Повышен антимюллеров гормон: Антимюллеров гормон повышен — что делать, возможна ли беременность

Posted on 17.06.1971 by alexxlab

Содержание

Антимюллеров гормон повышен — что делать, возможна ли беременность

check_circle Статья проверена 15 мая 2020 (обновлена)

0 мин на чтение

Автор статьи Литвинов Владимир Валентинович

Репродуктолог, к.м.н. Стаж работы 36 лет.

Важно! Данная статья размещена исключительно в познавательных целях, информацию нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к врачу.

Краткое содержание статьи

Сложный гликопротеин антимюллеров гормон (АМГ) выполняет функцию сдерживания процессов чрезмерного роста в половых железах. У мужчин он активно участвует в формировании репродуктивных органов. После полового созревания производство гормона постепенно снижается. У женщин АМГ вырабатывается только в репродуктивном возрасте фолликулярными клетками, у мужчин – клетками Сертоли.

Содержание

АМГ: параметры и роль в организме
Повышенный АМГ: причины и последствия
Повышенный АМГ: беременность и лечение

Антимюллеров гормон у женщин повышен

Половые гормоны оказывают значительное влияние на процесс формирования яйцеклетки и ее оплодотворения. Незначительные отклонения антимюллерового гормона способны привести к невозможности зачать и выносить ребенка. Особо опасно, когда уровень элемента достаточно высокий.

Содержание:

Антимюллеров гормон завышен: что это значит, какова роль вещества
Антимюллеров гормон: норма у женщин, повышен или понижен?
Антимюллеров гормон высокий, что значит уровень выше нормы?
Как сдать анализ?

Антимюллеров гормон завышен: что это значит, какова роль вещества

АМГ – один из ключевых гормонов, который оказывает влияние на зачатие. Его дефицит и избыток способен привести к бесплодию.

Для женщины реализация детородной функции является главным предназначением. Когда при нормальном уровне основных гормонов она не может забеременеть, врач-эндокринолог назначает соответствующие исследования. Высокий антимюллеров гормон у женщин сигнализирует о проблемах, патологиях, которые требуют незамедлительного лечения. Этот биологически активный компонент закладывается в организме с рождения, способствует развитию мюллеровых протоков, дает возможность определить состояние яичников, созревание и рост фолликулов, способность к зачатию и начало климакса.

Об антимюллеровом гормоне ученые узнали относительно недавно. При помощи АМГ врачи определяют пол ребенка.

Он продуцируется вне зависимости от работы гипофиза, гипоталамуса и других органов. Выработка вещества клетками первичных фолликулов, располагающихся в яичниках, происходит до наступления менопаузы. Этот компонент называют маркером овариального резерва, поэтому если антимюллеров гормон повышен, женщина способна столкнуться с серьезными проблемами со здоровьем.

Высокий антимюллеров гормон и выполняемые функции

Концентрация АМГ коррелирует с числом антральных фолликулов, с возрастом является показателем снижения репродуктивной функции при доказанной фертильности женщины. Определить, что антимюллеров гормон у женщин повышен, возможно благодаря проведению анализа. Тест – показатель числа активных фолликулов в яичниках, которые на данный момент могут использоваться для оплодотворения. Этот элемент:

способствует половому созреванию;
указывает на готовность организма к зачатию;
способность выносить здорового ребенка;
контролирует процесс созревания фолликулов, их последующий рост.

Это гликопротеин, который является фактором роста и развития женской половой системы: маточных труб и матки.

Антимюллеров гормон у женщин: норма или повышен?

В одних случаях беременность может наступить в 45 лет, в некоторых проблемы с зачатием появляется уже в 25. Патологические изменения – частая причина сбоя уровня гормона.

Чтобы определить, повышен ли антимюллеров гормон у женщин, как лечить выявленное заболевание, доктора рекомендуют медицинское исследование. В отличие фолликулостимулирующего гормона, прогестерона, эстрогена и других компонентов, уровень АМГ не зависит от образа жизни, питания (хотя ожирение – одна из причин сбоя). Не влияет на повышенный АМГ у женщин и возраст. В медицинской практике есть случаи, когда у представительниц прекрасного пола после 40 лет уровень гормона выше, чем у молодой девушки.

До 8-9 лет у девочек количество вещества находится в пределах 1,7 – 5,3 нг/мл. Такие показатели являются индикаторами, свидетельствующими о необходимом количестве антральных фолликулов, находящихся в яичниках. При значениях менее 1,1 нг/мл можно говорить о снижении функционального резерва. В период препубертата референсные значения составляют 8,9 нг/мг, в 3-5-й день менструального цикла показатель варьируется – 1,0-10,6 нг/мл, при наступлении менопаузы – меньше 1,9 нг/мл.

Расшифровку данных исследований должен осуществлять врач-эндокринолог, только он может сказать, показатель в норме, выше или ниже, насколько серьезны изменения.

Значение 3-4,2 нг/мл в возрасте 24-31 года является нормой, указывает на возможность зачать и выносить здорового малыша.

Антимюллеров гормон высокий, что значит уровень выше нормы?

Причин для гормонального сбоя множество: от длительного приема антидепрессантов до механических повреждений яичников. Главное, вовремя обратиться к врачу и устранить проблему.

Прежде чем решить, как понизить АМГ у женщин, необходимо выяснить, что является причиной повышенного значения:

врожденные патологические изменения в тканях яичников;
неправильное функционирование органов репродуктивной системы после проведения лучевой терапии при лечении онкозаболеваний;
долгий прием антидепрессантов, препаратов от опухолей;
позднее начало пубертатного периода;
новообразования в яичниках, поликистоз;
перенесение тяжелых инфекционных заболеваний, влияющих на внутренние органы: сифилис, туберкулез, остеомиелит;

прием препаратов, стимулирующих процесс овуляции, которые произвели побочное действие в виде гиперстимуляции.

Гормон АМГ повышен у женщин может быть за счет увеличения массы гранулезной ткани. Причиной такого разрастания является опухолевое состояние яичников.

Если антимюллеров гормон повышен у женщин: что делать, лечение

Многих женщин беспокоит, если антимюллеров гормон повышен, что это значит. Специалисты выделяют несколько признаков, при которых элемент завышен. Задержка полового развития, ановуляторное нормогонадотропное бесплодие, последствия антиандрогенного лечения, синдром поликистозных яичников способны привести к сбою показателя. Нерегулярный менструальный цикл, невозможность забеременеть, приливы жара и постоянная усталость сигнализируют о дисбалансе гормона и являются первыми признаками для посещения врача. Лечение, которое назначает врач, чтобы снизить антимюллеров гормон у женщин, зависит от причины повышения АМГ. Особо важен показатель при планировании беременности с помощью ЭКО. Если наблюдается поликистоз яичников необходимо нормализовать вес, сбалансировать рацион, физические нагрузки, затем доктор назначает гормональную терапию, которая приведет к балансу компонента.

Как сдать анализ?

Чтобы выявить повышенный гормон АМГ, врачи рекомендуют сдать анализ. Процедуру производят на 3-5-й день менструального цикла. Перед этим необходимо трое суток вести спокойную жизнедеятельность, без стрессовых всплесков, физических нагрузок. Между приемом пищи и забором крови должно пройти не менее 8 часов. Получив результаты исследования, необходимо записаться на прием к эндокринологу или гинекологу, это можно сделать перейдя по ссылке. Если гормон действительно повысился, врач назначит лечение.

Антимюллеров гормон (AMH/MIS) в медицинском центре «Академия здоровья»

Антимюллеров гормон (АМГ, АМH, МIS) — димерный гликопротеин, принадлежащий к семейству β-трансформирующих факторов роста.

Мужчины. Во время дифференциации плода мужского пола АМГ продуцируется клетками Сертоли и индуцирует дегенерацию мюллерова протока. Нарушение функции АМГ вызывает у мужчин сохранение дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции и названо синдромом персистенции мюллеровых протоков (СПМП). До наступления половой зрелости АМГ продуцируется яичками, а затем его уровень постепенно снижается до остаточных постпубертатных значений. АМГ участвует в трансформации гоноцитов и сперматогоний, тормозя до позднего пубертата вхождение половых клеток в мейоз и пролиферацию клеток Лейдига. Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ. В отсутствие андрогенов и герминативных клеток (или при резистентности к андрогенам) под вдиянием ФСГ увеличивается выработка АМГ клетками Сертоли. Уровень АМГ в норме повышен в сыворотке мужчин в препубертатном периоде. Концентрация АМГ падает в период пубертата, далее у взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни. Антимюллеров гормон используется в диагностике преждевременного пубертата – снижение АМГ относительно возраста; отсроченного полового развития — АМГ повышен относительно возраста, в оценке тестикулярной функции. В дошкольном возрасте АМГ является маркёром наличия тестикулярной ткани в условиях, когда концентрация тестостерона очень низка. Сдать кровь на анализ крови мужчинам, сдледует подготавливаясь также ка ки женщинам.

Женщины. У плодов женского пола AMГ продуцируется гранулезными клетками яичника в постнатальном периоде. Экспрессия АМГ начинается в гранулёзных клетках первичных фолликулов, максимальна в гранулёзных клетках преантральных и малых антральных фолликулов, далее постепенно снижается на последующих стадиях развития фолликулов и практически отсутствует при размере фолликулов более 8 мм. АМГ не экспрессируется во время финальных ФСГ — зависимых стадий роста фолликула. В яичнике AMГ ингибирует селекцию примордиальных фолликулов, а также стимуляцию фолликулогенеза ФСГ. Тот факт, что AMГ специфически продуцируется в гранулезных клетках растущих, но неселектированных фолликулов делает его идеальным маркером для определения размера фолликулярного резерва яичника. К тому же АМГ не контролируется гонадотропинами, не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от менструального цикла, действует не как системный, а скорее как паракринный фактор регуляции и отражает популяцию фолликулов в яичнике. Уровни АМГ в крови отражают число фолликулов в яичниках женщины, способных к репродукции и обеспечивающих ежемесячную овуляцию. Низкие уровни АМГ в крови связаны с малым количеством фолликулов в яичниках, вследствие чего АМГ все чаще измеряется у женщин, проходящих лечение по поводу бесплодия. Уровень АМГ повышен при синдроме поликистозных яичников, при котором отмечается увеличение пула антральных фолликулов. Увеличение количества антральных фолликулов в 2-3 раза сопровождается 2-3 кратным увеличением уровня AMГ в сыворотке крови. Еще одна область применения АМГ — выявление гранулёзоклеточных опухолей яичников, при наличии которых уровень АМГ существенно повышается.

Подготовка к исследованию: Женщинам исследование обычно проводят на 3 — 5-й день цикла. За 3 дня до сдачи крови на анализ исключить интенсивные спортивные тренировки, исследование не следует проводить во время любых острых заболеваний. За 1 час до взятия крови не курить.

Антимюллеров гормон (АМГ, AMH, anti-Mullerian hormone)

Метод определения Хемилюминесцентный анализ на парамагнитных частицах

Исследуемый материал Сыворотка крови

Синонимы: АМГ, ингибирующее вещество Мюллера. Anti-Müllerian hormone, AMH, Müllerian inhibiting factor, MIF, Müllerian-inhibiting hormone, MIH, Müllerian-inhibiting substance, MIS.

Краткая характеристика определяемого вещества Антимюллеров гормон

Антимюллеров гормон – представитель семейства трансформирующих факторов роста, включённых в процессы роста и дифференцировки тканей.

Мужчины. У мужчин АМГ продуцируется в семенных канальцах клетками Сертоли. В период эмбрионального развития АМГ, наряду с тестостероном, необходим для нормального формирования внутренних репродуктивных органов: антимюллеров гормон вызывает редукцию у мужского эмбриона Мюллеровых протоков (зачатков женского репродуктивного тракта). Секреция АМГ у мужчин начинается в период эмбриогенеза и продолжается на протяжении всей жизни. В норме, АМГ конститутивно повышен в сыворотке мужчин в препубертатном периоде. Концентрация АМГ падает в период пубертата, далее у взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни. После периода новорожденности концентрация АМГ у мужчин обратно пропорциональна концентрации тестостерона.

Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ. В отсутствие андрогенов и герминативных клеток (или при резистентности к андрогенам) проявляется усиливающие экспрессию АМГ эффекты фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Исследования АМГ могут быть полезны при дифференциальной диагностике интерсексуальных расстройств, диагностике преждевременного пубертата (АМГ понижен относительно возраста) или, напротив, отсроченного полового развития (АМГ повышен относительно возраста), оценке тестикулярной функции. В детстве АМГ может быть реальным маркёром наличия тестикулярной ткани в условиях, когда концентрация тестостерона очень низка.

Женщины. У женщин АМГ продуцируют гранулёзные клетки яичников. Уровень АМГ у женщин до пубертата, в отличие от мужчин, низкий (почти неопределимый), во время пубертата он растёт, затем поддерживается на относительно низком уровне, плавно снижаясь до менопаузы, во время которой падает опять до неопределимых величин. Показано, что экспрессия АМГ начинается в гранулёзных клетках первичных фолликулов после их дифференциации из прегранулёзных клеток примордиальных фолликулов, максимальна в гранулёзных клетках преантральных и малых антральных фолликулов и далее градуально снижается на последующих стадиях развития фолликулов, практически теряясь при размере фолликулов более 8 мм.

АМГ не экспрессируется во время финальных ФСГ-зависимых стадий роста фолликула. Полагают, что изменения экспрессии АМГ играют важную роль в механизмах рекрутирования и селекции фолликулов, поскольку в отсутствие АМГ фолликулы более чувствительны к ФСГ. В ряде исследований показано, что АМГ является количественным маркёром овариального резерва и может использоваться при применении вспомогательных репродуктивных технологий в комплексе обследований для оценки овариального резерва и прогнозирования ответа яичников на стимуляцию овуляции. Продемонстрировано, что исследование АМГ обладает большей предсказательной значимостью по сравнению с другими тестами (ФСГ, ингибин В, эстрадиол), особо отмечается отрицательная предсказательная значимость данного теста. Интерес к этому показателю связан также с тем, что АМГ не контролируется гонадотропинами, а отражает только популяцию фолликулов. Он не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от цикла, действует не как системный, а как паракринный фактор регуляции.

С какой целью определяют уровень Антимюллерова гормона в сыворотке крови

Антимюллеров гормон служит маркером овариального резерва у женщин репродуктивного периода и тестикулярной функции в препубертате у мужчин.

Что может повлиять на результат теста «Антимюллеров гормон» и дополнительные варианты применения

Уровень АМГ повышен при синдроме поликистозных яичников, что указывает на потенциальную важность этого теста в лабораторной диагностике данной патологии. Еще одна область возможного применения АМГ – выявление гранулёзоклеточных опухолей яичников, при наличии которых уровень АМГ существенно повышается.

Предел определения: 0,01 нг/мл.

Литература

Основная литература

Беломестнов С.Р. Показатели гормональной регуляции половой системы мужчин с доказанной фертильностью. Проблемы репродукции. 2006:283.
Мишиева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва. Автореф. дисс. д.м.н. Москва – 2008.
Muttukrishna S. et.al. Serum anti-Müllerian hormone and inhibin B in disorders of spermatogenesis. Fertil Steril. 2007;88(2):516-518.
Rey R., Josso N. Regulation of testicular anti-Mullerian hormone secretion. Eur J Endocrinol. 1996;135:144-152.
Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P.K. Mullerian Inhibiting Substance: An Instructive Developmental Hormone with Diagnostic and Possible Therapeutic Applications Endocrine Reviews. 2001;22(5):657-674.
Материалы фирмы-производителя реагентов.

антимюллеров гормон повышен — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Я долго думала о том, стоит ли мне написать нашу с мужем историю походов к докторам и, наконец-то, решилась. Буря эмоций по этому поводу, слегка, улеглась, так что можно попробовать взглянуть объективно.

Всё началось с того, что в марте этого года исполнился год, как мы, тщетно, пытались увеличить число членов семьи. Приехав в родной город на, честно заработанные, отгулы я собралась с мужеством и решилась на поход к гинекологу. Естественно, прихватив с собой, для уверенности и защиты, мужа. Так как времени у нас было не много, мы пошли в частную поликлинику города Кривого Рога, которая называется «Медиком», там я попала на приём к доктору Пашковой.

Доктор оказалась забавной штучкой, напевающей странные песенки во время осмотра. Посмотрев меня, узнав причину по которой я пришла, д. Пашкова потащила меня на УЗИ, после которого быстро и безапелляционно сообщила, что у меня ановуляция. Выписала направления на анализы у них же в клинике и назначила повторный приём через день. Анализы я сдала и в назначенное время пришла к Пашковой. Она, с умным видом, почитала ответы анализов и сказала, что, пока, всё в норме. Через неделю будет готов анализ на Антимюллеров гормон, так что, дорогуша, приходи через неделю. Но мне-то надо было уже на поезд и ехать на работу, о чём я и сообщила доктору. Тогда она, не долго думая, написала мне рецепт с огромным количеством антибиотиков, от какой-то инфекции, которую она не назвала, хотя до этого звучало: «о, тут всё в норме». Курс антибиотиков мне следовало принимать месяц, а затем, новый курс лекарств. Там, по большей части были витамины: фолиевая кислота, настойка матки-боровой, витамин Е и пр., но ещё был препарат под названием Эндометрин, дорогущий, собака. Но именно он, по словам Пашковой, должен был что-то «подлампичить» (цитата из уст доктора) и я забеременею!

За эти три дня хождения в частную поликлинику я выбросила чуть больше 1000 гривен. Это, скажу вам, не дешёвое удовольствие. Ну, да Бог с ним, если мы, как тогда нам думалось, нашли решение проблемы.

Скажу сразу, что антибиотики я принимать не стала, так как меня насторожило что доктор мне так и не объяснила что за инфекцию она нашла.

Приехав в город нашей с мужем работы, я решила, что начну принимать курс витаминов, они-то не повредят. Но, на всякий случай позвонила доктору Пашковой, узнать как там поживает мой Антимюллеров гормон. Пашкова сказала: «всё в норме». Видно она любит это выражение, и добавила: «Принимайте всё, что я Вам прописала и всё будет чики-пики». Клёвый доктор, да?

В общем, настало время приёма Эндометрина. Через 3 дня этого препарата у меня началась месячные, на 17-ый день цикла. Надо ли говорить, что больше я Эндометрин не принимала?

Дальше стало ещё интереснее. Так как МЦ у меня, после сбитого Эндометрином, не начинался. Задержка составляла 20 дней, а тесты все были отрицательными. К этому времени у нас уже начался отпуск и мы снова приехали в родной город. И снова в Кривом Роге я пошла к частному доктору, но уже по рекомендации знакомой.

Моя новая доктор, фамилия которой Шунькова, ужаснулась узнав и о задержке, и о том, что я принимала Эндометрин, и том, что доктора Пашкова не соизволила узнать проходил ли обследование мой муж. Врач Шунькова прописала мне дуфастон, что бы вызвать МЦ, отправила мужа к его доктору на обследование, а мне назначила ещё целый комплекс анализов на гормоны, который следует сдать тогда, когда будет уже возобновлённый цикл, а также — мониторинг овуляции при помощи графиков базальной температуры, УЗИ и тестов. И всё это в течении трёх месяцев, так как диагноз: «Ановуляция» за 2 дня невозможно поставить. Так что мы оба запаслись терпением и начали, методично, выполнять назначения доктора Шуньковой.

