?

    Даже в клеточных анализах или в функциональных бесклеточных анализах образцы натуральных продуктов не всегда хорошо себя ведут.Возникает вопрос, лучше ли адаптировать анализ к образцу или наоборот. Обе тактики имели определенный успех, и выбранный путь может зависеть от относительной доступности ресурсов в группах химии и биологии.

    Общая проблема экстрактов натуральных продуктов заключается в том, что значительная их часть флуоресцирует в диапазоне длин волн флуоресцеина (максимум излучения 521 нм). Это приводит к высокому уровню ложноположительных результатов на экране с прямой флуоресцентной конечной точкой. Если конечную точку флуорофора изменить на метку, которая излучает на длине волны> 560 нм (например, Cy3B), будет наблюдаться гораздо меньше автофлуоресценции образца и снизится частота ложных срабатываний.В качестве альтернативы использование флуоресцентной метки с временным разрешением также существенно снижает интерференцию образца. Автофлуоресценция большинства образцов имеет короткий период полураспада (т.е. 10 нс), в то время как метки флуоресценции европия, например, имеют гораздо более длительный период полураспада (около 700 мс). Таким образом, с помощью стробирования фотодетектора для записи сигнала после задержки в 1 мс большая часть автофлуоресценции образца отфильтровывается, в то время как метка чувствительно обнаруживается (Hemmilä and Webb, 1997).

    4.4 Предварительное фракционирование экстрактов

    Одним из подходов к модификации образца, который вызвал значительный интерес, является «предварительное фракционирование» сырого экстракта.В наиболее сложных формах это означает выделение чистых соединений и частичное их определение перед тестированием в биологических анализах. Несколько компаний приняли эту бизнес-модель с переменным успехом (Bindseil et al., 2001; Eldridge et al., 2002). Более простые и недорогие стратегии, которые разделяют неочищенный экстракт на 5-15 образцов на основе одной стадии хроматографии с последующим выпариванием растворителя, могут обеспечить большую часть преимуществ при меньших затратах (Bugni et al., 2008; Wagenaar, 2008). Все эти подходы требуют вложений в автоматизацию.Для выполнения этих шагов требуются возможность автоматического взвешивания, гибкое программируемое управление жидкостью и недорогие разделительные среды.

    У этого типа подхода несколько преимуществ: 1) цитотоксические соединения, которые могут маскировать активность другого соединения в клеточном анализе, могут быть отделены; 2) второстепенные компоненты сконцентрированы и могут быть протестированы при более высокой эффективной концентрации; 3) очень полярные или липофильные составляющие экстракта можно игнорировать или полностью исключить. Первоначальные результаты тестирования, полученные в нескольких лабораториях, которые приняли стратегии предварительного фракционирования, подтверждают их использование и продемонстрировали более высокие показатели успешности в скрининговых анализах.

    5. Источники

    5.1 Природные источники для открытия лекарств

    Как отмечалось выше, растения исторически играли ведущую роль в обеспечении лекарств или шаблонов для лекарств, а микробы последовали за эрой антибиотиков. Специалисты по скринингу недавно исследовали морские источники, когда с изобретением акваланга стало проще собирать и изучать водоросли и морских беспозвоночных. В то время как только некоторые морские натуральные продукты достигли статуса коммерческих лекарственных средств, многие морские соединения доказали свою активность на скринингах, и многие из них прошли доклиническую оценку.Достаточное количество соединений было основным препятствием на пути продвижения соединений из морских беспозвоночных источников. Например, бриостатин 1 первоначально был получен из организма-источника морского происхождения, Bugula neritina , в соответствии с надлежащей производственной практикой (Schaufelberger et al., 1991). Однако из 14 000 кг продуцирующей мшанки было очищено всего 18 г материала. С тех пор марикультура одного и того же животного была завершена с успешным производством бриостатина 1 (Mendola, 2003).

    Несколько программ использовали насекомых в качестве источника для скрининга, в частности, в сотрудничестве между Merck и InBio в Коста-Рике (Sittenfeld et al., 1999) и в лаборатории Eisner в Корнельском университете (Schröder et al., 1998) . Также примечательна работа Джона Дейли с использованием земноводных в качестве богатого источника биологически активных соединений (Daly et al., 2005). Эпибатидин, алкалоид лягушки (Badio and Daly, 1994), послужил стимулом для разработки кандидатного анальгетика ABT-594 (Arneric et al., 2007).

    5.2 Микробное или диетическое происхождение морских и растительных метаболитов

    Исследователи природных продуктов часто сталкиваются с трудностями в получении надежного производства желаемых соединений из их продуцирующих организмов. Например, при скрининге микробов обычным явлением является подтверждение биоактивности путем повторного выращивания микроба в тех же условиях, в которых был получен исходный образец для скрининга, и в этих случаях вероятность успеха в 50 процентов не является чем-то необычным. Точно так же, когда растение собирают для повторного выделения компонентов, нередко обнаруживается меньшее количество желаемого метаболита или вообще отсутствует соединение.С морскими беспозвоночными это тоже довольно распространено. Об этом упоминалось выше в разделе 2.4.

    Причины этих проблем плохо изучены, но очевидно, что существует множество причин. В случае микробов получение хорошей продукции желаемого метаболита часто является вопросом изучения условий культивирования (среды для выращивания, времени, температуры, оксигенации и т. Д.) И определения наилучших условий для надежного производства. Что касается растений, проблема может заключаться в плохом понимании таксономии; тщательные полевые ботанические исследования могут выявить несколько близкородственных видов, только один из которых производит рассматриваемое соединение (McKee et al., 1998а). Зависимость производства метаболитов от факторов окружающей среды (климата, сезона, давления травоядных) часто играет важную роль для растений и требует изучения. Для морских беспозвоночных играет роль плохое понимание таксономии, но, кроме того, в нескольких случаях было показано, что перенос метаболитов от одного организма к его хищнику и секвестрация во втором организме важны (Paul and Ritson-Williams, 2008; Thoms et al. др., 2006). Пищевые источники биоактивных соединений также были идентифицированы у земноводных, которые потребляют членистоногих и других животных с мелким листовым опадом (Saporito et al., 2003; Сапорито и др., 2004; Сапорито и др., 2007).

    Последней причиной беспорядочного производства может быть то, что высший организм вообще не является источником соединения; он может быть произведен микробным симбионтом. Во многих случаях было обнаружено, что морские беспозвоночные содержат соединения, подозрительно похожие на микробные метаболиты (Simmons et al., 2008). В некоторых случаях аналогичные соединения были выделены как от морских беспозвоночных, так и от микробов (McKee et al., 1998b; Suzumura et al., 1997). Если микроб является обязательным симбионтом, может быть трудно получить доказательства родства. Группа Хейгуда недавно представила очень хороший случай, что бриостатины продуцируются симбионтом, однако детали симбиоза еще полностью не определены (Hildebrand et al., 2004). Аналогичные сообщения о некоторых соединениях растительного происхождения также интересны, как, например, о выделении таксола из эндофитных грибов, ассоциированных с тихоокеанским тисом (Stierle et al., 1993).

    5.3 Синтез натуральных продуктов против биологического производства

    Химики-органики добились больших успехов в своей способности синтезировать сложные хиральные молекулы, такие как натуральные продукты.В то время как сложность и стоимость по-прежнему увеличиваются в зависимости от количества хиральных центров и молекулярной массы, подходы к общему синтезу натуральных продуктов становятся все более жизнеспособными в качестве альтернативного источника. При наличии достаточных ресурсов можно уменьшить количество стадий синтеза, необходимых для достижения целевой молекулы, и повысить выход на каждой стадии при использовании недорогих исходных материалов. Бриостатин еще раз является хорошим примером. Бриостатин 2 был синтезирован в 40 этапов (Evans et al., 1999), и хотя о полном синтезе бриостатина 1 еще не сообщалось, бриостатин 2 может быть преобразован в бриостатин 1 (Pettit et al., 1991b). Группа Вендера, минуя синтез натурального продукта, разработала пути синтеза «бриологов» (), которые обладают мощной активностью, подобной бриостатину 1, но имеют упрощенную структуру. Один недавний высокоактивный бриолог был приготовлен в 10 этапов с общим выходом 30 процентов (Wender et al., 2008).

    Второй пример синтетического успеха сложного натурального продукта — галихондрин B.Сбор дикой губки дал низкий урожай (Pettit et al., 1991a; Uemura et al., 1985b). Марикультура в Новой Зеландии дает аналогичные уровни галихондрина B (Munro et al., 1999). Группа Киши осуществила полный синтез (Aicher et al., 1992), и в процессе было идентифицировано несколько фрагментов размером в половину натурального продукта, которые обладали всей биологической активностью (Dabydeen et al., 2006; Wang et al., др., 2000). Эти исследования привели к текущему клиническому развитию эрибулина Эйсаи (Newman, 2007).

    Галихондрин B и его упрощенный аналог эрибулин (Newman, 2007).

    5.4 Биосинтез в гетерологичных организмах

    Изучение путей биосинтеза, которые приводят к вторичным натуральным продуктам, набирает силу по мере совершенствования инструментов секвенирования ДНК (Galm and Shen, 2007). Биосинтез поликетидных натуральных продуктов привлек наибольшее внимание, поскольку многие коммерческие антибиотики в значительной степени получают этим путем. Нерибосомный пептидный синтез, биосинтез терпеноидов и пути флавоноидов также были выяснены у многих организмов.Ключевым наблюдением было то, что многие такие пути состоят из модульных кластеров генов, которыми можно манипулировать как единое целое (Donadio et al., 1991). Модули поликетидсинтазы обладают достаточной гомологией, чтобы их можно было изолировать от относительно далеких родственных организмов, снизив жесткость реакций гибридизации. Фактически, такие модули могут быть обнаружены у некультивируемых микробов (Piel, 2002).

    Это открывает возможность экспрессии модуля в удобном гетерологичном организме и получения желаемого вторичного метаболита, если доступны соответствующие предшественники и другие клеточные механизмы совместимы с производством метаболита (Zhang et al., 2008). Кроме того, изменяя модуль, можно также продуцировать измененные аналогичные метаболиты (Xu et al., 2009). Было даже возможно предсказать биосинтетический продукт по последовательности поликетидного модуля (Banskota et al., 2006).

    5.5 Этноботаника

    Знания о медицинских эффектах растений, конечно же, не ограничиваются европейскими культурными традициями. Ботаники, получившие образование в области антропологии, изучили многие незападные культуры, чтобы составить список того, как они используют растения и другие природные вещества в медицинских и других целях.Химическое и фармакологическое исследование этноботанической информации — жизнеспособный альтернативный путь к высокопроизводительному скринингу для открытия лекарств, хотя и имеет свои ограничения.

    Во-первых, культурные концепции болезней не совсем согласованы. В то время как большинство культур легко распознают поверхностную грибковую инфекцию или диабет так же, как это делает западная медицина, такие концепции болезней, как рак, не интерпретируются одинаково в разных культурах (Hartwell, 1967), хотя некоторые утверждали, что растения, используемые в лечебных целях. цели дают более высокую долю противораковой активности, чем невыбранные растения (Spjut, 2005).Во-вторых, медицинские эффекты многих растений в традиционных культурах могут быть менее специфичными, чем того требует западная фармакология. Танины, например, часто встречаются в растительных препаратах и ​​могут играть роль в их биологической активности, однако они не подходят для разработки лекарств. SP-303, разработанный Shaman Pharmaceuticals (Холодный и др., 1999), был тщательно определенным таниновым препаратом из Croton lechleri ​​, перуанского этноботаника (Williams, 2001), который был протестирован по нескольким показаниям по рецепту, прежде чем был переведен на безрецептурное противодиарейное средство.

    Третий вопрос иллюстрируется как традиционной китайской медициной, так и индийской аюрведической системой. В обеих этих древних традициях для приготовления большинства рецептов используются многотравные препараты. Считается, что каждый компонент играет определенную роль, в некоторых случаях модулируя токсичность другого компонента. Эта сложность затрудняет анализ действующих веществ, мягко говоря, и редукционистские подходы к китайским и аюрведическим препаратам в значительной степени не увенчались успехом при проверке традиционных способов использования продуктов, хотя многие биоактивные молекулы были выделены из обеих фармакопей (Deocaris et al., 2008; Тан и Эйзенбранд, 1992). Использование микрочипов для изучения in vivo эффектов сложных препаратов может дать некоторые надежды для лучшего понимания и будущего применения (Yin et al., 2004).

    5.6 Химическая экология

    Хотя сейчас известно, что натуральные продукты не являются отходами организма-производителя, (Mothes, 1969) цель, которую они выполняют для производителя, редко бывает аналогична их потенциальному использованию в медицине. Однако большинство лекарств действуют посредством взаимодействия с белковыми рецепторами, и домены белков, хотя и не точная их функция, широко консервативны (Rompler et al., 2007). Таким образом, лиганды, нацеленные на конкретный домен, могут также обладать активностью в отношении ортологичного или паралогичного рецептора. C. elegans , например, был предложен в качестве модельного организма для скрининга лекарств против болезни Паркинсона; многие из соединений, которые влияют на дофаминергические системы человека, также оказывают более или менее параллельное действие на червей (Nass et al., 2008).

    Исследование экологической функции натуральных продуктов — отдельная область, и выяснение роли, которую играет соединение, может быть экспериментально затруднено.Роли, которые были успешно изучены, включают антифидантные эффекты (Lidert et al., 1987), аллелопатию (вмешательство в рост конкурентов) (Tseng et al., 2001) и нарушение эндокринной системы (Dinan and Lafont, 2006).

    5.7 NCI Письмо о сборе

    В конце 1980-х Национальный институт рака США разработал контракты на сбор большого количества образцов растений, микробов и морских организмов по всему миру. Сборщикам требовались разрешения на сбор во многих разных странах и были необходимы гарантии того, что права страны-источника будут соблюдаться в процессе разработки лекарств.С этой целью NCI разработал стандартное письмо-инкассо, которое могло быть подписано обеими сторонами (Cragg and Newman, 2005a). В этом письме говорится о готовности NCI сотрудничать с учеными страны происхождения, депонировать образцы ваучера в хранилищах страны происхождения и разрабатывать механизмы совместного использования выгод при подаче патентов. Кроме того, могут быть разработаны меморандумы о взаимопонимании для установления прямого сотрудничества.

    5.8 Конвенция о биоразнообразии

    Соглашения NCI предшествовали и предшествовали Рио-де-Жанейрской конвенции о биологическом разнообразии (CBD) 1992 года.Хотя США не подписали договор, политика Государственного департамента США призывает следовать принципам договора. КБР призывает к сохранению биологического разнообразия, защите генетических ресурсов страны происхождения от эксплуатации, справедливому распределению выгод от технологии и передаче технологии стране источника.

    Хотя в целом считается, что КБР затруднила доступ к ресурсам природных продуктов, она предотвратила самые жестокие злоупотребления в странах-источниках со стороны развитого мира.Однако это не решило политического вопроса о том, как следует распределять выгоды в стране происхождения. См., Например, случай Hoodia , средства для похудания, производимого народом сан в Южной Африке, активные компоненты которого были запатентованы правительственными учеными в Южноафриканском CSIR и лицензированы Phytopharm plc и Unilever (Anonymous, 2006; Bladt and Вагнер, 2007; Винберг, 2004).