Анализы все сданы. У мужа всё в норме. У меня в 10 раз повышен Антимюлеров гормон, и, чуть-чуть, выше нормы общий тестостерон, а с остальными гормонами норма. Нам осталось, лишь, отслеживать овуляцию. И я начала строить свой первый график. Сегодня у меня 49-ый день цикла, или 4-ый день задержки, да и температура последние несколько дней держится одна — 37,0. Слегка мутит… Сегодняшнее утро началось, после измерения температуры, с теста на беременность, который оказался положительным! Боюсь радоваться. В течении ещё двух дней повторю тесты и пойду, снова, к другому доктору, так как от Кривого Рога я нахожусь в 600 км.

Пожелайте нам удачи, хорошо?

Антимюллеров гормон

Цитировать:

Скриганюк А.А., Харламова А.Н. Антимюллеров гормон // Universum: медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2019. № 1 (56). URL: https://7universum.com/ru/med/archive/item/7020 (дата обращения: 29.07.2021).

Прочитать статью:

АННОТАЦИЯ

Гормонов, отвечающих за исправное функционирование репродуктивной системы человека, очень много. Одним из наименее изученных среди них является антимюллеров гормон (АМГ). Антимюллеров гормон принимает участие в регуляции репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин; активно влияет на рост и формирование тканей во внутриутробном периоде развития. Изучив механизмы действия антимюллерова гормона, можно определить его диагностическое значение в онтогенезе человека.

ABSTRACT

There are a lot of hormones responsible for the proper functioning of the human reproductive system. One of the least studied among them is the anti-Muller Hormone (AMH). Anti-Muller hormone is involved in the regulation of reproductive function in both men and women; actively influences the growth and formation of tissues in the prenatal period of development. Having studied the mechanisms of action of the anti-Muller hormone, it is possible to determine its diagnostic value in human ontogenesis.

Ключевые слова: АМГ, репродуктивная система, Гормон.

Keywords: AMH, reproductive system, Hormone.

В первой половине 19-го века немецким анатомом и физиологом Иоганном Мюллером был описан проток, названый мюллеровым. Образуется данный проток в конце второго месяца внутриутробного развития. Проток представляет собой парный канал со сросшейся дистальной частью, образующийся параллельно мезонефрическому протоку.

Первоначально мюллеров канал есть у зародышей как женского, так и мужского пола. У зародышей женского пола из него позже формируются половые органы. А у будущих мужчин проток редуцируется под действием некоего вещества (рис.1). Это вещество и получило название антимюллерова гормона МГ) или ингибирующего вещества Мюллера (ИВМ) [7, c.658]. АМГ человека представляет собой гликопротеин, димер, состоящий из двух мономеров с молекулярной массой около 72 кДа каждый, связанных дисульфидными мостиками [4, с.39-41]. Ген этого гормона у человека находится в коротком плече 19 хромосомы [5, с.2-3].

В мужском зародыше антимюллеров гормон активирует в клетках парамезонефральных протоков систему лизосом, которые инициируют аутолиз клеток. Это и приводит к редукции протоков. Секреция АМГ у них начинается в период эмбриогенеза и продолжается на протяжении всей жизни. У мужчин АМГ продуцируется в семенных канальцах клетками Сертоли.

Рисунок 1. Образование мюллерова протока

В норме АМГ повышен у мужчин в препубертатном периоде. Концентрация АМГ падает в период пубертата; у взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни (0,5-6 нг/мл). Определение уровня гормона у мужчин позволяет оценить тестикулярную функцию.

Уровень антимюллерова гормона повышен у мужчин при:

 дефекте синтеза андрогенов;

 антиандрогенной терапии.

Уровень антимюллерова гормона понижен у мужчин при:

 мутации гена АМГ;

 повышении уровня андрогенов;

 необструктивной азооспермии.

У женщин система лизосом в клетках мюллеровых протоков подавляется и они продолжают дифференцироваться: из дистальных участков формируются яйцеводы, а проксимальные сливаются и образую матку и верхнюю часть влагалища. У женщин АМГ вырабатывается антральными, или вторичными, фолликулами размерами до 4 мм (такие фолликулы можно увидеть, измерить и посчитать при ультразвуковом исследовании). Впервые АМГ у женщин начинает продуцироваться на 32-й неделе внутриутробного развития в яичниках и направляется в кровоток или в фолликулярную жидкость.АМГ является индикатором наличия антральных фолликулов в яичниках, позволяет определить овариальный резерв женщины [1, с.768]. Измерив уровень АМГв крови (табл.1), можно диагностировать некоторые нарушения в функционировании репродуктивной системы женщины.

Таблица 1.

Концентрация АМГ у женщин

Возраст/стадия полового развития	Концентрация гормона в крови, нг/мл
>18	1,0-2,5
Снижение функционального резерва яичников	< 1,0
Менопауза	0

Уровень антимюллерова гормона повышен у женщин при:

 синдроме поликистозных яичников [3, с.5958], [6, с.141];

 опухолях яичников [2, с. 52];

 бесплодии;

 дефектах рецепторов лютеинизирующего гормона.

Уровень антимюллерова гормона понижен у женщин при:

 ожирении в репродуктивном возрасте;

 возрастном снижении овариального резерва;

 менопаузе (может достигать нуля).

Для получения точных значений к исследованию уровня АМГ необходимо подготовиться. Обычно у женщин его проводят на 3-й день менструального цикла. За три дня до проведения теста необходимо исключить стрессовые ситуации и физические нагрузки. За час до проведения теста рекомендуется не есть, не курить.

Известны экзогенные вещества, позволяющие повысить уровень антимюллерова гормона в организме человека: витамин Д3, благодаря которому увеличивается выработка гормона гранулёзными клетками нашего организма, и препарат ДГЭА (дегидроэпиандростерон), под действием которого уровень АМГ повышается как за счёт увеличения количества антральных фолликулов, так и за счёт повышения синтеза гормона.

В заключение стоит отметить, что значительное влияние АМГ на эмбриональный период подтверждается изменениями в репродуктивной системе, происходящими при его участии. В постэмбриональном периоде развития определение концентрации гормона в крови позволяет провести своевременную диагностику заболеваний репродуктивной системы мужчин и женщин, характеризующих изменение уровня гормона, начать их своевременное лечение и избежать осложнений.

Список литературы:
1. Anti-Mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology / La Marca A. [et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22, № 3. — P. 766–771.
2. Diagnostic utility of Mullerian inhibiting substance determination in patients with primary and recurrent granulosa cell tumors / Lane A. H. [et al.] // Gynecol. Oncol. —1999. — Vol. 73, № 1. — P. 51–55.
3. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest / Pigny P. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 5957–5962.
4. Enhanced purification of Mullerian inhibiting substance for therapeutic applications / Danahoe P. [et al.] // Mol. Cell. Endocr. — 2003. — Vol. 211. — P. 37–41.
5. Mapping of the gene for anti- mullerian hormone to the short arm of human chromosome 19 / Cohen-Haguenauer O. [et al.] // Cytogenet. Cell Genet. — 1987. — Vol. 44. — P. 2–6.
6. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women / Cook C. L. [et al.] // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77, № 1. — P. 141–146.
7. Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P. K. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications // Endocr.Rev. — 2001. — Vol. 22. — P. 657–674.

причины, лечение, можно ли забеременеть, отзывы

В гинекологической практике встречаются ситуации, когда антимюллеров гормон повышен. Причины, последствия и лечение этого состояния требуют особого внимания. При обычном функционировании половой системы значения гормонов находятся в пределах возрастной нормы. При появлении патологических состояний количество веществ в организме изменяется.

Почему антимюллеров гормон бывает выше нормы?

Увеличение АМГ в крови может быть вызвано рядом факторов. Все причины повышения антимюллерова гормона можно разделить на две большие группы.

К первой будут относиться ситуации, когда нормальные, здоровые антральные фолликулы работают хорошо, но при этом не достигают выхода за пределы яичников. Именно такая ситуация происходит при поликистозе яичников (СПКЯ). Фолликул растет, развивается, но проникнуть через кистозную поверхность не может.

При втором варианте подъем уровня АМГ происходит за счет увеличения массы гранулезной ткани. Наиболее вероятной причиной такого разрастания является опухолевая трансформация яичников. В связи с тем, что подход к ведению таких женщин различается кардинально, необходимо не решать вопрос что делать, если антимюллеров гормон повышен, а выявлять причину, приведшую к такому изменению.

Именно лечение основного заболевания, приведшего к увеличению концентрации гормона, а не решение вопроса о том, как понизить антимюллеров гормон у женщин, приведет к положительному результату. Это особенно актуально в связи с тем, что на уровень АМГ не влияют другие гормоны. В состоянии, когда антимюллеров гормон повышен, причины, последствия и лечение этого состояния будут выявляться лечащим врачом. Назначив данное исследование, он знает пути решения предполагаемой патологии половой системы. Чем быстрее будет поставлен диагноз, тем эффективнее терапевтическое воздействие, назначенное доктором.

Как понизить антимюллеров гормон у женщин?

Изолированное снижение АМГ не приведет к желаемому результату, так как отражает деятельность первичных фолликулов в гранулезном слое. Для нормализации его функционирования необходимо лечить основное заболевание, приведшее к увеличению концентрации гормона (СПКЯ или гиперпластических процессов). Именно они приводят к повышению антимюллерова гормона. Лечение будет зависеть от поставленного диагноза.

Повышенный АМГ: лечение

Лечение при повышенном АМГ назначается в зависимости от причин его увеличения, возраста женщины, сопутствующей патологии и целей, которые желательно достигнуть. Если диагностирован СПКЯ, то необходимо лечение данного синдрома. Оно заключается в нормализации массы тела с помощью изменения режима питания, физической нагрузки, труда и отдыха. Дальнейшие мероприятия содержат нормализацию гормонального статуса, в первую очередь, углеводного обмена. При желании женщины забеременеть может проводиться стимулирование овуляции.

При нормализации обменных процессов могут быть использованы хирургические методы для обеспечения выхода яйцеклетки (клиновидная резекция и т. д.). Если после проведения лечения антимюллеров гормон остается повышен, то лечение необходимо пересматривать. Тактика ведения при обнаружении гиперпластических процессов в яичниках должна быть согласована с онкологами. В этом случае особенно важно своевременно обратиться к доктору.

В связи с тем, что АМГ свидетельствует о состоянии гранулезного слоя, последствия повышения антимюллерова гормона равны последствиям заболеваний, которые к нему привели. Если антимюллеров гормон повышен, то причины последствий лечением должны быть своевременно предотвращены. Не откладывайте визит к врачу. От правильности принятых решений может зависеть многое.

Автор статьи

Вера Орлова

семейный врач

В 2012 г. окончила ФГБОУ ВО УГМА Минздрава РФ по специальности «Лечебное дело».

Повышенные концентрации анти-мюллерова гормона в сыворотке крови у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников в препубертатном возрасте | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

3″ data-legacy-id=»s01″> Объекты и методы

0″ data-legacy-id=»s03″> Протокол исследования

Все девочки были госпитализированы вместе с матерями в педиатрическое отделение Клинического исследовательского центра примерно в 08:30. Мы провели полное физическое обследование каждой девочки, включая антропометрические измерения.Девочки исключались, если наблюдались признаки генетического нарушения или пубертатного развития. У новорожденных девочек обеих групп при рождении регистрировали вес, длину и окружность головы. Вес и длина были преобразованы в SD-баллы (SDS) с использованием нормативных данных Чили для новорожденных (22) с поправкой на различия в гестационном возрасте и поле. SDS рассчитывали по формуле SDS = (x — среднее) / SD процентиль). Для девочек препубертатного возраста (4–7 лет) обеих групп антропометрические данные о рождении были получены ретроспективно из истории болезни.

Образец натощак (3 мл) был получен путем венепункции антекубитальной вены. Циркулирующие концентрации гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, эстрадиола, 17-ОН-прогестерона (17-ОНР), SHBG, ингибина B и AMH определяли с помощью специальных анализов.

7″ data-legacy-id=»s05″> Статистическая оценка

Данные были нормально распределены и выражались в виде средних значений и SD.Различия между группами оценивали с помощью теста Стьюдента t . Корреляция между непрерывными переменными оценивалась с помощью регрессионного анализа Спирмена. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения «Статистический пакет для социальных наук» (SPSS 10.0). Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

8″ data-legacy-id=»s07″> Обсуждение

Настоящее исследование показывает, что уровни АМГ повышены у дочерей женщин с СПКЯ в препубертатном возрасте, что позволяет предположить, что у этих девочек может быть увеличен пул преантральных фолликулов яичников.АМГ синтезируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов (25, 26). Таким образом, повышенные уровни АМГ в сыворотке крови, наблюдаемые у дочерей препубертатного возраста женщин с СПКЯ, предполагают, что пул фолликулов яичников увеличивается с раннего возраста у этих девочек и остается повышенным в детстве (4-7 лет), в то время как ось гонад находится относительно спокойный.

В этом исследовании мы выбрали только младенцев, соответствующих гестационному возрасту, рожденных с СПКЯ, и контрольных матерей, чтобы избежать возможного влияния размера плода на функцию гонад.Была предложена связь между уменьшением размера плода и СПКЯ (27, 28). Кроме того, недавно мы продемонстрировали, что у матерей с СПКЯ значительно выше распространенность новорожденных с малым для гестационного возраста возрастом (29).

В раннем младенчестве дочери женщин с СПКЯ демонстрировали нормальный профиль гонад гипофиза (30, 31), за исключением того факта, что уровни АМГ в сыворотке были повышены. Вероятно, что обнаружение повышенной концентрации АМГ у новорожденных женского пола от матерей с СПКЯ в возрасте 2–3 месяцев отражает увеличение пула фолликулов яичников (32), которое уже присутствует во время внутриутробной жизни.Это явление можно объяснить генетическими факторами или факторами окружающей среды. Было высказано предположение, что СПКЯ может иметь генетическую этиологию (33), и были предложены многочисленные гены-кандидаты (34). Однако, учитывая большое количество генетических вариантов, обнаруженных в связи с этим синдромом, недавно было высказано предположение, что СПКЯ является сложным мультигенным признаком, подверженным влиянию окружающей среды, которое может играть важную роль в выражении гиперандрогенного фенотипа (35). Кроме того, было высказано предположение, что эндокринная, пищевая и метаболическая среда плода может иметь программный эффект, который может сохраняться во взрослой жизни (36–39).Недавно было установлено, что пренатальное воздействие андрогенов у самок, рожденных от андрогенизированных матерей овец или обезьян, связано с задержкой роста, бесплодием, ожирением и инсулинорезистентностью во взрослом возрасте, хотя некоторые из этих характеристик могли уже проявиться на ранних этапах внематочной жизни. (40–44). Более того, пренатальное воздействие андрогенов у макак-резусов и овец вызывает эндокринные изменения, аналогичные СПКЯ (45, 46).

Недавно мы продемонстрировали, что у женщин с СПКЯ наблюдается значительное увеличение концентрации андрогенов во время беременности, что может стать потенциальным источником андрогенов для плода (47).Следовательно, возможно, что высокие уровни андрогенов, наблюдаемые у беременных женщин с СПКЯ, могут влиять на физиологию плода, приводя к изменениям морфологии и функции яичников, как описано в экспериментальных моделях. Данные, полученные на макаках-резус, убедительно свидетельствуют о том, что андрогены внутри яичника способствуют пролиферации клеток гранулезы и ингибируют апоптоз, особенно в небольших фолликулах, клетки гранулезы которых богаты рецепторами андрогенов (48). Соответственно, поликистоз яичников характеризуется избыточным количеством растущих фолликулов размером до 2–5 мм (преантральные и малые антральные фолликулы) (1).Основываясь на этих наблюдениях, Jonard и Dewailly (49) постулируют, что фолликулярная дисфункция при СПКЯ является двукратной, с двумя взаимосвязанными аномалиями. Во-первых, внутриовариальная гиперандрогения может способствовать раннему росту фолликулов, что приводит к увеличению количества фолликулов размером от 2 до 5 мм. Во-вторых, связанное с этим чрезмерное количество растущих фолликулов может ингибировать процесс отбора, предположительно за счет взаимодействия фолликул-фолликул с участием продуктов гранулезных клеток, таких как AMH. Недавно Stubbs et al. (50) показали, что АМГ экспрессируется в примордиальных и переходных фолликулах.Однако у пациентов с СПКЯ наблюдалась более низкая экспрессия АМГ. Эти авторы предполагают, что относительный дефицит AMH приводит к усиленному рекрутированию примордиальных фолликулов, что согласуется с представлением о том, что AMH ингибирует рекрутирование примордиальных фолликулов в пул растущих фолликулов (51). Как следствие, будет присутствовать больше растущих фолликулов, что приведет к повышению уровня АМГ в сыворотке. По нашим данным, эти нарушения могут присутствовать на ранних этапах послеродовой жизни.

Наличие повышенных концентраций АМГ в сыворотке у дочерей женщин с СПКЯ в детстве, в то время, когда ось гонад относительно неподвижна, а другие гормональные маркеры функции яичников, такие как эстрадиол и ингибин В, очень низкие, предполагает, что можно использовать АМГ. как ранний маркер развития фолликулов яичников. Это предположение согласуется с предыдущими исследованиями взрослых женщин с СПКЯ. Согласно исследованию Laven et al. (52), ингибин B был повышен только в 20% случаев СПКЯ, а недавнее исследование Fanchin et al. (53) продемонстрировали, что уровни AMH в сыворотке лучше коррелировали с количеством фолликулов, чем ингибин B, эстрадиол, FSH и LH в цикле d 3.

Уровни FSH были ниже у наших девочек с СПКЯ в детстве по сравнению с контрольной группой, но уровни ингибина B были ниже. были похожи в обеих группах. Если предположить, что уровни АМГ отражают массу фолликулов, более низкие уровни ФСГ в группе СПКЯ могут косвенно отражать влияние других регулирующих ФСГ пептидов фолликулярного происхождения на уровни ФСГ (54). Мы не обнаружили более низких уровней ФСГ в группе СПКЯ по сравнению с контрольной группой в младенчестве.Однако настоящее исследование не было разработано для выявления различий в концентрациях ФСГ, поэтому статистическая мощность этого наблюдения невысока.

У детей определение АМГ использовалось для исследования развития и дифференциации гонад (23, 55). Насколько нам известно, это первое исследование сывороточных концентраций АМГ в когорте дочерей женщин с СПКЯ препубертатного возраста. Наше исследование показывает, что у этих девочек концентрация АМГ в сыворотке повышена, что позволяет предположить, что они могут свидетельствовать об изменении развития фолликулов в младенчестве и детстве.Необходимы проспективные исследования, чтобы установить клиническое значение повышенного уровня АМГ в препубертатном периоде у этих девочек и его возможную связь с последующим развитием СПКЯ.

0″> Сокращения:

AMH,
Антимюллеров гормон;
BMI,
CG,
девочек, рожденных от контрольных матерей;
17-OHP,
СПКЯ,
синдром поликистозных яичников;
PCOSG,
девочек, рожденных от матерей с PCOS;
SDS,

1
Hughesdon
PE
1982
Морфология и морфогенез яичника Штейна Левенталя и так называемого «гипертекоза»
.
Obstet Gynecol Surv
37
:
59
—
77
2
Джонард
S
,
Роберт
Y
,
Cortet-Rudelli
C
,
C
,
Dewailly
D
2003
Ультразвуковое исследование поликистозных яичников: стоит ли считать фолликулы?
Hum Reprod
18
:
598
—
603
3
Уэббер
LJ
,
Stubbs
S
,
Stark
J
9000
0004
Grew
0004 Tara R
,
Hardy
K
,
Franks
S
2003
Формирование и раннее развитие фолликулов в поликистозном яичнике
.
Lancet
362
:
1017
—
1021
4
Josso
N
,
di Clemente
N
1999
TGF-βadal члены семьи 9000 и гонщики.
Trends Endocrinol Metab
10
:
216
—
222
5
Lee
MM
,
Donahoe
PK
1993
Гормон, ингибирующий действие
: вещество, подавляющее муллериан 7.
Endocr Ред.
14
:
152
—
164
6
Josso
N
,
Cate
RL
,
Picard
JY
,
Vigier
Vigier
N
,
Wilson
C
,
Imbeaud
S
,
Pepinsky
RB
,
Guerrier
D
,
Boussin
L
—
Lgeuse
Legeuse
D
1993
Антимюллеров гормон: фактор Йоста
.
Недавнее исследование Prog Horm Res
48
:
1
—
59
7
Josso
N
,
Lamarre
I
,
Picard
JY
000
,
Berta
N
,
Morichon
N
,
Peschanski
M
,
Jeny
R
1993
Антимуллеров гормон в раннем развитии человека
.
Early Hum Dev
33
:
91
—
99
8
Rajpert-De Meyts
E
,
Jorgensen
N
,
Graem
N
Muller
Cate
R
,
Skakkebaek
N
1999
Экспрессия антимюллерова гормона во время нормального и патологического развития гонад: связь с дифференцировкой клеток Сертоли и гранулезы
.
J Clin Endocrinol Metab
84
:
3836
—
3844
9
Cook
CL
,
Siow
Y
,
Taylor
S
000
000
Fall4000
Уровни веществ, подавляющих коровьего мюллера в сыворотке крови во время нормальных менструальных циклов
.
Fertil Steril
73
:
859
—
861
10
Weenen
C
,
Laven
JS
,
Von Bergh
AR 9000field
Cran000 NP
,
Visser
JA
,
Kramer
P
,
Fauser
BC
,
Themmen
AP
2004
Анти-мюллерова гормональная исходная экспрессия яичников: потенциальная картина потенциальной экспрессии яичников у человека и циклический набор фолликулов
.
Mol Hum Reprod
10
:
77
—
83
11
Pigny
P
,
Merlen
E
,
Robert
Y
,
Cortet-Rude4
C
,
Jonard
S
,
Dewailly
D
2003
Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с задержкой фолликулов яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
88
:
5957
—
5962
12
Laven
JS
,
Mulders
A
,
Visser
J
F
,
Fauser
B
2004
Концентрации антимуллеровых гормонов в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста
.
J Clin Endocrinol Metab
89
:
318
—
323
13
Piltonen
T
,
Morin-Papunen
L
,
Koivunen
R4
Ruokonen
A
,
Tapanainen
JS
2005
Уровни антимюллерова гормона в сыворотке остаются высокими до позднего репродуктивного возраста и снижаются во время терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников
.
Hum Reprod
20
:
1820
—
1826
14
Роттердамский ESHRE / ASRM Consensus Workshop Group
2003
Пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом яичников (СПКЯ)
.
Hum Reprod
19
:
41
—
47
15
Cooper
HE
,
Spellacy
WN
,
Prem
KA
,
000
000 Cohen
Факторы синдрома Штейна-Левенталя
.
Am J Obstet Gynecol
100
:
371
—
387
16
Givens
JR
1988
Семейная поликистозная болезнь яичников
.
Endocrinol Metab Clin North Am
17
:
771
—
783
17
Ферриман
D
,
Purdie
AW
1979
Возможная наследственность полицикоза и наследственность Облысение
.
Clin Endocrinol (Oxf)
11
:
291
–
300
18
Гаага
WM
,
Adams
J
,
Reeders
ST
,
P
HS
1988
Семейный поликистоз яичников: генетическое заболевание?
Clin Endocrinol (Oxf)
29
:
593
—
605
19
Lunde
O
,
Magnus
P
,
Sandvik
1989
Семейная кластеризация при синдроме поликистозных яичников
.
Gynecol Obstet Invest
28
:
23
—
30
20
Zawadzki
JK
,
Dunaif
A
1992
Диагностические критерии полиоваристического синдрома
В: Hershmann JM, ed. Актуальные вопросы эндокринологии и обмена веществ. Бостон: Блэквелл;
377
—
384
21
Адамс
J
,
Polson
DW
,
Franks
S
1986
Распространенность поликистоза яичников у женщин и 9000 случаев поликистоза яичников.
Br Med J
293
:
355
—
359
22
Juez
G
,
Lucero
E
,
Ventura-Junca
P
00040004 G
0004,
Tap
JL
,
Winter
A
1989
[Внутриутробное развитие новорожденных из среднего класса в Чили]
.
Rev Chil Pediatr
60
:
198
–202 (испанский) 23
Rey
RA
,
Codner
E
,
Iniguez
G
,
Bedecarras
Bedecarras
R
,
Okuma
C
,
Gottlieb
S
,
Bergada
I
,
Campo
SM
,
Cassorla
FG
Испытание с низким уровнем риска
Функции клеток Лейдига у мальчиков с изолированной гипоспадией
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
6035
—
6040
24
Maliqueo
M
,
Atwater
I
,
Lahsen
R
,
vo Angel
B
,
Sir-Petermann
T
2003
Концентрация проинсулина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: маркер дисфункции β-клеток?
Hum Reprod
18
:
2683
—
2688
25
Visser
J
,
Jong
F
,
Laven
J
,
Антимюллеров гормон: новый маркер функции яичников
.
Репродукция
131
:
1
—
9
26
Дурлингер
AL
,
Visser
JA
,
Themmen
AP
2002 9000 Роль регулирования: -Муллеров гормон
.
Репродукция
124
:
601
—
609
27
Ибаньес
L
,
Potau
N
,
Francois
I
,
de Zegocherious pubarche, гиперинсулинизм и гиперандрогенизм яичников у девочек: связь с замедлением роста плода
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
3558
—
3562
28
Ibañez
L
,
Potau
N
,
Ferrer
A
000
000
,
Marcos
MV
,
De Zegher
F
2002
ановуляция у девочек подросткового возраста, не страдающих ожирением, с эуменореей, малолетними для гестационного возраста: сенсибилизация к инсулину вызывает овуляцию, увеличивает мышечную массу и снижает избыточный абдоминальный жир, дисфункцию субклиническая гиперандрогения
.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
5702
—
5705
29
Sir-Petermann
T
,
Hitchsfeld
C
,
Cod7
Maliqueo
M Echiburu
B
,
Gazitua
R
,
Recabarren
S
,
Cassorla
F
2005
Масса тела при рождении у потомков матерей с синдромом поликистоза яичников
.
Hum Reprod
20
:
2122
—
2126
30
Андерссон
AM
,
Toppari
J
,
Haavisto
AM
9000
000 Sime4 Petersen
,
Simell
O
,
Skakkebaek
NE
1998
Продольные профили репродуктивных гормонов у младенцев: пиковые уровни ингибина B у мальчиков грудного возраста превышают уровни у взрослых мужчин
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
675
—
681
31
Quigley
CA
2002
Постнатальный выброс гонадотропинов и половых стероидов: инсайты о синдроме андрогенной 70007.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
24
—
28
32
Pigny
P
,
Jonard
S
,
Robert
Y
,
Сывороточный антимюллеров гормон как заменитель количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
91
:
941
—
945
33
Franks
S
,
Gharani
N
,
Waterworth
D
000
D
,
Williamson
R
,
McCarthy
M
1997
Генетическая основа синдрома поликистозных яичников
.
Hum Reprod
12
:
2641
—
2648
34
Урбанек
M
,
Legro
RS
,
Driscoll
DA
,
DAZZ4000
DAZZ4000
,
Norman
RJ
,
Strauss 3-й
JF
,
Spielman
RS
,
Dunaif
A
1999
Тридцать семь генов-кандидатов на синдром поликистозной связи являются сильными доказательствами поликистозного синдрома с фоллистатином
.
Proc Натл Акад Молекулярно-генетические основы функционального гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников
.
Endocr Ред.
26
:
251
—
282
36
Баркер
DJP
1994
Программирование ребенка
.
В: Матери, младенцы и болезни в более зрелом возрасте. Лондон: BMJ;
14
—
36
37
Holemans
K
,
Aerts
L
,
Van Assche
FA
1998
Модели задержки роста плода и долгосрочные последствия роста плода
у животных
.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
81
:
149
—
156
38
Чернитчин
AN
,
Чернитчин
NN
,
000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000
000
000
000
000
000 Soto
J
1999
Отпечаток: перинатальные воздействия вызывают развитие заболеваний в зрелом возрасте
.
Acta Biol Hung
50
:
425
—
440
39
Rhind
SM
,
Rae
MT
,
Brooks
AN
2001 Влияние факторов окружающей среды и окружающей среды Программирование репродуктивной оси плода
.
Репродукция
122
:
205
—
214
40
Eisner
JR
,
Dumesic
DA
,
Kemnitz
JW
,
Abbott7 Пренатальный избыток андрогенов определяет дифференциальные нарушения секреции и действия инсулина у взрослых самок макак-резусов
.
J Clin Endocrinol Metab
85
:
1206
—
1210
41
Rosser Jr
JC
,
Noyan
EL
,
Herman
BS
хирургическое лечение ожирения 2003 : личная перспектива
.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A
13
:
207
—
213
42
Manikkam
M
,
Crespi
EJ
,
Doop
000 DD4000
000 DD4000 DD4000
000 DD4000 Lee
JS
,
Yu
S
,
Brown
MB
,
Foster
DL
,
Padmanabhan
V
2004
Избыточный рост плода приводит к пренатальному программированию. послеродовой догоняющий рост овец
.
Эндокринология
145
:
790
—
798
43
Рекабаррен
SE
,
Падманабхан
V
,
Коднер
E
000
Du
,
Codner
,
Vidal
M
,
Foster
DL
,
Sir-Petermann
T
2005
Последствия изменения чувствительности к инсулину у самок, пренатально получавших тестостерон
, для постнатального развития.
Am J Physiol Endocrinol Metab
289
:
801
—
806
44
Recabarren
SE
,
Sir-Petermann
T
,
Лобос
A
Rojas-Garcia
PP
,
Reyes
V
2005
Ответ на лейпролид, агонист гонадотропин-высвобождающего гормона, у неполовозрелых овец, андрогенизированных в утробе матери
.
Biol Res
38
:
235
—
244
45
Abbott
DH
,
Dumesic
DA
,
Franks
S
полициклического происхождения: синдром развития o0007
2002
Гипотеза
.
J Эндокринол
174
:
1
—
1745
46
Steckler
T
,
Wang
J
,
Bartol
FF
000
000
000
000
000
000
000 SK
000
000
2005
Планирование плода: пренатальное лечение тестостероном вызывает задержку внутриутробного развития, снижает резерв яичников и увеличивает рекрутирование фолликулов яичников
.
Эндокринология
146
:
3185
—
3193
47
Сир-Петерманн
T
,
Maliqueo
M
,
Angel
B
,
000
Laravo 9000 HE40004-Laravo
F
,
Recabarren
SE
2002
Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия для пренатальной андрогенизации
.
Hum Reprod
17
:
2573
—
2579
48
Vendola
KA
,
Zhou
J
,
Adesanya
OO 9000 9000
000
000
000 CA Weil
1998
Андрогены стимулируют ранние стадии роста фолликулов в яичниках приматов
.
J Clin Invest
101
:
2622
—
2629
49
Jonard
S
,
Dewailly
D
2004
Избыток фолликулов, поликистоз яичников, поликистоз яичников может быть основным виновником остановки фолликулов
.
Обновление Hum Reprod
10
:
107
—
117
50
Stubbs
S
,
Hardy
K
,
Da Silva-Buttkus
P
Уэббер
L
,
Flanagan
A
,
Themmen
A
,
Visser
J
,
Groome
N
,
Franks
Multilin
S
гормон антибиотик экспрессия снижается на начальных стадиях развития фолликулов в поликистозных яичниках человека
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
5536
—
5543
51
Durlinger
A
,
Kramer
P
,
Karels
B
,
0007
J
,
Grootegoed
JA
,
Themmen
A
1999
Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мыши
.
Эндокринология
140
:
5789
—
5796
52
Laven
JS
,
Imani
B
,
Eijkemans
MJau
,
000 JS
,
de
000 JS
,
de
2001
Отсутствует биологически значимая связь между концентрацией сывороточного ингибина B и характеристиками синдрома поликистозных яичников при нормогонадотропном ановуляторном бесплодии
.
Hum Reprod
16
:
1359
—
1364
53
Fanchin
R
,
Schonauer
LM
,
Righini
C
Man
Guibour
,
Taieb
J
2003
Сывороточный антимюллеров гормон в большей степени связан с фолликулярным статусом яичников, чем сывороточный ингибин B, эстрадиол, ФСГ и ЛГ на 3 день
.
Hum Reprod
18
:
323
—
327
54
Фостер
CM
,
Olton
PR
,
Racine
MS
000,
Padhan4000
000
2004
Половые различия в ФСГ-регуляторных пептидах у мальчиков и девочек пубертатного возраста и эффекты лечения половыми стероидами
.
Hum Reprod
19
:
1668
—
1676
55
Lee
MM
,
Donahoe
PK
,
Silverman
BL
,
Hasegawa 9000
Hasegawa 9000
,
Gustafson
ML
,
Chang
YC
,
MacLaughlin
DT
1997
Измерение содержания вещества, ингибирующего корюллерин, в сыворотке крови у детей с непальпируемыми гонадными железами.
N Engl J Med
336
:
1480
—
1486
Авторские права © 2006 Общество эндокринологов
Повышенные концентрации анти-мюллерова гормона в сыворотке крови у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников в препубертатном возрасте | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
3″ data-legacy-id=»s01″> Объекты и методы
0″ data-legacy-id=»s03″> Протокол исследования
Все девочки были госпитализированы вместе с матерями в педиатрическое отделение Клинического исследовательского центра примерно в 08:30. Мы провели полное физическое обследование каждой девочки, включая антропометрические измерения.Девочки исключались, если наблюдались признаки генетического нарушения или пубертатного развития. У новорожденных девочек обеих групп при рождении регистрировали вес, длину и окружность головы. Вес и длина были преобразованы в SD-баллы (SDS) с использованием нормативных данных Чили для новорожденных (22) с поправкой на различия в гестационном возрасте и поле. SDS рассчитывали по формуле SDS = (x — среднее) / SD процентиль). Для девочек препубертатного возраста (4–7 лет) обеих групп антропометрические данные о рождении были получены ретроспективно из истории болезни.
Образец натощак (3 мл) был получен путем венепункции антекубитальной вены. Циркулирующие концентрации гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, эстрадиола, 17-ОН-прогестерона (17-ОНР), SHBG, ингибина B и AMH определяли с помощью специальных анализов.
7″ data-legacy-id=»s05″> Статистическая оценка
Данные были нормально распределены и выражались в виде средних значений и SD.Различия между группами оценивали с помощью теста Стьюдента t . Корреляция между непрерывными переменными оценивалась с помощью регрессионного анализа Спирмена. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения «Статистический пакет для социальных наук» (SPSS 10.0). Значение P <0,05 считалось статистически значимым.
8″ data-legacy-id=»s07″> Обсуждение
Настоящее исследование показывает, что уровни АМГ повышены у дочерей женщин с СПКЯ в препубертатном возрасте, что позволяет предположить, что у этих девочек может быть увеличен пул преантральных фолликулов яичников.АМГ синтезируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов (25, 26). Таким образом, повышенные уровни АМГ в сыворотке крови, наблюдаемые у дочерей препубертатного возраста женщин с СПКЯ, предполагают, что пул фолликулов яичников увеличивается с раннего возраста у этих девочек и остается повышенным в детстве (4-7 лет), в то время как ось гонад находится относительно спокойный.
В этом исследовании мы выбрали только младенцев, соответствующих гестационному возрасту, рожденных с СПКЯ, и контрольных матерей, чтобы избежать возможного влияния размера плода на функцию гонад.Была предложена связь между уменьшением размера плода и СПКЯ (27, 28). Кроме того, недавно мы продемонстрировали, что у матерей с СПКЯ значительно выше распространенность новорожденных с малым для гестационного возраста возрастом (29).
В раннем младенчестве дочери женщин с СПКЯ демонстрировали нормальный профиль гонад гипофиза (30, 31), за исключением того факта, что уровни АМГ в сыворотке были повышены. Вероятно, что обнаружение повышенной концентрации АМГ у новорожденных женского пола от матерей с СПКЯ в возрасте 2–3 месяцев отражает увеличение пула фолликулов яичников (32), которое уже присутствует во время внутриутробной жизни.Это явление можно объяснить генетическими факторами или факторами окружающей среды. Было высказано предположение, что СПКЯ может иметь генетическую этиологию (33), и были предложены многочисленные гены-кандидаты (34). Однако, учитывая большое количество генетических вариантов, обнаруженных в связи с этим синдромом, недавно было высказано предположение, что СПКЯ является сложным мультигенным признаком, подверженным влиянию окружающей среды, которое может играть важную роль в выражении гиперандрогенного фенотипа (35). Кроме того, было высказано предположение, что эндокринная, пищевая и метаболическая среда плода может иметь программный эффект, который может сохраняться во взрослой жизни (36–39).Недавно было установлено, что пренатальное воздействие андрогенов у самок, рожденных от андрогенизированных матерей овец или обезьян, связано с задержкой роста, бесплодием, ожирением и инсулинорезистентностью во взрослом возрасте, хотя некоторые из этих характеристик могли уже проявиться на ранних этапах внематочной жизни. (40–44). Более того, пренатальное воздействие андрогенов у макак-резусов и овец вызывает эндокринные изменения, аналогичные СПКЯ (45, 46).
Недавно мы продемонстрировали, что у женщин с СПКЯ наблюдается значительное увеличение концентрации андрогенов во время беременности, что может стать потенциальным источником андрогенов для плода (47).Следовательно, возможно, что высокие уровни андрогенов, наблюдаемые у беременных женщин с СПКЯ, могут влиять на физиологию плода, приводя к изменениям морфологии и функции яичников, как описано в экспериментальных моделях. Данные, полученные на макаках-резус, убедительно свидетельствуют о том, что андрогены внутри яичника способствуют пролиферации клеток гранулезы и ингибируют апоптоз, особенно в небольших фолликулах, клетки гранулезы которых богаты рецепторами андрогенов (48). Соответственно, поликистоз яичников характеризуется избыточным количеством растущих фолликулов размером до 2–5 мм (преантральные и малые антральные фолликулы) (1).Основываясь на этих наблюдениях, Jonard и Dewailly (49) постулируют, что фолликулярная дисфункция при СПКЯ является двукратной, с двумя взаимосвязанными аномалиями. Во-первых, внутриовариальная гиперандрогения может способствовать раннему росту фолликулов, что приводит к увеличению количества фолликулов размером от 2 до 5 мм. Во-вторых, связанное с этим чрезмерное количество растущих фолликулов может ингибировать процесс отбора, предположительно за счет взаимодействия фолликул-фолликул с участием продуктов гранулезных клеток, таких как AMH. Недавно Stubbs et al. (50) показали, что АМГ экспрессируется в примордиальных и переходных фолликулах.Однако у пациентов с СПКЯ наблюдалась более низкая экспрессия АМГ. Эти авторы предполагают, что относительный дефицит AMH приводит к усиленному рекрутированию примордиальных фолликулов, что согласуется с представлением о том, что AMH ингибирует рекрутирование примордиальных фолликулов в пул растущих фолликулов (51). Как следствие, будет присутствовать больше растущих фолликулов, что приведет к повышению уровня АМГ в сыворотке. По нашим данным, эти нарушения могут присутствовать на ранних этапах послеродовой жизни.
Наличие повышенных концентраций АМГ в сыворотке у дочерей женщин с СПКЯ в детстве, в то время, когда ось гонад относительно неподвижна, а другие гормональные маркеры функции яичников, такие как эстрадиол и ингибин В, очень низкие, предполагает, что можно использовать АМГ. как ранний маркер развития фолликулов яичников. Это предположение согласуется с предыдущими исследованиями взрослых женщин с СПКЯ. Согласно исследованию Laven et al. (52), ингибин B был повышен только в 20% случаев СПКЯ, а недавнее исследование Fanchin et al. (53) продемонстрировали, что уровни AMH в сыворотке лучше коррелировали с количеством фолликулов, чем ингибин B, эстрадиол, FSH и LH в цикле d 3.
Уровни FSH были ниже у наших девочек с СПКЯ в детстве по сравнению с контрольной группой, но уровни ингибина B были ниже. были похожи в обеих группах. Если предположить, что уровни АМГ отражают массу фолликулов, более низкие уровни ФСГ в группе СПКЯ могут косвенно отражать влияние других регулирующих ФСГ пептидов фолликулярного происхождения на уровни ФСГ (54). Мы не обнаружили более низких уровней ФСГ в группе СПКЯ по сравнению с контрольной группой в младенчестве.Однако настоящее исследование не было разработано для выявления различий в концентрациях ФСГ, поэтому статистическая мощность этого наблюдения невысока.
У детей определение АМГ использовалось для исследования развития и дифференциации гонад (23, 55). Насколько нам известно, это первое исследование сывороточных концентраций АМГ в когорте дочерей женщин с СПКЯ препубертатного возраста. Наше исследование показывает, что у этих девочек концентрация АМГ в сыворотке повышена, что позволяет предположить, что они могут свидетельствовать об изменении развития фолликулов в младенчестве и детстве.Необходимы проспективные исследования, чтобы установить клиническое значение повышенного уровня АМГ в препубертатном периоде у этих девочек и его возможную связь с последующим развитием СПКЯ.
0″> Сокращения:
AMH,
Антимюллеров гормон;
BMI,
CG,
девочек, рожденных от контрольных матерей;
17-OHP,
СПКЯ,
синдром поликистозных яичников;
PCOSG,
девочек, рожденных от матерей с PCOS;
SDS,
1
Hughesdon
PE
1982
Морфология и морфогенез яичника Штейна Левенталя и так называемого «гипертекоза»
.
Obstet Gynecol Surv
37
:
59
—
77
2
Джонард
S
,
Роберт
Y
,
Cortet-Rudelli
C
,
C
,
Dewailly
D
2003
Ультразвуковое исследование поликистозных яичников: стоит ли считать фолликулы?
Hum Reprod
18
:
598