    6. Методы открытия лекарств из натуральных продуктов

    6.1 Экстракция

    Прежде чем ткани организма можно будет исследовать, они должны пройти первоначальную экстракцию для отделения желаемых малых молекул от биополимеров (белков, целлюлозы, хитина, нуклеиновых кислот) которые составляют основную часть ткани.Что касается растений, то обычно перед экстракцией части растений тщательно сушат в поле в месте сбора, чтобы не разложить материал по пути в лабораторию. Для ускорения экстракции сухая ткань измельчается с помощью любой из нескольких мельниц (например, мельницы Wiley или молотковой мельницы). В качестве альтернативы можно заморозить ткани, хотя во многих случаях это дорого и обременительно. Замороженный материал можно лиофилизировать. Если для клонирования белков желательна ДНК или мРНК, для получения полезного материала требуется мгновенное замораживание свежесобранной ткани в жидком азоте.

    Существует очень мало стандартных методов экстракции, поскольку выбор растворителя и условий зависит от желаемого спектра малых молекул. NCI обнаружил, что для экстракции подобных лекарству молекул промежуточной полярности может быть использована перколяция при комнатной температуре смесью дихлорметана и метанола в соотношении 1: 1 по объему. Методики экстракции, которые включают нагревание растворителя и экстрагируемых соединений, как в аппарате Сокслета, обычно избегают, если только желаемые соединения не обладают термостабильностью.Этого следует избегать при подготовке образцов для использования в биологическом скрининге.

    Ткани морских беспозвоночных представляют собой уникальные проблемы при извлечении из-за высокого содержания воды и солей. Решение, принятое в NCI, доказало свою применимость к широкому спектру морских образцов. Замороженные образцы разбивают на куски, достаточно мелкие, чтобы их можно было загрузить в коммерческий измельчитель гамбургеров с гранулами CO 2 . Полученный порошкообразный материал хранят замороженным достаточно долго для возгонки CO 2 , затем ненадолго оттаивают и перемешивают с водой в виде суспензии.Фильтрация через бумагу в низкоскоростной центрифуге удаляет слизистую ткань, и полученный водный экстракт сушат вымораживанием. Выжимки (оставшийся твердый остаток) также лиофилизируют и затем экстрагируют смесью метиленхлорид-метанол.

    Затем необходимо удалить растворитель из растворов, полученных в результате любой из этих процедур экстракции. Это делается для того, чтобы получить вес экстрагированного материала, а также избежать реакций в растворе, которые могут изменить составные части.Водные растворы лиофилизируют, а смеси органических растворителей сушат с помощью роторных испарителей. Окончательная обработка в высоком вакууме удаляет большинство следов растворителя. Материалы следует хранить во флаконах или флаконах из боросиликатного стекла при температуре –20 ° C для обеспечения стабильности.

    Для приложений скрининга с высокой пропускной способностью библиотеки обычно хранятся в растворе DMSO. ДМСО — чрезвычайно хороший растворитель для большинства образцов натуральных продуктов, включая экстракты. Органические экстракты часто могут быть полностью растворены при концентрациях 10-100 мг / мл в ДМСО, в то время как возможны 50% -ные растворы водных экстрактов в ДМСО.Следует отметить, что концентрации ДМСО> 25% обычно подавляют рост бактерий в водных растворах экстрактов. Однако основной материал экстракта не следует хранить в ДМСО, поскольку ДМСО может способствовать ряду реакций окисления. Кроме того, гигроскопичность ДМСО приводит к поглощению влаги даже в номинально закрытых микропланшетах в морозильной камере (Ellson et al., 2005). Такие чашки с экстрактом следует восстанавливать из больших запасов ежегодно, чтобы избежать порчи образцов.

    Каждый биоанализ, в котором тестируются эти экстракты, будет иметь предел толерантности к ДМСО. В клеточных анализах это обычно 0,5–1% от объема анализа. Для биохимических анализов он часто достигает 5-10% от объема анализа. Предел должен быть найден для конкретного анализа заранее, и ДМСО-контроли запускаются в каждом аналитическом эксперименте.

    6.2 Разделение

    После подтверждения соответствия экстракта в биологическом анализе активные соединения в экстракте должны быть идентифицированы.Это достигается в итеративном процессе разделения и биотеста, называемом разделением под контролем биопроб. Экстракт разделяется на несколько фракций, и исходный экстракт и фракции тестируются в анализе. Возможны несколько исходов. Одним из результатов является то, что вся активность дочерних фракций может быть потеряна, и в этом случае метод разделения считается непригодным. Потеря биологической активности может быть связана с необратимым связыванием со средой для разделения или нестабильностью активного соединения.Второй результат будет заключаться в том, что все или большинство дочерних фракций будут иметь некоторую низкую активность. Это тоже нежелательно и просто указывает на то, что режим разделения не подходит. Третий и желаемый результат состоит в том, что одна или несколько дочерних фракций обладают значительной биоактивностью и что масса активных фракций снижается по сравнению с родительскими с соответствующим увеличением активности. Полезный метод мониторинга разделения — это вычисление восстановления массы и активности для процесса.Таким образом, если отделить 5 г исходного экстракта с получением суммарной массы фракции 4,5 г, выход массы составит 90 процентов. Если для анализа доступны кривые доза-реакция, восстановление биоактивности можно рассчитать по уравнению

    Σ (Mi ∕ Ii) Mp ∕ Ip

    Уравнение 1

    , где M i — массы фракций, I i — значения IC 50 для каждой фракции, а M p и I p — соответствующие значения для исходного экстракта.Если у фракции нет активности, термин можно игнорировать. Этот расчет ограничен точностью биоанализа, но может быть полезен при оценке успеха пробного разделения.

    Призыв к синергизму для объяснения потери активности при фракционировании лишь изредка находил экспериментальное подтверждение. Если активность теряется, чаще всего это связано с нестабильностью соединения или необратимым связыванием с хроматографической средой. При достаточно точном анализе расчет восстановления массы и активности часто может дать ключ к разгадке источника проблемы.

    Одной стадии разделения редко бывает достаточно для получения очищенных активных соединений. Хотя использование высокоэффективной хроматографии часто может обеспечить превосходное разделение сложных материалов, более экономически выгодно сохранить этап высокой производительности напоследок, поскольку неочищенные экстракты часто могут нанести ущерб дорогостоящим препаративным колонкам для ВЭЖХ. Самый полезный первый процесс разделения основан на полярности. Например, так называемая перегородка Купчана использует серию двухфазных смесей в делительной воронке для сортировки компонентов по коэффициенту разделения.Несмотря на простоту, методика страдает склонностью к образованию эмульсий и трудностью испарения водонасыщенных органических слоев до высыхания. Более удобный подход для органических растительных экстрактов использует твердофазную экстракцию с диоловой фазовой средой, со все более полярными растворителями, используемыми для элюирования последовательных фракций (Beutler et al., 1990). Процедура может масштабироваться в широком диапазоне объемов и не вводит воду в образцы. Для морских образцов схема связанных фаз C 4 с широкими порами может использоваться со смесями метанол-вода для отделения большого количества солей и другого полярного материала от более похожих на лекарство фракций с промежуточной полярностью (Cardellina, II et al., 1993).

    Методы промежуточного разрешения, такие как флэш-хроматография или гель-проникающая хроматография, полезны после снятия полярности. Системы с открытыми колонками, использующие сефадекс LH-20 с различными растворителями, разделенными на основе механизмов исключения по размеру и адсорбции, могут быть очень полезными.

    Окончательную очистку чаще всего проводят препаративной ВЭЖХ. Доступно большое количество связанных фаз (например, циано, C18, фенил, диол, амино), которые могут работать в режимах с обращенной фазой или нормальной фазой, а также с помощью ионообменной хроматографии или хроматографии гидрофильного взаимодействия.Пилотные эксперименты по тонкослойной хроматографии могут дать полезные подсказки относительно наилучшего выбора насадки колонки и условий элюирования. Затем можно использовать ВЭЖХ в аналитическом масштабе для определения точных параметров потока и концентрации растворителя. Даже с относительно очищенными фракциями часто бывает полезно использовать градиентное элюирование для достижения оптимального разделения. Хотя связанные фазы C18 доминируют на рынке аналитической химии, они являются лишь одним из инструментов в выдвижном ящике колонки для ВЭЖХ лаборатории выделения натуральных продуктов.

    Также важно обращать внимание на обнаружение пиков. Обычной аналитической практикой является использование УФ-детекции при 254 нм, что полезно для многих лекарств с подходящими хромофорами. Однако многие компоненты натуральных материалов не обладают абсорбционной способностью в этом диапазоне. Наиболее эффективная стратегия заключается в использовании более низких длин волн для обнаружения — для систем ацетонитрил-вода можно использовать длины волн вплоть до 200 нм, чтобы наблюдать соединения с плохим УФ-поглощением. Альтернативный метод заключается в использовании обнаружения испарительного рассеяния света или обнаружения показателя преломления, однако ни один из этих режимов не очень хорошо подходит для крупномасштабного разделения.

    Затем разделение необходимо масштабировать до полупрепаративного или препаративного масштаба с использованием колонок для ВЭЖХ большего диаметра с той же длиной, химическим составом колонки, размером частиц и пористостью. Исследования нагружения при увеличении количества нагнетаний материала позволяют установить, сколько массы можно эффективно отделить за один прогон. Высокая стоимость колонок большего размера легко компенсируется более коротким временем, необходимым для проведения разделения, а колонки диаметром до 41 мм можно использовать с насосными системами лабораторного масштаба, способными подавать в колонку 50-100 мл / мин растворителя.Если скорости потока и объемы закачки пропорционально масштабируются, препаративные разделения могут быть получены с той же воспроизводимостью и разрешением, что и аналитические разделения. Образец, вводимый в дорогостоящую колонку с препаративным масштабом, должен быть тщательно отфильтрован, а условия растворителя должны быть выбраны таким образом, чтобы элюировать практически весь нанесенный образец, в противном случае частицы и другой неэлюированный материал быстро ухудшат характеристики колонки.

    Превосходный обзор методов препаративной хроматографии, применяемых для выделения натуральных продуктов, доступен в виде книги (Hostettmann et al., 1998).

    6.4 Выяснение структуры

    После получения активных соединений в чистом виде их можно подвергнуть выяснению структуры. Ключевым методом для этого является ЯМР, а именно серия двумерных экспериментов (COSY, HSQC, HMBC, NOESY), которые позволяют установить связь всех атомов водорода и углерода в молекуле. Очень важную дополнительную роль играет масс-спектрометрия (МС) высокого разрешения, которая способна обеспечить точные измерения массы, которые определяют молекулярную формулу соединения.Часто можно полностью выяснить структуру неизвестной молекулы, используя только эти два метода. Другие спектроскопические методы, такие как УФ, ИК и оптическое вращение, выполняют вспомогательные функции, хотя в определенных случаях они могут стать критическими. По мере увеличения числа атомов в молекуле выяснение структуры становится более трудным из-за экспоненциального увеличения возможных структур для данной формулы. В настоящее время принято определять структуры соединений с молекулярной массой менее 500 дальтон, в то время как соединения более 2000 дальтон почти всегда требуют обширных химических превращений для установления их структуры.Исключение составляют биополимеры меньшего размера, такие как пептиды, которые можно рутинно секвенировать, если все составляющие повторяющиеся компоненты хорошо известны.

    Способность ЯМР и МС предоставлять полезную информацию из меньших количеств соединения многократно увеличилась за последние годы. Достижения в конструкции зонда ЯМР, особенно зондов градиента, зондов потока и криозондов, значительно повысили чувствительность (Reynolds and Enriquez, 2002). Магниты с более высокой напряженностью поля увеличивают спектральную дисперсию ЯМР, так что в спектре может быть разрешено больше пиков.Усовершенствованная последовательность импульсов ЯМР сократила время эксперимента и уменьшила разрешающую способность. Аналогичные усовершенствования были внесены в МС, при этом ионизация электрораспылением и лазерная десорбция с использованием матрицы являются двумя методами ионизации, которые оказались ценными при характеристике натуральных продуктов. Передовые методы, такие как масс-спектрометрия с циклотронным резонансом с преобразованием Фурье (FTICR-MS), были применены в промышленных условиях с полезностью для выяснения структуры, но стоимость оборудования не позволяла широко применять его в настоящее время (Feng and Siegel, 2007 ).

    Альтернативным методом для выяснения структуры является рентгеновская кристаллография, которая имеет долгую историю в выяснении структуры природных продуктов. Это все еще важный метод, особенно для определения абсолютной конфигурации сложных хиральных молекул. Очевидным ограничением является то, что исследуемое соединение должно существовать в кристаллической форме. Если нативное соединение не удается убедить кристаллизоваться, его можно дериватизировать с помощью различных модификаторов в попытке улучшить его способность образовывать кристаллы.Применение робототехники для автоматического создания множества небольших экспериментов по кристаллизации увеличило возможность поиска подходящих условий кристаллизации.

    Хотя возможность выполнять спектроскопические методы с меньшими образцами является важным достижением, следует отметить, что испытания на животных нельзя уменьшить. Следовательно, всегда необходимо проводить препаративные разделения для получения достаточного количества материала для in vivo работы, если соединение должно продвигаться в качестве ведущего лекарственного средства.

    6.5 Методы с переносом через перенос

    Методы с переносом через перенос, такие как ВЭЖХ-МС, ВЭЖХ-УФ и ВЭЖХ-ЯМР, являются полезными аналитическими платформами для обнаружения, идентификации и количественного определения соединений в экстрактах. Таким образом, они служат важными инструментами для определения соединений в образце и могут использоваться в методах препаративного разделения. Они составляют важную часть химической дерепликации (см. Ниже). В дополнение к сочетанию нескольких различных методов обнаружения, биоанализы HTS могут проводиться на отдельных фракциях для дополнения физико-химических данных.Одним из недостатков использования методов с переносом через дефис являются большие наборы данных, которые создаются для каждого запуска. Управление, анализ и интерпретация результатов могут быть непростой задачей.

    7. Дерепликация

    7.1 Биологические и химические

    Из более чем 150 000 известных малых молекул, полученных из природных источников, неудивительно, что ранее известные природные продукты часто повторно выделяются в ходе фракционирования под контролем биопроб. Хотя это может быть приемлемо, если биологическая активность является новой, большая часть ресурсов может быть потрачена на выяснение структуры известных соединений de novo .Эта проблема впервые возникла в индустрии антибиотиков, где микробные культуры обычно не выявлялись до скрининга. Методы, направленные на то, чтобы избежать инвестирования ресурсов в выяснение известных соединений, называются общим термином дерепликация (Corley and Durley, 1994). Во всех своих формах этот процесс пытается перенести идентификацию известных соединений на более ранний этап процесса открытия, либо до выделения чистого активного вещества, либо до того, как будет получен и проанализирован полный набор данных ЯМР.

    Наиболее эффективным считается сочетание биологических и химических методов. Если исходный организм был идентифицирован, ссылки на базы данных известных соединений, такие как Словарь натуральных продуктов CRC Press (Buckingham and Thompson, 1997), могут предложить структуры-кандидаты. Физико-химические данные, в частности ультрафиолетовые спектры и масс-спектры, если они доступны, могут быстро ограничить круг возможных соединений, особенно в сочетании с аналитической ВЭЖХ (Lang et al., 2008).

    Прямое физическое сравнение со стандартными соединениями может быть очень эффективной тактикой, однако создание библиотеки известных соединений — огромная задача для большинства лабораторий.

    7.2 Мешающие соединения

    Не все соединения, содержащиеся в экстракте натурального продукта, являются желательными в качестве лекарственных препаратов. Ниже описаны несколько классов таких нежелательных веществ.