—
603
3
Уэббер
LJ
,
Stubbs
S
,
Stark
J
9000
0004
Grew
0004 Tara R
,
Hardy
K
,
Franks
S
2003
Формирование и раннее развитие фолликулов в поликистозном яичнике
.
Lancet
362
:
1017
—
1021
4
Josso
N
,
di Clemente
N
1999
TGF-βadal члены семьи 9000 и гонщики.
Trends Endocrinol Metab
10
:
216
—
222
5
Lee
MM
,
Donahoe
PK
1993
Гормон, ингибирующий действие
: вещество, подавляющее муллериан 7.
Endocr Ред.
14
:
152
—
164
6
Josso
N
,
Cate
RL
,
Picard
JY
,
Vigier
Vigier
N
,
Wilson
C
,
Imbeaud
S
,
Pepinsky
RB
,
Guerrier
D
,
Boussin
L
—
Lgeuse
Legeuse
D
1993
Антимюллеров гормон: фактор Йоста
.
Недавнее исследование Prog Horm Res
48
:
1
—
59
7
Josso
N
,
Lamarre
I
,
Picard
JY
000
,
Berta
N
,
Morichon
N
,
Peschanski
M
,
Jeny
R
1993
Антимуллеров гормон в раннем развитии человека
.
Early Hum Dev
33
:
91
—
99
8
Rajpert-De Meyts
E
,
Jorgensen
N
,
Graem
N
Muller
Cate
R
,
Skakkebaek
N
1999
Экспрессия антимюллерова гормона во время нормального и патологического развития гонад: связь с дифференцировкой клеток Сертоли и гранулезы
.
J Clin Endocrinol Metab
84
:
3836
—
3844
9
Cook
CL
,
Siow
Y
,
Taylor
S
000
000
Fall4000
Уровни веществ, подавляющих коровьего мюллера в сыворотке крови во время нормальных менструальных циклов
.
Fertil Steril
73
:
859
—
861
10
Weenen
C
,
Laven
JS
,
Von Bergh
AR 9000field
Cran000 NP
,
Visser
JA
,
Kramer
P
,
Fauser
BC
,
Themmen
AP
2004
Анти-мюллерова гормональная исходная экспрессия яичников: потенциальная картина потенциальной экспрессии яичников у человека и циклический набор фолликулов
.
Mol Hum Reprod
10
:
77
—
83
11
Pigny
P
,
Merlen
E
,
Robert
Y
,
Cortet-Rude4
C
,
Jonard
S
,
Dewailly
D
2003
Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с задержкой фолликулов яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
88
:
5957
—
5962
12
Laven
JS
,
Mulders
A
,
Visser
J
F
,
Fauser
B
2004
Концентрации антимуллеровых гормонов в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста
.
J Clin Endocrinol Metab
89
:
318
—
323
13
Piltonen
T
,
Morin-Papunen
L
,
Koivunen
R4
Ruokonen
A
,
Tapanainen
JS
2005
Уровни антимюллерова гормона в сыворотке остаются высокими до позднего репродуктивного возраста и снижаются во время терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников
.
Hum Reprod
20
:
1820
—
1826
14
Роттердамский ESHRE / ASRM Consensus Workshop Group
2003
Пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом яичников (СПКЯ)
.
Hum Reprod
19
:
41
—
47
15
Cooper
HE
,
Spellacy
WN
,
Prem
KA
,
000
000 Cohen
Факторы синдрома Штейна-Левенталя
.
Am J Obstet Gynecol
100
:
371
—
387
16
Givens
JR
1988
Семейная поликистозная болезнь яичников
.
Endocrinol Metab Clin North Am
17
:
771
—
783
17
Ферриман
D
,
Purdie
AW
1979
Возможная наследственность полицикоза и наследственность Облысение
.
Clin Endocrinol (Oxf)
11
:
291
–
300
18
Гаага
WM
,
Adams
J
,
Reeders
ST
,
P
HS
1988
Семейный поликистоз яичников: генетическое заболевание?
Clin Endocrinol (Oxf)
29
:
593
—
605
19
Lunde
O
,
Magnus
P
,
Sandvik
1989
Семейная кластеризация при синдроме поликистозных яичников
.
Gynecol Obstet Invest
28
:
23
—
30
20
Zawadzki
JK
,
Dunaif
A
1992
Диагностические критерии полиоваристического синдрома
В: Hershmann JM, ed. Актуальные вопросы эндокринологии и обмена веществ. Бостон: Блэквелл;
377
—
384
21
Адамс
J
,
Polson
DW
,
Franks
S
1986
Распространенность поликистоза яичников у женщин и 9000 случаев поликистоза яичников.
Br Med J
293
:
355
—
359
22
Juez
G
,
Lucero
E
,
Ventura-Junca
P
00040004 G
0004,
Tap
JL
,
Winter
A
1989
[Внутриутробное развитие новорожденных из среднего класса в Чили]
.
Rev Chil Pediatr
60
:
198
–202 (испанский) 23
Rey
RA
,
Codner
E
,
Iniguez
G
,
Bedecarras
Bedecarras
R
,
Okuma
C
,
Gottlieb
S
,
Bergada
I
,
Campo
SM
,
Cassorla
FG
Испытание с низким уровнем риска
Функции клеток Лейдига у мальчиков с изолированной гипоспадией
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
6035
—
6040
24
Maliqueo
M
,
Atwater
I
,
Lahsen
R
,
vo Angel
B
,
Sir-Petermann
T
2003
Концентрация проинсулина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: маркер дисфункции β-клеток?
Hum Reprod
18
:
2683
—
2688
25
Visser
J
,
Jong
F
,
Laven
J
,
Антимюллеров гормон: новый маркер функции яичников
.
Репродукция
131
:
1
—
9
26
Дурлингер
AL
,
Visser
JA
,
Themmen
AP
2002 9000 Роль регулирования: -Муллеров гормон
.
Репродукция
124
:
601
—
609
27
Ибаньес
L
,
Potau
N
,
Francois
I
,
de Zegocherious pubarche, гиперинсулинизм и гиперандрогенизм яичников у девочек: связь с замедлением роста плода
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
3558
—
3562
28
Ibañez
L
,
Potau
N
,
Ferrer
A
000
000
,
Marcos
MV
,
De Zegher
F
2002
ановуляция у девочек подросткового возраста, не страдающих ожирением, с эуменореей, малолетними для гестационного возраста: сенсибилизация к инсулину вызывает овуляцию, увеличивает мышечную массу и снижает избыточный абдоминальный жир, дисфункцию субклиническая гиперандрогения
.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
5702
—
5705
29
Sir-Petermann
T
,
Hitchsfeld
C
,
Cod7
Maliqueo
M Echiburu
B
,
Gazitua
R
,
Recabarren
S
,
Cassorla
F
2005
Масса тела при рождении у потомков матерей с синдромом поликистоза яичников
.
Hum Reprod
20
:
2122
—
2126
30
Андерссон
AM
,
Toppari
J
,
Haavisto
AM
9000
000 Sime4 Petersen
,
Simell
O
,
Skakkebaek
NE
1998
Продольные профили репродуктивных гормонов у младенцев: пиковые уровни ингибина B у мальчиков грудного возраста превышают уровни у взрослых мужчин
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
675
—
681
31
Quigley
CA
2002
Постнатальный выброс гонадотропинов и половых стероидов: инсайты о синдроме андрогенной 70007.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
24
—
28
32
Pigny
P
,
Jonard
S
,
Robert
Y
,
Сывороточный антимюллеров гормон как заменитель количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
91
:
941
—
945
33
Franks
S
,
Gharani
N
,
Waterworth
D
000
D
,
Williamson
R
,
McCarthy
M
1997
Генетическая основа синдрома поликистозных яичников
.
Hum Reprod
12
:
2641
—
2648
34
Урбанек
M
,
Legro
RS
,
Driscoll
DA
,
DAZZ4000
DAZZ4000
,
Norman
RJ
,
Strauss 3-й
JF
,
Spielman
RS
,
Dunaif
A
1999
Тридцать семь генов-кандидатов на синдром поликистозной связи являются сильными доказательствами поликистозного синдрома с фоллистатином
.
Proc Натл Акад Молекулярно-генетические основы функционального гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников
.
Endocr Ред.
26
:
251
—
282
36
Баркер
DJP
1994
Программирование ребенка
.
В: Матери, младенцы и болезни в более зрелом возрасте. Лондон: BMJ;
14
—
36
37
Holemans
K
,
Aerts
L
,
Van Assche
FA
1998
Модели задержки роста плода и долгосрочные последствия роста плода
у животных
.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
81
:
149
—
156
38
Чернитчин
AN
,
Чернитчин
NN
,
000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000
000
000
000
000
000 Soto
J
1999
Отпечаток: перинатальные воздействия вызывают развитие заболеваний в зрелом возрасте
.
Acta Biol Hung
50
:
425
—
440
39
Rhind
SM
,
Rae
MT
,
Brooks
AN
2001 Влияние факторов окружающей среды и окружающей среды Программирование репродуктивной оси плода
.
Репродукция
122
:
205
—
214
40
Eisner
JR
,
Dumesic
DA
,
Kemnitz
JW
,
Abbott7 Пренатальный избыток андрогенов определяет дифференциальные нарушения секреции и действия инсулина у взрослых самок макак-резусов
.
J Clin Endocrinol Metab
85
:
1206
—
1210
41
Rosser Jr
JC
,
Noyan
EL
,
Herman
BS
хирургическое лечение ожирения 2003 : личная перспектива
.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A
13
:
207
—
213
42
Manikkam
M
,
Crespi
EJ
,
Doop
000 DD4000
000 DD4000 DD4000
000 DD4000 Lee
JS
,
Yu
S
,
Brown
MB
,
Foster
DL
,
Padmanabhan
V
2004
Избыточный рост плода приводит к пренатальному программированию. послеродовой догоняющий рост овец
.
Эндокринология
145
:
790
—
798
43
Рекабаррен
SE
,
Падманабхан
V
,
Коднер
E
000
Du
,
Codner
,
Vidal
M
,
Foster
DL
,
Sir-Petermann
T
2005
Последствия изменения чувствительности к инсулину у самок, пренатально получавших тестостерон
, для постнатального развития.
Am J Physiol Endocrinol Metab
289
:
801
—
806
44
Recabarren
SE
,
Sir-Petermann
T
,
Лобос
A
Rojas-Garcia
PP
,
Reyes
V
2005
Ответ на лейпролид, агонист гонадотропин-высвобождающего гормона, у неполовозрелых овец, андрогенизированных в утробе матери
.
Biol Res
38
:
235
—
244
45
Abbott
DH
,
Dumesic
DA
,
Franks
S
полициклического происхождения: синдром развития o0007
2002
Гипотеза
.
J Эндокринол
174
:
1
—
1745
46
Steckler
T
,
Wang
J
,
Bartol
FF
000
000
000
000
000
000
000 SK
000
000
2005
Планирование плода: пренатальное лечение тестостероном вызывает задержку внутриутробного развития, снижает резерв яичников и увеличивает рекрутирование фолликулов яичников
.
Эндокринология
146
:
3185
—
3193
47
Сир-Петерманн
T
,
Maliqueo
M
,
Angel
B
,
000
Laravo 9000 HE40004-Laravo
F
,
Recabarren
SE
2002
Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия для пренатальной андрогенизации
.
Hum Reprod
17
:
2573
—
2579
48
Vendola
KA
,
Zhou
J
,
Adesanya
OO 9000 9000
000
000
000 CA Weil
1998
Андрогены стимулируют ранние стадии роста фолликулов в яичниках приматов
.
J Clin Invest
101
:
2622
—
2629
49
Jonard
S
,
Dewailly
D
2004
Избыток фолликулов, поликистоз яичников, поликистоз яичников может быть основным виновником остановки фолликулов
.
Обновление Hum Reprod
10
:
107
—
117
50
Stubbs
S
,
Hardy
K
,
Da Silva-Buttkus
P
Уэббер
L
,
Flanagan
A
,
Themmen
A
,
Visser
J
,
Groome
N
,
Franks
Multilin
S
гормон антибиотик экспрессия снижается на начальных стадиях развития фолликулов в поликистозных яичниках человека
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
5536
—
5543
51
Durlinger
A
,
Kramer
P
,
Karels
B
,
0007
J
,
Grootegoed
JA
,
Themmen
A
1999
Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мыши
.
Эндокринология
140
:
5789
—
5796
52
Laven
JS
,
Imani
B
,
Eijkemans
MJau
,
000 JS
,
de
000 JS
,
de
2001
Отсутствует биологически значимая связь между концентрацией сывороточного ингибина B и характеристиками синдрома поликистозных яичников при нормогонадотропном ановуляторном бесплодии
.
Hum Reprod
16
:
1359
—
1364
53
Fanchin
R
,
Schonauer
LM
,
Righini
C
Man
Guibour
,
Taieb
J
2003
Сывороточный антимюллеров гормон в большей степени связан с фолликулярным статусом яичников, чем сывороточный ингибин B, эстрадиол, ФСГ и ЛГ на 3 день
.
Hum Reprod
18
:
323
—
327
54
Фостер
CM
,
Olton
PR
,
Racine
MS
000,
Padhan4000
000
2004
Половые различия в ФСГ-регуляторных пептидах у мальчиков и девочек пубертатного возраста и эффекты лечения половыми стероидами
.
Hum Reprod
19
:
1668
—
1676
55
Lee
MM
,
Donahoe
PK
,
Silverman
BL
,
Hasegawa 9000
Hasegawa 9000
,
Gustafson
ML
,
Chang
YC
,
MacLaughlin
DT
1997
Измерение содержания вещества, ингибирующего корюллерин, в сыворотке крови у детей с непальпируемыми гонадными железами.
N Engl J Med
336
:
1480
—
1486
Авторские права © 2006 Общество эндокринологов
Повышенные концентрации анти-мюллерова гормона в сыворотке крови у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников в препубертатном возрасте | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
3″ data-legacy-id=»s01″> Объекты и методы
0″ data-legacy-id=»s03″> Протокол исследования
Все девочки были госпитализированы вместе с матерями в педиатрическое отделение Клинического исследовательского центра примерно в 08:30. Мы провели полное физическое обследование каждой девочки, включая антропометрические измерения.Девочки исключались, если наблюдались признаки генетического нарушения или пубертатного развития. У новорожденных девочек обеих групп при рождении регистрировали вес, длину и окружность головы. Вес и длина были преобразованы в SD-баллы (SDS) с использованием нормативных данных Чили для новорожденных (22) с поправкой на различия в гестационном возрасте и поле. SDS рассчитывали по формуле SDS = (x — среднее) / SD процентиль). Для девочек препубертатного возраста (4–7 лет) обеих групп антропометрические данные о рождении были получены ретроспективно из истории болезни.
Образец натощак (3 мл) был получен путем венепункции антекубитальной вены. Циркулирующие концентрации гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, эстрадиола, 17-ОН-прогестерона (17-ОНР), SHBG, ингибина B и AMH определяли с помощью специальных анализов.
7″ data-legacy-id=»s05″> Статистическая оценка
Данные были нормально распределены и выражались в виде средних значений и SD.Различия между группами оценивали с помощью теста Стьюдента t . Корреляция между непрерывными переменными оценивалась с помощью регрессионного анализа Спирмена. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения «Статистический пакет для социальных наук» (SPSS 10.0). Значение P <0,05 считалось статистически значимым.
8″ data-legacy-id=»s07″> Обсуждение
Настоящее исследование показывает, что уровни АМГ повышены у дочерей женщин с СПКЯ в препубертатном возрасте, что позволяет предположить, что у этих девочек может быть увеличен пул преантральных фолликулов яичников.АМГ синтезируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов (25, 26). Таким образом, повышенные уровни АМГ в сыворотке крови, наблюдаемые у дочерей препубертатного возраста женщин с СПКЯ, предполагают, что пул фолликулов яичников увеличивается с раннего возраста у этих девочек и остается повышенным в детстве (4-7 лет), в то время как ось гонад находится относительно спокойный.
В этом исследовании мы выбрали только младенцев, соответствующих гестационному возрасту, рожденных с СПКЯ, и контрольных матерей, чтобы избежать возможного влияния размера плода на функцию гонад.Была предложена связь между уменьшением размера плода и СПКЯ (27, 28). Кроме того, недавно мы продемонстрировали, что у матерей с СПКЯ значительно выше распространенность новорожденных с малым для гестационного возраста возрастом (29).
В раннем младенчестве дочери женщин с СПКЯ демонстрировали нормальный профиль гонад гипофиза (30, 31), за исключением того факта, что уровни АМГ в сыворотке были повышены. Вероятно, что обнаружение повышенной концентрации АМГ у новорожденных женского пола от матерей с СПКЯ в возрасте 2–3 месяцев отражает увеличение пула фолликулов яичников (32), которое уже присутствует во время внутриутробной жизни.Это явление можно объяснить генетическими факторами или факторами окружающей среды. Было высказано предположение, что СПКЯ может иметь генетическую этиологию (33), и были предложены многочисленные гены-кандидаты (34). Однако, учитывая большое количество генетических вариантов, обнаруженных в связи с этим синдромом, недавно было высказано предположение, что СПКЯ является сложным мультигенным признаком, подверженным влиянию окружающей среды, которое может играть важную роль в выражении гиперандрогенного фенотипа (35). Кроме того, было высказано предположение, что эндокринная, пищевая и метаболическая среда плода может иметь программный эффект, который может сохраняться во взрослой жизни (36–39).Недавно было установлено, что пренатальное воздействие андрогенов у самок, рожденных от андрогенизированных матерей овец или обезьян, связано с задержкой роста, бесплодием, ожирением и инсулинорезистентностью во взрослом возрасте, хотя некоторые из этих характеристик могли уже проявиться на ранних этапах внематочной жизни. (40–44). Более того, пренатальное воздействие андрогенов у макак-резусов и овец вызывает эндокринные изменения, аналогичные СПКЯ (45, 46).
Недавно мы продемонстрировали, что у женщин с СПКЯ наблюдается значительное увеличение концентрации андрогенов во время беременности, что может стать потенциальным источником андрогенов для плода (47).Следовательно, возможно, что высокие уровни андрогенов, наблюдаемые у беременных женщин с СПКЯ, могут влиять на физиологию плода, приводя к изменениям морфологии и функции яичников, как описано в экспериментальных моделях. Данные, полученные на макаках-резус, убедительно свидетельствуют о том, что андрогены внутри яичника способствуют пролиферации клеток гранулезы и ингибируют апоптоз, особенно в небольших фолликулах, клетки гранулезы которых богаты рецепторами андрогенов (48). Соответственно, поликистоз яичников характеризуется избыточным количеством растущих фолликулов размером до 2–5 мм (преантральные и малые антральные фолликулы) (1).Основываясь на этих наблюдениях, Jonard и Dewailly (49) постулируют, что фолликулярная дисфункция при СПКЯ является двукратной, с двумя взаимосвязанными аномалиями. Во-первых, внутриовариальная гиперандрогения может способствовать раннему росту фолликулов, что приводит к увеличению количества фолликулов размером от 2 до 5 мм. Во-вторых, связанное с этим чрезмерное количество растущих фолликулов может ингибировать процесс отбора, предположительно за счет взаимодействия фолликул-фолликул с участием продуктов гранулезных клеток, таких как AMH. Недавно Stubbs et al. (50) показали, что АМГ экспрессируется в примордиальных и переходных фолликулах.Однако у пациентов с СПКЯ наблюдалась более низкая экспрессия АМГ. Эти авторы предполагают, что относительный дефицит AMH приводит к усиленному рекрутированию примордиальных фолликулов, что согласуется с представлением о том, что AMH ингибирует рекрутирование примордиальных фолликулов в пул растущих фолликулов (51). Как следствие, будет присутствовать больше растущих фолликулов, что приведет к повышению уровня АМГ в сыворотке. По нашим данным, эти нарушения могут присутствовать на ранних этапах послеродовой жизни.
Наличие повышенных концентраций АМГ в сыворотке у дочерей женщин с СПКЯ в детстве, в то время, когда ось гонад относительно неподвижна, а другие гормональные маркеры функции яичников, такие как эстрадиол и ингибин В, очень низкие, предполагает, что можно использовать АМГ. как ранний маркер развития фолликулов яичников. Это предположение согласуется с предыдущими исследованиями взрослых женщин с СПКЯ. Согласно исследованию Laven et al. (52), ингибин B был повышен только в 20% случаев СПКЯ, а недавнее исследование Fanchin et al. (53) продемонстрировали, что уровни AMH в сыворотке лучше коррелировали с количеством фолликулов, чем ингибин B, эстрадиол, FSH и LH в цикле d 3.
Уровни FSH были ниже у наших девочек с СПКЯ в детстве по сравнению с контрольной группой, но уровни ингибина B были ниже. были похожи в обеих группах. Если предположить, что уровни АМГ отражают массу фолликулов, более низкие уровни ФСГ в группе СПКЯ могут косвенно отражать влияние других регулирующих ФСГ пептидов фолликулярного происхождения на уровни ФСГ (54). Мы не обнаружили более низких уровней ФСГ в группе СПКЯ по сравнению с контрольной группой в младенчестве.Однако настоящее исследование не было разработано для выявления различий в концентрациях ФСГ, поэтому статистическая мощность этого наблюдения невысока.
У детей определение АМГ использовалось для исследования развития и дифференциации гонад (23, 55). Насколько нам известно, это первое исследование сывороточных концентраций АМГ в когорте дочерей женщин с СПКЯ препубертатного возраста. Наше исследование показывает, что у этих девочек концентрация АМГ в сыворотке повышена, что позволяет предположить, что они могут свидетельствовать об изменении развития фолликулов в младенчестве и детстве.Необходимы проспективные исследования, чтобы установить клиническое значение повышенного уровня АМГ в препубертатном периоде у этих девочек и его возможную связь с последующим развитием СПКЯ.
0″> Сокращения:
AMH,
Антимюллеров гормон;
BMI,
CG,
девочек, рожденных от контрольных матерей;
17-OHP,
СПКЯ,
синдром поликистозных яичников;
PCOSG,
девочек, рожденных от матерей с PCOS;
SDS,
1
Hughesdon
PE
1982
Морфология и морфогенез яичника Штейна Левенталя и так называемого «гипертекоза»
.
Obstet Gynecol Surv
37
:
59
—
77
2
Джонард
S
,
Роберт
Y
,
Cortet-Rudelli
C
,
C
,
Dewailly
D
2003
Ультразвуковое исследование поликистозных яичников: стоит ли считать фолликулы?
Hum Reprod
18
:
598
—
603
3
Уэббер
LJ
,
Stubbs
S
,
Stark
J
9000
0004
Grew
0004 Tara R
,
Hardy
K
,
Franks
S
2003
Формирование и раннее развитие фолликулов в поликистозном яичнике
.
Lancet
362
:
1017
—
1021
4
Josso
N
,
di Clemente
N
1999
TGF-βadal члены семьи 9000 и гонщики.
Trends Endocrinol Metab
10
:
216
—
222
5
Lee
MM
,
Donahoe
PK
1993
Гормон, ингибирующий действие
: вещество, подавляющее муллериан 7.
Endocr Ред.
14
:
152
—
164
6
Josso
N
,
Cate
RL
,
Picard
JY
,
Vigier
Vigier
N
,
Wilson
C
,
Imbeaud
S
,
Pepinsky
RB
,
Guerrier
D
,
Boussin
L
—
Lgeuse
Legeuse
D
1993
Антимюллеров гормон: фактор Йоста
.
Недавнее исследование Prog Horm Res
48
:
1
—
59
7
Josso
N
,
Lamarre
I
,
Picard
JY
000
,
Berta
N
,
Morichon
N
,
Peschanski
M
,
Jeny
R
1993
Антимуллеров гормон в раннем развитии человека
.
Early Hum Dev
33
:
91
—
99
8
Rajpert-De Meyts
E
,
Jorgensen
N
,
Graem
N
Muller
Cate
R
,
Skakkebaek
N
1999
Экспрессия антимюллерова гормона во время нормального и патологического развития гонад: связь с дифференцировкой клеток Сертоли и гранулезы
.
J Clin Endocrinol Metab
84
:
3836
—
3844
9
Cook
CL
,
Siow
Y
,
Taylor
S
000
000
Fall4000
Уровни веществ, подавляющих коровьего мюллера в сыворотке крови во время нормальных менструальных циклов
.
Fertil Steril
73
:
859
—
861
10
Weenen
C
,
Laven
JS
,
Von Bergh
AR 9000field
Cran000 NP
,
Visser
JA
,
Kramer
P
,
Fauser
BC
,
Themmen
AP
2004
Анти-мюллерова гормональная исходная экспрессия яичников: потенциальная картина потенциальной экспрессии яичников у человека и циклический набор фолликулов
.
Mol Hum Reprod
10
:
77
—
83
11
Pigny
P
,
Merlen
E
,
Robert
Y
,
Cortet-Rude4
C
,
Jonard
S
,
Dewailly
D
2003
Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с задержкой фолликулов яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
88
:
5957
—
5962
12
Laven
JS
,
Mulders
A
,
Visser
J
F
,
Fauser
B
2004
Концентрации антимуллеровых гормонов в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста
.
J Clin Endocrinol Metab
89
:
318
—
323
13
Piltonen
T
,
Morin-Papunen
L
,
Koivunen
R4
Ruokonen
A
,
Tapanainen
JS
2005
Уровни антимюллерова гормона в сыворотке остаются высокими до позднего репродуктивного возраста и снижаются во время терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников
.
Hum Reprod
20
:
1820
—
1826
14
Роттердамский ESHRE / ASRM Consensus Workshop Group
2003
Пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом яичников (СПКЯ)
.
Hum Reprod
19
:
41
—
47
15
Cooper
HE
,
Spellacy
WN
,
Prem
KA
,
000
000 Cohen
Факторы синдрома Штейна-Левенталя
.
Am J Obstet Gynecol
100
:
371
—
387
16
Givens
JR
1988
Семейная поликистозная болезнь яичников
.
Endocrinol Metab Clin North Am
17
:
771
—
783
17
Ферриман
D
,
Purdie
AW
1979
Возможная наследственность полицикоза и наследственность Облысение
.
Clin Endocrinol (Oxf)
11
:
291
–
300
18
Гаага
WM
,
Adams
J
,
Reeders
ST
,
P
HS
1988
Семейный поликистоз яичников: генетическое заболевание?
Clin Endocrinol (Oxf)
29
:
593
—
605
19
Lunde
O
,
Magnus
P
,
Sandvik
1989
Семейная кластеризация при синдроме поликистозных яичников
.
Gynecol Obstet Invest
28
:
23
—
30
20
Zawadzki
JK
,
Dunaif
A
1992
Диагностические критерии полиоваристического синдрома
В: Hershmann JM, ed. Актуальные вопросы эндокринологии и обмена веществ. Бостон: Блэквелл;
377
—
384
21
Адамс
J
,
Polson
DW
,
Franks
S
1986
Распространенность поликистоза яичников у женщин и 9000 случаев поликистоза яичников.
Br Med J
293
:
355
—
359
22
Juez
G
,
Lucero
E
,
Ventura-Junca
P
00040004 G
0004,
Tap
JL
,
Winter
A
1989
[Внутриутробное развитие новорожденных из среднего класса в Чили]
.
Rev Chil Pediatr
60
:
198
–202 (испанский) 23
Rey
RA
,
Codner
E
,
Iniguez
G
,
Bedecarras
Bedecarras
R
,
Okuma
C
,
Gottlieb
S
,
Bergada
I
,
Campo
SM
,
Cassorla
FG
Испытание с низким уровнем риска
Функции клеток Лейдига у мальчиков с изолированной гипоспадией
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
6035
—
6040
24
Maliqueo
M
,
Atwater
I
,
Lahsen
R
,
vo Angel
B
,
Sir-Petermann
T
2003
Концентрация проинсулина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: маркер дисфункции β-клеток?
Hum Reprod
18
:
2683
—
2688
25
Visser
J
,
Jong
F
,
Laven
J
,
Антимюллеров гормон: новый маркер функции яичников
.
Репродукция
131
:
1
—
9
26
Дурлингер
AL
,
Visser
JA
,
Themmen
AP
2002 9000 Роль регулирования: -Муллеров гормон
.
Репродукция
124
:
601
—
609
27
Ибаньес
L
,
Potau
N
,
Francois
I
,
de Zegocherious pubarche, гиперинсулинизм и гиперандрогенизм яичников у девочек: связь с замедлением роста плода
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
3558
—
3562
28
Ibañez
L
,
Potau
N
,
Ferrer
A
000
000
,
Marcos
MV
,
De Zegher
F
2002
ановуляция у девочек подросткового возраста, не страдающих ожирением, с эуменореей, малолетними для гестационного возраста: сенсибилизация к инсулину вызывает овуляцию, увеличивает мышечную массу и снижает избыточный абдоминальный жир, дисфункцию субклиническая гиперандрогения
.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
5702
—
5705
29
Sir-Petermann
T
,
Hitchsfeld
C
,
Cod7
Maliqueo
M Echiburu
B
,
Gazitua
R
,
Recabarren
S
,
Cassorla
F
2005
Масса тела при рождении у потомков матерей с синдромом поликистоза яичников
.
Hum Reprod
20
:
2122
—
2126
30
Андерссон
AM
,
Toppari
J
,
Haavisto
AM
9000
000 Sime4 Petersen
,
Simell
O
,
Skakkebaek
NE
1998
Продольные профили репродуктивных гормонов у младенцев: пиковые уровни ингибина B у мальчиков грудного возраста превышают уровни у взрослых мужчин
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
675
—
681
31
Quigley
CA
2002
Постнатальный выброс гонадотропинов и половых стероидов: инсайты о синдроме андрогенной 70007.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
24
—
28
32
Pigny
P
,
Jonard
S
,
Robert
Y
,
Сывороточный антимюллеров гормон как заменитель количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
91
:
941
—
945
33
Franks
S
,
Gharani
N
,
Waterworth
D
000
D
,
Williamson
R
,
McCarthy
M
1997
Генетическая основа синдрома поликистозных яичников
.
Hum Reprod
12
:
2641
—
2648
34
Урбанек
M
,
Legro
RS
,
Driscoll
DA
,
DAZZ4000
DAZZ4000
,
Norman
RJ
,
Strauss 3-й
JF
,
Spielman
RS
,
Dunaif
A
1999
Тридцать семь генов-кандидатов на синдром поликистозной связи являются сильными доказательствами поликистозного синдрома с фоллистатином
.
Proc Натл Акад Молекулярно-генетические основы функционального гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников
.
Endocr Ред.
26
:
251
—
282
36
Баркер
DJP
1994
Программирование ребенка
.
В: Матери, младенцы и болезни в более зрелом возрасте. Лондон: BMJ;
14
—
36
37
Holemans
K
,
Aerts
L
,
Van Assche
FA
1998
Модели задержки роста плода и долгосрочные последствия роста плода
у животных
.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
81
:
149
—
156
38
Чернитчин
AN
,
Чернитчин
NN
,
000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000
000
000
000
000
000 Soto
J
1999
Отпечаток: перинатальные воздействия вызывают развитие заболеваний в зрелом возрасте
.
Acta Biol Hung
50
:
425
—
440
39
Rhind
SM
,
Rae
MT
,
Brooks
AN
2001 Влияние факторов окружающей среды и окружающей среды Программирование репродуктивной оси плода
.
Репродукция
122
:
205
—
214
40
Eisner
JR
,
Dumesic
DA
,
Kemnitz
JW
,
Abbott7 Пренатальный избыток андрогенов определяет дифференциальные нарушения секреции и действия инсулина у взрослых самок макак-резусов
.
J Clin Endocrinol Metab
85
:
1206
—
1210
41
Rosser Jr
JC
,
Noyan
EL
,
Herman
BS
хирургическое лечение ожирения 2003 : личная перспектива
.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A
13
:
207
—
213
42
Manikkam
M
,
Crespi
EJ
,
Doop
000 DD4000
000 DD4000 DD4000
000 DD4000 Lee
JS
,
Yu
S
,
Brown
MB
,
Foster
DL
,
Padmanabhan
V
2004
Избыточный рост плода приводит к пренатальному программированию. послеродовой догоняющий рост овец
.
Эндокринология
145
:
790
—
798
43
Рекабаррен
SE
,
Падманабхан
V
,
Коднер
E
000
Du
,
Codner
,
Vidal
M
,
Foster
DL
,
Sir-Petermann
T
2005
Последствия изменения чувствительности к инсулину у самок, пренатально получавших тестостерон
, для постнатального развития.
Am J Physiol Endocrinol Metab
289
:
801
—
806
44
Recabarren
SE
,
Sir-Petermann
T
,
Лобос
A
Rojas-Garcia
PP
,
Reyes
V
2005
Ответ на лейпролид, агонист гонадотропин-высвобождающего гормона, у неполовозрелых овец, андрогенизированных в утробе матери
.
Biol Res
38
:
235
—
244
45
Abbott
DH
,
Dumesic
DA
,
Franks
S
полициклического происхождения: синдром развития o0007
2002
Гипотеза
.
J Эндокринол
174
:
1
—
1745
46
Steckler
T
,
Wang
J
,
Bartol
FF
000
000
000
000
000
000
000 SK
000
000
2005
Планирование плода: пренатальное лечение тестостероном вызывает задержку внутриутробного развития, снижает резерв яичников и увеличивает рекрутирование фолликулов яичников
.
Эндокринология
146
:
3185
—
3193
47
Сир-Петерманн
T
,
Maliqueo
M
,
Angel
B
,
000
Laravo 9000 HE40004-Laravo
F
,
Recabarren
SE
2002
Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия для пренатальной андрогенизации
.
Hum Reprod
17
:
2573
—
2579
48
Vendola
KA
,
Zhou
J
,
Adesanya
OO 9000 9000
000
000
000 CA Weil
1998
Андрогены стимулируют ранние стадии роста фолликулов в яичниках приматов
.
J Clin Invest
101
:
2622
—
2629
49
Jonard
S
,
Dewailly
D
2004
Избыток фолликулов, поликистоз яичников, поликистоз яичников может быть основным виновником остановки фолликулов
.
Обновление Hum Reprod
10
:
107
—
117
50
Stubbs
S
,
Hardy
K
,
Da Silva-Buttkus
P
Уэббер
L
,
Flanagan
A
,
Themmen
A
,
Visser
J
,
Groome
N
,
Franks
Multilin
S
гормон антибиотик экспрессия снижается на начальных стадиях развития фолликулов в поликистозных яичниках человека
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
5536
—
5543
51
Durlinger
A
,
Kramer
P
,
Karels
B
,
0007
J
,
Grootegoed
JA
,
Themmen
A
1999
Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мыши
.
Эндокринология
140
:
5789
—
5796
52
Laven
JS
,
Imani
B
,
Eijkemans
MJau
,
000 JS
,
de
000 JS
,
de
2001
Отсутствует биологически значимая связь между концентрацией сывороточного ингибина B и характеристиками синдрома поликистозных яичников при нормогонадотропном ановуляторном бесплодии
.
Hum Reprod
16
:
1359
—
1364
53
Fanchin
R
,
Schonauer
LM
,
Righini
C
Man
Guibour
,
Taieb
J
2003
Сывороточный антимюллеров гормон в большей степени связан с фолликулярным статусом яичников, чем сывороточный ингибин B, эстрадиол, ФСГ и ЛГ на 3 день
.
Hum Reprod
18
:
323
—
327
54
Фостер
CM
,
Olton
PR
,
Racine
MS
000,
Padhan4000
000
2004
Половые различия в ФСГ-регуляторных пептидах у мальчиков и девочек пубертатного возраста и эффекты лечения половыми стероидами
.
Hum Reprod
19
:
1668
—
1676
55
Lee
MM
,
Donahoe
PK
,
Silverman
BL
,
Hasegawa 9000
Hasegawa 9000
,
Gustafson
ML
,
Chang
YC
,
MacLaughlin
DT
1997
Измерение содержания вещества, ингибирующего корюллерин, в сыворотке крови у детей с непальпируемыми гонадными железами.
N Engl J Med
336
:
1480
—
1486
Авторские права © 2006 Общество эндокринологов
Повышенные концентрации анти-мюллерова гормона в сыворотке крови у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников в препубертатном возрасте | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
3″ data-legacy-id=»s01″> Объекты и методы
0″ data-legacy-id=»s03″> Протокол исследования
Все девочки были госпитализированы вместе с матерями в педиатрическое отделение Клинического исследовательского центра примерно в 08:30. Мы провели полное физическое обследование каждой девочки, включая антропометрические измерения.Девочки исключались, если наблюдались признаки генетического нарушения или пубертатного развития. У новорожденных девочек обеих групп при рождении регистрировали вес, длину и окружность головы. Вес и длина были преобразованы в SD-баллы (SDS) с использованием нормативных данных Чили для новорожденных (22) с поправкой на различия в гестационном возрасте и поле. SDS рассчитывали по формуле SDS = (x — среднее) / SD процентиль). Для девочек препубертатного возраста (4–7 лет) обеих групп антропометрические данные о рождении были получены ретроспективно из истории болезни.
Образец натощак (3 мл) был получен путем венепункции антекубитальной вены. Циркулирующие концентрации гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, эстрадиола, 17-ОН-прогестерона (17-ОНР), SHBG, ингибина B и AMH определяли с помощью специальных анализов.
7″ data-legacy-id=»s05″> Статистическая оценка
Данные были нормально распределены и выражались в виде средних значений и SD.Различия между группами оценивали с помощью теста Стьюдента t . Корреляция между непрерывными переменными оценивалась с помощью регрессионного анализа Спирмена. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения «Статистический пакет для социальных наук» (SPSS 10.0). Значение P <0,05 считалось статистически значимым.
8″ data-legacy-id=»s07″> Обсуждение
Настоящее исследование показывает, что уровни АМГ повышены у дочерей женщин с СПКЯ в препубертатном возрасте, что позволяет предположить, что у этих девочек может быть увеличен пул преантральных фолликулов яичников.АМГ синтезируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов (25, 26). Таким образом, повышенные уровни АМГ в сыворотке крови, наблюдаемые у дочерей препубертатного возраста женщин с СПКЯ, предполагают, что пул фолликулов яичников увеличивается с раннего возраста у этих девочек и остается повышенным в детстве (4-7 лет), в то время как ось гонад находится относительно спокойный.
В этом исследовании мы выбрали только младенцев, соответствующих гестационному возрасту, рожденных с СПКЯ, и контрольных матерей, чтобы избежать возможного влияния размера плода на функцию гонад.Была предложена связь между уменьшением размера плода и СПКЯ (27, 28). Кроме того, недавно мы продемонстрировали, что у матерей с СПКЯ значительно выше распространенность новорожденных с малым для гестационного возраста возрастом (29).
В раннем младенчестве дочери женщин с СПКЯ демонстрировали нормальный профиль гонад гипофиза (30, 31), за исключением того факта, что уровни АМГ в сыворотке были повышены. Вероятно, что обнаружение повышенной концентрации АМГ у новорожденных женского пола от матерей с СПКЯ в возрасте 2–3 месяцев отражает увеличение пула фолликулов яичников (32), которое уже присутствует во время внутриутробной жизни.Это явление можно объяснить генетическими факторами или факторами окружающей среды. Было высказано предположение, что СПКЯ может иметь генетическую этиологию (33), и были предложены многочисленные гены-кандидаты (34). Однако, учитывая большое количество генетических вариантов, обнаруженных в связи с этим синдромом, недавно было высказано предположение, что СПКЯ является сложным мультигенным признаком, подверженным влиянию окружающей среды, которое может играть важную роль в выражении гиперандрогенного фенотипа (35). Кроме того, было высказано предположение, что эндокринная, пищевая и метаболическая среда плода может иметь программный эффект, который может сохраняться во взрослой жизни (36–39).Недавно было установлено, что пренатальное воздействие андрогенов у самок, рожденных от андрогенизированных матерей овец или обезьян, связано с задержкой роста, бесплодием, ожирением и инсулинорезистентностью во взрослом возрасте, хотя некоторые из этих характеристик могли уже проявиться на ранних этапах внематочной жизни. (40–44). Более того, пренатальное воздействие андрогенов у макак-резусов и овец вызывает эндокринные изменения, аналогичные СПКЯ (45, 46).
Недавно мы продемонстрировали, что у женщин с СПКЯ наблюдается значительное увеличение концентрации андрогенов во время беременности, что может стать потенциальным источником андрогенов для плода (47).Следовательно, возможно, что высокие уровни андрогенов, наблюдаемые у беременных женщин с СПКЯ, могут влиять на физиологию плода, приводя к изменениям морфологии и функции яичников, как описано в экспериментальных моделях. Данные, полученные на макаках-резус, убедительно свидетельствуют о том, что андрогены внутри яичника способствуют пролиферации клеток гранулезы и ингибируют апоптоз, особенно в небольших фолликулах, клетки гранулезы которых богаты рецепторами андрогенов (48). Соответственно, поликистоз яичников характеризуется избыточным количеством растущих фолликулов размером до 2–5 мм (преантральные и малые антральные фолликулы) (1).Основываясь на этих наблюдениях, Jonard и Dewailly (49) постулируют, что фолликулярная дисфункция при СПКЯ является двукратной, с двумя взаимосвязанными аномалиями. Во-первых, внутриовариальная гиперандрогения может способствовать раннему росту фолликулов, что приводит к увеличению количества фолликулов размером от 2 до 5 мм. Во-вторых, связанное с этим чрезмерное количество растущих фолликулов может ингибировать процесс отбора, предположительно за счет взаимодействия фолликул-фолликул с участием продуктов гранулезных клеток, таких как AMH. Недавно Stubbs et al. (50) показали, что АМГ экспрессируется в примордиальных и переходных фолликулах.Однако у пациентов с СПКЯ наблюдалась более низкая экспрессия АМГ. Эти авторы предполагают, что относительный дефицит AMH приводит к усиленному рекрутированию примордиальных фолликулов, что согласуется с представлением о том, что AMH ингибирует рекрутирование примордиальных фолликулов в пул растущих фолликулов (51). Как следствие, будет присутствовать больше растущих фолликулов, что приведет к повышению уровня АМГ в сыворотке. По нашим данным, эти нарушения могут присутствовать на ранних этапах послеродовой жизни.
Наличие повышенных концентраций АМГ в сыворотке у дочерей женщин с СПКЯ в детстве, в то время, когда ось гонад относительно неподвижна, а другие гормональные маркеры функции яичников, такие как эстрадиол и ингибин В, очень низкие, предполагает, что можно использовать АМГ. как ранний маркер развития фолликулов яичников. Это предположение согласуется с предыдущими исследованиями взрослых женщин с СПКЯ. Согласно исследованию Laven et al. (52), ингибин B был повышен только в 20% случаев СПКЯ, а недавнее исследование Fanchin et al. (53) продемонстрировали, что уровни AMH в сыворотке лучше коррелировали с количеством фолликулов, чем ингибин B, эстрадиол, FSH и LH в цикле d 3.
Уровни FSH были ниже у наших девочек с СПКЯ в детстве по сравнению с контрольной группой, но уровни ингибина B были ниже. были похожи в обеих группах. Если предположить, что уровни АМГ отражают массу фолликулов, более низкие уровни ФСГ в группе СПКЯ могут косвенно отражать влияние других регулирующих ФСГ пептидов фолликулярного происхождения на уровни ФСГ (54). Мы не обнаружили более низких уровней ФСГ в группе СПКЯ по сравнению с контрольной группой в младенчестве.Однако настоящее исследование не было разработано для выявления различий в концентрациях ФСГ, поэтому статистическая мощность этого наблюдения невысока.
У детей определение АМГ использовалось для исследования развития и дифференциации гонад (23, 55). Насколько нам известно, это первое исследование сывороточных концентраций АМГ в когорте дочерей женщин с СПКЯ препубертатного возраста. Наше исследование показывает, что у этих девочек концентрация АМГ в сыворотке повышена, что позволяет предположить, что они могут свидетельствовать об изменении развития фолликулов в младенчестве и детстве.Необходимы проспективные исследования, чтобы установить клиническое значение повышенного уровня АМГ в препубертатном периоде у этих девочек и его возможную связь с последующим развитием СПКЯ.
0″> Сокращения:
AMH,
Антимюллеров гормон;
BMI,
CG,
девочек, рожденных от контрольных матерей;
17-OHP,
СПКЯ,
синдром поликистозных яичников;
PCOSG,
девочек, рожденных от матерей с PCOS;
SDS,
1
Hughesdon
PE
1982
Морфология и морфогенез яичника Штейна Левенталя и так называемого «гипертекоза»
.
Obstet Gynecol Surv
37
:
59
—
77
2
Джонард
S
,
Роберт
Y
,
Cortet-Rudelli
C
,
C
,
Dewailly
D
2003
Ультразвуковое исследование поликистозных яичников: стоит ли считать фолликулы?
Hum Reprod
18
:
598
—
603
3
Уэббер
LJ
,
Stubbs
S
,
Stark
J
9000
0004
Grew
0004 Tara R
,
Hardy
K
,
Franks
S
2003
Формирование и раннее развитие фолликулов в поликистозном яичнике
.
Lancet
362
:
1017
—
1021
4
Josso
N
,
di Clemente
N
1999
TGF-βadal члены семьи 9000 и гонщики.
Trends Endocrinol Metab
10
:
216
—
222
5
Lee
MM
,
Donahoe
PK
1993
Гормон, ингибирующий действие
: вещество, подавляющее муллериан 7.
Endocr Ред.
14
:
152
—
164
6
Josso
N
,
Cate
RL
,
Picard
JY
,
Vigier
Vigier
N
,
Wilson
C
,
Imbeaud
S
,
Pepinsky
RB
,
Guerrier
D
,
Boussin
L
—
Lgeuse
Legeuse
D
1993
Антимюллеров гормон: фактор Йоста
.
Недавнее исследование Prog Horm Res
48
:
1
—
59
7
Josso
N
,
Lamarre
I
,
Picard
JY
000
,
Berta
N
,
Morichon
N
,
Peschanski
M
,
Jeny
R
1993
Антимуллеров гормон в раннем развитии человека
.
Early Hum Dev
33
:
91
—
99
8
Rajpert-De Meyts
E
,
Jorgensen
N
,
Graem
N
Muller
Cate
R
,
Skakkebaek
N
1999
Экспрессия антимюллерова гормона во время нормального и патологического развития гонад: связь с дифференцировкой клеток Сертоли и гранулезы