    7.2.1 Танины

    Танины — это полифенольные метаболиты растений, которые были первоначально обнаружены как принципы, ответственные за дубление кожи. Кора дуба и многие другие растительные материалы содержат значительные количества дубильных веществ, сложных молекулярных структур, которые включают сложные эфиры галлата (гидролизуемые дубильные вещества, напр.грамм. ) или полимеры флаванолов (например, конденсированные танины) (Khanbabaee and Ree, 2001). Флоротанины — это третий класс бурых водорослей, обладающих схожими свойствами. Танины играют важную экологическую роль в сдерживании кормления травоядных животных и могут вырабатываться в ответ на повреждение тканей. Было показано, что многие дубильные вещества обладают антипитанием, то есть снижают усвояемость белка в пище (Butler, 1992). Механизмом как эффекта загара, так и антипитания / антипитания является нековалентное связывание с белками.Поскольку это относительно неспецифический эффект — данный танин способен связываться со многими различными белками — они обычно считаются плохими лекарственными препаратами. Поучительный пример того, что может произойти, если это игнорировать, — это случай SP-303, хорошо охарактеризованной, но неспецифической смеси танинов из амазонского растения Croton lechleri ​​ (Холодный и др., 1999). Первоначально предложенный Shaman Pharmaceuticals в качестве противовирусного средства против респираторно-синцитиального вируса (Wyde et al., 1993) и вируса простого герпеса (Safrin et al., 1994), начальные испытания на людях не увенчались успехом. Затем он был изучен для лечения диареи, связанной со СПИДом (Holodniy et al., 1999), и диареи путешественников (DiCesare et al., 2002) с несколько большим успехом, хотя его антидиарейная активность, по-видимому, не была связана с его прямой противовирусной активностью. (Fischer et al., 2004). В 1999 году FDA отказало в одобрении противодиарейных показаний SP-303, и вскоре компания переименовала себя в Shaman Botanicals, продавая SP-303 как растительную добавку (Clapp and Crook, 2001).По сути, неспецифическая активность танина SP-303 была неверно истолкована, и продукт никогда не мог продемонстрировать клиническую активность, достаточную для утверждения FDA. По этой причине в течение многих лет прилагалось много усилий для удаления дубильных веществ из образцов для скрининга натуральных продуктов, поскольку они могут быть активными в широком спектре бесклеточных и клеточных анализов (Cardellina, II et al., 1993 ; Wall et al., 1996).

    Структуры некоторых распространенных мешающих соединений.

    а.Обычный конденсированный танин, проантоцианин C 1 .

    г. Гидролизуемый танин.

    г. Сложный эфир форбола, форбол 12-тиглиат 13-деканоат.

    г. Сапонин, гинсенозид Rb2.

    эл. Общая повторяющаяся структура морского анионного полисахарида.

    ф. Общая повторяющаяся структура катионного полимерного алкилпиридина, галитоксина.

    7.2.2 Сложные эфиры форбола

    Сложные эфиры форбола — это дитерпены, вырабатываемые исключительно растениями семейств Euphorbiaceae и Thymelaeaceae (напр.грамм. ). Многие соединения этого класса являются раздражителями кожи и промоторами опухолей и действуют в клетках посредством связывания с протеинкиназой C (PKC) (Nishizuka, 1984). Поскольку многие клеточные функции зависят от PKC, сложные эфиры форбола считаются плейотропными агентами, которые могут модулировать многие клеточные пути. Следовательно, они появляются как попадания на многих клеточных экранах, но являются нежелательными из-за их потенциальной токсичности и способствующих развитию опухолей свойств. Было описано общее распределение сложных эфиров форбола у разных видов (Beutler et al., 1989; Beutler et al., 1990; Beutler et al., 1995; Beutler et al., 1996).

    7.2.3 Сапонины

    Сапонины — это гликозиды тритерпенов или стеролов, вырабатываемые многими растениями (Hostettmann and Marston, 1995). Количество сахарных остатков может варьироваться от одного до дюжины, и другие химические функциональные группы могут быть добавлены различными способами (например,). Их способность действовать как моющие средства и образовывать пену в водном растворе связана с их использованием в качестве мыла и для умерщвления рыб. Эти же свойства в контексте биомедицинских скрининговых анализов приводят к лизису клеток, который может быть либо ложноположительным, либо мешающим, в зависимости от природы конечной точки анализа.Кроме того, некоторые сапонины вызывают гемолиз, что является нежелательным свойством кандидата в лекарство. Диагностическая особенность сапонинов в анализе роста клеток заключается в том, что лизис клеток — это чрезвычайно быстрый процесс, порядка нескольких минут, тогда как другим механизмам уничтожения клеток обычно требуется несколько часов, чтобы вступить в силу. Таким образом, исследования с течением времени могут помочь отличить сапонины от других типов ударов. Важно отметить, что не все сапонины являются детергентами или гемолитиками, а некоторые из них могут быть жизнеспособными лекарственными препаратами (Bento et al., 2003; Tang et al., 2007).

    7.2.4 Анионные полисахариды

    Основным структурным материалом растительных тканей является целлюлоза, нейтральный полисахарид. Для животных хрящ играет аналогичную роль и состоит из коллагена и протеогликана. Углеводная часть протеогликана состоит из звеньев N-ацетилглюкозамина и гексуроновой кислоты, которые сильно сульфатированы (например). Эти материалы часто встречаются в водных экстрактах морских беспозвоночных, имеют высокую молекулярную массу и несут значительный отрицательный заряд (Beutler et al., 1993). Анионные полисахариды очень активны в клеточных анализах на ВИЧ (Beutler et al., 1993), однако их высокая молекулярная масса и гетерогенность делают их нежелательными в качестве кандидатов в лекарственные препараты. Сульфатированные циклодекстрины обладают практически такой же противовирусной активностью, но без некоторых препятствий, и были изучены как противовирусные препараты (Moriya et al., 1993). Сульфатированные полисахариды встречаются в различных клеточных экранах. Их можно удалить из экстрактов путем осаждения из раствора этанола при низких температурах.Растения также производят анионные полисахариды, которые обычно имеют более слабую активность.

    7.3 Сопоставление с образцом

    Еще один подход к идентификации или исключению известных натуральных продуктов без инвестирования ресурсов в их повторное выделение и определение характеристик — это сравнение биологических и химических «отпечатков пальцев» со стандартами. Используя результаты нескольких биологических и хроматографических экспериментов, в которых стандартные соединения были протестированы ранее, можно сгруппировать похожие образцы вместе и выдвинуть гипотезу дерепликации для образцов, результаты которых совпадают с результатами для известного соединения.

    Самая насыщенная данными среда, в которой это было сделано, — это результаты NCI с 60 ячейками. Поскольку были протестированы тысячи соединений натуральных продуктов, их можно использовать в качестве контрольных точек при анализе данных при сравнении с результатами для неочищенных экстрактов фракций. Для анализа использовались различные математические подходы, включая расчет коэффициентов корреляции Пирсона (Paull et al., 1989), нейронные сети (Weinstein et al., 1992) и самоорганизующиеся карты (Keskin et al., 2000). Часто, если известен механизм действия эталонного соединения, коррелированные тестовые образцы могут быть быстро протестированы для подтверждения аналогичных механизмов (Paull et al., 1992; Weinstein et al., 1997). Это было продемонстрировано в случае агентов, влияющих на тубулин (Paull et al., 1992), пути эпидермального фактора роста (Wosikowski et al., 1997) и ингибиторы вакуолярной АТФазы (Boyd et al., 2001), среди других.

    Не существует a priori причин, по которым сопоставление паттернов должно быть ограничено данными по ингибированию роста клеток.Фактически, любой тип данных, в принципе, может быть смешанным, даже хроматографическая, спектроскопическая и таксономическая информация. Полезность сопоставления с образцом зависит в первую очередь от количества измерений, присутствующих в матрице данных. Хотя избыточные измерения (т. Е. Ячейки, которые реагируют одинаково) не вносят вклад, разрозненные недостающие данные представляют собой лишь незначительную проблему, если применяются соответствующие аналитические методы.

    9. Какие компании все еще занимаются поиском натуральных продуктов?

    Группы натуральных продуктов были исключены из большинства крупных фармацевтических компаний США.С., однако это направление не проникло так глубоко в Европу и Японию. Из перечисленных компаний Bristol Myers Squibb, Merck, Johnson & Johnson, Pfizer, Glaxo Smith Kline и Lilly больше не имеют внутренних групп по исследованию природных продуктов. Вплоть до недавнего слияния с Pfizer у Wyeth была активная группа натуральных продуктов на своем предприятии в Перл-Ривер, что противоречило этой тенденции, по крайней мере, на время. В Европе Novartis добилась значительных успехов в поддержании своего ассортимента натуральных продуктов.

    Соответствующей тенденцией является развитие небольших компаний в качестве «бутиковых» операций с натуральными продуктами, которые могут лицензировать натуральные продукты на подходящих стадиях развития более крупным предприятиям (Gullo and Hughes, 2005).Pharmamar — один из примеров небольшой компании, которая в последние годы добилась успеха в продвижении кандидата на лекарственные препараты из натуральных продуктов (Yondelis). Nereus Pharmaceuticals представила ингибитор протеасом морских микробов (NP-0052) в фазе Ib испытаний комбинации при раке. Kosan Biosciences, которая разработала аналоги эпотилона с использованием биосинтетической технологии, была приобретена Bristol Myers Squibb в 2008 году в связи с интенсивностью ее разработки. В качестве альтернативы небольшие компании могут выступать в качестве подрядчиков по скринингу или предоставлять библиотеки натуральных продуктов и экспертизу для фармацевтического скрининга (например,г., Albany Molecular Research).

    Таким образом, очевидно, что ландшафт исследований натуральных продуктов и разработки лекарств быстро меняется. Это серьезная проблема — поддерживать базу знаний и ресурсы, которые были созданы в крупных компаниях в области исследования натуральных продуктов, и эти ресурсы не всегда сохранялись за счет корпоративных слияний, поглощений и реструктуризации.

    Ретроспективный анализ натуральных продуктов дает представление о будущих тенденциях открытий.

    В широком смысле натуральные продукты можно определить как набор небольших молекул, происходящих из окружающей среды, которые не участвуют в первичном метаболизме.Эти соединения в основном кодируются генетически и продуцируются вторичными метаболическими путями. Многие из сегодняшних низкомолекулярных терапевтических средств ведут свое происхождение от натуральных продуктов, которые по разным оценкам обеспечивают или вдохновляют на разработку от 50 до 70% всех агентов, используемых сегодня в клинической практике (1). В то время как природная среда часто определяется как богатый источник уникального химического разнообразия для открытия фармацевтических соединений свинца (2, 3), повторное открытие известных структур природных продуктов становится все более серьезной проблемой для данной области (4-6).В некоторых кругах обеспокоенность вызывает то, что разнообразие природных продуктов, доступное с помощью подходов «сверху вниз» (например, изоляция на основе биологических анализов или химических сигнатур), в значительной степени исчерпано, и что существующие модели открытий больше не способны доставлять новые соединения свинца ( 7). В связи с этим было высказано предположение, что подходы «снизу вверх» (например, выделение натуральных продуктов на основе генетической информации) обладают способностью получать доступ к невыраженному генетическому потенциалу микроорганизмов и, таким образом, могут привести к «возрождению» в этой области. натуральных продуктов (8).В конечном итоге правдивость этих утверждений будет выявлена ​​в их записях об относительном успехе, и, возможно, более аргументированное мнение состоит в том, что успех дисциплины лучше всего достигается разнообразием подходов.

    Открытие антибиотиков — это пример того, когда есть особые опасения по поводу способности нисходящих исследований природных продуктов давать принципиально новые классы агентов (9, 10). Почти все ранние антибиотические основы были получены из природных источников, и более 30 лет не было обнаружено новых клинически одобренных антибиотиков на основе натуральных продуктов (1, 11).Даже те, которые появились на рынке совсем недавно, такие как даптомицин (12) и тиакумицин B1 (13, 14), были открыты еще в 1980-х годах. Это отсутствие открытия новых антибиотиков на основе натуральных продуктов, несмотря на значительные усилия в этой области со стороны как академических кругов, так и промышленности, поднимает вопрос о том, все ли клинически значимые антибиотики на основе натуральных продуктов уже были обнаружены. Это, конечно, представляет собой довольно пугающую перспективу как для пациентов, так и для биомедицинского сообщества.

    Чтобы получить представление о структурном разнообразии природных продуктов, мы провели серию анализов структур всех микробных и морских природных продуктов, опубликованных за период 1941–2015 гг. Эти анализы были разработаны для изучения темпов открытия природных продуктов с течением времени, а также взаимосвязи между годом открытия и структурной новизной. В связи с этим такой анализ дает описание текущего состояния исследований натуральных продуктов и их способности потенциально давать новые классы терапевтических агентов в будущем.

    Для достижения этой цели мы собрали набор данных, включающий все опубликованные микробные и морские натуральные продукты за период 1941–2015 годов. Данные за период 1941–2011 гг. Содержатся в коммерческой базе данных AntiMarin. Данные за период 2012–2015 гг. Были собраны для этого исследования путем ручного редактирования всех опубликованных статей из большой группы журналов в области химии и химической биологии (подробности построения набора данных см. В разделе «Экспериментальные методы », , «Создание и курирование наборов данных». и набор данных S1).Натуральные продукты растительного происхождения не были включены в это исследование из-за отсутствия доступа к соответствующей базе данных растительных натуральных продуктов. Тем не менее, изучение структурного разнообразия натуральных продуктов растительного происхождения — интересный вопрос со своим собственным набором уникальных проблем, который заслуживает дальнейшего анализа и исследования. О недавнем исследовании в этой области см. Kong et al. (4).

    Изучение тенденций в химическом разнообразии

    Как скорость открытия новых природных продуктов изменилась с течением времени?

    Первоначально мы исследовали скорость обнаружения натуральных продуктов как функцию времени.Рис. 1 A показывает, что количество соединений, публикуемых из этих источников, резко возросло с относительно небольшого количества соединений в год в 1940-х годах до среднего ∼1600 соединений в год в течение последних двух десятилетий. Скорость увеличения количества вновь зарегистрированных соединений была максимальной с 1970-х до середины 1990-х годов и с тех пор оставалась относительно постоянной. Вероятно, существует ряд факторов, которые способствовали резкому увеличению открытий природных продуктов в последней половине прошлого века.В 1940-х это все еще было новой сферой деятельности с относительно небольшим количеством практикующих. Более того, доступные аналитические инструменты были очень ограниченными, а это означало, что определение структуры было чрезвычайно сложным и требовало много времени. Однако после успеха ранних терапевтических исследований природы, особенно первых антибиотиков, количество исследовательских групп в этой области значительно увеличилось. С появлением более совершенного оборудования (высокоэффективная жидкостная хроматография, ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия) и изобретения методов 2D ЯМР в середине 1980-х годов процесс выделения соединений и определения структуры значительно улучшился, что привело к неуклонному увеличению годовое количество публикуемых структур с натуры.

    Рис. 1.

    Изучение структурного разнообразия. ( A ) Количество соединений, публикуемых за год, и скорость выделения нового соединения в процентах от общего выделения природного продукта. ( B ) Средние максимальные баллы Танимото как функция времени. Среднее среднее отклонение показано заштрихованной синей областью. ( C ) Абсолютное количество соединений с низким сходством (T <0,4) в год. НП, натуральный продукт.

    Менее ясно, почему количество опубликованных соединений продолжало расти или оставалось стабильным в течение последних двух десятилетий, даже несмотря на то, что фармацевтическая промышленность в значительной степени ушла с арены натуральных продуктов (15, 16).Эта продолжающаяся продуктивность может отражать растущую глобализацию исследований в области натуральных продуктов, поскольку большинство стран, обладающих значительной академической исследовательской инфраструктурой, также поддерживают динамичные программы исследования натуральных продуктов. Например, в этот период произошло значительное увеличение продуктивности исследований натуральных продуктов из Китая, Кореи, Бразилии и Индии (17). С глобальной точки зрения цифры показывают, что исследования натуральных продуктов по-прежнему уделяют большое внимание исследованиям в области натуральных продуктов.Более того, высокая продуктивность этих усилий демонстрирует, что мир природы продолжает из года в год производить большое количество новых и биоактивных молекул.