.
J Clin Endocrinol Metab
84
:
3836
—
3844
9
Cook
CL
,
Siow
Y
,
Taylor
S
000
000
Fall4000
Уровни веществ, подавляющих коровьего мюллера в сыворотке крови во время нормальных менструальных циклов
.
Fertil Steril
73
:
859
—
861
10
Weenen
C
,
Laven
JS
,
Von Bergh
AR 9000field
Cran000 NP
,
Visser
JA
,
Kramer
P
,
Fauser
BC
,
Themmen
AP
2004
Анти-мюллерова гормональная исходная экспрессия яичников: потенциальная картина потенциальной экспрессии яичников у человека и циклический набор фолликулов
.
Mol Hum Reprod
10
:
77
—
83
11
Pigny
P
,
Merlen
E
,
Robert
Y
,
Cortet-Rude4
C
,
Jonard
S
,
Dewailly
D
2003
Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с задержкой фолликулов яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
88
:
5957
—
5962
12
Laven
JS
,
Mulders
A
,
Visser
J
F
,
Fauser
B
2004
Концентрации антимуллеровых гормонов в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста
.
J Clin Endocrinol Metab
89
:
318
—
323
13
Piltonen
T
,
Morin-Papunen
L
,
Koivunen
R4
Ruokonen
A
,
Tapanainen
JS
2005
Уровни антимюллерова гормона в сыворотке остаются высокими до позднего репродуктивного возраста и снижаются во время терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников
.
Hum Reprod
20
:
1820
—
1826
14
Роттердамский ESHRE / ASRM Consensus Workshop Group
2003
Пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом яичников (СПКЯ)
.
Hum Reprod
19
:
41
—
47
15
Cooper
HE
,
Spellacy
WN
,
Prem
KA
,
000
000 Cohen
Факторы синдрома Штейна-Левенталя
.
Am J Obstet Gynecol
100
:
371
—
387
16
Givens
JR
1988
Семейная поликистозная болезнь яичников
.
Endocrinol Metab Clin North Am
17
:
771
—
783
17
Ферриман
D
,
Purdie
AW
1979
Возможная наследственность полицикоза и наследственность Облысение
.
Clin Endocrinol (Oxf)
11
:
291
–
300
18
Гаага
WM
,
Adams
J
,
Reeders
ST
,
P
HS
1988
Семейный поликистоз яичников: генетическое заболевание?
Clin Endocrinol (Oxf)
29
:
593
—
605
19
Lunde
O
,
Magnus
P
,
Sandvik
1989
Семейная кластеризация при синдроме поликистозных яичников
.
Gynecol Obstet Invest
28
:
23
—
30
20
Zawadzki
JK
,
Dunaif
A
1992
Диагностические критерии полиоваристического синдрома
В: Hershmann JM, ed. Актуальные вопросы эндокринологии и обмена веществ. Бостон: Блэквелл;
377
—
384
21
Адамс
J
,
Polson
DW
,
Franks
S
1986
Распространенность поликистоза яичников у женщин и 9000 случаев поликистоза яичников.
Br Med J
293
:
355
—
359
22
Juez
G
,
Lucero
E
,
Ventura-Junca
P
00040004 G
0004,
Tap
JL
,
Winter
A
1989
[Внутриутробное развитие новорожденных из среднего класса в Чили]
.
Rev Chil Pediatr
60
:
198
–202 (испанский) 23
Rey
RA
,
Codner
E
,
Iniguez
G
,
Bedecarras
Bedecarras
R
,
Okuma
C
,
Gottlieb
S
,
Bergada
I
,
Campo
SM
,
Cassorla
FG
Испытание с низким уровнем риска
Функции клеток Лейдига у мальчиков с изолированной гипоспадией
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
6035
—
6040
24
Maliqueo
M
,
Atwater
I
,
Lahsen
R
,
vo Angel
B
,
Sir-Petermann
T
2003
Концентрация проинсулина в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников: маркер дисфункции β-клеток?
Hum Reprod
18
:
2683
—
2688
25
Visser
J
,
Jong
F
,
Laven
J
,
Антимюллеров гормон: новый маркер функции яичников
.
Репродукция
131
:
1
—
9
26
Дурлингер
AL
,
Visser
JA
,
Themmen
AP
2002 9000 Роль регулирования: -Муллеров гормон
.
Репродукция
124
:
601
—
609
27
Ибаньес
L
,
Potau
N
,
Francois
I
,
de Zegocherious pubarche, гиперинсулинизм и гиперандрогенизм яичников у девочек: связь с замедлением роста плода
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
3558
—
3562
28
Ibañez
L
,
Potau
N
,
Ferrer
A
000
000
,
Marcos
MV
,
De Zegher
F
2002
ановуляция у девочек подросткового возраста, не страдающих ожирением, с эуменореей, малолетними для гестационного возраста: сенсибилизация к инсулину вызывает овуляцию, увеличивает мышечную массу и снижает избыточный абдоминальный жир, дисфункцию субклиническая гиперандрогения
.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
5702
—
5705
29
Sir-Petermann
T
,
Hitchsfeld
C
,
Cod7
Maliqueo
M Echiburu
B
,
Gazitua
R
,
Recabarren
S
,
Cassorla
F
2005
Масса тела при рождении у потомков матерей с синдромом поликистоза яичников
.
Hum Reprod
20
:
2122
—
2126
30
Андерссон
AM
,
Toppari
J
,
Haavisto
AM
9000
000 Sime4 Petersen
,
Simell
O
,
Skakkebaek
NE
1998
Продольные профили репродуктивных гормонов у младенцев: пиковые уровни ингибина B у мальчиков грудного возраста превышают уровни у взрослых мужчин
.
J Clin Endocrinol Metab
83
:
675
—
681
31
Quigley
CA
2002
Постнатальный выброс гонадотропинов и половых стероидов: инсайты о синдроме андрогенной 70007.
J Clin Endocrinol Metab
87
:
24
—
28
32
Pigny
P
,
Jonard
S
,
Robert
Y
,
Сывороточный антимюллеров гормон как заменитель количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
91
:
941
—
945
33
Franks
S
,
Gharani
N
,
Waterworth
D
000
D
,
Williamson
R
,
McCarthy
M
1997
Генетическая основа синдрома поликистозных яичников
.
Hum Reprod
12
:
2641
—
2648
34
Урбанек
M
,
Legro
RS
,
Driscoll
DA
,
DAZZ4000
DAZZ4000
,
Norman
RJ
,
Strauss 3-й
JF
,
Spielman
RS
,
Dunaif
A
1999
Тридцать семь генов-кандидатов на синдром поликистозной связи являются сильными доказательствами поликистозного синдрома с фоллистатином
.
Proc Натл Акад Молекулярно-генетические основы функционального гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников
.
Endocr Ред.
26
:
251
—
282
36
Баркер
DJP
1994
Программирование ребенка
.
В: Матери, младенцы и болезни в более зрелом возрасте. Лондон: BMJ;
14
—
36
37
Holemans
K
,
Aerts
L
,
Van Assche
FA
1998
Модели задержки роста плода и долгосрочные последствия роста плода
у животных
.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
81
:
149
—
156
38
Чернитчин
AN
,
Чернитчин
NN
,
000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000
000
000
000
000
000 Soto
J
1999
Отпечаток: перинатальные воздействия вызывают развитие заболеваний в зрелом возрасте
.
Acta Biol Hung
50
:
425
—
440
39
Rhind
SM
,
Rae
MT
,
Brooks
AN
2001 Влияние факторов окружающей среды и окружающей среды Программирование репродуктивной оси плода
.
Репродукция
122
:
205
—
214
40
Eisner
JR
,
Dumesic
DA
,
Kemnitz
JW
,
Abbott7 Пренатальный избыток андрогенов определяет дифференциальные нарушения секреции и действия инсулина у взрослых самок макак-резусов
.
J Clin Endocrinol Metab
85
:
1206
—
1210
41
Rosser Jr
JC
,
Noyan
EL
,
Herman
BS
хирургическое лечение ожирения 2003 : личная перспектива
.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A
13
:
207
—
213
42
Manikkam
M
,
Crespi
EJ
,
Doop
000 DD4000
000 DD4000 DD4000
000 DD4000 Lee
JS
,
Yu
S
,
Brown
MB
,
Foster
DL
,
Padmanabhan
V
2004
Избыточный рост плода приводит к пренатальному программированию. послеродовой догоняющий рост овец
.
Эндокринология
145
:
790
—
798
43
Рекабаррен
SE
,
Падманабхан
V
,
Коднер
E
000
Du
,
Codner
,
Vidal
M
,
Foster
DL
,
Sir-Petermann
T
2005
Последствия изменения чувствительности к инсулину у самок, пренатально получавших тестостерон
, для постнатального развития.
Am J Physiol Endocrinol Metab
289
:
801
—
806
44
Recabarren
SE
,
Sir-Petermann
T
,
Лобос
A
Rojas-Garcia
PP
,
Reyes
V
2005
Ответ на лейпролид, агонист гонадотропин-высвобождающего гормона, у неполовозрелых овец, андрогенизированных в утробе матери
.
Biol Res
38
:
235
—
244
45
Abbott
DH
,
Dumesic
DA
,
Franks
S
полициклического происхождения: синдром развития o0007
2002
Гипотеза
.
J Эндокринол
174
:
1
—
1745
46
Steckler
T
,
Wang
J
,
Bartol
FF
000
000
000
000
000
000
000 SK
000
000
2005
Планирование плода: пренатальное лечение тестостероном вызывает задержку внутриутробного развития, снижает резерв яичников и увеличивает рекрутирование фолликулов яичников
.
Эндокринология
146
:
3185
—
3193
47
Сир-Петерманн
T
,
Maliqueo
M
,
Angel
B
,
000
Laravo 9000 HE40004-Laravo
F
,
Recabarren
SE
2002
Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия для пренатальной андрогенизации
.
Hum Reprod
17
:
2573
—
2579
48
Vendola
KA
,
Zhou
J
,
Adesanya
OO 9000 9000
000
000
000 CA Weil
1998
Андрогены стимулируют ранние стадии роста фолликулов в яичниках приматов
.
J Clin Invest
101
:
2622
—
2629
49
Jonard
S
,
Dewailly
D
2004
Избыток фолликулов, поликистоз яичников, поликистоз яичников может быть основным виновником остановки фолликулов
.
Обновление Hum Reprod
10
:
107
—
117
50
Stubbs
S
,
Hardy
K
,
Da Silva-Buttkus
P
Уэббер
L
,
Flanagan
A
,
Themmen
A
,
Visser
J
,
Groome
N
,
Franks
Multilin
S
гормон антибиотик экспрессия снижается на начальных стадиях развития фолликулов в поликистозных яичниках человека
.
J Clin Endocrinol Metab
90
:
5536
—
5543
51
Durlinger
A
,
Kramer
P
,
Karels
B
,
0007
J
,
Grootegoed
JA
,
Themmen
A
1999
Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мыши
.
Эндокринология
140
:
5789
—
5796
52
Laven
JS
,
Imani
B
,
Eijkemans
MJau
,
000 JS
,
de
000 JS
,
de
2001
Отсутствует биологически значимая связь между концентрацией сывороточного ингибина B и характеристиками синдрома поликистозных яичников при нормогонадотропном ановуляторном бесплодии
.
Hum Reprod
16
:
1359
—
1364
53
Fanchin
R
,
Schonauer
LM
,
Righini
C
Man
Guibour
,
Taieb
J
2003
Сывороточный антимюллеров гормон в большей степени связан с фолликулярным статусом яичников, чем сывороточный ингибин B, эстрадиол, ФСГ и ЛГ на 3 день
.
Hum Reprod
18
:
323
—
327
54
Фостер
CM
,
Olton
PR
,
Racine
MS
000,
Padhan4000
000
2004
Половые различия в ФСГ-регуляторных пептидах у мальчиков и девочек пубертатного возраста и эффекты лечения половыми стероидами
.
Hum Reprod
19
:
1668
—
1676
55
Lee
MM
,
Donahoe
PK
,
Silverman
BL
,
Hasegawa 9000
Hasegawa 9000
,
Gustafson
ML
,
Chang
YC
,
MacLaughlin
DT
1997
Измерение содержания вещества, ингибирующего корюллерин, в сыворотке крови у детей с непальпируемыми гонадными железами.
N Engl J Med
336
:
1480
—
1486
Авторские права © 2006 Общество эндокринологов
Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с избытком фолликулов яичников и задержкой фолликулов
Было показано, что сывороточный уровень антимюллерова гормона (AMH), продукта из клеток гранулезы, участвующих в росте фолликулов, тесно коррелирует с малым числом антральных фолликулов (FN) при ультразвуковом исследовании (U / S) у женщин, у которых нет синдром поликистозных яичников (СПКЯ).Поскольку СПКЯ связано с 2-3-кратным увеличением роста ФН, мы исследовали, коррелирует ли повышенный уровень АМГ в сыворотке с другими гормональными и / или U / S-характеристиками СПКЯ. Сывороточный АМГ был проанализирован у 104 женщин (59 симптоматических СПКЯ, 45 контрольных) между 2 и 7 днями после последнего спонтанного или индуцированного прогестином (при СПКЯ) менструального цикла. Средний уровень АМГ в сыворотке крови был заметно увеличен в группе СПКЯ (47,1 +/- 22,9 против 20,8 +/- 11,6 пмоль / литр в контроле; P <0,0001), увеличение в том же порядке, что и у FN в группе. диапазон от 2 до 5 мм на U / S (12.8 +/- 8,3 против 4,8 +/- 1,9; P <0,0001 соответственно). Отношение AMH / FN было одинаковым между двумя группами (4,8 +/- 3,4 против 4,8 +/- 2,9; P = 0,55). Путем простой регрессии, как при СПКЯ, так и в контроле, уровень АМГ был положительно связан с ФН от 2 до 5 мм при U / S (P <0,0001 и P <0,03, соответственно), но не с уровнем от 6 до 9. мм FN, и отрицательно коррелировал с уровнем ФСГ в сыворотке (P <0,02 и P <0,04 соответственно). АМГ был также положительно связан с уровнями тестостерона и андростендиона в сыворотке исключительно при СПКЯ (P <0.0005 и <0,002 соответственно). Не было обнаружено никакой связи между АМГ и возрастом, уровнями эстрадиола в сыворотке крови, ингибина B и ЛГ в обеих группах. После множественной регрессии только 2–5-миллиметровый ФН оставался значимо связанным с АМГ при СПКЯ, тогда как тестостерон, андростендион и ФСГ больше не были связаны с АМГ. В заключение, анализ сывороточного АМГ может стать важным прорывом в диагностике и понимании СПКЯ. Наши данные предполагают, что повышение уровня АМГ в сыворотке крови при СПКЯ является следствием андроген-индуцированного избытка малых антральных ФН и что каждый фолликул производит нормальное количество АМГ.Мы предполагаем, что повышенный тонус АМГ в когорте может быть вовлечен в остановку фолликулов при СПКЯ, отрицательно взаимодействуя с ФСГ во время отбора.
В поликистозных яичниках повышено производство антимюллерова гормона клетками гранулезы
Контекст: Возобновился интерес к антимюллерову гормону (АМГ) из-за его роли в яичниках.Данных о его действии немного, но он, похоже, подавляет рост фолликулов. Интересно, что сывороточный АМГ в два-три раза выше у женщин с синдромом поликистозных яичников (ПКЯ), чем у женщин с нормальными яичниками.
Задача: Мы исследовали продукцию AMH клетками различных размеров фолликулов нормальных яичников и сравнили ее с производством овуляторных и ановуляторных (анов) PCO.
Дизайн: Клетки гранулезы (GC), а также теку и фолликулярную жидкость (ff) выделяли из интактных фолликулов. Клетки культивировали в течение 48 часов +/- FSH или LH, и AMH измеряли в ff и среде, кондиционированной клетками (CM).
Результаты: Уровни АМГ в ff и GC-CM варьировались от 42 до 2240 и 0.От 025 до 1,7 нг / мл, соответственно, и были низкими или не определялись в ff и GC-CM из фолликулов размером более 9 мм, лютеинизированных клеток, а также теки и стромы. Средний уровень АМГ был в четыре раза выше в GC-CM из овуляторных PCO [среднее (диапазон) 1,56 (0,025-7)] и в 75 раз выше из anovPCO [21,4 (17,2-43 нг / мл)], чем в нормальных яичниках [0,37 (0,025-1,7)]. Ни LH, ни FSH не влияли на продукцию AMH GC из нормальных яичников, но в клетках из PCOs FSH значительно снижал AMH, и, напротив, LH увеличивал AMH.
Выводы: Снижение уровня АМГ в фолликулах, превышающих 9 мм от нормальных яичников, по-видимому, является важным требованием для выбора доминантного фолликула. Продукция AMH на GC была в 75 раз выше у anovPCO по сравнению с нормальными яичниками. Это увеличение АМГ может способствовать нарушению роста фолликулов и овуляции, наблюдаемых при синдроме поликистозных яичников.
границ | Роль антимюллерова гормона в патогенезе синдрома поликистозных яичников
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин детородного возраста и ведущая причина гиперандрогении (ГА) и олиго-ановуляции (ОА), вызывающих бесплодие (1).СПКЯ характеризуется повышенным количеством фолликулов яичников на всех стадиях роста (2–4). Это увеличение особенно заметно в преантральных и малых антральных фолликулах. Интересно, что именно эти фолликулы в первую очередь производят АМГ (5, 6). Высвобождение АМГ из гранулезных клеток (ГК) антральных фолликулов приводит к измеряемым уровням в сыворотке, и эти концентрации, как было показано, пропорциональны количеству развивающихся фолликулов в яичниках. Развитие чувствительных анализов позволило измерить АМГ в сыворотке крови, и его уровень был обнаружен в 2–4 раза выше у женщин с СПКЯ, чем у здоровых женщин, как подробно описано в других статьях этой серии.Этот повышенный уровень АМГ в сыворотке первоначально считался отражением увеличенного количества преантральных и малых антральных фолликулов в поликистозных яичниках (ПКЯ) (7, 8). Кроме того, это также может быть результатом повышенной продукции AMH на фолликул (9) из-за внутреннего свойства GC в PCO, которое будет обсуждаться ниже.
Повышенный уровень АМГ в сыворотке крови при СПКЯ быстро заинтересовал специалистов СПКЯ, которые увидели в этом способ обойти неоднородность ультразвукового описания морфологии поликистозных яичников (СПКЯ), которое используется в определении СПКЯ.Действительно, поскольку количество антральных фолликулов (AFC) очень зависит от используемого материала, некоторые авторы исследовали диагностическую ценность анализа сывороточного AMH в качестве суррогата количества фолликулов на яичник (FNPO) [обзор в (10)]. Наконец, отмечая избыток антральных фолликулов у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), анализ AMH может вскоре заменить и / или дополнить ультразвуковой критерий морфологии яичников в диагностике этого синдрома (11).
Помимо интереса с точки зрения диагностики, обнаружение повышенного уровня АМГ в сыворотке крови при СПКЯ открыло серьезные патофизиологические проблемы.Во-первых, было обращено внимание на его положительную связь с гиперандрогенизмом (ГП) (7, 8), механизмы которого обсуждаются в этом обзоре. Затем исследования показали корреляцию с фенотипами СПКЯ, как определено Роттердамскими критериями (фенотип A: аменорея или олигоменорея + HA + PCOM; фенотип B: аменорея или олигоменорея + HA; фенотип C: HA + PCOM; и фенотип D: аменорея). или олигоменорея + PCOM). Самые высокие уровни АМГ в сыворотке обнаружены при фенотипе A (12). Напротив, средний уровень АМГ в сыворотке был ниже у пациентов с гиперандрогенной эуменореей (фенотип C) по сравнению с пациентами с аменореей или олигоменореей (13), даже если они не были гиперандрогенными (фенотип D) (14).Это может означать, что избыток АМГ является признаком дерегуляции ГК, который играет важную роль в ановуляции СПКЯ, помимо других факторов, таких как гиперандрогения и / или чрезмерная секреция ЛГ и / или гиперинсулинизм (15). Обсудим этот важный вопрос.
Помимо первичной аутокринной роли AMH в нарушении регуляции GC PCO, недавнее открытие рецептора AMH в значительной подгруппе нейронов GnRH предполагает возможные внегонадные эффекты AMH на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (16), которые могут быть обостряется при СПКЯ.Наконец, недавние данные предполагают, что АМГ может участвовать в эпигенетическом перепрограммировании, которое в настоящее время считается основным механизмом, приводящим к СПКЯ в пубертатном и взрослом возрасте (17). Цель этого обзора — также обсудить этот волнующий вопрос.
Роль AMH в нарушенном фолликулогенезе PCOS
Является ли АМГ сверхэкспрессией на уровне фолликулов?
Гипотеза о роли AMH в фолликулярной дерегуляции СПКЯ предполагает, что экспрессия этого гормона преувеличена в каждом фолликуле и / или что его сигнальные пути усиливаются.Это сложно продемонстрировать in vivo , потому что избыток растущих фолликулов яичников (до стадии малых антральных фолликулов) у женщин с СПКЯ (2) является смешивающим фактором. Действительно, одно это может объяснить повышение уровня АМГ, потому что именно эти фолликулы физиологически секретируют АМГ (18). Кроме того, также была показана тесная корреляция между уровнями АМГ в плазме и превышением 2–5 мм антральных фолликулов на УЗИ (8). Таким образом, принято считать, что увеличение «массы» гранулезы, вызванное избытком растущих фолликулов, по крайней мере частично объясняет избыточный уровень АМГ в плазме у женщин с СПКЯ (10, 19, 20).
Другим объяснением, не исключающим первое, может быть избыточная секреция АМГ, свойственная растущим фолликулам женщин с СПКЯ (9, 20, 21). Некоторые авторы сообщают о значительном увеличении отношения AMH / AFC у женщин с СПКЯ по сравнению с женщинами с бессимптомным ультразвуковым СПКЯ и контрольной группой без СПКЯ (6, 22). Это свидетельствует о вероятной сверхэкспрессии АМГ ГК антральных фолликулов у женщин с СПКЯ.
В согласии с этим, Pellatt et al. (23) продемонстрировали in vitro в культурах ГК из образцов овариэктомии, что концентрация АМГ в культуральной среде была в 4 раза выше у женщин с нормоовуляторным СПЯ и в 75 раз выше у женщин с ановуляторным СПЯ по сравнению с ГК от контрольных женщин. In vivo , Das et al. (24) подчеркнули, что концентрация АМГ в фолликулярной жидкости антральных фолликулов от 4 до 8 мм была в 5 раз выше, за пределами каких-либо настроек стимуляции яичников. Катто-Жонар и др. (25) продемонстрировали повышенную транскрипцию гена AMH и его рецептора с помощью количественной RT-PCR на частично лютеинизированных GC, собранных во время пункции ооцитов для оплодотворения in vitro у женщин с СПКЯ, по сравнению с контрольными женщинами. Эта повышенная транскрипционная активность наблюдалась как в отобранных фолликулах среднего размера (средний диаметр 8-13 мм), так и в более крупных доминантных фолликулах (средний диаметр 17-22 мм).Все эти данные предполагают повышенную экспрессию АМГ ГК женщин с СПКЯ, вероятно, вторичную по отношению к внутренней дисфункции этих клеток.