    Изменилась ли скорость открытия новых природных продуктов за последние годы?

    Хотя необработанное количество новых молекул, публикуемых за год, дает некоторую информацию о продуктивности сообщества исследователей натуральных продуктов, оно не дает информации о структурной новизне соединений, о которых сообщается.Чтобы изучить структурные взаимосвязи в этом наборе натуральных продуктов, мы рассчитали баллы сходства Танимото между всеми парами молекул (обсуждение методов оценки химического сходства см. В Experimental Methods , Tanimoto и Tversky Scoring ) (18). Затем мы разделили соединения на бункеры на основе года открытия и определили наивысший балл Танимото между каждой молекулой в заданном бункере и всеми молекулами, опубликованными в предыдущие годы. Этот анализ позволяет оценить структурную новизну данного соединения на момент его открытия.Взятые вместе, эти результаты представляют собой единый показатель для оценки тенденций структурной новизны (на основе средних значений) и разнообразия (на основе среднего среднего отклонения).

    Как показано на рис. 1 B , ясно, что параллельно с устойчивым увеличением количества соединений, сообщаемых за год, медианные максимальные баллы Танимото также быстро росли с 1950-х по 1970-е годы (рис. 1 B , Синяя линия). Скорость роста снизилась в течение 1980-х и 1990-х годов, достигнув плато на уровне ∼0.65 к середине 1990-х годов, значение, которое остается сегодня. Беглый обзор этих данных может предположить, что в области натуральных продуктов больше не открываются новые химические образования, и что химическое пространство природных продуктов в значительной степени описано. Однако в этом огромном сборнике структур содержится множество примеров принципиально уникальных молекул, часто с беспрецедентными структурными и / или функциональными характеристиками. Следовательно, помимо учета среднего распределения баллов Танимото, важно также оценить распределение молекул с низкими баллами сходства (T <0.4) (рис.1 C ). Этот анализ интересен тем, что он показывает, что количество новых соединений увеличивалось параллельно с увеличением количества соединений, о которых сообщалось в середине 1990-х годов, с последующим постоянным или незначительным снижением темпов открытия новых соединений в последние годы. Впечатляет и знаменательно, что абсолютное количество молекул с низким сходством остается высоким в этот самый последний период, несмотря на постоянно увеличивающуюся планку, устанавливаемую добавлением тысяч новых структур в набор данных каждый год.

    В целом, этот анализ показывает, что скорость открытия новых молекулярных архитектур среди натуральных продуктов увеличилась с момента зарождения этой области и остается на значительном уровне, несмотря на постоянно увеличивающееся количество опубликованных натуральных продуктов (Рис. 1 C ). Однако следует также отметить, что все большее число натуральных продуктов, о которых сообщается, действительно имеют структурный прецедент в литературе и, таким образом, представляют собой производные структуры. В целом, структурно уникальные соединения составляют уменьшающийся процент от общего числа соединений, выделенных из природных источников (рис.1 А ). Следовательно, если структурная новизна является важным и ценным компонентом исследования натуральных продуктов, центральным вопросом для данной области становится то, как нам определить приоритетность открытия этих уникальных молекул в этом большом пуле натуральных продуктов с известными структурными каркасами.

    Разнообразие источников против структурного разнообразия: дает ли изучение нового таксономического пространства преимущество с точки зрения открытия новых соединений?

    В исследованиях по обнаружению природных продуктов издавна существовал принцип, согласно которому изучение неизученных и необычных исходных организмов или организмов из уникальной окружающей среды предоставляет возможности для поиска новых натуральных продуктов.Недавние примеры таких местообитаний включают пещеры (19), гидротермальные источники (20), арктические (17) и антарктические воды (21), эндофиты растений (22, 23), а также микробиоту позвоночных (24–26) и беспозвоночных (27). . Чтобы изучить взаимосвязь между типом организмов и химическим разнообразием, мы разделили набор данных на подгруппы с двумя основными обозначениями (бактериальные и морские).

    В качестве примера влияния изучения уникального типа исходного организма на структурную новизну мы сначала исследовали соединения в подгруппе цианобактерий.Цианобактерии были выбраны для этого анализа, потому что ( и ) они морфологически отличаются от других организмов и их нелегко ошибочно отнести к фундаментальной таксономической классификации ( ii ), как было показано, что они обладают генами, необходимыми для производства многих из классов соединений, связанных с этим типом (28, 29), что ограничивает риск того, что эти молекулы на самом деле продуцируются эндосимбионтами из других типов ( iii ), существует достаточное количество исследовательских групп, изучающих цианобактерии, результаты которых вряд ли позволят быть предвзятым исследовательскими стратегиями отдельной исследовательской группы (30, 31), и ( iv ) исследование метаболитов цианобактерий значительно позже исследования других источников природных продуктов, обеспечивая идеальную модель для изучения воздействия изучения новых биологических продуктов. место по химической новизне.

    На первом графике (рис. 2 A ) временные вариации средних баллов Танимото для всех соединений (синяя линия) сравнивались со средними баллами Танимото только между метаболитами цианобактерий (красная линия). Как и ожидалось, тенденция данных по цианобактериальным соединениям показывает, что изучение нового исходного организма первоначально дало соединения, мало похожие друг на друга. Со временем эти медианные значения Танимото постепенно увеличиваются, предполагая, что в этот период (∼1980–2000) было описано легкодоступное химическое разнообразие цианобактерий.В конечном итоге эти значения стали соответствовать тем, которые наблюдаются для более широкого набора натуральных продуктов (синяя линия), что указывает на то, что изучение химии цианобактерий теперь достигло зрелости.

    Рис. 2.

    Изучение разнообразия источников. ( A ) График средней максимальной оценки Танимото по годам для полного набора данных (синий) и значений внутри подгруппы для подгруппы цианобактерий (красный). ( B ) График средних внутриподгрупповых максимальных баллов Танимото по годам для бактериальных подгрупп.( C ) График медианы максимальных баллов Танимото внутри подгруппы по годам для морских подгрупп. ( D ) График медианы максимальных баллов по Танимото вне подгруппы по годам для морских подгрупп. ( E ) Графики скрипки для медианы максимальных баллов Танимото внутри подгруппы для бактериальных и морских подгрупп. ( F ) Графики скрипки для медианы максимальных баллов Танимото вне подгруппы для бактериальных и морских подгрупп. Мед., Медиана.

    Чтобы изучить распространенность этого явления при обнаружении натуральных продуктов, мы построили график временной прогрессии оценок сходства в классе для выбранных подгрупп из набора данных.При рассмотрении подгрупп для обозначения бактерий ( Streptomyces , Pseudomonas , Cyanobacteria и др .; рис. 2 B ) возникает ряд интересных наблюдений. Во-первых, как и ожидалось, все графики имеют тенденцию к росту со значениями в более поздние годы в районе 0,6, что свидетельствует о том, что существует ограниченный период, в течение которого можно легко найти уникальный химический состав в пределах данного типа источника. Это явление еще более выражено среди подгрупп из морской среды.Рис. 2 C показывает, что сходства соединений следуют очень сходным тенденциям, независимо от подгруппы источников, демонстрируя, что у нас есть зрелое понимание преобладающего химического состава, с которым можно столкнуться из этих источников. Напротив, данные для бактериальных источников (рис. 2 B ) не следуют таким сильным тенденциям. В случае Streptomyces количество соединений аналогично количеству соединений из подгруппы Porifera (6547 против 7 263), а таксономическая классификация более узкая (род vs.тип). Однако средние максимальные баллы Танимото более изменчивы: значения за последние 30 лет имеют тенденцию к снижению. Есть много факторов, которые могут способствовать этой тенденции, включая применение новых стратегий открытий, более высокое химическое разнообразие и различия в целях программы или моделях открытий между исследователями двух субдисциплин. Однако из этих результатов очевидно, что в настоящее время средняя молекула, указанная для бактерий рода Streptomyces , менее похожа на другие соединения Streptomyces , чем в случае соединений внутри подгруппы Porifera.

    Интересно, что когда соединения в данной морской подгруппе сравнивались с соединениями из всех других подгрупп в морском наборе, медианные баллы Танимото оставались низкими независимо от года (рис. 2 D ). Это поддерживает давнее понимание в сообществе морских природных продуктов, что химический состав, полученный от данного типа организмов, часто фундаментально отличается от химического состава, встречающегося у всех других организмов в этой среде. Эти результаты предполагают, что новые источники природных продуктов были и остаются важным и продуктивным источником нового химического разнообразия, хотя и с ограниченным периодом ожидаемого открытия новых соединений.Противоположность этому заключению заключается в том, что при отсутствии значительных инноваций в подходах к открытию, есть убывающая отдача с точки зрения открытия принципиально нового химического разнообразия от продолжающихся исследований одних и тех же классов организмов.

    Наконец, чтобы изучить абсолютное химическое разнообразие внутри каждой подгруппы, мы вычислили максимальный балл Танимото для каждого соединения по сравнению либо с другими соединениями в этой подгруппе (рис. 2 E ), либо с другими членами исходного типа (бактериальными или морской; рис.2 F ), независимо от года открытия. На рис. 2 E показано, что большинство подгрупп содержат от умеренного до большого количества соединений с высоким сходством с одним или несколькими другими соединениями этого класса. Это особенно очевидно для Porifera, водорослей и Cnidaria, каждая из которых имеет большое распространение «головки молотка» (рис. 2 E ). Однако по сравнению с другими подгруппами в пределах этого типа источника (например, Cnidaria по сравнению со всеми другими морскими соединениями; рис. 2 F ) распределение максимальных баллов по Танимото сосредоточено вокруг очень низких значений, что подтверждает предыдущее наблюдение, что химические составы из эти исходные организмы, как правило, не встречаются больше нигде в морском мире.

    Оценка химического пространства, занимаемого натуральными продуктами: какая часть химического пространства, подобного естественному продукту, фактически занята натуральными продуктами?

    В последнее время был предпринят ряд попыток описать химическое пространство натуральных продуктов и использовать это пространство различными способами, в том числе в качестве границы для разработки библиотек синтетического скрининга, подобных натуральным продуктам (32, 33). Для данного биосинтетического класса натуральных продуктов очень большое количество теоретических молекул может быть создано из первичных строительных блоков, таких как аминокислоты, сахара, ацетат и пропионат, мевалонат и так далее.Таким образом, при использовании этих разнообразных и часто хиральных компонентов библиотеки природных продуктов должны превосходить синтетические библиотеки с точки зрения структурного разнообразия химических каркасов.

    Один из способов исследовать эту гипотезу — изучить химическое разнообразие внутри классов соединений, которые легко и точно охарактеризованы граничными условиями. Чтобы изучить эту идею, мы изучили химическое разнообразие всех опубликованных в настоящее время циклических тетрапептидов из нашего набора данных. Циклические тетрапептиды были выбраны потому, что их относительно легко идентифицировать из набора данных, а строительные блоки четко определены.Существует множество способов оценить теоретическое количество молекул, возможных в этом классе; таким образом, чтобы упростить анализ, мы рассмотрели только 20 протеиногенных аминокислот в качестве возможных строительных блоков. Хотя это упрощает анализ (например, исключены небелковые и d-аминокислоты), он обеспечивает, по крайней мере, минимальный теоретический предел для возможного структурного разнообразия. С четырьмя положениями в пептиде и 20 аминокислотными строительными блоками можно получить 40 110 возможных молекул.Это меньше 20 4 возможных соединений, которые можно было бы ожидать из-за вращательной симметрии некоторых мыслимых продуктов. Однако, к нашему удивлению, изучение базы данных о натуральных продуктах, разработанной в этом исследовании, выявило всего 65 циклических тетрапептидов, большинство из которых делятся всего на четыре структурных класса (рис. 3 A и рис. S1). Самый большой класс, состоящий из 27 членов, включает остаток, редко встречающийся в других местах в природе, содержащий алкильную цепь, оканчивающуюся либо эпоксикетоном, либо этилкетоном; трапоксин A (34) и апицидин A (35) являются хорошо известными членами этого семейства.Соединения этого класса были выделены 20 различными исследовательскими группами в течение 23 лет, что позволяет предположить, что этот кластер является большим, потому что этот структурный мотив относительно широко распространен в окружающей среде, а не был предметом интенсивных исследований небольшого числа людей. специализированных исследовательских коллективов.

    Рис. 3.

    Теоретическое и реальное структурное разнообразие. ( A ) Примеры четырех основных классов циклических тетрапептидов, встречающихся в природе. ( B ) Графики скрипки, показывающие распределение баллов Танимото между всеми членами 65 случайно выбранных теоретических циклических пептидов (10 испытаний, дорожки 1–10) и между всеми 65 циклическими тетрапептидами из нашего набора данных о натуральных продуктах (дорожка REAL).Ала, аланин; Иль, изолейцин; Лей, лейцин; Med., Медиана; Вал, валин.

    Рис. S1.

    Циклические тетрапептидные структуры из набора данных о натуральных продуктах.

    Точные причины этого несоответствия между теоретическим и наблюдаемым химическим разнообразием неизвестны, но, вероятно, из-за сочетания факторов физической органической химии (т. Е. Некоторые из мыслимых молекул не являются структурно правдоподобными или их трудно сформировать) и химической экологии ( т.е. молекулы, произведенные в природе, должны давать конкурентное преимущество продуцирующему организму).Хотя эта тенденция, что только несколько представителей в данном структурном классе производятся в природе, не рассматривается далее в этой статье, является общим явлением, которое справедливо для многих из составных классов, опубликованных на сегодняшний день. Таким образом, мы делаем вывод, что, хотя теоретическое химическое пространство, предлагаемое натуральными продуктами, очень велико, количество реальных соединений, обнаруженных в пределах данного химического класса, довольно мало, несмотря на все различные подходы к скринингу и изоляции, которые использовались в этой области в предыдущие 70 г.

    Кроме того, общее наблюдение состоит в том, что соединения, которые производятся в пределах класса, часто имеют много общих структурных особенностей, что указывает на то, что полученные соединения не являются случайным подмножеством возможных молекул, а скорее обладают умеренной диверсификацией в пределах большого количества высокоочищенных структурные ограничения. Чтобы исследовать это явление на примере циклического тетрапептида, мы рассчитали баллы Танимото между всеми членами набора из 65 случайно выбранных циклических тетрапептидов из 40 110 возможных уникальных структур.Сравнивая результаты 10 независимых испытаний этого эксперимента с распределением из встречающихся в природе молекул (рис. 3 B ), мы наблюдали гораздо более высокие частоты структурного родства в пределах встречающихся в природе соединений, чем в любом из 10 случайно выбранных наборов соединений. Этот результат подтверждает идею о том, что, по крайней мере, в случае циклических тетрапептидов, структурное разнообразие в природе сосредоточено на выбранном наборе ключевых каркасов, а не на случайном распределении по доступному химическому пространству.Неизбежный вывод из этого наблюдения состоит в том, что давление отбора, действующее в естественном мире, значительно ограничивает объем структурного разнообразия, создаваемого в большинстве классов соединений.

    Как известные структуры природных продуктов распределены в химическом пространстве?

    Затем мы обратили наше внимание на вопрос о том, как 52 395 уникальных молекул в нашем наборе данных сравниваются друг с другом с точки зрения структурного родства. Чтобы позволить молекулам, которые являются субструктурами более крупных каркасов, достичь высоких показателей сходства, мы использовали другую метрику расстояния для кластеризации молекулярных структур.Оценки Тверски (α = 0,1, β = 0,9) были рассчитаны для каждой пары молекул в каждом направлении (i, j и j, i) и усреднены, чтобы получить единую оценку сходства (36). Границы между узлами в сети представляют собой усредненные оценки Тверски, превышающие или равные 0,8. Наконец, графические изображения структуры были наложены с помощью подключаемого модуля ChemViz Cytoscape. Таким образом, мы создали сетевую диаграмму, которая описывает структурное родство всех 52 395 соединений в базе данных (рис. S2).

    Рис. S2.

    Кластерный анализ разнообразия природных продуктов.( A ) Сетевая диаграмма, показывающая все молекулы в виде кластеров на основе структурного сходства Тверски. Соединения, не имеющие партнеров структурного сходства, отображаются как одиночные в нижней части рисунка. ( B ) Расширение области сетевой диаграммы с указанием класса соединения эритромицина. (C) Пример структуры из кластера эритромицина.

    Этот анализ показал, что набор данных содержит 6 414 кластеров, состоящих из двух или более соединений, что вместе составляет 40 229 соединений.Кроме того, сеть содержала еще 12 166 соединений, не принадлежащих ни к какому кластеру. Таким образом, 76,8% химического пространства, занимаемого опубликованными натуральными продуктами из этих источников, описывается менее чем 6500 каркасами, что указывает на то, что эти известные каркасы из натуральных продуктов занимают относительно небольшой процент от общего доступного природного продукта, подобного химическому пространству. Это наблюдение предполагает, что либо селективное давление со стороны природы на молекулярную эволюцию природных продуктов сходится для определенных классов соединений, либо мы еще не разработали технологии, необходимые для доступа к природным соединениям из подавляющего большинства химического пространства, которое они, по прогнозам, занимают. .

    Насколько мы близки к описанию всего химического пространства, занимаемого натуральными продуктами?

    На этот ключевой вопрос чрезвычайно сложно дать окончательный ответ без дальнейших улучшений в ряде областей, таких как ( i ) повышение способности точно предсказать структурные классы на основе данных последовательности генома, ( ii ) улучшение способности находить биосинтетические гены из геномной ДНК и ( iii ) разработка средства для получения полных данных секвенирования всего генома из сложных образцов окружающей среды.Тем не менее, из временных тенденций значений сходства, обсужденных выше, ясно, что значительное количество молекул, опубликованных в последние годы, имеют близкое структурное сходство с установленными каркасами.

    Тем не менее, более 23% натуральных продуктов в базе данных имеют низкое структурное сходство со всеми другими соединениями и поэтому отображаются на сетевой диаграмме как одиночные элементы. Примеры соединений с низкими показателями сходства показаны на рис. S3. Эти соединения, все из которых имели максимальную оценку Танимото 0.4 или меньше на момент открытия, охватывают широкий спектр биосинтетического происхождения, структурных сложностей, исходных организмов и методов открытия, что позволяет предположить, что остается значительная возможность для открытия новых соединений из целого ряда источников и научных подходов. Ясно, что в мире натуральных продуктов существует множество уникальных и структурно новых соединений, и скорость открытия этих необычных структур существенно не меняется, несмотря на наличие большого и растущего канона известных структур природных продуктов (рис.1 C ). Хотя кажется, что еще многое предстоит открыть, потребуются значительные инновации, чтобы получить доступ к этим новым соединениям эффективным образом и сохранить впечатляющую историческую скорость открытия новых соединений из мира природы.

    Рис. S3.

    Примеры натуральных продуктов с низкими (<0,4) баллами Танимото, с указанием названия соединения, источника, года открытия и метода выделения.

    Ограничения данного анализа / Вопросы для рассмотрения

    Важно понимать, что новая структура, хотя и интересна с научной точки зрения, не обязательно является основным фактором интереса к натуральным продуктам.Эта позиция, вероятно, относится к сфере биологии. Именно биологическая роль натуральных продуктов является основным источником их ценности для человеческого общества и окружающей среды. Более того, широко известно, что небольшие и незаметные изменения в структуре молекулы могут изменить ее от «неактивной» до «чрезвычайно мощной». Следовательно, необходимо признать, что существует значительная ценность известных и производных структур природных продуктов при условии, что эти структуры обладают уникальными свойствами с биологической точки зрения.

    Натуральные продукты занимают химическое пространство, которое недостаточно хорошо представлено синтетическими библиотеками, и поэтому каркасы из натуральных продуктов для биомедицинских приложений остаются высокой ценностью (37, 38). Активность природного продукта против биомолекулярной мишени, у которой нет другого модулятора малых молекул, имеет огромное значение, независимо от его относительной структурной новизны. В этом отношении сравнительно мало известно о биологической активности большинства натуральных продуктов в экологическом или биомедицинском контексте, поскольку во многих случаях оценка биоактивности натуральных продуктов ограничивалась базовыми анализами цитотоксичности, антибактериальными и противогрибковыми цельноклеточными свойствами.Поэтому широкие возможности для открытия и характеристики биологической функции природных продуктов в сложных биологических системах остаются в значительной степени неизученными. Такое исследование не обязательно должно ограничиваться новыми или новыми соединениями, а скорее должно стремиться понять их эндогенную роль в природе и / или приложениях для здоровья человека, независимо от структурной новизны.

    Еще одним ограничением текущего анализа является то, что он включает только опубликованные структуры и не дает никаких оценок относительно глобальных мощностей по производству натуральных продуктов.Кроме того, он включает только те организмы, которые были изучены на сегодняшний день. В большей части таксономического пространства не проводилось систематического изучения его способности производить натуральные продукты (39). Тем не менее, результат этого текущего анализа предполагает, что неизученные исходные организмы с уникальными метаболическими и / или экологическими ограничениями должны представлять собой прекрасные источники структурно новых природных продуктов. Наконец, этот анализ не принимает во внимание продукты «загадочных» кластеров биосинтетических генов, многие из которых, согласно прогнозам, будут производить новые натуральные продукты на основе биоинформатического анализа (40, 41).

    Перспектива будущего

    Результаты нашего анализа показывают, что будущее натуральных продуктов действительно очень светлое. На основании множества доказательств, включая генетический анализ секвенированных геномов микроорганизмов и зафиксированных здесь тенденций, в природных продуктах существует большой резервуар химического пространства. Это еще предстоит полностью изучить с помощью традиционных подходов, хотя доступ к новым генетическим ресурсам, а также к новым методам биологической приоритизации помогают этим усилиям (42, 43).Тем не менее, крайне важно, чтобы в этой области активно внедрялись инновации, если мы хотим избежать увеличения избыточности усилий и маргинализации исследований природных продуктов в областях химической биологии и биотехнологии. Учитывая тенденции, наблюдаемые в этих данных, разумно предположить, что в большинстве случаев традиционные платформы обнаружения природных продуктов, реализованные на традиционных исходных организмах, приведут преимущественно к изоляции традиционных, хорошо известных химических соединений.

    Цель открытия нового соединения свинца для лечения болезней человека исключительно сложна.Агент не только должен быть эффективным, но также должен обладать соответствующей биодоступностью, абсорбцией, распределением, метаболизмом, экскрецией и фармакокинетическими свойствами, а также отсутствием токсичности. В результате не только привлекательно, но и абсолютно необходимо использовать разнообразные подходы к обнаружению такой ведущей структуры, будь то открытие природных продуктов «сверху вниз» или «снизу вверх», скрининг синтетических библиотек. , медицинская химия, дизайн на основе фрагментов или структур или некоторая комбинация вышеперечисленного.Нам не следует чрезмерно привязываться к одному подходу, потому что устойчивость в области открытия лекарств во многом проистекает из этого разнообразия подходов, и поэтому ее следует принять.

    Натуральные продукты должны играть важную роль, помимо простого сообщения о новых химических структурах. Скорее, вклад в экологию, биотехнологию и биомедицину будет по-прежнему составлять основу программ исследования природных продуктов в ближайшие десятилетия. Поэтому разработку новых стратегий и методов для лучшей интеграции библиотек натуральных продуктов в современную биотехнологию следует рассматривать как важнейшее направление для научных кругов, финансовых агентств и промышленности.Благодаря множеству инноваций, которые разрабатываются в этой многопрофильной области, будет интересно увидеть, к чему приведут следующие 70 лет исследований в области натуральных продуктов.

    Экспериментальные методы

    Создание и обработка набора данных.

    Набор данных, использованный для этого анализа, состоял из двух частей. В течение 1941–2011 годов мы использовали коммерческую базу данных AntiMarin, удалив все записи без дискретных химических структур и присвоив год открытия самому раннему доступному цитированию для каждого соединения.Кроме того, все соединения, обозначенные как синтетические, полусинтетические или загрязнители / аддукты, были удалены. Поскольку AntiMarin недоступен после середины 2012 года, мы создали новый набор данных из первичной литературы, целью которого было воспроизвести критерии выбора для включения соединения. Для этого мы провели поиск по аннотациям и заголовкам каждой статьи, опубликованной в период 2012–2015 гг., Из 48 журналов. Эти журналы были выбраны потому, что они охватывали подавляющее большинство соединений, опубликованных в наборе данных AntiMarin.В каждом аннотации и заголовке проводился поиск по ключевым словам, включая названия родов всех видов бактерий и грибов, для которых ранее сообщалось о природных продуктах, а также по набору ключевых слов, подходящих для соединений морского происхождения (например, цианобактерии, Porifera, Cnidaria, так далее.). Были загружены метаданные для каждой подходящей статьи при условии, что с цитированием был связан хотя бы один файл mol. Используя собственный программный инструмент, мы вручную отобрали 29 062 статьи, чтобы определить все новые натуральные продукты, а также их общие названия и биологическое происхождение.Эти данные были собраны в единый файл данных, содержащий 52 395 соединений, и все структуры были проверены вручную, чтобы исключить любые неестественные продукты, включенные в результате ошибок индексации.

    Для проведения анализа химического разнообразия в зависимости от организма-источника (рис. 2) источники для каждой молекулы были определены следующим образом. В большинстве записей исходные данные представлены в виде строки текста (например, «Porifera Dysidea herbacea»). В каждой текстовой строке производился поиск ключевых слов организма-источника (названия бактериальных родов, названия грибных родов, названия морских филюмов), и все случаи, когда было получено положительное совпадение, приписывались этому источнику.Соединения с несколькими совпадающими ключевыми словами или соединения, по которым не было найдено совпадений, были удалены, предоставив подмножество набора данных, содержащее 50 093 соединения.

    Подсчет очков Танимото и Тверски.

    Оценка структурного сходства широко используется в медицинской химии и виртуальном скрининге для выявления потенциальных клиентов. Короче говоря, рабочий процесс такого анализа состоит из двух этапов. Во-первых, каждая молекула должна быть описана как бинарная цепочка молекулярных характеристик в процессе, известном как «снятие отпечатков пальцев».Во-вторых, эти двоичные строки должны сравниваться друг с другом и оцениваться с использованием соответствующей метрики сходства (Танимото, Тверски, косинус и т. Д.).

    Существует множество вариантов как снятия отпечатков пальцев, так и подсчета очков. Для снятия отпечатков пальцев соединения чаще всего описываются как двоичные цепочки битов, которые представляют наличие или отсутствие набора предопределенных структурных характеристик. В этом исследовании использовались отпечатки пальцев Моргана, реализованные в программной библиотеке RDKit (41). Эти отпечатки пальцев описывают молекулы с точки зрения окружения каждого атома в молекуле (элемент, заряд, присутствие в кольце, количество соседних тяжелых атомов и количество присоединенных атомов водорода) в пределах заданного радиуса связи.Радиус связи важен, потому что он сильно влияет на значения оценок подобия, полученных при сравнении битовых строк. Слишком большой радиус связи и большинство соединений плохо оценивают сходство; слишком низкий, и все соединения оцениваются как очень похожие. Для библиотек, содержащих большое разнообразие составных структур (например, натуральные продукты или большие библиотеки нецелевого виртуального скрининга), обычно используется радиус связи 2, как и в случае большинства анализов в этом исследовании. Для соединений с высокой степенью сходства их основных структур (например,g., циклические пептиды) более высокий радиус связи предпочтителен для улучшения разрешающей способности системы подсчета баллов. Например, два циклических пептида цикло-Val-Val-Phe-Phe и цикло-Val-Phe-Val-Phe получают оценку сходства Танимото 1 (идентично) при отпечатке пальца с радиусом связи 2, потому что этот радиус слишком мал для свяжите бета-позиции на боковых цепях друг с другом. Напротив, радиус связи, равный 4, дает оценку Танимото 0,77, обусловленную отношениями Val-Val и Phe-Phe в одной структуре, но не в другой:

    Для оценки сходства большинство методов связывают количество общих характеристик к обеим молекулам к общему количеству измеренных характеристик.В случае оценки Танимото для молекул A и B, оценка ( T S ) определяется как количество характеристик, общих для обеих молекул, деленное на общее количество уникальных свойств: TS = A∩ BA∪ B. Смысл использования этого метода оценки заключается в том, что отсутствие признаков влияет на оценку Танимото с тем же весом, что и наличие признаков. Например, оценка Танимото между гликозилированным поликетидом эритромицином и его агликоном эритронолидом А составляет всего 0,46, несмотря на то, что один является субструктурой другого.Тем не менее, было доказано, что оценка Танимото обеспечивает хорошее общее описание химического сходства между различными наборами соединений (42):

    Для решения проблемы взаимосвязи субструктур существует ряд альтернативных методов оценки, которые выполняют двунаправленную оценку каждого соединения. как подструктура другого. Из них оценка Тверски остается популярным и ценным методом в сообществе вычислительной химии (43). Вкратце, этот подход работает, рассматривая особенности, уникальные для A и B, и взвешивая их с помощью весового коэффициента, чтобы определить, насколько хорошо каждое соединение является субъединицей другого.В этом примере весовые коэффициенты были установлены на 0,1 и 0,9, что дает баллы Тверски для эритронолида A → эритромицина A = 0,82 и эритромицина A → эритронолида A = 0,52. Среднее значение этих двух значений дает общую оценку 0,67 для этих двух соединений. Оценка Тверски использовалась для рис. S2 в этом исследовании, потому что она более точно связывает натуральные продукты, которые являются производными или шунтирующими продуктами одного и того же пути биосинтеза, чем это возможно при оценке Танимото, что важно при определении классов соединений.

    Границы | Переломить ситуацию: натуральные продукты и химические вещества, созданные на основе натуральных продуктов, как потенциальные противодействия заражению SARS-CoV-2

    Введение

    Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом 2 (SARS-CoV- 2), продолжает оставаться предметом всеобщего внимания из-за серьезной угрозы, которую он представляет для здоровья населения (Wang et al., 2020; Zhu et al., 2020). В настоящее время не существует специальных препаратов для борьбы с SARS-CoV-2 (Kupferschmidt and Cohen, 2020).Эпидемия продолжается, и по состоянию на 12 июня 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что во всем мире зарегистрировано 7 410 510 подтвержденных случаев заболевания, в том числе 418 294 смертельных случая (коронавирусная болезнь (COVID-2019)).