Тем не менее, не все команды подтверждают эту гипотезу. Owens et al. (26) не обнаружили разницы в транскрипции гена AMH или его рецептора в своем исследовании, которое сравнивало экспрессию 13 генов с помощью количественной ОТ-ПЦР с помощью GC из небольших нестимулированных антральных фолликулов (на коре яичников, взятых для сохранения фертильности) и на частично лютеинизированные ГК (у пациентов, получавших оплодотворения in vitro и ) у женщин с СПКЯ по сравнению сконтролировать женщин. С другой стороны, Dilaver et al. (27) не обнаружили базального увеличения экспрессии транскриптов AMH в культивируемых GC из PCO по сравнению с нормальными яичниками. Тем не менее, эти результаты следует рассматривать в перспективе, учитывая низкий уровень экспрессии АМГ в культивируемых ГК человека и небольшое количество изученных случаев.
Другим объяснением на молекулярном уровне может быть повышенная стабильность информационных РНК в результате транскрипции гена AMH в GC женщин с СПКЯ.Таким образом, даже если транскрипция гена AMH не увеличивается, чрезмерная стабильность информационных РНК может привести к более выраженной трансляционной активности и, таким образом, к увеличению секреции AMH. Одним из объяснений может быть степень полиаденилирования 3′-нетранслируемых областей (3′-UTR) мРНК, кодирующих AMH. Однако на сегодняшний день эта гипотеза не была предметом какого-либо специального исследования.
Наконец, можно упомянуть роль определенных микроРНК, которые, как известно, являются ингибиторами трансляции информационных РНК.Тем не менее, единственное доступное на сегодняшний день исследование не смогло подтвердить эту гипотезу.
Если это реально, каково объяснение избыточной продукции AMH GC из PCO?
На молекулярном уровне у женщин с СПКЯ не было зарегистрировано никаких отклонений в гене AMH, которые могли бы привести к избыточной транскрипции (28). Целый ряд исследований указывает на ответственность гиперандрогении, но существуют разногласия относительно реальности этого эффекта и его механизмов, которые могут быть прямыми или косвенными.
In vivo данные у пациентов с СПКЯ противоречивы. Возможный прямой стимулирующий эффект андрогенов на экспрессию АМГ ГК впервые был отмечен, когда в нескольких сериях женщин с СПКЯ была обнаружена положительная корреляция между сывороточными концентрациями АМГ и андрогенов (7, 8, 29–31). Тем не менее, многие смешивающие факторы могут играть роль, в частности, положительное влияние андрогенов на количество растущих фолликулов (32) и, следовательно, на «массу гранулезы». Каанен и др. (33) наблюдали, что введение андрогенов как часть перехода от женщины к мужчине вызывало значительное снижение уровней АМГ, но протокол включал использование агониста ГнРГ, что могло спутать результаты из-за снижения уровня ФСГ в сыворотке (см. Ниже). ).Наконец, снижение уровня АМГ в сыворотке крови у пациентов с СПКЯ, получавших высокие дозы ципротерона ацетата, прогестина с мощным антигонадотропным и периферическим антиандрогенным действием, было не больше, чем при приеме других антигонадотропных препаратов, таких как эстроген-прогестиновые контрацептивы. (34, 35). Но и здесь уровень сывороточного ФСГ в этих ситуациях низкий.
Аналогично, in vitro экспериментальные данные противоречивы. Андроген-ингибирующий эффект андрогенов на секрецию АМГ клетками Сертоли у мужчин был четко продемонстрирован в течение многих лет (36).Crisosto et al. (37) продемонстрировали, что высокие дозы тестостерона ответственны за снижение уровней экспрессии АМГ в ГК из небольших фолликулов крупного рогатого скота. Напротив, Zhang et al. (38) сообщили, что тестостерон вызывает повышение уровня мРНК AMH в GC антральных фолликулов мыши. У женщин некоторые авторы не продемонстрировали никакого эффекта 5α-дигидротестостерона (ДГТ) на экспрессию АМГ в ГК от пациентов контрольной группы, тогда как повышение наблюдалось только в ГК от пациентов с СПКЯ (39).Dilaver et al. (27) также наблюдали этот дозозависимый эффект DHT, в то время как эффект тестостерона был либо положительным, либо нулевым в зависимости от его концентрации в культуральной среде GCs. Следует отметить, что противоречивые результаты между этими различными исследованиями влияния андрогенов на экспрессию гена AMH можно объяснить большой вариабельностью используемых моделей (разные виды животных, типы клеток, методы анализа). Более того, эффект андрогенов можно увидеть в сложных взаимодействиях, которые они имеют с другими важными участниками на уровне ГК, такими как ФСГ и эстрадиол (E2), которые варьируются в зависимости от фолликулярной стадии и не всегда принимаются во внимание. экспериментальные исследования (рисунок 1) (19).
Рисунок 1 . Взаимодействие между андрогенами, ФСГ, АМГ и E2 во время фолликулогенеза. От Dewailly et al. (19), с разрешения. Взаимосвязь между андрогенами, ФСГ и АМГ во время гонадотропин-независимой фазы роста фолликулов (зеленый треугольник) и между ФСГ, АМГ и эстрадиолом во время гонадотропин-зависимой фазы роста фолликулов (красный треугольник). «+», «-» или «?» указывают на положительное, отрицательное или неопределенное влияние, соответственно, одного из факторов на другой.Во время гонадотропин-независимой фазы роста фолликулов ингибирующий эффект AMH в основном влияет на стимулирующий эффект FSH на рост фолликулов (стрелка 2). Согласно нашей теории, ФСГ, рецепторы которого усилены андрогенами (стрелка 1), будет стимулировать выработку АМГ во время этой фазы (стрелка 2 оборот) в отсутствие эстрадиола. Прямое влияние андрогенов на производство АМГ (стрелка 3) маловероятно (подробности см. В тексте). Во время гонадотропин-зависимой фазы роста фолликулов АМГ также участвует в треугольных отношениях с ФСГ и эстрадиолом.Во время этой фазы ингибирующий эффект АМГ влияет в основном на функции дифференцировки клеток, индуцированные ФСГ (стрелка 4), в частности, на индукцию ароматазы (стрелка 5). Этот ингибирующий эффект будет постепенно ослабевать, что позволит индуцировать ароматазу с помощью ФСГ с последующим синтезом эстрадиола, который, в свою очередь, ускорит угасание секреции АМГ в больших антральных фолликулах (стрелка 6).
Несколько исследований предполагают косвенный эффект андрогенов через увеличение количества рецепторов ФСГ (ФСГ) и / или рецепторов эстрадиола альфа (ERα).Многие исследования сходятся в направлении стимулирующего действия андрогенов на транскрипцию и трансляцию FSHR посредством геномных и негеномных эффектов, и этот эффект, вероятно, усиливается при PCO [обзор в (19)]. Следовательно, стимулирующий эффект ФСГ на экспрессию АМГ, возникающий в небольших растущих фолликулах нормальных яичников, будет усиливаться при ПКЯ (40). Это может происходить до тех пор, пока фолликулы не экспрессируют ароматазу, поскольку E2 подавляет экспрессию AMH через свой рецептор ERβ (41, 42) (Рисунок 1).
Это последнее явление может быть неисправно в GC от PCO.Dilaver et al. (27) сообщили, что избыток андрогенов увеличивает соотношение ERα / ERβ, что приводит к увеличению экспрессии AMH. Важность относительных уровней экспрессии ERα и ERβ была показана ранее (43). Pierre et al. (39) недавно сообщили о значительной положительной корреляции между соотношением транскриптов ERα / ERβ и концентрацией AMH и повышением уровней транскриптов ERα в культивируемых ГК от женщин с СПКЯ. Однако небольшие растущие фолликулы производят очень мало E2, и этот эффект андрогенов через активацию ERα может не иметь отношения in vivo .Напротив, во время отбора большого антрального фолликула для доминирования и когда активация ERβ является определяющей, этот эффект андрогенов, поддерживающих экспрессию AMH, может быть частью механизмов, ведущих к фолликулярной остановке СПКЯ (см. Ниже).
Нормальны ли сигнальные пути AMH в GC PCO?
В дополнение к повышенной экспрессии AMH, экспрессия рецепторов AMH типа 2 (AMHR2) усиливается в GC PCO (25, 39). Активация AMHR2 приводит к значительному увеличению фосфорилирования SMAD 1,5,8 у мышей (44) и SMAD 5 в лютеинизированных ГК человека (45).Любопытно, что Дилавер и др. (27) недавно продемонстрировали на культивируемых GC из PCO дозозависимое снижение фосфорилирования SMAD 1,5,8 (P-SMAD 1,5,8) в присутствии AMH, в то время как, как это ни парадоксально, уровни транскриптов P-SMAD 1,5,8 увеличилось примерно на 50% в контроле (но без достижения статистической значимости). Очевидно, что если последствия дерегуляции сигнальных путей AMH при СПКЯ кажутся интересными, необходимы другие последующие исследования, особенно в отношении участия тормозных SMAD.
Каковы последствия избытка АМГ для фолликулов яичников в зависимости от их стадий?
Избыток АМГ замедляет начальный рост фолликулов
Эта гипотеза основана на плодотворном эксперименте Durlinger et al. (46). Добавление AMH в среду для культивирования клеток, содержащую фолликулы мышей с нокаутом по гену AMH, замедляло рост фолликулов даже в присутствии FSH, предполагая ингибирующий эффект AMH на FSH-зависимую пролиферацию GC.
Таким образом, в ситуации высокого уровня АМГ, такого как СПКЯ, может произойти замедление начального «чувствительного к ФСГ» роста фолликулов и способствовать накоплению числа растущих фолликулов в яичниках у этих пациентов.Однако было обнаружено мало данных, специфичных для человеческого вида, чтобы подтвердить эту патофизиологическую гипотезу (3).
Избыток АМГ снижает апоптоз ГК в малых фолликулах
Некоторые авторы предположили, что АМГ оказывает антиатретическое действие на растущие фолликулы во время начального набора фолликулов (27, 47). Некоторые известные проапоптотические агенты, такие как витамин D и лептин, могут действовать, уменьшая экспрессию AMHR2 и, таким образом, антиапоптозный эффект AMH на ГК (47).
Данных, доступных в литературе по женщинам с СПКЯ, относительно мало.Webber et al. (48) продемонстрировали на моделях клеточных культур более низкую скорость апоптоза ГК из преантральных фолликулов у женщин с СПКЯ по сравнению с контрольной группой. По данным иммуноцитохимии, GC из PCO реже и чаще окрашиваются на маркеры апоптоза и антиапоптоза, чем в контроле, соответственно (24, 49). Высокие уровни АМГ могут быть непосредственно связаны с этим явлением, что приведет к эффекту «накопления запасов» (4), способствующему избыточному количеству растущих фолликулов в ЗКЯ.
Наконец, по мере приближения менопаузы у женщин с СПКЯ уровни АМГ в сыворотке значительно выше, чем у женщин без СПКЯ, у которых эти уровни низкие или неопределяемые (50).Это может объяснить, почему женщины с СПКЯ, по-видимому, достигают менопаузы в несколько более позднем возрасте, чем женщины без СПКЯ (50).
Избыток АМГ вызывает задержку фолликулов в больших антральных фолликулах
Этот феномен является результатом сложного взаимодействия между AMH, ароматазой, ER и менее вероятным LH (Рисунок 1).
Было показано, что
AMH значительно снижает не только экспрессию FSHR, но и экспрессию ароматазы яичников [см. (19)]. Физиологически это защищает маленькие фолликулы от преждевременной экспрессии ароматазы.Когда этот защитный эффект AMH превышает его физиологическую роль из-за его избытка и / или из-за того, что он длится дольше, чем должен, это может привести к дефекту в выборе доминирующего фолликула, вызывая так называемую «остановку фолликула». Тот факт, что АМГ ингибирует ФСГ-зависимые факторы, необходимые для доминирования фолликулов, придает большое значение повышенной сывороточной экспрессии АМГ при СПКЯ и делает АМГ предполагаемым центральным игроком в «остановке фолликулов». В соответствии с этим было показано, что появлению доминантного фолликула у ановуляторных женщин с СПКЯ на рекомбинантном ФСГ предшествует значительное снижение уровня АМГ в сыворотке (51).
Кроме того, несколько авторов продемонстрировали преждевременную экспрессию рецептора LH (LHR) в GCs женщин с СПКЯ. Было высказано предположение, что это является причиной остановки роста фолликулов у женщин с СПКЯ с ановуляцией (52, 53). Однако эта гипотеза кажется маловероятной, поскольку другие авторы недавно продемонстрировали отрицательную корреляцию между концентрацией AMH в фолликулярной жидкости и экспрессией LHR в GC (54).
Избыток АМГ в фолликулах зависит от фенотипа СПКЯ
Эта сверхэкспрессия AMH на фолликул может варьироваться в зависимости от фенотипа СПКЯ.Так, по мнению некоторых авторов, в популяции женщин с СПКЯ соотношение AMH / AFC было значительно выше у пациентов с ановуляцией, чем у пациентов с овуляторным фенотипом (фенотип C или бессимптомное ультразвуковое исследование PCO) (22, 55). Напротив, другие авторы показали более высокие уровни АМГ у женщин с гиперандрогенным СПКЯ, независимо от овуляторного статуса (12, 29, 31). Вопрос об изменении экспрессии АМГ в соответствии с фенотипом СПКЯ на самом деле очень сложен, поскольку анализ главных компонентов показал, что маркеры гиперандрогении и олигоановуляции тесно связаны (30).Однако, когда и гиперандрогения, и ановуляция статистически сопоставляются с избыточным уровнем АМГ в сыворотке, связь значительна с последним, тогда как первое будет просто смешивающим фактором (23).
Подводя итог, можно сказать, что избыток АМГ в GC от PCO будет косвенным следствием гиперандрогении и будет вовлечен в избыток PCO в фолликулах и остановку фолликулов у ановуляторных пациентов.
Роль АМГ в нарушении регуляции гонадотропинов при СПКЯ
Высокий уровень ЛГ обнаруживается примерно у 50% женщин с СПКЯ, но чаще встречается у женщин без метаболических нарушений (56).Это вторично по отношению к увеличению частоты секреции гонадолиберина, что, по мнению некоторых авторов, является следствием отказа отрицательной обратной связи из-за пренатального воздействия андрогенов на гипоталамус (57). И наоборот, во многих опубликованных сериях средние уровни ФСГ ниже, чем в контрольной группе, без точного объяснения на сегодняшний день. Оба явления приводят к увеличению соотношения ЛГ / ФСГ, которое раньше использовалось в качестве диагностического критерия, но от него отказались, поскольку он был слишком нечувствительным.АМГ может быть вовлечен в это нарушение гонадотропной функции.
Между AMH и LH существует положительная связь
У женщин с СПКЯ уровни АМГ и ЛГ в сыворотке положительно коррелируют (7). Было показано, что эта корреляция не зависит от сывороточных уровней андрогенов и ФСГ (30, 51).
Причинно-следственная связь в этих отношениях была предметом споров. Для некоторых причиной могут быть высокие уровни ЛГ, которые могут стимулировать секрецию и экспрессию АМГ, как показано авторами in vitro из лютеинизированных ГК (23, 58).Однако in vivo , GC экспрессируют LHR поздно, тогда как продукция AMH начинается в первичных фолликулах и достигает пика перед экспрессией LHR (5). С другой стороны, недавние экспериментальные данные предполагают, что AMH с большей вероятностью будет иметь внегонадные эффекты и, в частности, способен увеличивать активность нейронов GnRH. Авторы показали, что почти 50% нейронов GnRH (мышиных и взрослых людей) имеют специфические рецепторы для AMH типа 2 (AMHR2) (16). Комбинация нескольких экспериментов in vitro и in vivo показала, что AMH увеличивает пульсирующую секрецию GnRH-зависимого LH посредством центрального действия.Действительно, электрофизиологические эксперименты показали, что экзогенный AMH увеличивает нейрональную активность нейронов GnRH; однако это может быть косвенное действие, поскольку AMHR2 очень широко экспрессируется в гипоталамических областях, поэтому нельзя исключить синергетическое действие других типов клеток, способствующих увеличению секреции GnRH [см. обзор (59)]. Точно так же авторы продемонстрировали, что in vivo введение AMH (внутрицеребровентрикулярно) сопровождалось дозозависимым увеличением секреции и пульсации LH.В конце концов, повышение концентрации АМГ приведет к цепной реакции: нейроны гипоталамуса начнут секретировать больше ГнРГ, что затем приведет к увеличению производства и пульсации ЛГ передней долей гипофиза.
AMH также, по-видимому, способен оказывать свое действие на уровне гипофиза и регулировать активность гонадотропных клеток. Недавно было показано, что экспрессия гена AMHR2 человека и мыши в гонадотропных клетках регулируется GnRH (60). Действительно, используя клетки LβT2, эти авторы показали, что GnRH, секретируемый с высокой частотой (1 импульс / 30 мин), увеличивал экспрессию AMHR2 гонадотропными клетками, в то время как более низкая частота (1 импульс / 2 часа) не имела эффекта.Однако значение регуляции гипофизарной экспрессии AMHR2 как функции пульсации GnRH еще предстоит выяснить у людей и особенно при СПКЯ.
Эти результаты поднимают гипотезу о том, что внегонадное действие АМГ может быть причиной или способствовать порочному кругу нейроэндокринной и гонадной дисрегуляции, встречающейся при СПКЯ.
Отрицательная связь между AMH и FSH: сложная проблема
Давно сообщалось о низком или нормальном уровне ФСГ в сыворотке крови при СПКЯ (61), даже после корректировки на ИМТ и количество фолликулов размером 2–9 мм (13).В нескольких исследованиях сообщалось об отрицательной взаимосвязи между уровнями сывороточного ФСГ и АМГ (8, 51), но до сих пор не было предоставлено четкого объяснения. Маловероятно, что это отражает негативное влияние ФСГ на продукцию АМГ. Фактически, обратное предполагается в ситуациях врожденной гонадотропной недостаточности, когда уровень АМГ снижается и повышается под действием экзогенного ФСГ (62). Эти противоречивые данные иллюстрируют сложные взаимоотношения между АМГ и ФСГ, которые могут действовать на уровне яичников и / или гипофиза-гипоталамуса и которые варьируются в зависимости от болезненного состояния.В случае СПКЯ мы предполагаем, что, увеличивая частоту импульсов гонадолиберина (см. Выше), чрезмерный уровень АМГ увеличивает секрецию ЛГ гипофизом в ущерб ФСГ (63). Понятно, что этому вопросу нужно уделять больше внимания.
Подводя итог, новые экспериментальные данные предполагают, что АМГ участвует в нейроэндокринной дерегуляции СПКЯ, но пока нет данных о людях, подтверждающих эту гипотезу.
Участвует ли избыток AMH в передаче СПКЯ от поколения к поколению?
Гипотеза пренатального программирования СПКЯ в связи с гестационным гиперандрогенизмом была впервые предложена в начале 2000-х годов (64).После этого открытия многочисленные исследования подтвердили на различных моделях животных, что высокий уровень тестостерона во время беременности может привести к появлению фенотипа СПКЯ у потомства (модели мышей, овец и нечеловеческих приматов) [см. Обзор (57, 65)] . У женщин с СПКЯ гипотеза о пренатальном программировании, связанном с андрогенами, подтверждается целой серией исследований [см. Обзор (17)], но происхождение этого гестационного гиперандрогении до сих пор остается неизвестным.
Недавние исследования показывают, что АМГ может быть вовлечен в это явление.Уровни циркулирующего АМГ выше у беременных с СПКЯ по сравнению с женщинами с нормальной фертильностью (66, 67) и коррелируют с уровнями андрогенов (67). Таким образом, эти результаты предполагают, что АМГ в относительно высокой концентрации во время беременности сам может быть причиной пренатального программирования СПКЯ. Это недавно было проверено экспериментально (66). Авторы продемонстрировали, что инъекция биоактивной формы AMH (AMHc) мышам на поздних сроках беременности была ответственна за появление гиперандрогенного фенотипа СПКЯ у потомства в зрелом возрасте.В этой модели, называемой PAMH, высокие концентрации AMH во время беременности приводили к повышенной пульсации GnRH и LH, которые были ответственны за гестационный гиперандрогенизм. Избыток материнского ЛГ отдельно или в комбинации с АМГ также может привести к снижению плацентарной ароматазы, увеличению материнской биодоступности тестостерона и увеличению воздействия андрогенов на плод. Это вызовет у потомства каскад событий, ведущих к увеличению возбудимости нейронов гипоталамуса. У взрослых потомков мышей обнаруживают увеличение возбуждающих афферентов, ответственных за повышение возбудимости нейронов ГнРГ.Гиперактивность нейронов ГнРГ затем стимулирует стероидогенез яичников и участвует в порочном круге, наблюдаемом при СПКЯ, уменьшая отрицательную обратную связь Е2 и прогестерона на ЛГ. Пренатальное лечение антагонистом GnRH у мышей PAMH предотвращает возникновение нарушений, ранее наблюдавшихся у потомства (66). Таким образом, авторы продемонстрировали преобладающую роль GnRH через AMH в феномене программирования in utero , ответственного за нейроэндокринные аномалии, характерные для СПКЯ, появляющиеся у потомства.

Наконец, следует отметить, что эта новая модель мышей PAMH предполагает, что материнская гиперандрогенизация, наблюдаемая при СПКЯ, является результатом центрального действия AMH на GnRH (и LH), способствующего увеличению стероидогенеза яичников и ингибированию экспрессии плацентарной ароматазы. , что приводит к увеличению биодоступности тестостерона (66). В соответствии с этим, непрерывное введение ингибитора ароматазы P450 вызывает синдром поликистозных яичников с метаболическим и эндокринным фенотипом у самок крыс во взрослом возрасте (68).У женщин ингибирование экспрессии плацентарной ароматазы может быть основным механизмом в программировании СПКЯ внутриутробно , поскольку сывороточные уровни материнского андрогена и ЛГ не так высоки, как у мышей PAMH. Снижение плацентарной ароматазы эффективно наблюдалось у родивших женщин с СПКЯ (69). Таким образом, исследования, проведенные на мышах, предлагают новые интересные перспективы, которые в будущем должны быть подтверждены клиническими исследованиями на женщинах, поскольку модель на мышах является полиовуляторной и не может быть полностью применима к условиям человеческого существования.

Подводя итог, избыток АМГ у матери может быть одной из причин внутриутробного программирования СПКЯ, по крайней мере, в подгруппе пациентов.

Заключение

Еще предстоит получить много знаний, чтобы полностью понять патофизиологическую роль АМГ в СПКЯ. Ясно, что аутокринное действие избытка АМГ в ГК, вероятно, является основным элементом его участия в фолликулогенезе и нарушении ановуляции. Однако недавнее открытие его эндокринного действия ретроконтроля на гипоталамус и плаценту открывает возможности для исследований, которые могут привести к новым лечебным или даже профилактическим методам лечения.Например, когда они доступны, антагонисты AMHR2 могут оказаться способными уменьшить избыток ЛГ и фолликула и, таким образом, улучшить появление доминантного фолликула и увеличить шансы на беременность без какой-либо стимуляции яичников.

Авторские взносы

DD участвовал в разработке дизайна, выполнении, сборе, анализе и интерпретации данных, составлении рукописей и критическом обсуждении. A-LB, GR, AD и SC-J способствовали сбору и интерпретации данных, составлению рукописей и критическому обсуждению.Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Hughesdon PE. Морфология и морфогенез яичника Штейна-Левенталя и так называемый «гипертекоз». Obstet Gynecol Surv. (1982) 37: 59–77. DOI: 10.1097 / 00006254-1

000-00001