    Это означает, что во всем мире следует интенсивно проводить более агрессивные испытания препаратов для профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2 (Kalil, 2020). Следовательно, существует острая необходимость в идентификации агентов для лечения инфекции SARS-CoV-2 (Li and De Clercq, 2020). Натуральные продукты и агенты на основе натуральных продуктов, являясь основным источником лекарств и потенциальных лекарств, привлекли значительное внимание и сыграли неотъемлемую роль в лечении многих различных состояний (Newman and Cragg, 2020).С момента начала многонациональной вспышки COVID-19 был достигнут значительный прогресс в выявлении натуральных продуктов и небольших молекул, созданных на основе натуральных продуктов, которые могут служить лекарствами против SARS-CoV-2. В этом обзоре систематически обсуждается текущий прогресс в отношении потенциальных натуральных продуктов против SARS-CoV-2 и небольших молекул, созданных на основе натуральных продуктов.

    Перспективные натуральные продукты для лечения инфекции SARS-CoV-2

    Натуральные продукты обладают огромным структурным разнообразием и уникальным химическим разнообразием, и они продолжают служить отличной отправной точкой для вдохновляющих открытий новых лекарств (Shen, 2015).История современной фармацевтической промышленности включает множество историй о том, как натуральные продукты вдохновили на открытие лекарств (Li and Weng, 2017). С учетом нынешних технологических достижений натуральные продукты остаются потенциально лекарственными средствами, способствующими преобразованию многих состояний здоровья. Растущее понимание эффективных противовирусных препаратов привело к изучению натуральных продуктов как важной тактики для определения эффективных методов лечения COVID-19.

    Каролактон, продуцируемый миксобактериями Sorangium cellulosum , представляет собой антибактериальный макролид кетокарбоновой кислоты (рис. 1A) (Jansen et al., 2010). In vitro , он демонстрирует значительную биоактивность против человеческого патогена Streptococcus mutans за счет уменьшения количества жизнеспособных клеток в биопленках (Fu et al., 2020), и было обнаружено, что он является ингибитором метилентетрагидрофолатдегидрогеназы 1 (MTHFD1). (Андерсон и др., 2020). SARS-CoV-2 мог возникнуть у летучих мышей (Shi et al., 2020) (поскольку исследование показало, что его геном аналогичен геному коронавируса летучих мышей RaTG13, идентичность составляет 96,2% (Zhou et al., 2020)) и совсем недавно группа Тана продемонстрировала, что MTHFD1 является критическим фактором-хозяином для репликации вирусной РНК широкого спектра вирусов как у летучих мышей, так и у людей (Anderson et al., 2020). Основываясь на глубоком исследовании, группа Тана продемонстрировала, что MTHFD1 является потенциальной мишенью для разработки агентов против SARS-CoV-2 и что ингибитор MTHFD1 каролактон сильно ингибирует репликацию SARS-CoV-2 в клетках Vero при половине максимальной ингибирующей концентрации ( IC 50 ) всего 0,14 мкМ и умеренной цитотоксичностью (50% цитотоксическая концентрация [CC 50 ]> 0,80 мкМ) (Anderson et al., 2020). Таким образом, есть надежда, что этот противомикробный натуральный продукт может быть полезен во время эпидемии COVID-19.

    Рисунок 1 Перспективные натуральные продукты для лечения COVID-19. (A) Carolacton был выделен из миксобактерии Sorangium cellulosum . (B) Гомохаррингтонин был выделен из растения Cephalotaxus harringtonii . (C) Эметин был выделен из растения Psychotria ipecacuanha .

    Что касается полного синтеза каролактона, было сообщено о трех примерах процессов в масштабе миллиграмма.В 2012 году группа Киршнинга (Schmidt and Kirschning, 2012) сообщила о первом полном синтезе каролактона (с общим выходом 4,3%) в масштабе 8,5 мг за 22 линейных шага. Ключевые превращения включали асимметричное перекрестное связывание Нодзаки-Хияма-Киши и связывание Негиси-Фу, а также опосредованную металлом реакцию Лея, альдольную реакцию Дуталера-Хафнера, реакцию Маршалла и замещение Брейта. Два года спустя группа Филлипса и группа Вуэста (Hallside et al., 2014) совместно разработали эффективный синтез каролактона (с общим выходом 7.9%) по шкале 4,0 мг всего за 14 линейных шагов. Этот процесс синтеза включал метатезис с замыканием цикла (RCM), селективное восстановление, кротилирование по Лейтону и этерификацию по Стеглиху. В 2017 году группа Госвами (Kuilya and Goswami, 2017) сообщила о третьем полном синтезе (с впечатляющим общим выходом 18,8%) в масштабе 7,1 мг всего за 13 линейных шагов. Ключевые стратегии включали реакцию Урпи ацеталя альдола, β-гидрокси-элиминирование, межмолекулярную этерификацию и ОКМ. Три элегантные стратегии синтеза для производства каролактона показаны на рисунке 2A.Однако в текущих исследованиях и клинических условиях срочно необходима разработка тонно-масштабного процесса синтеза каролактона.

    Рис. 2 Ключевые стратегии синтеза каролактона и гомогаррингтонина. (A) Синтетические стратегии каролактона группы Киршнинга, группы Филлипса и группы Госвами, соответственно. (B) Синтетические стратегии гомохаррингтонина группой Гина и группой Бодри, соответственно.

    Гомохаррингтонин (омацетаксин) — это натуральный продукт, который был выделен из растения Cephalotaxus harringtonii в 1970 году (Powell et al., 1970). Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2012 году в качестве эффективного противоракового средства для лечения хронического миелоидного лейкоза (рис. 1B) (Mullard, 2013). Кроме того, он проявляет активность широкого спектра против вирусов, таких как вирус гепатита мышей (MHV) при IC 50 0,012 мкМ (Cao et al., 2015), вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1) при IC 50 0,14 мкМ (Dong et al., 2018), вирус ящура (ящур) при IC 50 3,05 мкМ (Gong et al., 2019) и эховируса 1 (EV1) при половине максимальной эффективной концентрации (EC 50 ) 0,12 мкМ (Andersen et al., 2019). Два элегантных общих синтеза гомохаррингтонина в миллиграммах были зарегистрированы группой Гина (Eckelbarger et al., 2008) и группой Бодри (Ju and Beaudry, 2019), соответственно (рис. 2B). В 2008 году группа Джина сообщила о новом полном синтезе гомохаррингтонина в масштабе 8,5 мг с использованием перегруппировки азиридина и 1,3-диполярного циклоприсоединения в качестве ключевых стратегий. В 2019 году группа Бодри разработала превосходный полный синтез гомохаррингтонина, включающий 12 линейных шагов на 2.Шкала 4 мг. Ключевыми стратегиями были окислительное раскрытие фуранового цикла со спонтанной трансаннулярной реакцией Манниха, а также реакция гидрирования Нойори.

    Тетрагидроизохинолиновый алкалоид эметин — это более старый природный продукт, который обладает потенциальной кардиотоксичностью и был выделен из растения Psychotria ipecacuanha (рис. 1C) (Wiegrebe et al., 1984). В качестве ингибитора синтеза белка эметин широко используется в фармакологии (Akinboye et al., 2012). Кроме того, недавно эметин был признан многообещающим противовирусным препаратом широкого спектра действия с in vitro активностью против нескольких вирусов, включая MHV-A59 с EC 50 , равным 0.12 мкМ (Shen et al., 2019), коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) при EC 50 0,051 мкМ (Dyall et al., 2014), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) при EC 50 0,014 мкМ (Dyall et al., 2014) и вирус Эбола (EBOV) при IC 50 0,017 мкМ (Yang et al., 2018). Совсем недавно группа Петерсона показала, что концентрация эметина в легких может быть в 300 раз выше, чем в крови, а эметин может достигать терапевтических концентраций в местах вирусной инфекции, особенно в легких (Bleasel and Peterson, 2020).

    Группа Йена недавно обнаружила, что и гомохаррингтонин, и эметин могут эффективно ингибировать репликацию SARS-CoV-2 в клетках Vero E6 при EC 50 2,55 и 0,46 мкМ соответственно (Choy et al., 2020). Кроме того, комбинация эметина и аналога С-нуклеозида GS-5734 проявляла синергетический ингибирующий эффект против репликации SARS-CoV-2 (Choy et al., 2020). Многочисленные доказательства показали потенциальную полезность гомохаррингтонина и эметина в качестве лечения вирусных инфекций, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, проявляют ли они активность против SARS-CoV-2 in vivo .

    Бисбензилизохинолиновый алкалоид цефарантин — это натуральный продукт, выделенный из растения Stephania cephalantha , которое используется в качестве традиционного лекарственного средства на травах (Рисунок 3) (Bailly, 2019). В частности, этот одобренный препарат обладает значительной биологической активностью против нескольких заболеваний, с противовирусным, противомалярийным и противораковым действием (Fang et al., 2013). Он имеет значения IC 50 0,026 мкМ и 9,5 мкг / мл против ВИЧ-1 (Okamoto et al., 1998) и SARS-CoV (Zhang et al., 2005) соответственно. Кроме того, он резко блокировал репликацию вируса в человеческих клетках легких MRC-5, инфицированных коронавирусом OC43 (HCoV-OC43) (с IC 50 0,83 мкМ), и подавлял экспрессию вирусных белков S и N (Kim et al., 2019). Группа Ваташи недавно обнаружила, что цефарантин может эффективно ингибировать репликацию SARS-CoV-2 in vitro с EC 50 при 0,35 мкМ с минимальной токсичностью (индекс селективности> 70) (Ohashi et al., 2020). Стоит отметить, что цефарантин является одобренным препаратом с хорошим профилем безопасности, что подчеркивает новую потенциальную роль цефарантина в отношении ингибирования репликации SARS-CoV-2.

    Рис. 3 Перспективный натуральный продукт цефарантин для лечения COVID-19 (изображение воспроизведено из ссылки 38, bioRxiv, doi: 10.1101 / 2020.04.14.039925).

    В настоящее время нет данных о межлекарственных взаимодействиях с участием вышеупомянутых натуральных продуктов (Ливерпульская группа лекарственных взаимодействий), и следует уделять пристальное внимание этим взаимодействиям во время терапевтического использования, поскольку межлекарственные взаимодействия будут играть важную роль в обеспечении безопасности и безопасности. эффективность средств против COVID-19.

    Перспективные агенты на основе натуральных продуктов для лечения инфекции SARS-CoV-2

    Ивермектин (торговая марка: Стромектол) — это знаковый антипаразитарный препарат широкого спектра действия, который был разработан группой mura совместно с Merck Sharp и Dohme Research Laboratories в 1978 г. (Burg et al., 1979). Было продемонстрировано, что он очень эффективен (эффективность 94,9% через 24 часа и эффективность 73,8% через 2 недели) в качестве перорального препарата для лечения головных вшей (Pariser et al., 2012). Ивермектин представляет собой полусинтетическое 22,23-дигидропроизводное природного продукта авермектина B 1 (B 1a и B 1b ), который продуцируется Streptomyces avermitilis (рисунок 4) (Campbell et al., 1983). Ивермектин является одним из наиболее широко используемых антибиотиков как для животных, так и для человека, и исследователи, открывшие его, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2015 году (Campbell, 2016).

    Рис. 4 Многообещающий ивермектин на основе натуральных продуктов для лечения COVID-19.

    В настоящее время расширяется использование ивермектина. Например, группа Вагстаффа подчеркнула, что ивермектин очень эффективен при контроле репликации РНК SARS-CoV-2 in vitro с 5000-кратным снижением уровня вируса в течение 48 часов (Caly et al., 2020). Недавно группа Ломера обнаружила, что однократная пероральная доза ивермектина вряд ли достигнет IC 50 (2,5 мкМ) в легких (прогнозируемая концентрация в легких: 0,0857 мкМ), и они предложили комбинированную терапию или ингаляционное лечение (для увеличения концентрация в легких) можно рассматривать как потенциальные решения (Schmith et al., 2020). Тем не менее, его безопасность для людей постоянно документируется (Buonfrate et al., 2019), и есть надежда, что он станет ключевым компонентом схем лечения COVID-19.

    Аналог С-нуклеозида GS-5734 (ремдесивир), противовирусный агент широкого спектра действия, разработанный Gilead Sciences (Warren et al., 2016), продемонстрировал многообещающую клиническую эффективность при лечении первого случая SARS-CoV- в США. 2 (Holshue et al., 2020). Первоначальные исследования по синтезу GS-5734 (который является пролекарством) началось со структурной модификации туберцидина (антибиотика и аналога аденозина, выделенного из Streptomyces tubercidicus ) путем замены связи CN связью CC с образованием 4-аза-7. , 9-дидеазааденозин (рисунок 5) (Patil et al., 1994). 4-аза-7,9-дидеазааденозин обладает такой же цитотоксичностью в отношении клеток HL-60, что и туберцидин (50% инфекционного до [ID 50 ] = 0,82 нМ) и повышенной гидролитической стабильности (Patil et al., 1994).

    Рис. 5 Многообещающий GS-5734 на основе натуральных продуктов для лечения COVID-19 (изображение воспроизведено с разрешения ссылки 54, Acta Pharm. Sin. B, 2020, 10, 766-788).

    Тем не менее, важным вкладом в разработку противовирусных препаратов является Nuc, замещенный 1’-CN, который можно рассматривать как новую структуру, созданную на основе природного цианида тойокамицина (выделенного из Streptomyces toyocmnsis ) (Nishimura et al., 1956). Nuc сильно ингибирует вирус гепатита C in vitro (EC 50 = 4,1 мкМ) (Cho et al., 2012). Сообщается, что активной формой Nuc в инфицированных вирусом клетках является GS-441524, но монофосфатное превращение Nuc в GS-441524 является этапом, ограничивающим скорость (Warren et al., 2016). Чтобы преодолеть эту проблему, было разработано монофосфорилированное пролекарство GS-5734 для достижения лучшего клеточного поглощения in vivo (Warren et al., 2016).

    GS-5734 был признан многообещающим противовирусным препаратом широкого спектра действия против нескольких вирусов, включая SARS-CoV (EC 50 = 69 нМ) (Sheahan et al., 2017) и MERS-CoV (EC 50 = 20 нМ) (Sheahan et al., 2017). Кроме того, группа Сяо (Wang et al., 2020) и группа Йена (Choy et al., 2020) недавно показали, что GS-5734 высокоэффективен против инфекции SARS-CoV-2 in vitro (EC 50 = 0,77). мкМ, вирусная нагрузка соответствует линейной шкале; или EC 50 = 23,15 мкМ, вирусная нагрузка соответствует логарифмической шкале) и имеет низкую токсичность (индекс селективности> 130). Что касается механизма действия, группа Ли подчеркнула, что GS-5734 может связываться с РНК-связывающим каналом РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020) (рисунок 5). Замещение CN на 1’-рибозу, наблюдаемое в GS-5734, играет важную роль в подавлении репликации вирусной РНК SARS-CoV-2 (Zhang et al., 2020).

    Примечательно, что с 2016 года GS-5734 считается безопасным и демонстрирует клиническую эффективность против инфекции EBOV (Jacobs et al., 2016; Dörnemann et al., 2017) и инфекции SARS-CoV-2 (Beigel et al. , 2020; Holshue et al., 2020). 10 апреля 2020 года Gilead Sciences сообщила, что 68% пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших GS-5734 (в рамках программы сострадательного использования), продемонстрировали клиническое улучшение, и никаких новых проблем с безопасностью обнаружено не было (Grein et al., 2020). Кроме того, в мае 2020 года FDA США выдало разрешение на экстренное использование (EUA) GS-5734 для лечения инфекции SARS-CoV-2 (Mullard, 2020). Чтобы повысить эффективность фармацевтических исследований GS-5734, исследователи из Gilead Sciences разработали масштабируемый процесс синтеза GS-5734 (Warren et al., 2016) (рисунок 6). В настоящее время нет данных о лекарственном взаимодействии GS-5734 (Сводка по сострадательному использованию ремдесивира Gilead), но вероятность клинически значимых взаимодействий низка (Ливерпульская группа лекарственного взаимодействия).Есть надежда, что GS-5734 будет подтвержден как безопасный и эффективный препарат против SARS-CoV-2.

    Рис. 6 Синтез GS-5734 в масштабе грамма.

    N-нуклеозидный аналог EIDD-2801, многообещающий пероральный биодоступный противовирусный агент, был открыт группой Племпера из Университета Эмори (Toots et al., 2019). Первоначальные исследования по синтезу EIDD-2801 начались со структурной модификации противовирусного агента широкого спектра действия N 4 -гидроксицитидин (NHC, EIDD-1931) (Agostini et al., 2019), который, в свою очередь, был получен из необходимого природного продукта уридина, обнаруженного в плазме крови человека (рисунок 7) (Yamamoto et al., 2011).

    Рис. 7 Многообещающий EIDD-2801 на основе натуральных продуктов для лечения COVID-19.

    Совсем недавно исследователи из Университета Эмори сообщили о масштабируемом процессе синтеза EIDD-2801 (Painter et al., 2019) (рисунок 8). В настоящее время широко распространен интерес к использованию EIDD-2801 в качестве многообещающего агента против COVID-19 (Rothan and Byrareddy, 2020).Группа Барика (Cho et al., 2012) подчеркнула, что EIDD-1931 очень эффективен при контроле репликации SARS-CoV-2. EIDD-1931 проявлял сильную анти-SARS-CoV-2 активность в клетках Calu-3 (IC 50 = 0,08 мкМ) и клетках Vero (IC 50 = 0,30 мкМ) без наблюдаемой цитотоксичности при дозах до 5 мкМ. мкМ (Ротан и Байраредди, 2020). Кроме того, EIDD-2801 представляет собой пролекарство, биодоступное при пероральном введении, которое эффективно гидролизуется in vivo и демонстрирует замечательную селективность (терапевтическое окно> 1713) (Sheahan et al., 2020).

    Рис. 8 Синтез EIDD-2801 в граммах.

    Кроме того, группа Барика показала, что EIDD-2801 значительно улучшает легочную функцию мышей, инфицированных MERS-CoV или SARS-CoV (Sheahan et al., 2020). Таким образом, EIDD-2801 продемонстрировал потенциальную эффективность, даже несмотря на отсутствие убедительных доказательств на людях. Есть надежда, что исследователи будут работать над преодолением препятствий (таких как производство в промышленных масштабах, эффективность и безопасность in vivo ), чтобы дать возможность оценить его в клинических исследованиях.

    Другие малые молекулы с

    In vitro активностью против SARS-Cov-2

    Растущее понимание эффективных противовирусных препаратов привело к тому, что использование малых молекул признано важной потенциальной тактикой для лечения COVID-19. Группа Рао (Jin et al., 2020) показала, что селенорганическое соединение эбселен (таблица 1) и другие ингибиторы основной протеазы SARS-CoV-2 (M pro ) проявляют сильную активность, со значениями IC 50 при микромолярном уровне. или субмикромолярные уровни (0.67–21,4 мкМ). Эбселен высокоэффективен при подавлении инфекции SARS-CoV-2 (EC 50 = 4,67 мкМ) и обладает низкой токсичностью (средняя летальная доза [LD 50 ] для крыс> 4600 мг / кг). Что наиболее важно, его безопасность для людей постоянно оценивается в ходе многочисленных клинических испытаний (Kil et al., 2020). Помимо вышеупомянутых малых молекул, несколько других натуральных продуктов и потенциальных малых молекул, созданных на основе природных продуктов, также проявили заметную активность против SARS-CoV-2 (Таблица 1).

    Таблица 1 Другие небольшие молекулы с in vitro активностью против SARS-Cov-2.

    Разработка лекарств связана с высокими рисками. Например, хотя утвержденные ингибиторы протеазы лопинавир и ритонавир (рис. 9A) считались потенциально эффективными против SARS-Cov-2 (поскольку сообщалось, что они активны против SARS 6 ), группа Ванга показала, что лопинавир в сочетании с ритонавир, по-видимому, не очень эффективен у пациентов с COVID-19 (Cao et al., 2020).

    Рисунок 9 Другие небольшие молекулы для лечения COVID-19. (A) Неудачная попытка лопинавира и ритонавира для лечения COVID-19. (B) Регуляторы разделили хлорохин и гидроксихлорохин для лечения COVID-19.

    Хлорохин и гидроксихлорохин (рис. 9B) привлекли значительное внимание из-за их способности эффективно ингибировать SARS-CoV-2 (Yamamoto et al., 2011; Liu et al., 2020; Yao et al., 2020). Например, группа Сяо (Wu et al., 2020) показали, что хлорохин эффективно блокировал инфекцию SARS-CoV-2 при низкой концентрации in vitro (EC 50 = 1,1 мкМ). Хотя FDA США разрешило использование хлорохина и гидроксихлорохина, ВОЗ заявила, что клинические данные не подтверждают их клиническое использование у пациентов с COVID-19 (Jaffe, 2020; Taccone et al., 2020). Кроме того, хлорохин может быть смертельным (узкое терапевтическое окно) для детей, и следует соблюдать осторожность при его применении при критических состояниях (Smit et al., 2020).

    Заключение и прогноз

    В настоящее время внимание мировой общественности по-прежнему приковано к COVID-19 из-за его серьезной угрозы для здоровья населения. Ученые обнаружили, что SARS-CoV-2 развил мутации (в 149 сайтах из 103 секвенированного штамма SARS-Cov-2), которые существенно изменили его патогенность (Tang et al., 2020; Yao et al., 2020). Поэтому быстрое открытие безопасных, эффективных препаратов широкого спектра действия против COVID-19 является неотложным. Однако хорошо известно, что на разработку нового лекарства обычно уходит более 10 лет (Ashburn and Thor, 2004).Совсем недавно потенциальные натуральные продукты против SARS-CoV-2 и небольшие молекулы, созданные на основе натуральных продуктов, привлекли значительное внимание из-за их противовирусной активности широкого спектра. Здесь мы рассмотрели исследования потенциальных знаковых натуральных продуктов против SARS-CoV-2 (каролактон, гомохаррингтонин, цефарантин и эметин) и небольших молекул на основе природных продуктов (ивермектин, GS-5734, EIDD-2801 и эбселен). Углубленное исследование потенциальных малых молекул против COVID-19, созданных на основе натурального продукта, привело к разработке нескольких линий доказательств, демонстрирующих их влияние на инфекцию SARS-CoV-2 (Ferner and Aronson, 2020; Pruijssers et al., 2020; Тутс и др., 2020; Уильямсон и др., 2020; Xing et al., 2020).

    Хотя текущая пандемия COVID-19 привела к более быстрому открытию и разработке лекарств на основе натуральных продуктов, также стоит отметить, что стратегии общего синтеза в тоннах для вышеупомянутых потенциальных натуральных продуктов против SARS-CoV-2 (таких как как каролактон и гомохаррингтонин) срочно необходимы. Однако для этого необходимо будет преодолеть значительные проблемы (например, получение клинических данных об анти-SARS-CoV-2 эффектах агентов у пациентов и традиционный подход к разработке лекарств для SARS-CoV-2). для успешного завершения клинических исследований.Мы надеемся, что натуральные продукты и небольшие молекулы, созданные на основе натуральных продуктов, окажутся безопасными и эффективными для лечения инфекции SARS-CoV-2.

    Примечание автора

    Рисунки были воспроизведены с разрешения через службу RightsLink ® Центра защиты авторских прав.

    Вклад авторов

    ZW задумал обзор. LY собрал литературу. ZW и LY написали рукопись. ZW отредактировал рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию рукописи.

    Финансирование

    Проект, поддерживаемый стартовыми фондами докторантуры Педагогического университета Цюйфу, Китай (номера грантов bsqd201 и bsqd201

    ), а также проект внедрения и развития молодых талантов в области инноваций в колледжах и университетах провинции Шаньдун.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    Agostini, M. L., Pruijssers, A. J., Chappell, J. D., Gribble, J., Lu, X. T., Andres, E. L., et al. (2019). Низкомолекулярный противовирусный β-d-N4-гидроксицитидин ингибирует неповрежденный при корректуре коронавирус с высоким генетическим барьером устойчивости. J. Virol. 93, e01348 – e01319. doi: 10.1128 / JVI.01348-19

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Akinboye, E. S., Rosen, M. D., Denmeade, S. R., Kwabi-Addo, B., Bakare, O.(2012). Разработка, синтез и оценка pH-зависимых гидролизуемых аналогов эметина для лечения рака простаты. J. Med. Chem. 55, 7450–7459. doi: 10.1021 / jm300426q

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Andersen, P., Krpina, K., Ianevski, A., Shtaida, N., Jo, E., Yang, J., et al. (2019). Новые противовирусные свойства обатоклакса, эметина, никлозамида, бреквинара и гомохаррингтонина. вирусов 11, 964. doi: 10.3390 / v11100964

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Андерсон Д.E., Cui, J., Ye, Q., Huang, B.Y., Zu, W.H., Gong, J., et al. (2020). Ортогональный скрининг всего генома в клетках летучих мышей идентифицирует MTHFD1 как цель широкой противовирусной терапии. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.03.29.014209

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эшберн, Т. Т., Тор, К. Б. (2004). Репозиционирование лекарств: выявление и разработка новых способов использования существующих лекарств. Nat. Rev. Drug Discovery 3, 673–683. doi: 10.1038 / nrd1468

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бейгель, Дж.Х., Томашек, К. М., Додд, Л. Е., Мехта, А. К., Зингман, Б. С., Калил, А. С. и др. (2020). Ремдесивир для лечения Covid-19 — предварительное сообщение. N. Engl. J. Med. doi: 10.1056 / NEJMoa2007764

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Близел, М. Д., Петерсон, Г. М. (2020). Эметин, ипекака, алкалоиды и аналоги ипекакуаны как потенциальные противовирусные средства против коронавирусов. Pharmaceuticals 13, 51. doi: 10.3390 / ph23030051

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Буонфрат, Д., Салас-Коронас, Дж., Муньос, Дж., Марури, Б. Т., Родари, П., Кастелли, Ф. и др. (2019). Сравнение многократных доз и однократного приема ивермектина при инфекции Strongyloides stercoralis (Strong Treat 1–4): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование превосходства фазы 3. Ланцетная инфекция. Дис. 19, 1181–1190. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (19) 30289-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Burg, R. W., Miller, B.M., Baker, E.E., Birnbaum, J., Currie, S.А., Хартман Р. и др. (1979). Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных средств: продуцирующий организм и ферментация. Противомикробный. Агенты Chemother. 15, 361–367. doi: 10.1128 / AAC.15.3.361

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Caly, L., Druce, J. D., Catton, M. G., Jans, D. A., Wagstaff, K. M. (2020). Ивермектин, одобренный FDA, подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Антивирь. Res. 178, 104787. doi: 10.1016 / j.antiviral.2020.104787

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Campbell, W.К., Фишер, М. Х., Стэпли, Э. О., Альберс-Шенберг, Г., Джейкоб, Т. А. (1983). Ивермектин: новое мощное противопаразитарное средство. Наука 221, 823–828. DOI: 10.1126 / science.6308762

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кэмпбелл, В. К. (2016). Ивермектин: новое мощное противопаразитарное средство. Ангью . Chem. Int. Эд. 55, 10184–10189. doi: 10.1002 / anie.201601492

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао, Дж., Форрест, Дж. К., Чжан, X. (2015). Скрининг библиотеки малых молекул из клинической коллекции Национального института здоровья выявляет потенциальные противокоронавирусные препараты. Antiviral Res. 114, 1–10. doi: 10.1016 / j.antiviral.2014.11.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cao, B., Wang, Y. M., Wen, D. N., Liu, W., Wang, J. L., Fan, G.H., et al. (2020). Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19. N. Engl. J. Med. 382, ​​1787–1799.doi: 10.1056 / NEJMoa2001282

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cho, A., Saunders, O. L., Butler, T., Zhang, L.J., Xu, J., Vela, J. E., et al. (2012). Синтез и противовирусная активность ряда 1’-замещенных 4-аза-7,9-дидеазааденозин C-нуклеозидов. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2705–2707. doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.02.105

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Choy, K. T., Wong, A. Y. L., Kaewpreedee, P., Sia, S. F., Chen, D. D., Hui, K. P. Y., et al. (2020). Ремдесивир, лопинавир, эметин и гомохаррингтонин подавляют репликацию SARS-CoV-2 in vitro . Антивирь. Res. 178, 104786. doi: 10.1016 / j.antiviral.2020.104786

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Dörnemann, J., Burzio, C., Ronsse, A., Sprecher, A., De Clerck, H., Van Herp, M., et al. (2017). Первый новорожденный ребенок, получивший экспериментальную терапию, пережил болезнь, вызванную вирусом Эбола. J. Infect.Дис. 215, 171–174. doi: 10.1093 / infdis / jiw493

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Dong, H.J., Wang, Z.H., Meng, W., Li, C.C., Hu, Y.X., Zhou, L., et al. (2018). Природное соединение гомохаррингтонин проявляет широкую противовирусную активность in vitro и in vivo. вирусов 10, 10. doi: 10.3390 / v10110601

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дайалл, Дж., Коулман, К. М., Харт, Б. Дж., Венкатараман, Т., Холбрук, М. Р., Киндрачук Дж. И др. (2014). Перепрофилирование клинически разработанных препаратов для лечения коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома. Антимикробный. Агенты Chemother. 58, 4885–4893. doi: 10.1128 / AAC.03036-14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Eckelbarger, J. D., Wilmot, J. T., Epperson, M. T., Thakur, C. S., Shum, D., Antczak, C., et al. (2008). Синтез антипролиферативных сложных эфиров Cephalotaxus и их оценка на нескольких линиях кроветворных и солидных опухолевых клеток человека: выявление дифференциальной чувствительности к множественной лекарственной устойчивости. Chem. Евро. J. 14, 4293–4306. doi: 10.1002 / chem.200701998

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фанг, З. Х., Ли, Ю. Дж., Чен, З., Ван, Дж. Дж., Чжу, Л. Х. (2013). Ингибирование преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 и циклооксигеназы-2 участвует в радиосенсибилизации цефарантина в клетках HeLa. Внутр. J. Gynecol. Рак 23, 608–614. doi: 10.1097 / IGC.0b013e31828a05fd

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fu, C.Z., Sikandar, A., Donner, J., Zaburannyi, N., Herrmann, J., Reck, M., et al. (2020). Натуральный продукт каролактон подавляет фолат-зависимый метаболизм C1, воздействуя на FolD / MTHFD. Nat. Commu. 8, 1529. doi: 10.1038 / s41467-017-01671-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ge, Y. Y., Tian, ​​T. Z., Huang, S. L., Wan, F. P., Li, J. X., Li, S. Y., et al. (2020). Основанная на данных структура репозиции лекарств обнаружила потенциальный терапевтический агент, нацеленный на COVID-19. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.03.11.986836

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Gong, M. J., Li, S. F., Xie, Y. L., Zhao, F. R., Shao, J. J., Zhang, Y. G., et al. (2019). Ингибирующее действие гомохаррингтонина на вирус ящура in vitro. J. Med. Virol. 91, 1595–1601. doi: 10.1002 / jmv.25494

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., и другие. (2020). Сострадательное применение ремдесивира пациентам с тяжелой формой Covid-19. N. Engl. J. Med. 382, ​​2327–2336. doi: 10.1056 / NEJMoa2007016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Holshue, M. L., DeBolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., et al. (2020). Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N. Engl. J. Med. 382, ​​929–936. doi: 10.1056 / NEJMoa2001191

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Яневский, А., Yao, R.A., Fenstad, M.H., Biza, S., Zusinaite, E., Lysvand, H., et al. (2020). Варианты противовирусных препаратов против инфекции SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.05.12.0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jacobs, M., Rodger, A., Bell, D. J., Bhagani, S., Cropley, I., Filipe, A., et al. (2016). Поздний рецидив вируса Эбола, вызвавший менингоэнцефалит: клинический случай. Ланцет 388, 498–503. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 30386-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янсен, Р., Ирчик, Х., Хух, В., Шуммер, Д., Стейнмец, Х., Бок, М. и др. (2010). Каролактон — макролид кетокарбоновая кислота, которая снижает образование биопленок бактериями Streptococcus mutans, ассоциированными с кариесом и эндокардитом. евро. J. Org. Chem. 2010, 1284–1289. doi: 10.1002 / ejoc.200

  • 6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, S.Y., Park, S., et al. (2020). Выявление кандидатов в противовирусные препараты против SARS-CoV-2 из препаратов, одобренных FDA. Антимикробный. Агенты Ч. 64, e00819–20. doi: 10.1128 / AAC.00819-20

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jin, Z. M., Du, X. Y., Xu, Y. C., Deng, Y. Q., Liu, M. Q., Zhao, Y., et al. (2020). Структура Mpro вируса COVID-19 и открытие его ингибиторов. Природа 582, 289–293. doi: 10.1038 / s41586-020-2223-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Jin, Z. M., Zhao, Y., Sun, Y., Zhang, B., Wang, H.F., Wu, Y., и другие. (2020). Структурная основа ингибирования основной протеазы вируса COVID-19 кармофуром, противоопухолевым препаратом. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.09.033233

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джу, X., Бодри, К. М. (2019). Полный синтез (-) — цефалотаксина и (-) — гомогаррингтонина посредством окисления фурана — трансаннулярной циклизации манниха. Angew. Chem. Int. Эд. 58, 6752–6755. doi: 10.1002 / anie.2014

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Калил, А.С. (2020). Лечение COVID-19 не по назначению, употребление наркотиков из сострадания и рандомизированные клинические испытания во время пандемий. JAMA 323, 1897–1898. doi: 10.1001 / jama.2020.4742

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кил, Дж., Лобаринас, Э., Спанкович, К., Гриффитс, С. К., Антонелли, П. Дж., Линч, Э. Д. и др. (2020). Безопасность и эффективность эбселена для предотвращения потери слуха, вызванной шумом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет 390, 969–979.doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31791-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kim, D. E., Min, J. S., Jang, M. S., Lee, J. Y., Shin, Y. S., Song, J. H., et al. (2019). Природные бис-бензилизохинолиновые алкалоиды — тетрандрин, фанхинолин и цефарантин — подавляют заражение человеческими клетками легких MRC-5 коронавирусом OC43. Биомолекулы 9, 696. doi: 10.3390 / biom96

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ко, М., Чон, С., Рю, В. С., Ким, С.(2020). Сравнительный анализ противовирусной эффективности одобренных FDA препаратов против SARS-CoV-2 в клетках легких человека: Нафамостат является наиболее сильнодействующим противовирусным препаратом-кандидатом. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.05.12.0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Г. Д., Де Клерк, Э. (2020). Варианты лечения нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). Nat. Rev. Drug Discovery 19, 149–150. doi: 10.1038 / d41573-020-00016-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, Х.Б., Е, Ф., Сан, К., Лян, Х., Ли, К. М., Лу, Р. Дж. И др. (2020). Экстракт Scutellaria baicalensis и байкалеин ингибируют репликацию SARS-CoV-2 и его 3C-подобной протеазы in vitro. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.10.035824

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, Дж., Цао, Р. Ю., Сюй, М. Ю., Ван, X., Чжан, Х. Й., Ху, Х. Р. и др. (2020). Гидроксихлорохин, менее токсичное производное хлорохина, эффективно подавляет инфекцию SARS-CoV-2 in vitro. Cell Discovery 6, 16. doi: 10.1038 / s41421-020-0156-0

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ma, C. L., Hurst, B., Hu, Y. M., Szeto, T., Tarbet, B., Wang, J. (2020). Боцепревир, GC-376 и ингибиторы кальпаина II, XII подавляют репликацию вируса SARS-CoV-2, воздействуя на основную вирусную протеазу. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.20.051581

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mullard, A. (2020). Намеки надежды с ремдесивиром. Nat. Rev. Drug Discovery 19, 373.

    Google Scholar

    Ньюман Д. Дж., Крэгг Г. М. (2020). Натуральные продукты как источники новых лекарств за почти четыре десятилетия с 01/1981 по 09/2019. J. Nat. Prod. 83, 770–803. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.9b01285

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Nishimura, H., Katagiri, K., Sato, K., Mayama, M., Shimaoka, N. (1956). Тойкамицин, новый антибиотик против кандида. Дж.Антибиот. 9, 60–62.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Охаши, Х., Ваташи, К., Сасо, В., Шионоя, К., Иванами, С., Хирокава, Т. и др. (2020). Комплексное лекарственное лечение нелфинавиром и цефарантином против COVID-19. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.14.039925

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Окамото, М., Оно, М., Баба, М. (1998). Сильное подавление репликации ВИЧ 1 типа противовоспалительным алкалоидом цефарантином в хронически инфицированных моноцитарных клетках. AIDS Res. Гм. Ретровир. 14, 1239–1245. doi: 10.1089 / aid.1998.14.1239

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Painter, G. R., Guthrie, D. B., Bluemling, G. R., Natchus, M. R. (2019). N4-гидроксицитидин и связанные с ним производные и противовирусное применение. WO 2019/113462 A1.

    Google Scholar

    Паризер, Д. М., Мейнкинг, Т. Л., Белл, М., Райан, В. Г. (2012). Лосьон с 0,5% ивермектином для местного применения для лечения головных вшей. N. Engl. J. Med. 367, 1687–1693. doi: 10.1056 / nejmoa1200107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Патил, С.А., Оттер, Б.А., Кляйн, С. (1994). 4-Аза-7,9-дидеазааденозин, новый цитотоксический синтетический С-нуклеозидный аналог аденозина. Tetrahedron Lett. 35, 5339–5342. doi: 10.1016 / S0040-4039 (00) 73494-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Powell, R.G., Weisleder, D., Smith, C.R., Rohwedder, W.K. (1970). Структуры харрингтонина, изохаррингтонина и гомохаррингтонина. Tetrahedron Lett. 11, 815–818. doi: 10.1016 / S0040-4039 (01) 97839-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Pruijssers, A. J., George, A. S., Schäfer, A., Leist, S. R., Gralinski, L. E., Dinnon III, K. H., et al. (2020). Ремдесивир эффективно ингибирует SARS-CoV-2 в клетках легких человека и химерный SARS-CoV, экспрессирующий РНК-полимеразу SARS-CoV-2 у мышей. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.27.064279

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ротан, Х.А., Стоун, С., Натекар, Дж., Кумари, П., Арора, К., Кумар, М. (2020). Одобренный FDA золотой лекарственный препарат ауранофин подавляет репликацию нового коронавируса (SARS-COV-2) и ослабляет воспаление в клетках человека. Вирусология 547, 7–11. doi: 10.1016 / j.virol.2020.05.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Schmidt, T., Kirschning, A. (2012). Полный синтез каролактона, высокоэффективного ингибитора биопленок. Angew. Chem. Int. Эд. 51, 1063–1066.doi: 10.1002 / anie.201106762

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шмит В. Д., Чжоу Дж., Ломер Л. Р. Л. (2020). Утвержденная доза ивермектина сама по себе не является идеальной дозой для лечения COVID-19. Clin. Pharmacol. Ther. doi: 10.1002 / CPT.1889

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sheahan, T. P., Sims, A. C., Graham, R. L., Menachery, V. D., Gralinski, L.E., Case, J. B., et al. (2017). Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы. Sci. Пер. Med. 9, eaal3653. doi: 10.1126 / scitranslmed.aal3653

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sheahan, T. P., Sims, A. C., Zhou, S. T., Graham, R. L., Pruijssers, A. J., Agostini, M. L., et al. (2020). Пероральный биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия ингибирует SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Sci. Пер. Med. 12, eabb5883. doi: 10.1126 / scitranslmed.abb5883

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шен, Л., Niu, J. W., Wang, C.H., Huang, B.Y., Wang, W.L., Zhu, N., et al. (2019). Высокопроизводительный скрининг и идентификация сильнодействующих ингибиторов коронавирусов широкого спектра действия. J. Virol. 93, e00023 – e00019. doi: 10.1128 / JVI.00023-19

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Shi, J. Z., Wen, Z. Y., Zhong, G. X., Yang, H. L., Wang, C., Huang, B. Y., et al. (2020). Восприимчивость хорьков, кошек, собак и других домашних животных к коронавирусу SARS 2. Наука 368, 1016–1020. doi: 10.1126 / science.abb7015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Смит, К., Петерс, М. Ю. М., Анкер, Дж. Н., Книббе, К. А. Дж. (2020). Хлорохин для SARS-CoV-2: значение его уникальных фармакокинетических свойств и безопасности. Clin. Фармакокинет. 59, 659–669. doi: 10.1007 / s40262-020-00891-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Su, H. X., Yao, S., Zhao, W.Ф., Ли, М. Дж., Лю, Дж., Шан, В. Дж. И др. (2020). Открытие байкалина и байкалеина как новых натуральных ингибиторов протеазы SARS-CoV-2 3CL in vitro. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.13.038687

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Taccone, F. S., Gorham, J., Vincent, J. L. (2020). Гидроксихлорохин в лечении тяжелобольных пациентов с COVID-19: необходимость в доказательной базе. Ланцет Респир. Med. 8, 539–541. doi: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30172-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Tang, X.L., Wu, C.C., Li, X., Song, Y.H., Yao, X.M., Wu, X.K. и др. (2020). О происхождении и продолжающейся эволюции SARS-CoV-2. Natl. Sci. Ред. 7, 1012–1023. doi: 10.1093 / nsr / nwaa036

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тутс, М., Юн, Дж. Дж., Кокс, Р. М., Харт, М., Стичер, З. М., Махсус, Н. и др. (2019). Характеристика перорального эффективного лекарственного средства от гриппа с высоким барьером устойчивости у хорьков и эпителия дыхательных путей человека. Sci. Пер. Med. 11, eaax5866.doi: 10.1126 / scitranslmed.aax5866

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тутс, М., Юн, Дж. Дж., Харт, М., Натчус, М. Г., Пейнтер, Г. Р., Племпер, Р. К. (2020). Парадигмы количественной эффективности клинического препарата-кандидата от гриппа. Пер. Res. 218, 16–28. doi: 10.1016 / j.trsl.2019.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Touret, F., Gilles, M., Barral, K., Nougairède, A., Decroly, E., de Lamballerie, X., и другие. (2020). Скрининг in vitro одобренной FDA химической библиотеки выявляет потенциальные ингибиторы репликации SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.03.023846

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, M. L., Cao, R. Y., Zhang, L. K., Yang, X. L., Liu, J., Xu, M. Y., et al. (2020). Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro . Cell Res. 30, 269–271.doi: 10.1038 / s41422-020-0282-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уоррен, Т. К., Джордан, Р., Ло, М. К., Рэй, А. С., Макман, Р. Л., Соловьева, В. и др. (2016). Терапевтическая эффективность малой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов. Природа 531, 381–385. DOI: 10.1038 / nature17180

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Weston, S., Coleman, C.M., Haupt, R., Logue, J., Matthews, K., Frieman, M. B. (2020). Широкая антикороновирусная активность одобренных FDA препаратов против SARS-CoV-2 in vitro и SARS-CoV in vivo. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.03.25.008482

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wiegrebe, W., Kramer, W.J., Shamma, M. (1984). Алкалоиды эметина. J. Nat. Prod. 47, 397–408. doi: 10.1021 / np50033a001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уильямсон, Б. Н., Фельдманн, Ф., Шварц, Б., Мид-Уайт, К., Портер, Д. П., Шульц, Дж. (2020). Клиническая польза ремдесивира у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.15.043166

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wu, C. R., Liu, Y., Yang, Y. Y., Zhang, P., Zhong, W., Wang, Y. L., et al. (2020). Анализ терапевтических целей для SARS-CoV-2 и открытие потенциальных лекарств с помощью вычислительных методов. Acta Pharm. Грех. В 10, 766–788. doi: 10.1016 / j.apsb.2020.02.008

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xing, J., Шанкар, Р., Дрелих, А., Пайтханкар, С., Чекалин, Э., Дексхаймер, Т. и др. (2020). Изменение экспрессии инфицированного гена-хозяина позволяет идентифицировать перепрофилированные лекарственные препараты-кандидаты для COVID-19. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.07.030734

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xiong, R., Zhang, L. K., Li, S. L., Sun, Y., Ding, M. Y., Wang, Y., et al. (2020). Новые и мощные ингибиторы, нацеленные на ДГОДГ, фермент, ограничивающий скорость биосинтеза пиримидина de novo, представляют собой противовирусные препараты широкого спектра действия против РНК-вирусов, включая недавно появившийся коронавирус SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.03.11.983056

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ямамото, Т., Кояма, Х., Кураджо, М., Сёдзи, Т., Цуцуми, З., Мориваки, Ю. (2011). Биохимия уридина в плазме. Clin. Чим. Acta 412, 1712–1724. doi: 10.1016 / j.cca.2011.06.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, С., Сю, М., Ли, Э. М., Горшков, К., Ширяев, С. А., Хе, С. Х. и др. (2018). Эметин подавляет инфекции, вызванные вирусами Зика и Эбола, с помощью двух молекулярных механизмов: подавление репликации вируса и уменьшение проникновения вируса. Cell Discovery 4, 31. doi: 10.1038 / s41421-018-0034-1

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Yao, X. T., Ye, F., Zhang, M., Cui, C., Huang, B. Y., Niu, P. H., et al. (2020). Противовирусная активность in vitro и разработка оптимизированной схемы дозирования гидроксихлорохина для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Clin. Заразить. Дис. doi: 10.1093 / cid / ciaa237

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Яо, Х.П., Лу, X. Y., Чен, К., Сюй, К. Дж., Чен, Ю., Ченг, Л. Ф. и др. (2020). Мутации, полученные от пациентов, влияют на патогенность SARS-CoV-2. medRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.14.20060160

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юань, С. Ф., Чан, Дж. Ф. У., Чик, К. К. Х., Чан, К. С. Й., Цанг, Дж. О. Л., Лян, Р. Х. и др. (2020). Открытие одобренных FDA препаратов бексаротена, цетилистата, дийодогидроксихинолина и абиратерона в качестве потенциальных средств лечения COVID-19 с надежной двухуровневой системой скрининга. Pharmacol. Res. 159, 104960. doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104960

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, C.H., Wang, Y.F., Liu, X.J., Lu, J.H., Qian, C.W., Wan, Z.Y., et al. (2005). Противовирусная активность цефарантина в отношении коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома in vitro. Подбородок. Med. J. 118, 493–496.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Zhang, L., Zhang, D., Yuan, C., Wang, X. W., Li, Y. F., Цзя, X. Л. и др. (2020). Роль цианозамены 1’-рибозы для ремдесивира в эффективном ингибировании как добавления нуклеотидов, так и корректирующего считывания в репликации вирусной РНК SARS-CoV-2. bioRxiv. doi: 10.1101 / 2020.04.27.063859

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhou, P., Yang, X. L., Wang, X. G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al. (2020). Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа 579, 270–273.

  • Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован.