Пролактин биологически активный: Пролактин; Пролактин биологически активный; Макропролактин; % соотношение)

Posted on by

Содержание

Диагностика и лечение

 

Диагностика и лечение

Диагностические исследования достаточно просты. Обычно они включают в себя  исследование крови на содержание пролактина (и макропролактина) и исследование гипофиза для определения формы заболевания. Если по результатам анализа крови выяснится, что уровень пролактина (ПРЛ) повышен, а других проявлений гиперпролактинемии нет, то желательно определить в крови уровень макропролактина.  Исходный уровень ПРЛ в сыворотке крови в какой-то степени может говорить врачу о причине гиперпролактинемии: при уровне ПРЛ, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне ПРЛ менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы — микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия.

 

 Необходимо знать, что пролактин присутствует в сыворотке крови в различных молекулярных формах:

  1. мономерный little-пролактин (23 кДа), который в норме составляет около 85% от общего количества;
  2. big-пролактин (50 кДа) — димер, который составляет 10 — 15%; 
  3. высокомолекулярный big-big-пролактин (bb-prolactin) — он же макропролактин (150 kDa), который присутствует в небольшом вариабельном количестве.

Считается, что

макропролактин — это пролактин, связанный в иммунные комплексы с аутоантителами. Макропролактин выводится из крови медленнее, чем мономерный пролактин, и потому может накапливаться в ней в большом количестве. Эта форма пролактина обладает ограниченной биоактивностью, поэтому пациенты с макропролактинемией могут не иметь классических симптомов гиперпролактинемического cиндрома (галакторея, нарушения менструального цикла, бесплодие), хотя в некоторых случаях клиническая симптоматика присутствует и при гиперпролактинемиях, обусловленных исключительно макропролактинемией. Показано, что до 20% случаев гиперпролактинемий, выявляемых иммунометрическими методами, может быть связано с макропролактинемией. Различать разные формы гиперпролактинемии важно, чтобы исключить диагностические ошибки, ненужные биохимические и рентгенологические исследования, и предотвратить неадекватную лекарственную терапию или хирургическое вмешательство.

Если в пробе после такой обработки выявляется менее 40% от исходного количества пролактина, это подтверждает присутствие значимого количества макропролактина в крови пациента. Если после осаждения иммунных комплексов в пробе остаётся больше 60% от исходного количества пролактина, это говорит о том, что присутствия значимого количества макропролактина не обнаружено. Промежуточные значения трактуются как не исключающие возможности наличия в пробе значимых количеств макропролактина.

Соответственно, результаты исследований будут представлены в виде одного из следующих возможных вариантов:

  1. «Выявлено присутствие значимого количества макропролактина»;
  2. «Присутствия значимого количества макропролактина не выявлено»;
  3. «Присутствие значимого количества макропролактина сомнительно».

 Как уже говорилось, необходимо обязательно проверить функцию щитовидной железы. Для визуализации турецкого седла применяют магнитно-резонансную (МРТ, желательно с контрастированием), основанная на использовании магнитных полей. При проведении этих исследований пациент находится на подвижном столе, который перемещается в специальный цилиндр томографа. Если подтверждается наличие аденомы, Вам необходимо показаться окулисту, для того, чтобы он определил остроту и поля зрения.

 

Лечение гиперпролактинемии

 

 

При обнаружении макропролактина, лечения, как правило, не требуется.  Если по результатам анализов определяется повышенный уровень биологически активного пролактина (т. е. присутствия значимого количества макропролактина не выявлено), то рекомендовано проведение МРТ гипофиза.  Из  медикаментозной терапии применяют бромкриптин (коммерческое название — парлодел), каберголин (достинекс), квинаголид (норпролак). Бромкриптин (парлодел). Наиболее частые жалобы при приеме данного препарата: тошнота, головокружение. Препарат принимают во время еды  для того, чтобы избежать тошноты, которая может возникнуть при приеме препарата натощак. Чаще всего рекомендуют начинать прием препарата с вечером, перед сном. Врач расскажет Вам схему, по которой необходимо будет медленно увеличивать дозу препарата. Иногда на фоне приема бромкриптина может снижаться артериальное давление. 

Квинаголид (норпролак) отличается по строению от бромкриптина, вследствие чего хорошо переносится теми, у кого бромкриптин вызывает побочные явления. Норпролак принимают 1 раз в день на ночь. Наиболее широко используемый в настоящее время каберголин (достинекс),особенность которого состоит в минимальных побочных явлений и в том, что препарат принимают 1-2 раза в неделю.
 В связи с эффективностью медикаментозного лечения при пролактиномах редко прибегают к операциям и лучевой терапии. Лишь небольшой части больных с макропролактиномами, у которых размер опухоли не уменьшается на фоне медикаментозного лечения, может понадобиться операция, особенно, если нет улучшения со стороны зрения. Следует отметить, что эта операция в настоящее время проводится через небольшой разрез около носовых пазух, так называемым транссфеноидальным доступом. Если же большая пролактинома неуклонно уменьшается в размерах в результате приема таблеток, то этот прием продолжается и в дальнейшем. Иногда специалисты рекомендуют провести лучевую терапию, что позволяет прекратить прием лекарства.
Однако при этом возможно развитие недостаточности гипофиза. (Помните, что применение лучевой терапии не означает, что у Вас рак.) Если после лечения все же наступает гипофизарная недостаточность, то необходимо принимать несколько гормональных препаратов: глюкокортикоидов при наличии надпочечниковой недостаточности, L-тироксина при наличии недостаточности щитовидной железы (гипотиреоза) и, возможно, половых гормонов (эстрогенов для женщин и тестостерона для мужчин) в качестве заместительной терапии.


 

Исследование уровня макропролактина в крови (автомат.)

АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»:

355017, г.
Ставрополь, ул. Ленина 304

(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)

Посмотреть подробнее

Обособленное подразделение «Диагностический центр на Западном обходе»:

355029 г. Ставрополь, ул. Западный обход, 64

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)

(8652) 31-68-89 (факс)

Посмотреть подробнее

Клиника семейного врача:

355017 г. Ставрополь, пр. К. Маркса, 110 (за ЦУМом)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (контактный телефон)

(8652) 31-50-60 (регистратура)

Посмотреть подробнее

Невинномысский филиал:

357107, г. Невинномысск, ул. Низяева 1

(86554) 95-777, 8-962-400-57-10 (регистратура)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Черкесске :

369000, г. Черкесск, ул. Умара Алиева 31

8(8782) 26-48-02, +7-988-700-81-06 (контактные телефоны)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Элисте :

358000, г. Элиста, ул. Республиканская, 47

8(989) 735-42-07 (контактные телефоны)

Посмотреть подробнее

ЗАО «Краевой клинический диагностический центр»:

355017 г. Ставрополь, ул. Ленина 304

(8652) 951-951, (8652) 35-61-49 (факс)

(8652) 951-951, (8652) 31-51-51 (справочная служба)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение на ул. Савченко, 38 корп. 9:

355021, г. Ставрополь, ул. Савченко, 38, корп. 9

8 (8652) 316-847 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение на ул. Чехова, 77 :

355000, г. Ставрополь, ул. Чехова, 77

8(8652) 951-943 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Обособленное структурное подразделение в г. Михайловске:

358000, г. Михайловск, ул. Ленина, 201 (в новом жилом районе «Акварель»).

8(988) 099-15-55 (контактный телефон)

Посмотреть подробнее

Семейный медицинский центр МедФорд, Москва

Код Наименование теста/услуги Биоматериал Резуль- тат Срок
выполнения
(раб.дн.)		 Цена
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

7.1.A1.201

B400

 ТТГ (тиреотропный гормон) сыворотка крови кол. 1

496

460

7.1.A5.201

B405

 Т3 общий (трийодтиронин) сыворотка крови кол. 1

496

480

7.1.A3.201

B410

 Т3 свободный сыворотка крови кол. 1

496

480

7.1.A4.201

B415

 Т4 общий (тироксин) сыворотка крови кол. 1

496

480

7.1.A2.201

B420

 Т4 свободный сыворотка крови кол. 1

496

450

B425

 ТГ (тиреоглобулин) сыворотка крови кол. 1 700

7.1.A6.201

B430

 Антитела к ТГ (тиреоглобулину) сыворотка крови кол. 1

589

550

9.0.A13.201

E001

 Антитела к рецепторам тиреотропного гормона (АТ к ТТГ) сыворотка крови кол.

8

7

1150

1500

7.1.A7.201

B435

 Антитела к ТПО (тиреопероксидазе) сыворотка крови кол. 1

589

560
B440 TBG (тироксинсвязыва- ющий глобулин) сыворотка крови кол. 1 590
B445 Тироксинсвязыва- ющая способность сыворотки (T-Uptake) сыворотка крови кол. 1 590
РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА

7.2.A2.201

B455

 ЛГ (лютеинизирующий гормон) сыворотка крови кол. 1

480

490

7.2.A1.201

B460

 ФСГ (фолликулостимули-рующий гормон) сыворотка крови кол. 1

480

490

7.2.A3.201

B465

 Пролактин сыворотка крови кол. 1

480

480
7.2.D1.201 Макропролактин (включает определение пролактина. Только для пациентов с уровнем пролактина более 700 МЕ/мл) сыворотка крови кол.+% 2 800

7.2.A5.201

B470

 Прогестерон сыворотка крови кол. 1

550

490

7.2.A4.201

B475

 Эстрадиол (Е2) сыворотка крови кол. 1

480

490

7.2.A9.201

B480

 Тестостерон общий сыворотка крови кол. 1

494

490

50.0.H57.201

B485

 Тестостерон свободный сыворотка крови кол. 5 — 7 

1055

1200

7.4.A4.201

B490

 Дигидротестостерон сыворотка крови кол. 5 — 7 

1270

1300

7.2.A11.201

B495

 SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны) сыворотка крови кол. 1

590

500
B500 Андрогеновый статус (тестостерон общий, SHBG, тестостерон свободный, тестостерон биологически активный) сыворотка крови кол. 1 890
50.0.H57.201 Тестостерон свободный (включает определение тестостерона общего и свободного, ГСПШ (SHBG), расчет индекса свободных андрогенов) сыворотка крови кол. 1 1200

7.2.A6.201

B510

 Гидроксипрогестерон (17-OH-прогестерон) сыворотка крови кол.

3

2 — 3

557

630

7.2.A7. 201

B515

 Андростендион сыворотка крови кол. 1

1050

930

 
7.2.A14.201 Андростендиол глюкуронид сыворотка крови кол. 9

1350

7.2.A8.201

B520

 DHEA-S (дегидроэпиандро-стерон сульфат) сыворотка крови кол. 1

501

520

7.2.A13.201

B522

 Анти-Мюллеров гормон сыворотка крови кол. 8

1250

1650

7. 2.A12.201

B523

 Ингибин В сыворотка крови кол. 8

1300

1700
МОНИТОРИНГ БЕРЕМЕННОСТИ, МАРКЕРЫ СОСТОЯНИЯ ПЛОДА

7.3.A7.201

B525

 ХГЧ (β(бета)-ХГЧ, хорионический гонадотропин человека) сыворотка крови кол. 1

508

490

7.3.A2.201

B530

 Эстриол свободный (Е3) сыворотка крови кол. 1

550

560
B535 РАРР-А (ассоциированный с беременностью плазменный белок А) сыворотка крови кол. 1

 

760

7.3.A4.201

B540

 Свободная β(бета)- субъединица ХГЧ  сыворотка крови кол. 1

521

590

8.0.A1.201

B635

 Альфа-фетопротеин (АФП) сыворотка крови кол. 1

542

490

7.3.A6.201

B545

 Плацентарный лактоген (указать неделю беременности) сыворотка крови кол.

9

10 — 15 

750

820
7. 3.A8.201 Трофобластический бета-1-гликопротеин сыворотка крови кол. 8 390
ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ СИСТЕМА

7.4.A1.209

B550

 АКТГ (адренокортико-тропный гормон) плазма ЭДТА  замороженная кол. 1

758

760

7.4.A2.201

B555

 Кортизол сыворотка крови кол. 1

500

490

ГИПОФИЗ (СОМАТОТРОПНАЯ ФУНКЦИЯ).

ГИПОФИЗАРНО-АДРЕНАЛИНОВАЯ СИСТЕМА.

7. 7.A2.209

B560

 СТГ (соматотропный гормон роста)

кровь с EDTA и апротинином

сыворотка крови

 кол. 1

611

660

7.7.A4.201

B565

 ИФР-1 (Соматомедин С, ИПФР-1) сыворотка крови кол. 4

997

1180

7.4.D5.202

 Катехоламины крови (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин кровь с ЭДТА кол. 7

2200
7.4.D6.407 Катехоламины крови (адреналин, норадреналин, дофамин), серотонин и их метаболины в моче (ванилилмин-дальная кислота, гомованилиновая кислота, 5-гидроксииндо-луксусная кислота) кровь с ЭДТА, моча кол. 7 3500
РЕНИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА

7.8.A1.209

B570

 Альдостерон сыворотка крови замороженная кол. 5

1030

730

7.8.A2.209

B575

 Ренин  прямой плазма ЭДТА  замороженная кол. 3

1065

1100
B576 Ренин + Ангиотензин-1 плазма ЭДТА  замороженная кол. 5 — 7  1150
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА(ДИАГНОСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА)
B580 Инсулин сыворотка крови кол. 1 560
7.6.A1.201 Инсулин сыворотка крови кол. 1 650
7.6.D1.201 Инсулин после нагрузки (1 час спустя) сыворотка крови кол. 1 600
7.6.D2.201 Инсулин после нагрузки (2 часа спустя) сыворотка крови кол. 1 600
B590 Проинсулин сыворотка крови кол. 10-15 1250
B595 С-пептид сыворотка крови кол. 1

 

590
7.6.A2.201 С-пептид сыворотка крови кол. 1 550
7.6.D3.201 С-пептид после нагрузки (1 час спустя) сыворотка крови кол. 1 550
7.6.D4.201 С-пептид после нагрузки (2 часа спустя) сыворотка крови кол. 1 550
7.7.D1.201 Соотношение концентраций пепсиногена I и пепсиногена II сыворотка крови кол. 1 2050
РЕГУЛЯЦИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА

7.7.A5.201

B597

 Лептин сыворотка крови кол.

8

5 -7

847

1000
СЕКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ЖЕЛУДКА

7.7.A1.201

B598

  Гастрин  сыворотка крови  кол.

1

3

703

760
МАРКЕРЫ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ

7.5.A1.209

B600

 Паратгормон плазма ЭДТА,  замороженная кол. 1

771

 

760

7.5.A2.209

B605

 Кальцитонин  сыворотка крови, замороженная кол. 1

900

1060

7.5.A3.209

B610

 Остеокальцин 

кровь с EDTA и апротинином

сыворотка крови, замороженная

 кол. 1

900

950

4.9.A8.201

B612

 25-OH витамин D плазма ЭДТА кол. 1

2650

2400

7.5.A4.201

B615

 β-Cross laps (маркер резорбции кости, С-концевые телопептиды коллагена I типа) сыворотка крови кол. 3 — 4

1100

1260
B620 P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа) маркёр формирования костного матрикса сыворотка крови кол. 3 — 4 1700

5.0.A15.401

B625

 ДПД (DPD) (дезоксипириди-нолин) маркёр резорбции кости моча разовая кол.

13

5

1600

2000
РЕГУЛЯЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА

7.7.A3.201

B630

 Эритропоэтин сыворотка крови кол.

1

4

800

1050

«Пролактин повышен» – Яндекс.Кью

Пролактин — это гормон, который секретируется исключительно гипофизом (маленькой железой в головном мозге, смотрите последнее фото в карусели, как выглядит этот таинственный орган, о котором я так много говорю).

Почему гинекологам и эндокринологам интересен пролактин?

В основном функция пролактина направлена на регулирование процесса лактации. Он крайне необходим во время беременности и периода грудного вскармливания.

Нормальное содержание пролактина в крови у не беременных женщин составляет 530 мЕд/л или 25 нг/мл.

А вот если уровень пролактина становится повышенным вне беременности и периода грудного вскармливания, в первую очередь это будет подавлять вашу овуляцию. Как следствие, менструальный цикл будет нарушен, вы не сможете забеременеть.

Поэтому, когда на прием приходит женщина и говорит о том, что у нее нерегулярные менструации, она пробует, но не может забеременеть, помимо всех прочих гормонов обязательным является обследование на пролактин.

С беременностью все понятно, но у меня были пациентки, которые задавали вопросы о том, чем плох повышенный пролактин, если я сейчас не хочу беременеть.

Если у вас повышен активный (мономерный) пролактин, есть нерегулярные менструации, выделения из молочных желез, а значит у вас есть хроническая ановуляция, уровень ваших эстрогенов остается очень низким.

С течением времени могут возникнуть симптомы климакса (приливы, сухость влагалища, например), а через несколько лет даже остеопороз. Поэтому совсем не желательно, чтобы даже те женщины, которые в данный момент не планируют беременность, оставались длительное время без лечения.

Перед анализом на пролактин должна быть правильная подготовка.

Сколько раз такое было: наплакалась, перенервничала, перезанималась в спортзале, пошла сдавать на следующий день анализ и получила повышенный результат.

Вот чтоб потом по 10 раз его не пересдавать, читайте правила подготовки к сдаче анализа.

Учитывайте прием лекарственный препаратов и сообщайте о них лечащему врачу. Эстрогены, антидепрессанты, гипотензивные препараты (верапамил, метилдофа, например), противорвотные препараты, противосудорожные и многие другие могут влиять на уровень пролактина.

За 24 ч. до тестирования нужно исключить физические нагрузки, половой акт, раздражение сосков, тепловые процедуры (сауны, бани). Оптимально сдавать утром не позднее чем через 2 часа после пробуждения.

Можно сдавать не натощак, но если вы сдали после еды и получили слегка повышенный результат (от 21 до 40 нг/ мл), следует пересдать анализ утром на голодный желудок.

Сдавать анализ можно в любой день цикла (есть данные о таких предпочтительных днях цикла как 5-7 для исключения ложно повышенного уровня гормона).

1. У пролактина есть индивидуальная биологическая вариабельность 24%. Что это значит? Что сегодня вы сдали анализ ‪в 10 утра‬ и получили результат 30 нг/мл (вроде повышен), вы пересдали этот же анализ через несколько часов или дней — получили результат 23 нг/мл — у вас абсолютная норма. Это важно учитывать и сразу не принимать чуть повышенный результат за отклонение.

2. Если вы сдали пролактин и получили реально повышенный результат (70 нг/мл или 1300 мЕд/л, предположим), в обязательном порядке следующим этапом делается анализ крови на макропралактин. Это «большая форма» пролактина, практически не имеющая биологической активности.

Если по результатам дообследования становится понятно, что уровень Пролактина повышен именно за счёт макропролактина, при этом у вас регулярный менструальный цикл, нет никаких жалоб и симптомов, и вообще вы прекрасно себя чувствуете, то никакое лечение в таком случае не показано, даже если ваш пролактин больше 1000 мЕд/л.

3. При выявлении повышенного пролактина обязательным является исследование уровня ТТГ, для исключения заболеваний щитовидной железы. При гипотиреозе уровень пролактина повышается вторично, и в этом случае нужно заниматься лечением гипотиреоза, а пролактин придет в норму сам по себе, как только восстановится уровень тиреоидных гормонов.

Нужно ли МРТ головного мозга и как быть со внутривенным контрастированием?

Вопрос решается индивидуально на основании уровня пролактина и имеющихся жалоб.

Считается, что уровень — пролактина менее 2000 мЕд/л (94 нг/мл) более характерен для гиперпролактинемии неопухолевого генеза.

Если цифры выше — подозревается аденома гипофиза (пролактинома) или иная опухоль гипоталамо-гипофизарной области.

Пролактиномы являются доброкачественными опухолями и могут, кстати говоря, быть абсолютно бессимптомными.

Пролактиномы практически всегда лечат медикаментозно, редко используется хирургия и еще реже лучевая терапия. Большинство пролактином небольшого размера (менее 1 сантиметра) и иногда их невозможно визуализировать при МРТ без контрастирования.

Другие причины повышенного пролактина

1.Физиологические-неправильно подготовились к анализу.

2. Патологические

  • Опухоли гипоталамо-гипофизарной области и другие гипоталамо-гипофизарные проблемы (травмы, гранулематозные и инфильтративные процессы).
  • Повреждение грудной клетки.
  • Хроническая почечная недостаточность.
  • заболевания надпочечников (недостаточность или врожденная дисфункция коры).
  • Первичный гипотиреоз.
  • Эстрогенсекретирующие опухоли.
  • Идиопатическая гиперпролактинемия, когда причина не может быть установлена.

3.Прием лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, гипотензивные, эстрогены и пр.)

Лечение

МАгонисты дофамина (препаратом первой линии является каберголин).

Как долго?

  • При аденомах — не менее двух лет.
  • При Идиопатической гиперпролактинемии — конкретных рекомендаций по длительности терапии не существует, вопрос решается индивидуально с лечащим врачом, после можно пробовать отменять препарат.

Пролактин следует измерять через три месяца и ежегодно после отмены препаратов. Лечение может быть возобновлено.

Женщины с идиопатической гиперпролактинемией и аденомами гипофиза, которые хотят беременеть, могут пробовать зачать на фоне приема лекарств.

При наступлении беременности лечение отменяют, уровень пролактина во время беременности не исследуют, норм содержания пролактина для беременных не существует. Проводится контроль полей зрения.

Лечение может быть продолжено при наличии макроаденомы и иногда при гиперпролактинемии и рецидивирующих выкидышах (напишу отдельно об этом).

Грудное вскармливание

Не запрещается при гиперпролактинемии, в том числе при макропролактиноме, рекомендуется ограничиться 6-12 мес. в зависимости от конкретной ситуации.

Гиперпролактинемия и КОК

Эстрогенсодержащие препараты могут приводить к повышению пролактина, однако КОК при гиперпролактинемии не являются абсолютно противопоказанными.

На фоне приема последних может быть рекомендован контроль пролактина. При наличии макропролактиномы применение КОК не рекомендуется.

тестостерон биологически активный повышен у мужчин

тестостерон биологически активный повышен у мужчин

тестостерон биологически активный повышен у мужчин

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое тестостерон биологически активный повышен у мужчин?

Медикаменты для повышения тестостерона — плохой и слабый ход. Вам необходимо наладить естественную выработку необходимого вам гормона, а не подсесть на таблетки до конца жизни. Ведь до тех пор, пока вы не измените свой образ жизни, проблема не исчезнет. Попробуйте хотя бы на протяжении месяца работать над собой, делать упражнения, представленные в курсе Тестостерон Мах и вы увидите, как ваша жизнь начнет изменяться в лучшую сторону.

Эффект от применения тестостерон биологически активный повышен у мужчин

Таблетки, уколы, БАДы — все это полная ерунда. Нет ничего лучше, чем спорт, правильное питание, энергия направленная в нужное русло, правильные мысли. Я об этом узнал на курсе тестостерон Мах

Мнение специалиста

У многих в голове тестостерон ассоциируется вообще со всем мужественным, что только существует на этом свете. Но тестостерон это не только гора мышц и густая щетина. Высокий уровень тестостерона это в первую очередь полноценное мужское здоровье. Для сохранения и поддержания мужского здоровья не достаточно ходить в зал и качать мышцы, необходим комплексный подход, состоящий в здоровом питании, в полноценном психологическом состоянии мужчины. Для улучшения состояния мужского здоровья и уровня тестостерона врачи советуют не только гормоны, но и пройти курс Тестостерон Мах. На этом курсе вы узнаете как сохранить, преумножить и поддержать свою мужскую энергию, свой уровень тестостерона.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ тестостерон биологически активный повышен у мужчин необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Tata

Снижение концентрации тестостерона чревато ухудшением половой функции, умственной деятельности, метаболизма, потерей мышечной массы, силы, а также угнетенным эмоциональным состоянием. Повысить уровень тестостерона можно с помощью сбалансированного рациона, приема витаминно-минеральных комплексов и других методов. Витамины для повышения тестостерона содержатся в продуктах питания, как растительного, так и животного происхождения. Ведь не зря многие мужчины любят мясо и другую белковую пищу, вместе с которой в организм попадают витамины, повышающие тестостерон. Интересно? Пройдя курс Тестостерон Max, ты сможешь взять не только свой тестостерон под контроль, но и научишься быть властелином своей жизни.

Kira

Тестостерон — гормон очень интересный, можно сказать, коварный. Употребление его в виде таблеток не всегда приводит к желаемому результату. Потому что тестостерон – это не только количество гормона, содержащегося в крови, это еще и уровень жизни, ее качество. Да, чтобы изменить уровень тестостерона порой необходимо изменить жизнь, изменить свое мышление, для этого не достаточно выпить волшебную пилюлю (ее и не существует), приходи на курс Тестостерон Мах и узнай как изменить жизнь, изменить уровень тестостерона, увеличить свою жизненную, мужскую энергию.

Всем мужчинам рекомендую подписку Тестостерон Макс. Я узнал много полезного, интересного, все легко и просто. И для мужской силы хорошо, и сердце стало лучше работать. Ну и главное — психологический настрой улучшился. Заметил, когда дома и на работе все в порядке, тогда и с сексом никаких проблем не бывает. Как только ссоры с женой или запара на работе — все, то не встает, то падает… Правду говорят, что все болезни от нервов. Где купить тестостерон биологически активный повышен у мужчин? У многих в голове тестостерон ассоциируется вообще со всем мужественным, что только существует на этом свете. Но тестостерон это не только гора мышц и густая щетина. Высокий уровень тестостерона это в первую очередь полноценное мужское здоровье. Для сохранения и поддержания мужского здоровья не достаточно ходить в зал и качать мышцы, необходим комплексный подход, состоящий в здоровом питании, в полноценном психологическом состоянии мужчины. Для улучшения состояния мужского здоровья и уровня тестостерона врачи советуют не только гормоны, но и пройти курс Тестостерон Мах. На этом курсе вы узнаете как сохранить, преумножить и поддержать свою мужскую энергию, свой уровень тестостерона.
Тестостерон — это стероидный мужской гормон. Но сразу оговорюсь, что вырабатывается он не только у мужчин, но и (в меньшем количестве) у женщин. Сегодня мы будем говорить о взрослых мужчинах. . Если он повышен у мужчин незначительно, явных симптомов может и не быть. Когда он повышается сильно, это, среди прочего, требует обязательного исключения гормонально-активной опухоли. Это может быть как опухоль яичка, так и гипофиза, вырабатывающего гормон, стимулирующий яички на выработку тестостерона. . По его показателям судят о биологически активном свободном тестостероне. Также проводится анализ на содержание лютеинизирующего гормона (ЛГ). Свободный тестостерон – биологически активная фракция стероидного полового гормона тестостерона, не связанная с белками крови. Синонимы русские. Тестостерон прямой. . Тестостерон – стероидный гормон из группы андрогенов (мужских половых гормонов). У мужчин вырабатывается клетками Лейдига в яичках и в небольшом количестве в коре надпочечников, у женщин — в яичниках и надпочечниках. Основными функциями тестостерона являются контроль над правильным развитием мужских половых органов, увеличение объема скелетных мышц, стимуляция сперматогенеза, роста волос на кожных покровах в области лица, подмышечных впадин, лобка. Тестостерон — что это? Анализы на тестостерон. Как повысить тестостерон. Сахарный диабет. . Оценить тестостерон у мужчин без ожирения можно по набору из трех показателей: Тестостерон общий + SHBG (секс связывающий глобулин) + ЛГ(лютеинизирующий гормон). Анализ мужских гормонов у мужчин с ожирением в медицинском центре Астрамед включает: Тестостерон общий + SHBG + ЛГ + Эстрадиол + Пролактин. . Как определить свободный тестостерон и биологически активный тестостерон? Уровень этих самых активных фракций тестостерона можно определить лабораторно или рассчитать по математической формуле расчет фракций тестостерона с учетом уровня SHBG в крови. Андрогенный статус (SHBG, тестостерон общий, свободный и биологически активный). Синонимы: Androgenic status, FAI, Индекс свободных андрогенов. В заказ. . Количество активного тестостерона, способного выполнять свои функции, в норме зависит от возраста и концентрации SHBG. Общий тестостерон включает в себя как свободную, так и связанную фракции. Поэтому его уровень может быть в пределах нормы, но при этом будут наблюдаться расстройства половых функций, поскольку концентрация активного гормона будет низкой. Метод исследования — Хемилюминесцентный иммунный анализ, колориметрический фотометрический тест, вычисляемый. Материал для исследования — Сыворотка крови. Стероидный гормон тестостерон у мужчин вырабатывается в яичках. Именно он делает из мужчин – мужчин. Оказывает биологическое действие практически на все органы и ткани. . Пик уровня тестостерона приходится на возраст 20 лет, когда мы активны, энергичны, жизнерадостны, пребываем в хорошей физической форме (отсутствие ожирения). Начиная с 30 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год. Распространенность гипогонадизма (снижения тестостерона) у мужчин составляет 6%, а при ожирении и сахарном диабете – более 50%. В отличие от женского климакса (ступень в переводе с французского) возрастное снижение тестостерона происходит постепенно, поэтому не так остро ощущается мужчинами. Тестостерон — это анаболик мужского организма, он делает практически все то, что отличает мужчину от женщины, он способствует развитию не только половой, но и мышечной системы, мозга, даже продукции эритроцитов. Без него мужчина превращается в евнуха — тонкий голосок, отсутствие оволосения, дряблая мышечная система, ожирение, животик. Но в возрасте ваших читателей дефицит тестостерона встречается достаточно редко. Если взять сто процентов мужчин в возрасте 20–30 лет с нарушением эрекции, то, наверное, у процентов 90–95 — это проблема психогенная. Ведь у эректильной функции очень много составляющих, прежде всего, головной мозг, система очень сложная. Тестостерон — это основной мужской половой гормон, который обуславливает развитие вторичных половых признаков, половое созревание и нормальную половую функцию у мужчин. В организме женщин присутствует, но в значительно меньшей концентрации. Вырабатывается в коре надпочечников, в яичках — у мужчин и в яичниках — у женщин. К основным функциям тестостерона относятся активизация потенции и либидо – полового влечения, контроль синтеза сперматозоидов и поддержание их жизнеспособности, активизация обменных процессов, поддержание оптимальной плотности костей, стимуляция роста мышц. Как повысить тестостерон и какие продукты помогают. Норма гормона у мужчин. Низкий тестостерон: что делать и как сдавать анализ. . Нормальные показатели тестостерона у мужчин, женщин и детей. Когда наблюдается повышение уровня гормона? Когда наблюдается снижение уровня гормона? Что делать при повышенном и пониженном уровне тестостерона? Подготовка к диагностике. Как проводится анализ? Ход исследования. Как поддержать уровень гормона? Какие продукты помогут повысить тестостерон? Гормоны ¾ главные регуляторы обмена веществ в организме человека. Тестостерон – основной мужской половой гормон, относящийся к андрогенам. Синтезируется из холестерина клетками Лейдига в тестикулах у мужчин, и в небольшом количестве — в яичниках у женщин, а также секретируется корой надпочечников и у мужчин, и у женщин [ 1]. За сутки у здорового мужчины вырабатывается от 4 до 8 мг тестостерона, примерно 95% из них синтезируются яичками и 5% — корой надпочечников, причем наибольшее количество вырабатывается в утренние часы, а наименьшее — в вечерние [2]. Активная форма тестостерона действует на саму клетку, погружаясь в нее, в процентном соотношении его содержание в организме составляет 2%. Интересно, что произойдет, если повысить тестостерон у мужчин, какие реакции произойдут в теле, да и в образе жизни мужчины, его образе жизни? Давайте разберемся со следствием увеличенного содержания тестостерона. Последствия повышенного тестостерона.
https://www.meduzaingatlan.hu/userfiles/arginin_povyshaet_testosteron9672.xml
http://goraku-sangyo.com/userfiles/stanozolol_povyshaet_testosteron5842.xml
http://sergeybazarov.ru/kak_povysit_testosteron_na_maksimum9217.xml
http://www.oncopathologie.com/userfiles/anastrozol_povyshaet_testosteron4888.xml
http://www.visionnegocios.com.br/admin/fckeditor/userfiles/veshchestva_povyshaiushchie_testosteron_u_muzhchin3792.xml
Таблетки, уколы, БАДы — все это полная ерунда. Нет ничего лучше, чем спорт, правильное питание, энергия направленная в нужное русло, правильные мысли. Я об этом узнал на курсе тестостерон Мах
тестостерон биологически активный повышен у мужчин
Медикаменты для повышения тестостерона — плохой и слабый ход. Вам необходимо наладить естественную выработку необходимого вам гормона, а не подсесть на таблетки до конца жизни. Ведь до тех пор, пока вы не измените свой образ жизни, проблема не исчезнет. Попробуйте хотя бы на протяжении месяца работать над собой, делать упражнения, представленные в курсе Тестостерон Мах и вы увидите, как ваша жизнь начнет изменяться в лучшую сторону.
Все способы повысить тестостерон у мужчины естественным путем: тренировки, питание, режим дня. Что делать, если эти методы не помогают. Условия приема препаратов. . В обоих случаях (и по естественным, и по другим причинам) мужчина может самостоятельно повысить естественный тестостерон. Для этого существуют простые и безопасные методы, относительно которых доказано, что они увеличивают выработку гормона. Далее подробно о том, что же делать для повышения тестостерона. Ввести силовые тренировки. Один из первых и самых действенных способов повысить уровень тестостерона — это силовые тренировки, направленные на рост мышечной массы. Год за годом естественный уровень тестостерона у естественного мужчины стремительно снижается. Например, в 2013 году оптимальный предел тестостерона был установлен в пределах 300 — 1070 нг/дл. Но если мы оглянемся на 100 лет назад, то в то время был зафиксирован средний уровень около 800 — 2000 нг/ дл. . Согласно результатам, час сна также может повысить уровень тестостерона на 15%. Старайтесь спать не менее 7-8 часов в сутки. 2. Меньше стресса. Стресс способствует выработке гормона кортизола. Кортизол — это катаболический гормон, который подавляет выработку тестостерона. Люди с низким уровнем тестостерона могут поднять его уровень с помощью диет. Тестостерон — это мужской половой гормон, который играет важную роль в фертильности, сексуальной функции, поддержании здоровья костей и мышечной массы. Уровень тестостерона с возрастом уменьшается — от 1 до 2 процентов в год, но заболевания, образ жизни и другие факторы могут влиять на количество этого гормона в организме. Безопасно повышаем уровень тестостерона. Конечно, у многих в голове тестостерон ассоциируется вообще со всем мужественным, что только существует на этом свете. Густая щетина, прямой взгляд, дорогой спортивный автомобиль, медаль героя на груди, шпага на поясе и счёт в швейцарском банке. . Но вот повысить немного уровень тестостерона бывает полезно, особенно тем мужчинам, которые и сами ощущают его нехватку. Она может напрямую влиять не только на снижение либидо и полового влечения, но также повышает раздражительность, снижает память, когнитивные функции, приводит к депрессии и бессоннице, даже остеопорозу. Повысить уровень тестостерона естественными способами можно только в том случае, если отклонение от нормы невелико и вызвано не системными проблемами, а временными проблемами: резким изменением режима дня и образа жизни, стрессами, сильными переживаниями. Естественные способы повышения тестостерона довольно просты: Регулярный сон как минимум 7 часов в день. Следует научиться ложиться и просыпаться в одно и то же время. Как повысить тестостерон и какие продукты помогают. Норма гормона у мужчин. Низкий тестостерон: что делать и как сдавать анализ. . Одним из важнейших продуктов, которые помогут повысить уровень тестостерона естественным способом, являются морепродукты. Жирные сорта рыб, в составе которых находится большое количество полиненасыщенных жирных кислот, цинка, витаминов А и Е, создают необходимые условия в организме мужчины для активного синтеза тестостерона. Повысить, увеличить, восстановить тестостерон возможно с помощью двух основных методов. Методы увеличения тестостерона в нашем медицинском центре подтверждены серьезными научными исследованиями и многолетним опытом применения в медицинских центрах по всему миру. Стимулирующая терапия. Стимулирующая терапия направлена на увеличение выработки собственного тестостерона в яичках мужчины. Для этой цели используются препараты хорионического гонадотропина, получаемые из гипофиза крупного рогатого скота. Являются аналогами мужского лютеинизирующего гормона, вырабатываемого в гипофизе головного мозга мужчины. Тестостерон — основной мужской половой гормон, который присутствует как у мужчин, так и у женщин. Значение и влияние тестостерона тяжело переоценить. В любом организме он должен быть: норма его для мужчин и женщин отличается, но без него здоровое половое развитие невозможно. . нарушается углеводный и жировой обмен; развиваются кардиологические и психоэмоциональные расстройства. Как повысить тестостерон у мужчин, мы рассмотрим дальше. У женщин, наоборот, чаще встречается избыток этого гормона. Он провоцирует избыточный рост темных, жестких и длинных волос по мужскому типу (на лице, груди и так далее). В статье мы уделим особое внимание вопросу, как снизить уровень этого гормона у женщин. Тестостерон — это анаболик мужского организма, он делает практически все то, что отличает мужчину от женщины, он способствует развитию не только половой, но и мышечной системы, мозга, даже продукции эритроцитов. Без него мужчина превращается в евнуха — тонкий голосок, отсутствие оволосения, дряблая мышечная система, ожирение, животик. Но в возрасте ваших читателей дефицит тестостерона встречается достаточно редко. Если взять сто процентов мужчин в возрасте 20–30 лет с нарушением эрекции, то, наверное, у процентов 90–95 — это проблема психогенная. Ведь у эректильной функции очень много составляющих, прежде всего, головной мозг, система очень сложная. Тестостерон и его главные метаболиты — дигидротестостерон и эстродиол регулируют многие функции мужчины, оказывая влияние на такие ткани, как костная, мышечная, кожу и волосы, головной мозг и, конечно, половые органы. При этом следует учитывать, что дефицит тестостерона и вследствие этого метаболические нарушения могут возникать в любом возрасте — вот почему в последнее время это состояние называют возрастной гипогонадизм.

Макропролактин и мономерный пролактин: что это значит, норма?

Порой лабораторное обследование бывает настолько сложным и запутанным, что не каждый врач разберется.

Макропролактинемия, макропролактин, мономерный пролактин, биоактивный пролактин: что такое, как сдать анализ, норма в процентах для женщин и мужчин, что значит повышен или не выявлено – тема статьи.

Все эти показатели назначаются и определяются, когда имеется синдром гиперпролактинемии, чтобы врач смог определиться с тактикой и лечением.

 Макропролактин крови у женщин и мужчин: что это значит?

Знаете ли вы, что когда повышен пролактин может не быть симптоматики заболевания? Удивительно, но это действительно так. «В чем тут дело?» — спросите вы. А дело в том, что в крови повышена определенная фракция пролактина. Эту фракцию называют макропролактин. Интересно? Тогда читайте эту короткую статью дальше.

к содержанию

Что такое феномен макропролактинемии?

Макропролатинемия — это повышенное содержание макропролаткина в крови. Этот термин состоит из трех слов: макро (много), пролактин (гормон) и эмия (кровь). Пролактин — это гормон, который вырабатывается гипофизом головного мозга. Кстати говоря, это далеко не единственный гормон гипофиза. Но об этом мы будем говорить уже в других статьях.

Насколько распространено это явление? По выводам ряда авторов в популяции повышение макропролактина наблюдается от 0,1 % до 30 % случаев.

к содержанию

Какой бывает пролактин (фракции)?

Наверняка вы не знаете, что гормон пролактин находится в крови в четырех формах. Условно их обозначают так:

  • большой-большой пролактин или big-big (биг-биг) пролактин
  • большой пролактин или big (биг) пролактин
  • малый пролактин или small (смол) пролактин, или микро пролактин
  • гликозилированная форма

Так вот биологические эффекты у каждой формы свои. Какие-то менее активны, какие-то более. Наиболее активными считаются small формы, потому что именно эта форма больше всего имеет родство к рецептору.

Если вы не знаете, то я немного поясню. Каждый гормон, чтобы оказать свое биологическое действие сначала связывается с рецептором на поверхности клетки. Конфигурация гормона подходит к рецептору, как ключик к замку. У каждого гормона — свой рецептор.

к содержанию

Что такое мономерный или биоактивный пролактин?

Мономерным или биоактивным, или еще биологически активным называют как раз таки малую форму пролактина. Малая форма лучше всего сцепляется с рецептором, нежели остальные формы. А поскольку большие формы, который и являются этими самыми макропролактинами, не очень дружат с рецепторами, то и биологическое действие они оказывают не в полной мере или вообще не оказывают.

Таким образом, при повышенном уровне общего пролактина в анализе у женщины или мужчины, обусловленной за счет большой фракции гормона, никаких симптомов высокого пролактина, а значит жалоб у пациента не возникает.

Чаще всего это состояние обнаруживается случайно, когда уровень гормонов проверяется за одно с другими, ну как часто бывает у нас в России. Или же при детальном обследовании женщин и мужчин на предмет бесплодия. Такой феномен и носит название макропролактинемии.

Гликозилированная форма гормона также не оказывает никакого эффекта, поэтому его даже не смотрят в анализах.

к содержанию

Причина повышения макропролактина

Пока окончательно не выяснена истинная причина этого явления, но ученые предполагают, что это как-то связано с аутоиммунными процессами в организме.

Образованные антитела против молекул пролактина слипаются с малой фракцией и образуют иммунный комплекс, который уже не может воздействовать на рецепторы и оказывать естественные эффекты гормона.

к содержанию

Симптомы повышенного уровня макропролактина

Запомните, что при макропролактинемии симптомов, как при гиперпролактинемии не бывает. Чаще всего это вообще бывает лабораторной находкой, поскольку при феномене макропролактинемии вообще не наблюдается никаких признаков болезни.

к содержанию

Как расшифровать анализ на макропролактин?

Итак, разобрались, что клиника и симптомы высокого уровня пролактина реализуется за счет активной малой фракции гормона. Но дело в том, что в обычном анализе на пролактин сморят все фракции и не выделяют отдельно макропролактин.

Чтобы выяснить какой процент повышенного пролактина составляет макропролатин нужно сделать дополнительный анализ на пролактин с определением макропролактина. И сейчас мы расскажем как интерпретировать результаты этого обследования. Но для начала узнайте как правильно сдавать этот анализ и нужна ли специальная подготовка к сдаче.

к содержанию

На какой день цикла правильно сдавать кровь на макропролактин?

Анализ можно делать в любой день цикла, как и анализ на общий пролактин.

к содержанию

Анализ на макропролактин: подготовка к сдаче

  1. сдается натощак (12 часовой голодный промежуток)
  2. прекратить прием эстрогеном и андрогенов за двое суток до забора крови
  3. если возможно, за сутки полностью отменить прием каких-то ни было препаратов
  4. исключение физической и психоэмоциональной нагрузки за сутки до исследования
  5. отказ от курения за 3-4 часа до забора крови
к содержанию

Как делается анализ?

Когда вы сдаете кровь на пролактин в лаборатории, то как правило определяют общее количество гормона, без учета фракции. Но есть дополнительный анализ, который как раз таки смотрит количество по фракциям, который так и называется «анализ на макропролактин».

Процедура определения количества неактивного гормона осуществляется с помощью реакции осаждения иммунных комплексов полиэтиленгликолем (ПЭГ).

к содержанию

Что такое пост-ПЭГ?

В бланках вы можете видеть термин ПОСТ-ПЭГ. Это означает результат определения мономерного, т. е. активного, пролактина после преципитации иммунных комплексов, т. е. когда макропролактин выпал в осадок, а малая фракция осталась.

В норме малая фракция представлена в среднем в 85 %. Когда при отсеивании иммунных комплексов активного гормона остается менее 40 % от исходного, можно считать, что имеется значимое количество макропролактина (он как раз отсеялся).

Если же биоактивного пролактина больше 60 %, то считается, что в крови нет значимого количества неактивной фракции гормона. Промежуточный результат (40-60 %) дает возможность перепроверить кровь еще раз через некоторое время.

к содержанию

Макропролактин: норма у женщин и мужчин в процентах

Нормальное количество неактивного гормона не отличается у мужчин и женщин и составляет менее 40 % от общего количества пролактина крови.

к содержанию

Пролактин мономерный (пост-ПЭГ) повышен: что это значит?

Это говорит о том, что у пациента имеется истинная гиперпролактинемия и макропролактин тут не при чем, потому что он отрицательный.

к содержанию

Расшифровка результатов с фото-примерами

В заключении к результату анализа может быть написана одна из следующих формулировок. Мы предлагаем вам рассмотреть фото готовых анализов в качестве примера. Кликайте на картинку, чтобы сделать крупнее.

«Имеется присутствие значимого количества макропролактина» или «Выявлено присутствие значимого количество макропролактина»

Другими словами, у этого пациента имеется макропролактинемия или повышение общего пролактина за счет фракции макропролактина. Вы видите на картинке, что повышен общий пролактин (1215 мЕд/л), но при этом пост-ПЭГ в норме, а макропролактин выявлен в значительном количестве.

«Присутствие значимого количества макропролактина не выявлено» или «Значимое количество макропролактина отрицательно»

По другому это будет означать, что у данного пациента макропролактинемии нет и весь повышенный пролактин состоит из биологически активной малой фракции гормона. А это значит, что у него имеется заболевание, которое стимулирует синтез пролактина гипофизом. Здесь на фото вы видите, что общий пролактин повышен (935 мЕд/л), при этом пост-ПЭГ тоже повышен (764 мЕд/л), а макропролактин не выявлен, т. е. он в норме.

«Присутствие значимого количества макропролактина сомнительно»

Если вы видите такой результат, то она считается промежуточным. В этом случае нужно будет пересдать анализ через пару месяцев. На этом фото вы видите, что общий пролактин повышен (601 мЕд/л), при этом пост-ПЭГ в норме, а про макропролактин пишут, что его количество сомнительно.

к содержанию

Нужно ли лечить макропролактинемию?

Когда у вас обнаружена макропролактинемия и при этом у вас нет явных признаков гиперпролактинемии, то лечение вам не требуется и назначение препаратов для снижения повышенного гормона не правомочна.  Будьте здоровы и не болейте!

Похожие статьи на блоге:

Клиника ЭКО | Если повышен гормон пролактин

Гиперпролактинемия — это повышение уровня гормона пролактина в сыворотке крови. При синдроме гиперпролактинемии хроническое избыточное производство этого гормона приводит к нарушению менструального цикла, ановуляции и бесплодию, галакторее (выделениям из молочных желез), увеличению массы тела. Повышенный уровень пролактина наблюдается у каждой пятой женщины с бесплодием.

Но не во всех случаях избыток этого гормона приводит к негативным последствиям. Пролактин циркулирует в сыворотке в различных изоформах —мономерной и в виде макропролактина. Если при повышении уровня пролактина преобладает макропролактин, это, как правило, не приводит к нарушению менструального цикла, галакторее, ановуляции и т. д. Вышеперечисленные проблемы начинаются, когда повышен уровень мономерного биологически активного пролактина.

Когда повышается пролактин

Почему в крови повышается уровень пролактина? Это не всегда связано с каким-либо заболеванием. Например, такое состояние нормально для беременности: эстрогены и прогестерон стимулируют гипофиз, в результате чего активно вырабатывается пролактин. Благодаря этому молочные железы подготавливаются к лактации. Во время кормления грудью уровень пролактина также остается высоким: сосание стимулирует выработку пролактина. Нет установленной верхней границы нормы для пролактина во время беременности. Уровень этого гормона также вырастает после физического напряжения, в стрессовой ситуации, во время сна, во время полового акта, при раздражении зоны сосков.

Отсюда вытекают правила подготовки к анализу крови на пролактин: проводить забор крови для исследования лучше

— утром;

— спустя 2–3 часа после пробуждения;

— натощак;

— исключив за 24 часа до исследования чрезмерные физические нагрузки, стрессовые ситуации, исследования влагалищным датчиком у гинеколога, раздражение зоны сосков (в том числе УЗИ молочных желез), половой контакт.

Ненормальное, патологическое повышение уровня пролактина возникает при опухолях гипофиза (пролактиномах) и некоторых других заболеваниях мозга, при повышении уровня эстрогенов, нехватке гормонов щитовидной железы и хронической почечной недостаточности. Нормальная выработка пролактина нарушается при приеме некоторых лекарственных препаратов: нейролептиков, антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), противорвотных средств (метоклопрамида, домперидона), гипотензивных средств (метилдопы, резерпина), блокатора кальциевых каналов (верапамила), эстрогенов (гормональные контрацептивы).

 

Как проявляется синдром гиперпролактинемии

Заподозрить гиперпролактинемию можно, если у женщины нарушается менструальный цикл (редкие менструации или полное их отсутствие), имеется бесплодие (ановуляция или недостаток лютеиновой фазы), галакторея (выделения из молочных желез: от единичных капель при сильном надавливании до спонтанного отделения молока), снижение либидо. В 20–25 процентах случаев могут наблюдаться проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм (избыточное оволосение) и акне.

Как лечить гиперпролактинемию

В настоящее время используют медикаментозные и хирургические методы лечения гиперпролактинемии. На этапе планирования беременности (в том числе и в программах ЭКО) можно применять препараты, подавляющие производство пролактина. Лечение этими препаратами продолжается вплоть до наступления беременности и отменяется сразу после ее наступления. Дело не в том, что они токсичны для эмбриона, просто повышение уровня пролактина во время беременности нормально, физиологично.

До наступления беременности пролактин должен быть в норме, его повышение может негативно влиять на частоту раннего прерывания беременности. Поэтому перед программой ЭКО при повышенном уровне пролактина необходимо проконсультироваться у эндокринолога, чтобы решить нужно ли применять лекарственные препараты.

Если причина повышения пролактина в опухоли гипофиза, то крайне редко требуется оперативное лечение. Если оно все-таки проводится, то выполняется через полость носа, без разрезов на коже. Крайне редко, при агрессивном росте пролактиномы используется лучевая терапия.

В клинике МАМА вы можете пройти полное обследование для выяснения причин бесплодия или уточнения диагноза. Помните, что в процессе обследования могут выявиться обстоятельства, которые потребуют дополнительных анализов и методов обследования, поэтому не откладывайте свой визит к эндокринологу.

Обратиться к нашему врачу онлайн или записаться на прием можно по телефону +7 (495) 921-34-26.

Сделайте первый шаг — запишитесь на прием!

Ознакомьтесь с текстом по ссылке

Y N

Test Guide Mobile

Test Guide Mobile Руководство по тестированию LabPLUS

  • Щелкните вкладку, расположенную справа от вкладки «главная» в верхнем левом углу страницы. Введите первые 2–6 букв искомого теста. Щелкните имя теста в левом окне, чтобы отобразить этот тест.
  • Пользователи мобильных телефонов . Введите URL-адрес в веб-браузере телефона в нижнем регистре ( https://TestGuide.adhb.govt.nz/eguidemob ). Добавьте страницу в закладки для дальнейшего использования.Введите первые 2–6 букв в поле поиска и щелкните ссылку «Поиск». Выберите ссылку с названием теста, которая отображается для отображения этого теста.
  • Лучшая практика поиска
    • При поиске, как правило, лучше вводить меньше символов, начинать с первых двух букв, а если страниц результатов слишком много, введите больше символов, чтобы отфильтровать результаты.
    • В целом не используйте несколько слов в вашем поиске.
    • Используйте * в качестве символа подстановки (соответствует любому количеству символов или никакому символу).Выполните поиск «* feto», чтобы найти любое имя, содержащее слово «feto». Выполните поиск «alpha * g», чтобы найти результаты, которые начинаются с «alpha», за которым следует «g» где-нибудь в имени.
    • Для просмотра в алфавитном порядке просто введите букву, которую вы хотите просмотреть. Выполните поиск «g», чтобы просмотреть все имена, начинающиеся с буквы g.

Время оборота (TAT) для большинства анализов включено в запись об анализе в Руководстве по тестированию. Если это не так, обратитесь в отдел, предоставляющий анализ.Если требуется более быстрая ТАТ, чем указано, лечащий врач должен будет связаться с патологом в отделении, проводящем анализ.

Политика проверки

LabPlus — медицинская диагностическая лаборатория городской больницы Окленда. Мы предлагаем комплексные патологические услуги для городской больницы Окленда, Национальной женской больницы, детской больницы Starship и клинического центра Greenlane.

Мы являемся специализированной справочной лабораторией для большей части Северного острова Новой Зеландии и имеем прочные связи с Медицинской школой Оклендского университета.

LabPlus аккредитован IANZ (Международная аккредитация Новой Зеландии). Мы являемся ведущей медицинской диагностической лабораторией Новой Зеландии.

Если у вас возникнут какие-либо проблемы с работой этого руководства по тестированию, свяжитесь с Джоном Скоттом [email protected]

Любые вопросы относительно содержания следует направлять в отдельные отделы, с которыми проще всего связаться через Lablink.

Контактная информация Lablink

Химическая патология

      • Эндокринология,
      • Скрининг материнской сыворотки
      • Анализ микроэлементов
      • ВЭЖХ
      • Токсикология
      • Наркотики злоупотребления
      • Мониторинг терапевтических препаратов и тестирование гигиены труда на рабочем месте

Домашняя страница химической патологии

Скрининг новорожденных

Гематология

  • Общая и специальная гематология, гемостаз, молекулярная гематология, иммунофенотипирование и трансплантация стволовых клеток

Микробиология

Микробиология включает в себя следующие услуги:

  • Общая аэробная микробиология,
  • Анаэробная микробиология,
  • Микобактериология,
  • Микология,
  • Паразитология,
  • Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам,
  • Инфекции, передаваемые половым путем и
  • Молекулярная диагностика.

Мы также являемся справочным центром Новой Зеландии по анаэробам и микологии и одним из справочных центров Новой Зеландии по микобактериям.

Для получения дополнительной информации посетите:

Домашняя страница анаэробной лаборатории

Домашняя страница микробиологии

Домашняя страница микологии

Домашняя страница туберкулезной лаборатории

Диагностическая генетика

Цитогенетика

Молекулярная генетика

Молекулярная гематология и иммунология

  • Вирусная, бактериальная, паразитарная серология, аутоиммунная серология, вирусная культура, иммунохимия, аллергия, молекулярная диагностика (ДНК-вирусология)

Вирусология и иммунология

Анатомическая патология

  • Гистология, иммуногистохимия, цитология, электронная микроскопия

Анатомическая патология

Клинические испытания

Международные промежуточные тесты

Национальные промежуточные тесты

Преаналитические услуги

Интеллектуальная информация, содержащаяся в электронном справочнике, защищена авторское право: Оклендский окружной совет здравоохранения.Никакая часть не может быть использована без явного разрешения участников. Авторы этого документа и Оклендский окружной совет здравоохранения ни при каких обстоятельствах не несут ответственности за полноту или точность информации, содержащейся в документе, или за любой ущерб, причиненный лицам в результате использования этой информации.

Этот документ предназначен в качестве руководства по индивидуальному тестированию на основе клинических данных и не должен использоваться в качестве полного или авторитетного заявления о таком тестировании.

Последнее обновление в 14:02:30 03.05.2018

Обновленная информация по физиологии и текущим аналитическим вопросам

Резюме

Пролактин представляет собой одноцепочечный белок массой 23 кДа, состоящий из 199 аминокислот, синтезируемых и высвобождаемых главным образом лактотрофами в передней доле гипофиза. Секреция в основном находится под тормозящим контролем дофамина гипоталамуса и регулируется по принципу отрицательной обратной связи, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал: обратная связь с короткой петлей.Основная функция пролактина заключается во время беременности и кормления грудью в развитии молочных желез, синтезе молока и поддержании секреции молока. Уровень пролактина в сыворотке крови быстро повышается во время беременности с увеличением размера и количества лактотрофов. Во время лактации кормление грудью вызывает быструю секрецию пролактина через нейроэндокринный рефлекторный путь. При отсутствии беременности гиперпролактинемия может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, включая нарушение менструального цикла и бесплодие, или визуальные симптомы, обусловленные массовым эффектом гипофиза, вызванным пролактиномой, наиболее распространенной опухолью гипофиза.Гиперпролактинемия диагностируется путем лабораторного измерения сывороточного пролактина. Имеются значительные различия в стандартных иммуноанализах пролактина в результате разной реактивности по отношению к мономерному пролактину и макропролактину и отсутствия взаимозаменяемости Международного стандарта ВОЗ 3 rd между стандартными методами. Макропролактинемия — относительно частая причина вмешательства в анализ пролактина, которая может привести к неправильному диагнозу и ненужным исследованиям.Измерение пролактина после преципитации полиэтиленгликоля (ПЭГ), когда уровни пролактина превышают референсный интервал, обычно используется для определения макропролактина, однако гармонизация процесса преципитации ПЭГ и отчетности может улучшить клиническую помощь.

Введение

Лактогенный эффект инъекции экстракта передней доли гипофиза кастрированным девственным кроликам был впервые продемонстрирован в 1928 году Стрикером и Гройтером. 1 Затем в 1933 году Риддл и его коллеги очистили ответственный гормон и назвали его пролактином в знак признания его важной роли в лактации. 2 С тех пор было показано, что пролактин оказывает более 300 воздействий на репродуктивную, метаболическую, жидкостную и иммунную системы регуляции и опосредуется эндокринной, аутокринной и паракринной активностями. 3 В этом обзоре мы стремимся познакомить читателя с молекулярными, биологическими и аналитическими аспектами этого удивительного гормона.

Химия и биология пролактина

Молекулярные формы

У человека пролактин кодируется одним геном на хромосоме 6, который состоит из шести экзонов и четырех интронов. 4 После расщепления сигнального пептида из 28 аминокислот зрелый белок 23 кДа состоит из 199 аминокислот. 5 Он принадлежит к семейству белков цитокинов, характеризующихся трехмерной структурой, состоящей из четырех антипараллельных α-спиралей, и имеет сильную структурную гомологию с гормоном роста и плацентарным лактогеном. 6

Были идентифицированы многочисленные варианты белка пролактина, многие из которых являются результатом посттрансляционных модификаций зрелого белка, включая фосфорилирование, гликозилирование, сульфатирование и дезамидирование. 6 , 7 Помимо мономерного 23 кДа пролактина в обращении присутствуют две другие основные формы: «большой пролактин» и «большой-большой пролактин» (макропролактин). Большой пролактин представляет собой димер мономерной формы, а большой пролактин состоит из высокомолекулярных (> 150 кДа) комплексов пролактина 23 кДа и аутоантител IgG. Обе эти формы обладают минимальной биологической активностью. 8 изображает структуру мономерного пролактина, большого пролактина и большого пролактина. 9

Структура мономерного пролактина, «большого пролактина» и «большого-большого пролактина». Рисунок 1 адаптирован из ссылки 9 с разрешения.

Протеолитическое расщепление белка 23 кДа также генерирует более мелкие варианты пролактина с пролактином 14 кДа, 16 кДа и 22 кДа. 6 Вариант 16 кДа является продуктом расщепления пролактина на длинной петле, которая соединяет третью и четвертую α-спирали. Это расщепление может происходить вне клеток в интерстициальной среде и, следовательно, вблизи кровеносных капилляров.Пролактин 16 кДа также известен как вазоингибин из-за присущих ему антиангиогенных свойств за счет связывания с эндотелиальными клетками. 10

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) является членом суперсемейства рецепторов гематопоэтических цитокинов. 3 Он состоит из внеклеточного домена, единственного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, передающего сигнал. Внеклеточный домен содержит два дисульфидных мостика, которые необходимы для связывания лиганда.Цитоплазматический домен содержит две области (Box 1 и Box 2), которые высоко консервативны среди рецепторов цитокинов. Блок 1 представляет собой проксимальную к мембране область, состоящую из восьми аминокислот, очень богатую пролином и гидрофобными остатками и принимает консенсусную конформацию складчатости, которая специфически распознается при трансдукции тирозинкиназ.

Ген человека PRLR , расположенный на хромосоме 5, содержит по крайней мере 10 экзонов, но альтернативный сплайсинг приводит к нескольким различным изоформам. 3 Эти изоформы имеют идентичный внеклеточный домен, но различаются размером и последовательностью внутриклеточной части, которая может быть короткой, промежуточной или длинной. Также был идентифицирован растворимый PRLR (PRL-связывающий белок), который содержит только внеклеточный домен мембранного рецептора. 11 Основная изоформа PRLR, обнаруженная у человека, — это длинная форма. 11 Помимо пролактина, человеческий PRLR может также связывать плацентарный лактоген и гормон роста. 12

Молекулярная передача сигналов и эффект

Димеры PRLR человека, связанные через трансмембранный домен, конститутивно экспрессируются на поверхности клеток. 13 , 14 Гетеродимеры PRLR длинных и коротких изоформ функционально неактивны, а гомодимеры требуют связывания лигандом для передачи сигнала, поскольку PRLR не обладает внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда (пролактина) с двумя внеклеточными сайтами взаимодействия на пре-димеризованных PRLR запускает изменение конформации димера рецептора, ведущее к инициации передачи внутриклеточного сигнала. 15

Передача сигналов пролактина через длинную изоформу активирует многие киназы, включая ассоциированные с рецептором JAK-2, семейство тирозинкиназ Src (Src) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) / AKT, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) 3 и пути серин / треонинкиназы Nek3 – Vav2 – Rac1. 16 — 19 JAK2 фосфорилирует остатки тирозина во внутриклеточной части рецептора и аутофосфорилирует остатки внутри себя. JAK2 также фосфорилирует цитоплазматические члены сигнального преобразователя и активатора семейства транскрипции (Stat). Активация Src необходима для пролиферации клеток (включая киназу Src), которая стимулирует экспрессию длинной изоформы PRLR, а также нижестоящие сигнальные пути в молочной железе. Возникший член каскада передачи сигналов пролактина, Arf-GAP с GTPase, ANK-повтором и PH-доменом, содержащим белок 2 (обычно известный как PI3-kinasehancerA; PIKEA), напрямую связывается как с STAT5, так и с PRLR, что является важным событие для индуцированной пролактином активации STAT5 и последующей транскрипции гена. 20 Эти сигнальные события индуцируют несколько генов, чувствительных к пролактину, таких как те, которые кодируют белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток.

Регуляция секреции пролактина

Хотя ингибирующая регуляция секреции пролактина была ясно продемонстрирована в 1950-х годах, только намного позже дофамин был признан основным фактором, ответственным за ингибирование синтеза и секреции пролактина. 21 Критическая роль дофамина в подавлении секреции эндогенного пролактина была четко продемонстрирована идентификацией дофаминовых рецепторов у лактотрофов передней доли гипофиза и наблюдением, что мыши, лишенные рецептора дофамина D2, были гиперпролактинемичными. 22 , 23

Дофаминовые нейроны, которые контролируют секрецию пролактина, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Эти нейроны были подразделены на три субпопуляции на основе анатомии их проекций: тубероинфундибулярные (TIDA), туберогипофизарные (THDA) и перивентрикулярные гипофизарные (PHDA) дофаминергические нейроны. 5 TIDA нейроны возникают из дорсомедиального дугообразного ядра и выступают во внешнюю зону срединного возвышения, секретируя дофамин в портальные кровеносные сосуды гипофиза.Тела нейронов THDA и PHDA расположены немного более рострально, но их выступы проходят через срединное возвышение к гипофизу и секреции дофамина в короткие портальные сосуды. Хотя анатомически разные, все три популяции, по-видимому, регулируются одинаково. 24 TIDA нейроны демонстрируют устойчивые колебания между гиперполяризованным и деполяризованным состояниями и спонтанное возбуждение во время деполяризованного «активного состояния». Паттерны возбуждения отдельного нейрона TIDA отражались в паттерне высвобождения дофамина из популяции, предполагая, что нейроны действуют как синхронная сеть для высвобождения дофамина пульсирующим или фазовым образом. 25

Из пяти дофаминовых рецепторов два D2-подобных рецептора, D2 и D4, находятся в гипофизе. Лактотрофы — единственные клетки передней доли гипофиза, которые проявляют спонтанную электрическую активность в отсутствие стимуляции гипоталамуса. Приток Ca 2+ через потенциал-управляемые каналы Ca 2+ (VGCC) стимулирует секрецию пролактина, которая отвечает за базальную секрецию пролактина, и согласуется с регуляторным механизмом, в первую очередь основанным на ингибировании.Дофамин подавляет приток кальция, что приводит к гиперполяризации мембраны, которая подавляет секрецию пролактина. Кроме того, он подавляет аденилатциклазу, тем самым подавляя экспрессию гена пролактина. 26 Дофамин также играет важную роль в регуляции пролиферации лактотрофов, а также в подавлении пролиферации, индуцированной эстрадиолом.

Было идентифицировано множество факторов, действующих на дофаминовые нейроны, тем самым косвенно регулируя секрецию пролактина (). Факторы, которые ингибируют действие дофаминовых нейронов, тем самым стимулируя высвобождение пролактина, включают серотонин, норадреналин, гистамин, опиоиды, галанин, соматостатин, холецистокинин, β-аминомасляную кислоту (ГАМК), оксид азота и эстроген. 5 Эстрадиол также регулирует экспрессию гена пролактина, способствуя секреции пролактина. 27 Факторы, которые стимулируют дофаминовые нейроны и тем самым ингибируют высвобождение пролактина, включают ацетилхолин, тиреотропин-рилизинг-гормон, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид, ангиотензин II, нейротензин, нейропептид Y, кальцитонидоподобный пептид, кальцитониноподобный пептид. натрийуретический пептид и сам пролактин. 28

Факторы, влияющие на дофаминовые нейроны и контроль секреции пролактина и обратную связь с короткой петлей.TIDA = тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны, TRH = тиротропин-рилизинг-гормон, VIP = вазоактивный кишечный полипептид, ГАМК = ɣ ​​аминомасляная кислота, NO = оксид азота

Обратная связь с короткой петлей

Хотя гипоталамо-пролактин не обладает классическим опосредованным переднегипофизарным гормоном. По пути обратной связи он по-прежнему регулируется отрицательной обратной связью, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал. Регуляция пролактина дофаминовых нейронов опосредуется множеством механизмов в течение разных периодов времени.Динамика действия пролактина включает «быстрый» компонент повышенной активности и отсроченный компонент.

Электрофизиологические данные показали, что пролактин вызывает четырехкратное увеличение скорости возбуждения в пределах от секунд до минут, резко изменяя образец возбуждения с базального фазового на тонически активный. 25 , 29 , 30 Очень быстрое действие включает два компонента: низковольтную составляющую от переходного рецепторного потенциала (TRP) -подобного тока и высоковольтную составляющую от ингибирования Ca 2+ -зависимый ток.Более медленный компонент, с течением времени от минут до часов, вероятно, включает индуцированное пролактином фосфорилирование серина тирозингидроксилазы, что приводит к увеличению активности фермента. Отсроченный компонент действия пролактина на дофаминовые нейроны, вероятно, связан со снижением экспрессии тирозингидроксилазы. 31

Вместе эти три уровня регуляции обеспечивают жесткий гомеостатический контроль, при этом пролактин быстро увеличивает скорость возбуждения этих нейронов, вызывая повышенную секрецию дофамина и быстрое подавление дальнейшей секреции пролактина лактотрофом.В то же время более медленные, но более продолжительные изменения в фосфорилировании тирозингидроксилазы и транскрипционных событиях регулируют продукцию и секрецию дофамина в течение гораздо более длительного периода времени. 31

Биологические функции / эффекты пролактина

Лактотрофные функции

Основная роль пролактина заключается в стимулировании синтеза молока и поддержании лактации в послеродовом периоде. У беременных женщин увеличение секреции эстрогенов стимулирует пролиферацию лактотрофов, что приводит к увеличению секреции пролактина.Пролактин стимулирует рост молочных желез и вместе с эстрадиолом, прогестероном, плацентарным лактогеном, инсулином и кортизолом подготавливает грудь к послеродовой лактации. В то же время высокие концентрации эстрогенов подавляют лактотропный эффект пролактина в молочной железе. Снижение уровня эстрогена до уровня небеременных после родов приводит к началу лактации.

Адаптация к короткой обратной связи во время лактации

Нормальная отрицательная обратная связь регуляции секреции пролактина преобладает до поздних сроков беременности.Плацентарные лактогены, продуцируемые во время беременности, связываются и активируют PRLR, стимулируя функции реакции на пролактин, и обходят ингибирование обратной связи, хотя пролактин остается доминирующим над плацентарными лактогенами при беременности человека. Считается, что продолжающееся повышение уровня пролактина во время беременности человека происходит из-за стимулирующего действия эстрогена на нейроны TIDA, тем самым подавляя высвобождение дофамина, а также его стимулирующее действие на лактотрофов, что приводит к гиперплазии. 32

На поздних сроках беременности наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов гипоталамуса, связанное с ночным всплеском секреции пролактина гипофизом непосредственно перед родами.Гипоталамические дофаминовые нейроны больше не выделяют дофамин в ответ на пролактин или плацентарный лактоген, что делает систему отрицательной обратной связи с короткой петлей функционально неактивной, и эта адаптация сохраняется во время лактации. 33 Хотя экспрессия PRLR в дофаминовых нейронах сохраняется и острые электрофизиологические ответы на пролактин сохраняются, наблюдается изменение клеточного ответа ниже PRLR. Во время лактации снижается фосфорилирование тирозингидроксилазы и активация STAT5b в дофаминовых нейронах. 34 , 35 В то же время наблюдается увеличение экспрессии мет-энкефалина в дофаминовых нейронах, и кажется возможным, что повышенный уровень пролактина может управлять этой экспрессией мет-энкефалина. 36 , 37 Следовательно, нейроны существенно меняют свой фенотип, переходя с допаминергических на энкефалинэргические, возможно, опосредуя совершенно иную функцию пролактина в головном мозге во время лактации.

Во время лактации происходит высоко скоординированное высвобождение пролактина, вызванное стимулом сосания.Было высказано предположение, что «фактор высвобождения пролактина», индуцированный грудью, может быть вовлечен в стимуляцию секреции пролактина в это время. 38 Хорошо известно, что энкефалин может способствовать секреции пролактина. 39 Хотя большинство данных свидетельствует о том, что этот эффект опосредуется централизованно через регуляцию нейронов TIDA, он также может действовать в гипофизе, противодействуя дофаминергическому ингибированию лактотрофов. 40

Недавние успехи в понимании нейронных путей предполагают прямой нейрональный путь, передающий сосательный стимул путем передачи соматосенсорной афферентной информации от соска через спинной мозг в гипоталамус.Нейроны этого пути экспрессируют пептид tuberoinfundibular пептид из 39 остатков (TIP39). 41 , 42 Этот пептид, действующий через рецептор паратироидного гормона 2 для подавления активности нейронов TIDA, может быть важным регулятором секреции пролактина в ответ на кормление грудью. 43

Влияние на репродуктивную функцию

Основным механизмом воздействия пролактина на гонады является ингибирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ведущее к гипогонадотропному гипогонадизму.Хотя считалось, что нейроны GnRH напрямую регулируются пролактином, было продемонстрировано, что только очень небольшой процент нейронов GnRH экспрессирует PRLR, а возбудимость мембран нейронов GnRH не модулируется пролактином в значительной степени. 44 , 45 Недавние исследования показали, что пролактин может модулировать репродуктивную ось, воздействуя на определенную популяцию гипоталамических нейронов, которые экспрессируют ген Kiss1 . 46 , 47 Ген Kiss1 кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые критически участвуют в репродукции.Большинство этих нейронов коэкспрессируют PRLR, и острый стимул пролактина может индуцировать pSTAT5 в нейронах, экспрессирующих Kiss1 . Кисспептин1 снижает секрецию GnRHI нейронами гипоталамуса, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и потере стимуляции яичников, что может привести к бесплодию. 48 Пролактин также снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в половых железах.

Влияние на другие гормоны

Пролактин улучшает гомеостаз глюкозы за счет увеличения массы β-клеток при определенных условиях, таких как беременность, тогда как гиперпролактинемия, вызванная аденомой гипофиза, усугубляет инсулинорезистентность. 49 , 50 У диабетических крыс было замечено, что высокие уровни пролактина усугубляют инсулинорезистентность и ухудшают секреторную способность инсулина, в отличие от нормального адаптивного увеличения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, и чувствительности к инсулину, реализуемых с помощью умеренно повышенный уровень пролактина. 50 Пролактин также увеличивает секрецию дигидроэпиандростерона (DHEA), кортизола и альдостерона клетками коры надпочечников. 51

Влияние на иммунную систему

Пролактин также продуцируется лимфоцитами и другими иммунными клетками.Он действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. 52 Эффекты пролактина на иммунологические системы могут зависеть от концентрации, что приводит к иммуностимуляции на умеренных уровнях и ингибированию на высоких уровнях. 53 , 54 Например, во многих случаях аутоиммунных заболеваний тяжесть заболевания снижается или даже исчезает во время беременности, когда уровень пролактина в сыворотке повышен. 53 С другой стороны, существует связь между аутоиммунными заболеваниями и умеренной гиперпролактинемией, что позволяет предположить, что пролактин участвует в инициации аутоиммунных реакций. 54

Другие функции

Пролактин участвует в осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и солей во всех сегментах кишечника и уменьшая почечную экскрецию Na + и K +. 55 Он также может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейрональных стволовых клеток. 56 Было замечено, что пролактин оказывает пролиферативное действие на глиальные предшественники и клетки-предшественники олигодендроцитов, что приводит к миелинизации центральной нервной системы (ЦНС). 55

Гиперпролактинемия

«Гиперпролактинемия» означает повышение уровня циркулирующего пролактина, обычно вызывающее репродуктивные проблемы у обоих полов, особенно ановуляторное бесплодие у женщин. Распространенность гиперпролактинемии трудно установить из-за неспецифического характера симптомов и из-за того, что не все пациенты имеют симптомы или проходят измерения пролактина. По оценкам, распространенность составляет примерно 0,4% среди неотобранных нормальных групп населения, 5% среди пациентов клиник планирования семьи и 17% среди женщин с репродуктивными расстройствами. 57

показаны некоторые клинические условия, в которых обычно требуется измерение пролактина.

Таблица 1

Клинические учреждения, где обычно требуется пролактин.

Исследование:
менструальных нарушений, в том числе аменорея и олигоменорея
Бесплодие
галакторея
Сексуальная дисфункция
Гинекомастия у мужчин
Подозрение гипофизарной дисфункции
Подозрение на новообразование гипофиза
До начала приема некоторых антипсихотических препаратов (исходный уровень)
Мониторинг уровня пролактина у пациентов, принимающих антипсихотические препараты
Гиперпролакемия три типа: функциональная / физиологическая, искусственная / аналитическая и патологическая гиперпролактинемия.

Примером физиологической гиперпролактинемии является заметное повышение пролактина, наблюдаемое при беременности и в период кормления грудью. Повышенные концентрации могут также возникать при высокобелковой диете, стрессе (включая венепункцию), физических нагрузках, гипогликемии или половом акте. 58 Уровни пролактина в этих ситуациях обычно ниже 1000 мМЕ / л. Функциональная гиперпролактинемия, вызванная приемом терапевтических препаратов, подавляющих секрецию дофамина или его действие на гипофиз, является обычным явлением; 59 , 60 может быть увеличено до десяти раз по сравнению с исходным уровнем.Некоторые лекарства, вызывающие гиперпролактинемию, показаны в.

Таблица 2

Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию.

901 66
Класс лекарств Примеры
Антагонисты дофаминовых рецепторов 2
Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин
Флуфеназин
Хлорпромазин
Флуфеназин

амисульприд
Другие антагонисты рецептора D2 амоксапины
Метоклопрамиды
Домперидон
Антидепрессанты Амитриптилин
Дезипрамин
Кломипрамин
амоксапин
Mono ингибиторов амина оксидаза паргилин
Клоргилин
Антигипертензивные средства Метилдопа
Верапамил
Опиоидные анальгетики Морфин
Метадон

Аналитические причины ложного повышения уровня пролактина также не редкость.К ним относятся макропролактинемия и аналитическое вмешательство со стороны человеческого моноклонального антитела против мыши (HAMA) или гетерофильных антител. Макропролактинемия присутствует у 3,7% населения в целом 61 и у 10–25% пациентов с повышенными показателями пролактина. 62 — 66

Патологическая гиперпролактинемия, в основном, возникает из-за селлярных и параселлярных поражений, включая аденомы гипофиза (пролактинома, гормон роста / пролактин-секретирующий и адренокортикотропный гормон / пролактин-секретирующие опухоли и аденомы, не секретирующие гипофиллярные опухоли) такие состояния, как саркоидоз, краниофарингиома, синдром пустого турецкого седла, сосудистые мальформации, метастазы в гипофиз или нефункционирующие аденомы, сдавливающие ножку гипофиза).Уровни пролактина> 2000 мМЕ / л редки при гиперпролактинемии, вторичной по отношению к нефункционирующей аденоме гипофиза. 67

Пролактиномы являются наиболее частой органической причиной избытка пролактина и наиболее частыми гормон-секретирующими опухолями гипофиза. Они составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза с оценочной распространенностью 100 на 1 миллион населения. 68 , 69 Пролактиномы в основном диагностируются у женщин в возрасте 20–40 лет. После пятого десятилетия жизни частота пролактином становится одинаковой у обоих полов.Пролактиномы нечасто могут быть компонентом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), если они кажутся более агрессивными, чем спорадические пролактиномы. 70 У женщин чаще возникают микроаденомы (размером <1 см), чем макроаденомы (размер> 1 см), в то время как у мужчин чаще возникают макроаденомы, чем микроаденомы. 69

Значения пролактина между верхними пределами нормы и 2000 мМЕ / л могут быть связаны с психоактивными препаратами, эстрогеном, почечной недостаточностью или функциональными (идиопатическими) причинами, хотя эти уровни также могут быть вызваны микропролактиномами. 71 В целом уровни пролактина в сыворотке параллельны размеру опухоли. У большинства пациентов с уровнем пролактина более 3000 мМЕ / л (в пять раз выше нормальных значений) наблюдается пролактинома. Однако следует отметить, что некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон или фенотиазины, могут вызывать уровни пролактина выше 3000 мМЕ / л. Макроаденомы обычно связаны с уровнями более 5000 мМЕ / л, а в некоторых случаях — более 20000 мМЕ / л. 72 Эти значения не являются абсолютными, поскольку пролактиномы могут иметь различное повышение уровня пролактина, поскольку может иметь место диссоциация между массой опухоли и гормональной секрецией.Кроме того, причиной гиперпролактинемии может быть сдавление ножки гипофиза опухолью, отличной от пролактиномы.

Гиперпролактинемия часто возникает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), хронической почечной недостаточности, циррозе печени, эпилепсии, травмах грудной клетки, синдроме поликистозных яичников, псевдобеременности, первичном гипотиреозе, болезни Кушинга и болезни Аддисона. 73 , 74

Считается, что пациенты страдают идиопатической гиперпролактинемией, если исключены вторичные причины и на магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза не обнаружено никаких повреждений.Идиопатическая гиперпролактинемия может иметь микроаденому <2 мм, которая слишком мала для обнаружения с помощью МРТ, или может быть семейной. Семейная идиопатическая гиперпролактинемия вызывается гетерозиготной мутацией зародышевой линии в PRLR, нарушающей связывание лиганда и передачу сигналов ниже по течению, что приводит к нечувствительности к пролактину. 75

Клиническая картина

Хотя гиперпролактинемия связана с гипогонадотропным гипогонадизмом у обоих полов, клинические проявления зависят от пола.У женщин обычно наблюдаются олигоменорея или аменорея и ановуляторные циклы (из-за ингибирования пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ), галакторея и / или бесплодие. У них могут быть предменструальный синдром, диспареуния, гирсутизм и склонность к тревоге и депрессии. У мужчин гиперпролактинемия обычно проявляется такими симптомами, как импотенция и потеря либидо, гинекомастия / галакторея и бесплодие. 76 Однако у мужчин симптомы могут быть незаметными и часто распознаются только на запущенной стадии. 77

Потеря костной массы и прогрессирующий атеросклероз из-за непрямого снижения секреции эстрогенов также могут возникать как следствие гипогонадизма у обоих полов. Кроме того, пациенты с гиперпролактинемией имеют измененный состав тела с увеличенной жировой массой и уменьшенной мышечной массой. 68

У женщин в пременопаузе нарушение менструального цикла является частым последствием лекарственной гиперпролактинемии. У более 30% женщин, принимающих нейролептики, с гиперпролактинемией уровень эстрадиола в сыворотке крови находится в постменопаузальном диапазоне, и существует связь между повышением пролактина и последующим дефицитом половых гормонов. 78 Симптоматическая галакторея может наблюдаться почти у 20% пациентов. 79 Сообщалось также о более высоком уровне сексуальной дисфункции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. 80 Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками, приводит к гипогонадизму, и у обоих полов может наблюдаться значительная потеря костной массы.

Гиперпролактинемия, вызванная макроаденомой гипофиза, может проявляться головными болями, вызванными повышенным внутричерепным давлением, дефектами поля зрения (первоначально поражающими верхне-внешние квадранты, которые могут прогрессировать до полной двухвременной гемианопсии), вызванной сдавлением хиазма зрительного нерва, и диплопией вторичной компрессии внутрикавернозного сегменты черепных нервов (III, IV, глазной V1, верхнечелюстной V2, VI). 76

Из 219 госпитализированных пациентов с пролактиномой на момент постановки диагноза мужчины обычно поступали из-за симптомов сжатия опухоли, а женщины — из-за дисфункции гонад и галактореи. 68

Диагноз

Первым шагом в диагностике и оценке гиперпролактинемии является подробная история клинических симптомов, а также возможных причин гиперпролактинемии, включая лекарства, сопутствующие заболевания и факторы образа жизни. Физикальное обследование направлено на оценку признаков гипотиреоза, гипогонадизма, почечной недостаточности и дефектов поля зрения.

Основные исследования при диагностике гиперпролактинемии — гормональные и рентгенологические. Единственный результат сывороточного пролактина, полученный без чрезмерного стресса при венепункции, превышающего верхний предел нормы, является достаточным для диагностики гиперпролактинемии. Образец крови следует брать натощак не позднее, чем через 2–3 часа после пробуждения от сна. Референсные интервалы для любого анализа у женщин выше, чем у мужчин. Хотя были предложены некоторые динамические функциональные тесты для дифференциации идиопатических от пролактином, ни один из них не рекомендуется.Лаборатории должны исключить макропролактинемию во всех образцах, превышающих референсный интервал для конкретного пола. Если результаты сомнительны (незначительное повышение пролактина, например, из-за стресса) или несовместимы с клинической картиной, измерение можно повторить в другой день с 2–3 образцами, взятыми с интервалами 15–20 минут, чтобы свести к минимуму эффект пульсации. 72

После подтверждения гиперпролактинемии необходимо сканирование с помощью МРТ или компьютерной томографии (КТ) для определения наличия поражения, совместимого с опухолью гипофиза.

Анализы пролактина и макропролактинемия

Анализы пролактина

Концентрации пролактина в крови в основном измеряются в клинических лабораториях с помощью методологии автоматического иммуноанализа. В современных иммуноанализах обычно используется двухсайтовый иммунометрический или сэндвич-принцип, в соответствии с которым пролактин реагирует как с захватывающим антителом, которое часто иммобилизовано на твердой фазе, так и с меченым антителом, которое используется для обнаружения. После захвата сэндвича анализируемое вещество-антитело и удаления непрореагировавших реагентов на этапе промывки генерируемый сигнал напрямую связан с количеством присутствующего пролактина.Хотя такие анализы демонстрируют хорошее согласие внутри метода в широком диапазоне концентраций, существуют значительные различия между методами, несмотря на широкое принятие третьего международного стандарта Всемирной организации здравоохранения для пролактина, 84/500. Этот эталонный материал представляет собой исключительно мономерный пролактин 23 кДа, полученный из гипофиза человека, но демонстрирует отсутствие взаимозаменяемости между методами. 82 Различия в концентрациях усиливаются в программах внешнего контроля качества. Кроме того, существует различие в реактивности исследуемых антител по отношению к различным изоформам пролактина. 83 Следовательно, референсные интервалы зависят от анализа и значительно различаются между методами. Эффективность четырех обычно используемых анализов пролактина, используемых в настоящее время в Австралии, показана в. Отчасти это предубеждение может быть связано с некоммутабельностью материала, используемого в эндокринной программе RCPA. Истинную систематическую ошибку следует оценивать с использованием выборок пациентов. Например, показана систематическая ошибка анализа между анализами пролактина Сименс и Рош, выполненными в учреждении авторов.

Проведение четырех обычно используемых анализов пролактина в цикле 47 эндокринной программы RCPA.Верхний ряд — графики Юдена; Нижняя строка — соответствующий анализ точности для графиков Youden. С разрешения Королевского колледжа патологов Австралазийской программы обеспечения качества (RCPAQAP).

Сравнительная характеристика пролактина между Roche Cobas и Siemens Centaur в образцах сыворотки (n = 40).

Перекрестная реактивность в анализах пролактина со структурно родственными молекулами, такими как гормон роста и плацентарный лактоген, была минимизирована за счет использования антител, направленных против двух разных эпитопов на молекуле пролактина.Однако все сэндвич-тесты или иммунометрические анализы чувствительны к помехам со стороны гетерофильных антител, которые обычно дают ложно повышенный уровень пролактина, что может привести к ненужным исследованиям / вмешательствам и беспокойству пациента. Поскольку производители обычно добавляют «блокирующие агенты», чтобы свести к минимуму такое вмешательство, вмешательство гетерофильных антител встречается нечасто, и проблемы с анализом макропролактина более распространены. Как и в случае любого иммунометрического анализа, пролактин также подвержен эффекту «крючка» в высоких дозах, который вызывает сильную заниженную оценку пролактина и, следовательно, может пропустить пролактиному.

Макропролактин

Как обсуждалось выше, макропролактинемия характеризуется наличием пролактина с молекулярной массой более 150 кДа как преобладающей молекулярной формы циркулирующего пролактина. Макропролактин в основном представляет собой комплекс пролактина с IgG, особенно аутоантител к пролактину. 84 Аутоантитела к пролактину связываются с мономерным пролактином, образуя большой иммунный комплекс пролактина с IgG. Задержанный клиренс этого комплекса увеличивает измеренные концентрации пролактина в сыворотке.Как упоминалось ранее, макропролактинемия может присутствовать у 10–25% пациентов с гиперпролактинемией. 62 — 66 У пациентов с макропролактинемией часто отсутствуют типичные клинические симптомы гиперпролактинемии, поскольку эта форма биологически неактивна. 85 Макропролактинемия может привести к клиническим дилеммам из-за неправильного толкования биохимических тестов, что приводит к исследованиям и вмешательствам, которые не только не нужны, но и являются дорогостоящими и могут причинить вред.Текущая передовая практика рекомендует субфракционировать сыворотку с повышенным уровнем пролактина с использованием преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы указать, присутствует ли макропроалактин. 86 , 87

Обнаружение

Было обнаружено, что макропролактин реагирует во всех иммуноанализах на пролактин, которые были протестированы, хотя и в различной степени. 88 , 89 Переменная реактивность в анализах на пролактин, вероятно, отражает маскировку аутоантител в различной степени эпитопов, на которые нацелены иммуноаналитические иммуноаналитические антитела захвата или обнаружения.Например, в случае анализов со слабой реакцией эпитоп, на который направлено захватывающее или детектирующее антитело, может быть стерически недоступен из-за связывания эндогенного аутоантитела против пролактина, поэтому комплекс макропролактина не будет обнаружен.

Эталонным методом определения макропролактина является эксклюзионная хроматография (SEC), которая позволяет количественно определять все высокомолекулярные формы пролактина в дополнение к оценке их молекулярной массы. 8 Этот метод отнимает много времени и является дорогостоящим и обычно не доступен в большинстве клинических лабораторий. Описаны альтернативные методы, основанные на иммуноанализе сывороточного пролактина до и после удаления макропролактина с помощью ультрафильтрации, иммунной адсорбции видов IgG с протеином A, протеином G или античеловеческим IgG и преципитацией с помощью PEG. 90 Из них осаждение ПЭГ является наиболее распространенным методом. Методика включает смешивание равных объемов сыворотки и 25% (мас. / Об.) Реагента ПЭГ.После центрифугирования определяют количество остаточного пролактина в супернатанте. Белки разделяются по растворимости; ПЭГ действует как инертная молекулярная «губка», которая поглощает гидратную воду из белков, снижая их растворимость и приводя к их осаждению. При применении в сыворотке ПЭГ относительно специфичен для преципитации иммуноглобулинов и комплексов иммуноглобулинов и, таким образом, преципитирует наиболее распространенную форму макропролактина, содержащую IgG. ПЭГ обладает дополнительным преимуществом осаждения большого пролактина и макропролактина, однако ограничение осаждения ПЭГ состоит в том, что примерно 20% мономерного пролактина в сыворотке осаждается совместно с IgG.О присутствии макропролактина также сообщалось ложно в редких случаях, когда сыворотка пациентов содержала очень высокие концентрации гамма-глобулина. 91 Кроме того, IgA только частично преципитируется с помощью PEG, и в редких случаях IgA-макропролактин может не распознаваться. 92 Также был описан метод жидкостной хроматографии высокого давления для разделения форм пролактина, который подходит для рутинного использования. 93

Отчетность по макропролактину

Результаты тестов преципитации PEG традиционно представляли как процент общего пролактина, восстановленного после обработки PEG.Было показано, что восстановление после ПЭГ коррелирует с долей макропролактина, присутствующего после SEC, и обычно используется пороговое значение <40%, чтобы указать, что макропролактин является преобладающей формой присутствующего иммунореактивного пролактина. 8 , 94 Однако он не идентифицирует пациентов с макропролактином как преобладающей формой, присутствующей, когда мономерная форма также повышена до клинически значимого уровня. Кроме того, существует признание того, что макропролактинемию следует определять как гиперпролактинемию из-за присутствия макропролактина с нормальной концентрацией мономерного пролактина.Можно утверждать, что лабораторные результаты должны обеспечивать измерение клинически значимого мономерного пролактина, что дает наиболее полезную информацию для клиницистов. 95 Однако из-за большого разброса реактивности анализа пролактина и характеристик преципитации PEG для каждого конкретного метода анализа необходимо определять контрольные интервалы для мономерного пролактина после преципитации PEG. 8 Существует большое разнообразие сообщений о пролактине после преципитации ПЭГ; некоторые лаборатории сообщают только концентрацию пролактина до ПЭГ с комментарием, чтобы уточнить, является ли преобладающая форма макропролактином или нет, в то время как другие сообщают о пролактине после ПЭГ с определенными для анализа референсными интервалами после ПЭГ. 94 Профессиональные группы теперь рекомендуют второй подход к отчетности. 87 , 94

Последние данные по физиологии и текущим аналитическим вопросам

Резюме

Пролактин представляет собой одноцепочечный белок 23 кДа из 199 аминокислот, синтезируемый и высвобождаемый в основном лактотрофами в передней доле гипофиза. Секреция в основном находится под тормозящим контролем дофамина гипоталамуса и регулируется по принципу отрицательной обратной связи, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал: обратная связь с короткой петлей.Основная функция пролактина заключается во время беременности и кормления грудью в развитии молочных желез, синтезе молока и поддержании секреции молока. Уровень пролактина в сыворотке крови быстро повышается во время беременности с увеличением размера и количества лактотрофов. Во время лактации кормление грудью вызывает быструю секрецию пролактина через нейроэндокринный рефлекторный путь. При отсутствии беременности гиперпролактинемия может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, включая нарушение менструального цикла и бесплодие, или визуальные симптомы, обусловленные массовым эффектом гипофиза, вызванным пролактиномой, наиболее распространенной опухолью гипофиза.Гиперпролактинемия диагностируется путем лабораторного измерения сывороточного пролактина. Имеются значительные различия в стандартных иммуноанализах пролактина в результате разной реактивности по отношению к мономерному пролактину и макропролактину и отсутствия взаимозаменяемости Международного стандарта ВОЗ 3 rd между стандартными методами. Макропролактинемия — относительно частая причина вмешательства в анализ пролактина, которая может привести к неправильному диагнозу и ненужным исследованиям.Измерение пролактина после преципитации полиэтиленгликоля (ПЭГ), когда уровни пролактина превышают референсный интервал, обычно используется для определения макропролактина, однако гармонизация процесса преципитации ПЭГ и отчетности может улучшить клиническую помощь.

Введение

Лактогенный эффект инъекции экстракта передней доли гипофиза кастрированным девственным кроликам был впервые продемонстрирован в 1928 году Стрикером и Гройтером. 1 Затем в 1933 году Риддл и его коллеги очистили ответственный гормон и назвали его пролактином в знак признания его важной роли в лактации. 2 С тех пор было показано, что пролактин оказывает более 300 воздействий на репродуктивную, метаболическую, жидкостную и иммунную системы регуляции и опосредуется эндокринной, аутокринной и паракринной активностями. 3 В этом обзоре мы стремимся познакомить читателя с молекулярными, биологическими и аналитическими аспектами этого удивительного гормона.

Химия и биология пролактина

Молекулярные формы

У человека пролактин кодируется одним геном на хромосоме 6, который состоит из шести экзонов и четырех интронов. 4 После расщепления сигнального пептида из 28 аминокислот зрелый белок 23 кДа состоит из 199 аминокислот. 5 Он принадлежит к семейству белков цитокинов, характеризующихся трехмерной структурой, состоящей из четырех антипараллельных α-спиралей, и имеет сильную структурную гомологию с гормоном роста и плацентарным лактогеном. 6

Были идентифицированы многочисленные варианты белка пролактина, многие из которых являются результатом посттрансляционных модификаций зрелого белка, включая фосфорилирование, гликозилирование, сульфатирование и дезамидирование. 6 , 7 Помимо мономерного 23 кДа пролактина в обращении присутствуют две другие основные формы: «большой пролактин» и «большой-большой пролактин» (макропролактин). Большой пролактин представляет собой димер мономерной формы, а большой пролактин состоит из высокомолекулярных (> 150 кДа) комплексов пролактина 23 кДа и аутоантител IgG. Обе эти формы обладают минимальной биологической активностью. 8 изображает структуру мономерного пролактина, большого пролактина и большого пролактина. 9

Структура мономерного пролактина, «большого пролактина» и «большого-большого пролактина». Рисунок 1 адаптирован из ссылки 9 с разрешения.

Протеолитическое расщепление белка 23 кДа также генерирует более мелкие варианты пролактина с пролактином 14 кДа, 16 кДа и 22 кДа. 6 Вариант 16 кДа является продуктом расщепления пролактина на длинной петле, которая соединяет третью и четвертую α-спирали. Это расщепление может происходить вне клеток в интерстициальной среде и, следовательно, вблизи кровеносных капилляров.Пролактин 16 кДа также известен как вазоингибин из-за присущих ему антиангиогенных свойств за счет связывания с эндотелиальными клетками. 10

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) является членом суперсемейства рецепторов гематопоэтических цитокинов. 3 Он состоит из внеклеточного домена, единственного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, передающего сигнал. Внеклеточный домен содержит два дисульфидных мостика, которые необходимы для связывания лиганда.Цитоплазматический домен содержит две области (Box 1 и Box 2), которые высоко консервативны среди рецепторов цитокинов. Блок 1 представляет собой проксимальную к мембране область, состоящую из восьми аминокислот, очень богатую пролином и гидрофобными остатками и принимает консенсусную конформацию складчатости, которая специфически распознается при трансдукции тирозинкиназ.

Ген человека PRLR , расположенный на хромосоме 5, содержит по крайней мере 10 экзонов, но альтернативный сплайсинг приводит к нескольким различным изоформам. 3 Эти изоформы имеют идентичный внеклеточный домен, но различаются размером и последовательностью внутриклеточной части, которая может быть короткой, промежуточной или длинной. Также был идентифицирован растворимый PRLR (PRL-связывающий белок), который содержит только внеклеточный домен мембранного рецептора. 11 Основная изоформа PRLR, обнаруженная у человека, — это длинная форма. 11 Помимо пролактина, человеческий PRLR может также связывать плацентарный лактоген и гормон роста. 12

Молекулярная передача сигналов и эффект

Димеры PRLR человека, связанные через трансмембранный домен, конститутивно экспрессируются на поверхности клеток. 13 , 14 Гетеродимеры PRLR длинных и коротких изоформ функционально неактивны, а гомодимеры требуют связывания лигандом для передачи сигнала, поскольку PRLR не обладает внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда (пролактина) с двумя внеклеточными сайтами взаимодействия на пре-димеризованных PRLR запускает изменение конформации димера рецептора, ведущее к инициации передачи внутриклеточного сигнала. 15

Передача сигналов пролактина через длинную изоформу активирует многие киназы, включая ассоциированные с рецептором JAK-2, семейство тирозинкиназ Src (Src) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) / AKT, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) 3 и пути серин / треонинкиназы Nek3 – Vav2 – Rac1. 16 — 19 JAK2 фосфорилирует остатки тирозина во внутриклеточной части рецептора и аутофосфорилирует остатки внутри себя. JAK2 также фосфорилирует цитоплазматические члены сигнального преобразователя и активатора семейства транскрипции (Stat). Активация Src необходима для пролиферации клеток (включая киназу Src), которая стимулирует экспрессию длинной изоформы PRLR, а также нижестоящие сигнальные пути в молочной железе. Возникший член каскада передачи сигналов пролактина, Arf-GAP с GTPase, ANK-повтором и PH-доменом, содержащим белок 2 (обычно известный как PI3-kinasehancerA; PIKEA), напрямую связывается как с STAT5, так и с PRLR, что является важным событие для индуцированной пролактином активации STAT5 и последующей транскрипции гена. 20 Эти сигнальные события индуцируют несколько генов, чувствительных к пролактину, таких как те, которые кодируют белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток.

Регуляция секреции пролактина

Хотя ингибирующая регуляция секреции пролактина была ясно продемонстрирована в 1950-х годах, только намного позже дофамин был признан основным фактором, ответственным за ингибирование синтеза и секреции пролактина. 21 Критическая роль дофамина в подавлении секреции эндогенного пролактина была четко продемонстрирована идентификацией дофаминовых рецепторов у лактотрофов передней доли гипофиза и наблюдением, что мыши, лишенные рецептора дофамина D2, были гиперпролактинемичными. 22 , 23

Дофаминовые нейроны, которые контролируют секрецию пролактина, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Эти нейроны были подразделены на три субпопуляции на основе анатомии их проекций: тубероинфундибулярные (TIDA), туберогипофизарные (THDA) и перивентрикулярные гипофизарные (PHDA) дофаминергические нейроны. 5 TIDA нейроны возникают из дорсомедиального дугообразного ядра и выступают во внешнюю зону срединного возвышения, секретируя дофамин в портальные кровеносные сосуды гипофиза.Тела нейронов THDA и PHDA расположены немного более рострально, но их выступы проходят через срединное возвышение к гипофизу и секреции дофамина в короткие портальные сосуды. Хотя анатомически разные, все три популяции, по-видимому, регулируются одинаково. 24 TIDA нейроны демонстрируют устойчивые колебания между гиперполяризованным и деполяризованным состояниями и спонтанное возбуждение во время деполяризованного «активного состояния». Паттерны возбуждения отдельного нейрона TIDA отражались в паттерне высвобождения дофамина из популяции, предполагая, что нейроны действуют как синхронная сеть для высвобождения дофамина пульсирующим или фазовым образом. 25

Из пяти дофаминовых рецепторов два D2-подобных рецептора, D2 и D4, находятся в гипофизе. Лактотрофы — единственные клетки передней доли гипофиза, которые проявляют спонтанную электрическую активность в отсутствие стимуляции гипоталамуса. Приток Ca 2+ через потенциал-управляемые каналы Ca 2+ (VGCC) стимулирует секрецию пролактина, которая отвечает за базальную секрецию пролактина, и согласуется с регуляторным механизмом, в первую очередь основанным на ингибировании.Дофамин подавляет приток кальция, что приводит к гиперполяризации мембраны, которая подавляет секрецию пролактина. Кроме того, он подавляет аденилатциклазу, тем самым подавляя экспрессию гена пролактина. 26 Дофамин также играет важную роль в регуляции пролиферации лактотрофов, а также в подавлении пролиферации, индуцированной эстрадиолом.

Было идентифицировано множество факторов, действующих на дофаминовые нейроны, тем самым косвенно регулируя секрецию пролактина (). Факторы, которые ингибируют действие дофаминовых нейронов, тем самым стимулируя высвобождение пролактина, включают серотонин, норадреналин, гистамин, опиоиды, галанин, соматостатин, холецистокинин, β-аминомасляную кислоту (ГАМК), оксид азота и эстроген. 5 Эстрадиол также регулирует экспрессию гена пролактина, способствуя секреции пролактина. 27 Факторы, которые стимулируют дофаминовые нейроны и тем самым ингибируют высвобождение пролактина, включают ацетилхолин, тиреотропин-рилизинг-гормон, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид, ангиотензин II, нейротензин, нейропептид Y, кальцитонидоподобный пептид, кальцитониноподобный пептид. натрийуретический пептид и сам пролактин. 28

Факторы, влияющие на дофаминовые нейроны и контроль секреции пролактина и обратную связь с короткой петлей.TIDA = тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны, TRH = тиротропин-рилизинг-гормон, VIP = вазоактивный кишечный полипептид, ГАМК = ɣ ​​аминомасляная кислота, NO = оксид азота

Обратная связь с короткой петлей

Хотя гипоталамо-пролактин не обладает классическим опосредованным переднегипофизарным гормоном. По пути обратной связи он по-прежнему регулируется отрицательной обратной связью, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал. Регуляция пролактина дофаминовых нейронов опосредуется множеством механизмов в течение разных периодов времени.Динамика действия пролактина включает «быстрый» компонент повышенной активности и отсроченный компонент.

Электрофизиологические данные показали, что пролактин вызывает четырехкратное увеличение скорости возбуждения в пределах от секунд до минут, резко изменяя образец возбуждения с базального фазового на тонически активный. 25 , 29 , 30 Очень быстрое действие включает два компонента: низковольтную составляющую от переходного рецепторного потенциала (TRP) -подобного тока и высоковольтную составляющую от ингибирования Ca 2+ -зависимый ток.Более медленный компонент, с течением времени от минут до часов, вероятно, включает индуцированное пролактином фосфорилирование серина тирозингидроксилазы, что приводит к увеличению активности фермента. Отсроченный компонент действия пролактина на дофаминовые нейроны, вероятно, связан со снижением экспрессии тирозингидроксилазы. 31

Вместе эти три уровня регуляции обеспечивают жесткий гомеостатический контроль, при этом пролактин быстро увеличивает скорость возбуждения этих нейронов, вызывая повышенную секрецию дофамина и быстрое подавление дальнейшей секреции пролактина лактотрофом.В то же время более медленные, но более продолжительные изменения в фосфорилировании тирозингидроксилазы и транскрипционных событиях регулируют продукцию и секрецию дофамина в течение гораздо более длительного периода времени. 31

Биологические функции / эффекты пролактина

Лактотрофные функции

Основная роль пролактина заключается в стимулировании синтеза молока и поддержании лактации в послеродовом периоде. У беременных женщин увеличение секреции эстрогенов стимулирует пролиферацию лактотрофов, что приводит к увеличению секреции пролактина.Пролактин стимулирует рост молочных желез и вместе с эстрадиолом, прогестероном, плацентарным лактогеном, инсулином и кортизолом подготавливает грудь к послеродовой лактации. В то же время высокие концентрации эстрогенов подавляют лактотропный эффект пролактина в молочной железе. Снижение уровня эстрогена до уровня небеременных после родов приводит к началу лактации.

Адаптация к короткой обратной связи во время лактации

Нормальная отрицательная обратная связь регуляции секреции пролактина преобладает до поздних сроков беременности.Плацентарные лактогены, продуцируемые во время беременности, связываются и активируют PRLR, стимулируя функции реакции на пролактин, и обходят ингибирование обратной связи, хотя пролактин остается доминирующим над плацентарными лактогенами при беременности человека. Считается, что продолжающееся повышение уровня пролактина во время беременности человека происходит из-за стимулирующего действия эстрогена на нейроны TIDA, тем самым подавляя высвобождение дофамина, а также его стимулирующее действие на лактотрофов, что приводит к гиперплазии. 32

На поздних сроках беременности наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов гипоталамуса, связанное с ночным всплеском секреции пролактина гипофизом непосредственно перед родами.Гипоталамические дофаминовые нейроны больше не выделяют дофамин в ответ на пролактин или плацентарный лактоген, что делает систему отрицательной обратной связи с короткой петлей функционально неактивной, и эта адаптация сохраняется во время лактации. 33 Хотя экспрессия PRLR в дофаминовых нейронах сохраняется и острые электрофизиологические ответы на пролактин сохраняются, наблюдается изменение клеточного ответа ниже PRLR. Во время лактации снижается фосфорилирование тирозингидроксилазы и активация STAT5b в дофаминовых нейронах. 34 , 35 В то же время наблюдается увеличение экспрессии мет-энкефалина в дофаминовых нейронах, и кажется возможным, что повышенный уровень пролактина может управлять этой экспрессией мет-энкефалина. 36 , 37 Следовательно, нейроны существенно меняют свой фенотип, переходя с допаминергических на энкефалинэргические, возможно, опосредуя совершенно иную функцию пролактина в головном мозге во время лактации.

Во время лактации происходит высоко скоординированное высвобождение пролактина, вызванное стимулом сосания.Было высказано предположение, что «фактор высвобождения пролактина», индуцированный грудью, может быть вовлечен в стимуляцию секреции пролактина в это время. 38 Хорошо известно, что энкефалин может способствовать секреции пролактина. 39 Хотя большинство данных свидетельствует о том, что этот эффект опосредуется централизованно через регуляцию нейронов TIDA, он также может действовать в гипофизе, противодействуя дофаминергическому ингибированию лактотрофов. 40

Недавние успехи в понимании нейронных путей предполагают прямой нейрональный путь, передающий сосательный стимул путем передачи соматосенсорной афферентной информации от соска через спинной мозг в гипоталамус.Нейроны этого пути экспрессируют пептид tuberoinfundibular пептид из 39 остатков (TIP39). 41 , 42 Этот пептид, действующий через рецептор паратироидного гормона 2 для подавления активности нейронов TIDA, может быть важным регулятором секреции пролактина в ответ на кормление грудью. 43

Влияние на репродуктивную функцию

Основным механизмом воздействия пролактина на гонады является ингибирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ведущее к гипогонадотропному гипогонадизму.Хотя считалось, что нейроны GnRH напрямую регулируются пролактином, было продемонстрировано, что только очень небольшой процент нейронов GnRH экспрессирует PRLR, а возбудимость мембран нейронов GnRH не модулируется пролактином в значительной степени. 44 , 45 Недавние исследования показали, что пролактин может модулировать репродуктивную ось, воздействуя на определенную популяцию гипоталамических нейронов, которые экспрессируют ген Kiss1 . 46 , 47 Ген Kiss1 кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые критически участвуют в репродукции.Большинство этих нейронов коэкспрессируют PRLR, и острый стимул пролактина может индуцировать pSTAT5 в нейронах, экспрессирующих Kiss1 . Кисспептин1 снижает секрецию GnRHI нейронами гипоталамуса, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и потере стимуляции яичников, что может привести к бесплодию. 48 Пролактин также снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в половых железах.

Влияние на другие гормоны

Пролактин улучшает гомеостаз глюкозы за счет увеличения массы β-клеток при определенных условиях, таких как беременность, тогда как гиперпролактинемия, вызванная аденомой гипофиза, усугубляет инсулинорезистентность. 49 , 50 У диабетических крыс было замечено, что высокие уровни пролактина усугубляют инсулинорезистентность и ухудшают секреторную способность инсулина, в отличие от нормального адаптивного увеличения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, и чувствительности к инсулину, реализуемых с помощью умеренно повышенный уровень пролактина. 50 Пролактин также увеличивает секрецию дигидроэпиандростерона (DHEA), кортизола и альдостерона клетками коры надпочечников. 51

Влияние на иммунную систему

Пролактин также продуцируется лимфоцитами и другими иммунными клетками.Он действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. 52 Эффекты пролактина на иммунологические системы могут зависеть от концентрации, что приводит к иммуностимуляции на умеренных уровнях и ингибированию на высоких уровнях. 53 , 54 Например, во многих случаях аутоиммунных заболеваний тяжесть заболевания снижается или даже исчезает во время беременности, когда уровень пролактина в сыворотке повышен. 53 С другой стороны, существует связь между аутоиммунными заболеваниями и умеренной гиперпролактинемией, что позволяет предположить, что пролактин участвует в инициации аутоиммунных реакций. 54

Другие функции

Пролактин участвует в осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и солей во всех сегментах кишечника и уменьшая почечную экскрецию Na + и K +. 55 Он также может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейрональных стволовых клеток. 56 Было замечено, что пролактин оказывает пролиферативное действие на глиальные предшественники и клетки-предшественники олигодендроцитов, что приводит к миелинизации центральной нервной системы (ЦНС). 55

Гиперпролактинемия

«Гиперпролактинемия» означает повышение уровня циркулирующего пролактина, обычно вызывающее репродуктивные проблемы у обоих полов, особенно ановуляторное бесплодие у женщин. Распространенность гиперпролактинемии трудно установить из-за неспецифического характера симптомов и из-за того, что не все пациенты имеют симптомы или проходят измерения пролактина. По оценкам, распространенность составляет примерно 0,4% среди неотобранных нормальных групп населения, 5% среди пациентов клиник планирования семьи и 17% среди женщин с репродуктивными расстройствами. 57

показаны некоторые клинические условия, в которых обычно требуется измерение пролактина.

Таблица 1

Клинические учреждения, где обычно требуется пролактин.

Исследование:
менструальных нарушений, в том числе аменорея и олигоменорея
Бесплодие
галакторея
Сексуальная дисфункция
Гинекомастия у мужчин
Подозрение гипофизарной дисфункции
Подозрение на новообразование гипофиза
До начала приема некоторых антипсихотических препаратов (исходный уровень)
Мониторинг уровня пролактина у пациентов, принимающих антипсихотические препараты
Гиперпролакемия три типа: функциональная / физиологическая, искусственная / аналитическая и патологическая гиперпролактинемия.

Примером физиологической гиперпролактинемии является заметное повышение пролактина, наблюдаемое при беременности и в период кормления грудью. Повышенные концентрации могут также возникать при высокобелковой диете, стрессе (включая венепункцию), физических нагрузках, гипогликемии или половом акте. 58 Уровни пролактина в этих ситуациях обычно ниже 1000 мМЕ / л. Функциональная гиперпролактинемия, вызванная приемом терапевтических препаратов, подавляющих секрецию дофамина или его действие на гипофиз, является обычным явлением; 59 , 60 может быть увеличено до десяти раз по сравнению с исходным уровнем.Некоторые лекарства, вызывающие гиперпролактинемию, показаны в.

Таблица 2

Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию.

901 66
Класс лекарств Примеры
Антагонисты дофаминовых рецепторов 2
Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин
Флуфеназин
Хлорпромазин
Флуфеназин

амисульприд
Другие антагонисты рецептора D2 амоксапины
Метоклопрамиды
Домперидон
Антидепрессанты Амитриптилин
Дезипрамин
Кломипрамин
амоксапин
Mono ингибиторов амина оксидаза паргилин
Клоргилин
Антигипертензивные средства Метилдопа
Верапамил
Опиоидные анальгетики Морфин
Метадон

Аналитические причины ложного повышения уровня пролактина также не редкость.К ним относятся макропролактинемия и аналитическое вмешательство со стороны человеческого моноклонального антитела против мыши (HAMA) или гетерофильных антител. Макропролактинемия присутствует у 3,7% населения в целом 61 и у 10–25% пациентов с повышенными показателями пролактина. 62 — 66

Патологическая гиперпролактинемия, в основном, возникает из-за селлярных и параселлярных поражений, включая аденомы гипофиза (пролактинома, гормон роста / пролактин-секретирующий и адренокортикотропный гормон / пролактин-секретирующие опухоли и аденомы, не секретирующие гипофиллярные опухоли) такие состояния, как саркоидоз, краниофарингиома, синдром пустого турецкого седла, сосудистые мальформации, метастазы в гипофиз или нефункционирующие аденомы, сдавливающие ножку гипофиза).Уровни пролактина> 2000 мМЕ / л редки при гиперпролактинемии, вторичной по отношению к нефункционирующей аденоме гипофиза. 67

Пролактиномы являются наиболее частой органической причиной избытка пролактина и наиболее частыми гормон-секретирующими опухолями гипофиза. Они составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза с оценочной распространенностью 100 на 1 миллион населения. 68 , 69 Пролактиномы в основном диагностируются у женщин в возрасте 20–40 лет. После пятого десятилетия жизни частота пролактином становится одинаковой у обоих полов.Пролактиномы нечасто могут быть компонентом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), если они кажутся более агрессивными, чем спорадические пролактиномы. 70 У женщин чаще возникают микроаденомы (размером <1 см), чем макроаденомы (размер> 1 см), в то время как у мужчин чаще возникают макроаденомы, чем микроаденомы. 69

Значения пролактина между верхними пределами нормы и 2000 мМЕ / л могут быть связаны с психоактивными препаратами, эстрогеном, почечной недостаточностью или функциональными (идиопатическими) причинами, хотя эти уровни также могут быть вызваны микропролактиномами. 71 В целом уровни пролактина в сыворотке параллельны размеру опухоли. У большинства пациентов с уровнем пролактина более 3000 мМЕ / л (в пять раз выше нормальных значений) наблюдается пролактинома. Однако следует отметить, что некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон или фенотиазины, могут вызывать уровни пролактина выше 3000 мМЕ / л. Макроаденомы обычно связаны с уровнями более 5000 мМЕ / л, а в некоторых случаях — более 20000 мМЕ / л. 72 Эти значения не являются абсолютными, поскольку пролактиномы могут иметь различное повышение уровня пролактина, поскольку может иметь место диссоциация между массой опухоли и гормональной секрецией.Кроме того, причиной гиперпролактинемии может быть сдавление ножки гипофиза опухолью, отличной от пролактиномы.

Гиперпролактинемия часто возникает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), хронической почечной недостаточности, циррозе печени, эпилепсии, травмах грудной клетки, синдроме поликистозных яичников, псевдобеременности, первичном гипотиреозе, болезни Кушинга и болезни Аддисона. 73 , 74

Считается, что пациенты страдают идиопатической гиперпролактинемией, если исключены вторичные причины и на магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза не обнаружено никаких повреждений.Идиопатическая гиперпролактинемия может иметь микроаденому <2 мм, которая слишком мала для обнаружения с помощью МРТ, или может быть семейной. Семейная идиопатическая гиперпролактинемия вызывается гетерозиготной мутацией зародышевой линии в PRLR, нарушающей связывание лиганда и передачу сигналов ниже по течению, что приводит к нечувствительности к пролактину. 75

Клиническая картина

Хотя гиперпролактинемия связана с гипогонадотропным гипогонадизмом у обоих полов, клинические проявления зависят от пола.У женщин обычно наблюдаются олигоменорея или аменорея и ановуляторные циклы (из-за ингибирования пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ), галакторея и / или бесплодие. У них могут быть предменструальный синдром, диспареуния, гирсутизм и склонность к тревоге и депрессии. У мужчин гиперпролактинемия обычно проявляется такими симптомами, как импотенция и потеря либидо, гинекомастия / галакторея и бесплодие. 76 Однако у мужчин симптомы могут быть незаметными и часто распознаются только на запущенной стадии. 77

Потеря костной массы и прогрессирующий атеросклероз из-за непрямого снижения секреции эстрогенов также могут возникать как следствие гипогонадизма у обоих полов. Кроме того, пациенты с гиперпролактинемией имеют измененный состав тела с увеличенной жировой массой и уменьшенной мышечной массой. 68

У женщин в пременопаузе нарушение менструального цикла является частым последствием лекарственной гиперпролактинемии. У более 30% женщин, принимающих нейролептики, с гиперпролактинемией уровень эстрадиола в сыворотке крови находится в постменопаузальном диапазоне, и существует связь между повышением пролактина и последующим дефицитом половых гормонов. 78 Симптоматическая галакторея может наблюдаться почти у 20% пациентов. 79 Сообщалось также о более высоком уровне сексуальной дисфункции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. 80 Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками, приводит к гипогонадизму, и у обоих полов может наблюдаться значительная потеря костной массы.

Гиперпролактинемия, вызванная макроаденомой гипофиза, может проявляться головными болями, вызванными повышенным внутричерепным давлением, дефектами поля зрения (первоначально поражающими верхне-внешние квадранты, которые могут прогрессировать до полной двухвременной гемианопсии), вызванной сдавлением хиазма зрительного нерва, и диплопией вторичной компрессии внутрикавернозного сегменты черепных нервов (III, IV, глазной V1, верхнечелюстной V2, VI). 76

Из 219 госпитализированных пациентов с пролактиномой на момент постановки диагноза мужчины обычно поступали из-за симптомов сжатия опухоли, а женщины — из-за дисфункции гонад и галактореи. 68

Диагноз

Первым шагом в диагностике и оценке гиперпролактинемии является подробная история клинических симптомов, а также возможных причин гиперпролактинемии, включая лекарства, сопутствующие заболевания и факторы образа жизни. Физикальное обследование направлено на оценку признаков гипотиреоза, гипогонадизма, почечной недостаточности и дефектов поля зрения.

Основные исследования при диагностике гиперпролактинемии — гормональные и рентгенологические. Единственный результат сывороточного пролактина, полученный без чрезмерного стресса при венепункции, превышающего верхний предел нормы, является достаточным для диагностики гиперпролактинемии. Образец крови следует брать натощак не позднее, чем через 2–3 часа после пробуждения от сна. Референсные интервалы для любого анализа у женщин выше, чем у мужчин. Хотя были предложены некоторые динамические функциональные тесты для дифференциации идиопатических от пролактином, ни один из них не рекомендуется.Лаборатории должны исключить макропролактинемию во всех образцах, превышающих референсный интервал для конкретного пола. Если результаты сомнительны (незначительное повышение пролактина, например, из-за стресса) или несовместимы с клинической картиной, измерение можно повторить в другой день с 2–3 образцами, взятыми с интервалами 15–20 минут, чтобы свести к минимуму эффект пульсации. 72

После подтверждения гиперпролактинемии необходимо сканирование с помощью МРТ или компьютерной томографии (КТ) для определения наличия поражения, совместимого с опухолью гипофиза.

Анализы пролактина и макропролактинемия

Анализы пролактина

Концентрации пролактина в крови в основном измеряются в клинических лабораториях с помощью методологии автоматического иммуноанализа. В современных иммуноанализах обычно используется двухсайтовый иммунометрический или сэндвич-принцип, в соответствии с которым пролактин реагирует как с захватывающим антителом, которое часто иммобилизовано на твердой фазе, так и с меченым антителом, которое используется для обнаружения. После захвата сэндвича анализируемое вещество-антитело и удаления непрореагировавших реагентов на этапе промывки генерируемый сигнал напрямую связан с количеством присутствующего пролактина.Хотя такие анализы демонстрируют хорошее согласие внутри метода в широком диапазоне концентраций, существуют значительные различия между методами, несмотря на широкое принятие третьего международного стандарта Всемирной организации здравоохранения для пролактина, 84/500. Этот эталонный материал представляет собой исключительно мономерный пролактин 23 кДа, полученный из гипофиза человека, но демонстрирует отсутствие взаимозаменяемости между методами. 82 Различия в концентрациях усиливаются в программах внешнего контроля качества. Кроме того, существует различие в реактивности исследуемых антител по отношению к различным изоформам пролактина. 83 Следовательно, референсные интервалы зависят от анализа и значительно различаются между методами. Эффективность четырех обычно используемых анализов пролактина, используемых в настоящее время в Австралии, показана в. Отчасти это предубеждение может быть связано с некоммутабельностью материала, используемого в эндокринной программе RCPA. Истинную систематическую ошибку следует оценивать с использованием выборок пациентов. Например, показана систематическая ошибка анализа между анализами пролактина Сименс и Рош, выполненными в учреждении авторов.

Проведение четырех обычно используемых анализов пролактина в цикле 47 эндокринной программы RCPA.Верхний ряд — графики Юдена; Нижняя строка — соответствующий анализ точности для графиков Youden. С разрешения Королевского колледжа патологов Австралазийской программы обеспечения качества (RCPAQAP).

Сравнительная характеристика пролактина между Roche Cobas и Siemens Centaur в образцах сыворотки (n = 40).

Перекрестная реактивность в анализах пролактина со структурно родственными молекулами, такими как гормон роста и плацентарный лактоген, была минимизирована за счет использования антител, направленных против двух разных эпитопов на молекуле пролактина.Однако все сэндвич-тесты или иммунометрические анализы чувствительны к помехам со стороны гетерофильных антител, которые обычно дают ложно повышенный уровень пролактина, что может привести к ненужным исследованиям / вмешательствам и беспокойству пациента. Поскольку производители обычно добавляют «блокирующие агенты», чтобы свести к минимуму такое вмешательство, вмешательство гетерофильных антител встречается нечасто, и проблемы с анализом макропролактина более распространены. Как и в случае любого иммунометрического анализа, пролактин также подвержен эффекту «крючка» в высоких дозах, который вызывает сильную заниженную оценку пролактина и, следовательно, может пропустить пролактиному.

Макропролактин

Как обсуждалось выше, макропролактинемия характеризуется наличием пролактина с молекулярной массой более 150 кДа как преобладающей молекулярной формы циркулирующего пролактина. Макропролактин в основном представляет собой комплекс пролактина с IgG, особенно аутоантител к пролактину. 84 Аутоантитела к пролактину связываются с мономерным пролактином, образуя большой иммунный комплекс пролактина с IgG. Задержанный клиренс этого комплекса увеличивает измеренные концентрации пролактина в сыворотке.Как упоминалось ранее, макропролактинемия может присутствовать у 10–25% пациентов с гиперпролактинемией. 62 — 66 У пациентов с макропролактинемией часто отсутствуют типичные клинические симптомы гиперпролактинемии, поскольку эта форма биологически неактивна. 85 Макропролактинемия может привести к клиническим дилеммам из-за неправильного толкования биохимических тестов, что приводит к исследованиям и вмешательствам, которые не только не нужны, но и являются дорогостоящими и могут причинить вред.Текущая передовая практика рекомендует субфракционировать сыворотку с повышенным уровнем пролактина с использованием преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы указать, присутствует ли макропроалактин. 86 , 87

Обнаружение

Было обнаружено, что макропролактин реагирует во всех иммуноанализах на пролактин, которые были протестированы, хотя и в различной степени. 88 , 89 Переменная реактивность в анализах на пролактин, вероятно, отражает маскировку аутоантител в различной степени эпитопов, на которые нацелены иммуноаналитические иммуноаналитические антитела захвата или обнаружения.Например, в случае анализов со слабой реакцией эпитоп, на который направлено захватывающее или детектирующее антитело, может быть стерически недоступен из-за связывания эндогенного аутоантитела против пролактина, поэтому комплекс макропролактина не будет обнаружен.

Эталонным методом определения макропролактина является эксклюзионная хроматография (SEC), которая позволяет количественно определять все высокомолекулярные формы пролактина в дополнение к оценке их молекулярной массы. 8 Этот метод отнимает много времени и является дорогостоящим и обычно не доступен в большинстве клинических лабораторий. Описаны альтернативные методы, основанные на иммуноанализе сывороточного пролактина до и после удаления макропролактина с помощью ультрафильтрации, иммунной адсорбции видов IgG с протеином A, протеином G или античеловеческим IgG и преципитацией с помощью PEG. 90 Из них осаждение ПЭГ является наиболее распространенным методом. Методика включает смешивание равных объемов сыворотки и 25% (мас. / Об.) Реагента ПЭГ.После центрифугирования определяют количество остаточного пролактина в супернатанте. Белки разделяются по растворимости; ПЭГ действует как инертная молекулярная «губка», которая поглощает гидратную воду из белков, снижая их растворимость и приводя к их осаждению. При применении в сыворотке ПЭГ относительно специфичен для преципитации иммуноглобулинов и комплексов иммуноглобулинов и, таким образом, преципитирует наиболее распространенную форму макропролактина, содержащую IgG. ПЭГ обладает дополнительным преимуществом осаждения большого пролактина и макропролактина, однако ограничение осаждения ПЭГ состоит в том, что примерно 20% мономерного пролактина в сыворотке осаждается совместно с IgG.О присутствии макропролактина также сообщалось ложно в редких случаях, когда сыворотка пациентов содержала очень высокие концентрации гамма-глобулина. 91 Кроме того, IgA только частично преципитируется с помощью PEG, и в редких случаях IgA-макропролактин может не распознаваться. 92 Также был описан метод жидкостной хроматографии высокого давления для разделения форм пролактина, который подходит для рутинного использования. 93

Отчетность по макропролактину

Результаты тестов преципитации PEG традиционно представляли как процент общего пролактина, восстановленного после обработки PEG.Было показано, что восстановление после ПЭГ коррелирует с долей макропролактина, присутствующего после SEC, и обычно используется пороговое значение <40%, чтобы указать, что макропролактин является преобладающей формой присутствующего иммунореактивного пролактина. 8 , 94 Однако он не идентифицирует пациентов с макропролактином как преобладающей формой, присутствующей, когда мономерная форма также повышена до клинически значимого уровня. Кроме того, существует признание того, что макропролактинемию следует определять как гиперпролактинемию из-за присутствия макропролактина с нормальной концентрацией мономерного пролактина.Можно утверждать, что лабораторные результаты должны обеспечивать измерение клинически значимого мономерного пролактина, что дает наиболее полезную информацию для клиницистов. 95 Однако из-за большого разброса реактивности анализа пролактина и характеристик преципитации PEG для каждого конкретного метода анализа необходимо определять контрольные интервалы для мономерного пролактина после преципитации PEG. 8 Существует большое разнообразие сообщений о пролактине после преципитации ПЭГ; некоторые лаборатории сообщают только концентрацию пролактина до ПЭГ с комментарием, чтобы уточнить, является ли преобладающая форма макропролактином или нет, в то время как другие сообщают о пролактине после ПЭГ с определенными для анализа референсными интервалами после ПЭГ. 94 Профессиональные группы теперь рекомендуют второй подход к отчетности. 87 , 94

Последние данные по физиологии и текущим аналитическим вопросам

Резюме

Пролактин представляет собой одноцепочечный белок 23 кДа из 199 аминокислот, синтезируемый и высвобождаемый в основном лактотрофами в передней доле гипофиза. Секреция в основном находится под тормозящим контролем дофамина гипоталамуса и регулируется по принципу отрицательной обратной связи, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал: обратная связь с короткой петлей.Основная функция пролактина заключается во время беременности и кормления грудью в развитии молочных желез, синтезе молока и поддержании секреции молока. Уровень пролактина в сыворотке крови быстро повышается во время беременности с увеличением размера и количества лактотрофов. Во время лактации кормление грудью вызывает быструю секрецию пролактина через нейроэндокринный рефлекторный путь. При отсутствии беременности гиперпролактинемия может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, включая нарушение менструального цикла и бесплодие, или визуальные симптомы, обусловленные массовым эффектом гипофиза, вызванным пролактиномой, наиболее распространенной опухолью гипофиза.Гиперпролактинемия диагностируется путем лабораторного измерения сывороточного пролактина. Имеются значительные различия в стандартных иммуноанализах пролактина в результате разной реактивности по отношению к мономерному пролактину и макропролактину и отсутствия взаимозаменяемости Международного стандарта ВОЗ 3 rd между стандартными методами. Макропролактинемия — относительно частая причина вмешательства в анализ пролактина, которая может привести к неправильному диагнозу и ненужным исследованиям.Измерение пролактина после преципитации полиэтиленгликоля (ПЭГ), когда уровни пролактина превышают референсный интервал, обычно используется для определения макропролактина, однако гармонизация процесса преципитации ПЭГ и отчетности может улучшить клиническую помощь.

Введение

Лактогенный эффект инъекции экстракта передней доли гипофиза кастрированным девственным кроликам был впервые продемонстрирован в 1928 году Стрикером и Гройтером. 1 Затем в 1933 году Риддл и его коллеги очистили ответственный гормон и назвали его пролактином в знак признания его важной роли в лактации. 2 С тех пор было показано, что пролактин оказывает более 300 воздействий на репродуктивную, метаболическую, жидкостную и иммунную системы регуляции и опосредуется эндокринной, аутокринной и паракринной активностями. 3 В этом обзоре мы стремимся познакомить читателя с молекулярными, биологическими и аналитическими аспектами этого удивительного гормона.

Химия и биология пролактина

Молекулярные формы

У человека пролактин кодируется одним геном на хромосоме 6, который состоит из шести экзонов и четырех интронов. 4 После расщепления сигнального пептида из 28 аминокислот зрелый белок 23 кДа состоит из 199 аминокислот. 5 Он принадлежит к семейству белков цитокинов, характеризующихся трехмерной структурой, состоящей из четырех антипараллельных α-спиралей, и имеет сильную структурную гомологию с гормоном роста и плацентарным лактогеном. 6

Были идентифицированы многочисленные варианты белка пролактина, многие из которых являются результатом посттрансляционных модификаций зрелого белка, включая фосфорилирование, гликозилирование, сульфатирование и дезамидирование. 6 , 7 Помимо мономерного 23 кДа пролактина в обращении присутствуют две другие основные формы: «большой пролактин» и «большой-большой пролактин» (макропролактин). Большой пролактин представляет собой димер мономерной формы, а большой пролактин состоит из высокомолекулярных (> 150 кДа) комплексов пролактина 23 кДа и аутоантител IgG. Обе эти формы обладают минимальной биологической активностью. 8 изображает структуру мономерного пролактина, большого пролактина и большого пролактина. 9

Структура мономерного пролактина, «большого пролактина» и «большого-большого пролактина». Рисунок 1 адаптирован из ссылки 9 с разрешения.

Протеолитическое расщепление белка 23 кДа также генерирует более мелкие варианты пролактина с пролактином 14 кДа, 16 кДа и 22 кДа. 6 Вариант 16 кДа является продуктом расщепления пролактина на длинной петле, которая соединяет третью и четвертую α-спирали. Это расщепление может происходить вне клеток в интерстициальной среде и, следовательно, вблизи кровеносных капилляров.Пролактин 16 кДа также известен как вазоингибин из-за присущих ему антиангиогенных свойств за счет связывания с эндотелиальными клетками. 10

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) является членом суперсемейства рецепторов гематопоэтических цитокинов. 3 Он состоит из внеклеточного домена, единственного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, передающего сигнал. Внеклеточный домен содержит два дисульфидных мостика, которые необходимы для связывания лиганда.Цитоплазматический домен содержит две области (Box 1 и Box 2), которые высоко консервативны среди рецепторов цитокинов. Блок 1 представляет собой проксимальную к мембране область, состоящую из восьми аминокислот, очень богатую пролином и гидрофобными остатками и принимает консенсусную конформацию складчатости, которая специфически распознается при трансдукции тирозинкиназ.

Ген человека PRLR , расположенный на хромосоме 5, содержит по крайней мере 10 экзонов, но альтернативный сплайсинг приводит к нескольким различным изоформам. 3 Эти изоформы имеют идентичный внеклеточный домен, но различаются размером и последовательностью внутриклеточной части, которая может быть короткой, промежуточной или длинной. Также был идентифицирован растворимый PRLR (PRL-связывающий белок), который содержит только внеклеточный домен мембранного рецептора. 11 Основная изоформа PRLR, обнаруженная у человека, — это длинная форма. 11 Помимо пролактина, человеческий PRLR может также связывать плацентарный лактоген и гормон роста. 12

Молекулярная передача сигналов и эффект

Димеры PRLR человека, связанные через трансмембранный домен, конститутивно экспрессируются на поверхности клеток. 13 , 14 Гетеродимеры PRLR длинных и коротких изоформ функционально неактивны, а гомодимеры требуют связывания лигандом для передачи сигнала, поскольку PRLR не обладает внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда (пролактина) с двумя внеклеточными сайтами взаимодействия на пре-димеризованных PRLR запускает изменение конформации димера рецептора, ведущее к инициации передачи внутриклеточного сигнала. 15

Передача сигналов пролактина через длинную изоформу активирует многие киназы, включая ассоциированные с рецептором JAK-2, семейство тирозинкиназ Src (Src) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) / AKT, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) 3 и пути серин / треонинкиназы Nek3 – Vav2 – Rac1. 16 — 19 JAK2 фосфорилирует остатки тирозина во внутриклеточной части рецептора и аутофосфорилирует остатки внутри себя. JAK2 также фосфорилирует цитоплазматические члены сигнального преобразователя и активатора семейства транскрипции (Stat). Активация Src необходима для пролиферации клеток (включая киназу Src), которая стимулирует экспрессию длинной изоформы PRLR, а также нижестоящие сигнальные пути в молочной железе. Возникший член каскада передачи сигналов пролактина, Arf-GAP с GTPase, ANK-повтором и PH-доменом, содержащим белок 2 (обычно известный как PI3-kinasehancerA; PIKEA), напрямую связывается как с STAT5, так и с PRLR, что является важным событие для индуцированной пролактином активации STAT5 и последующей транскрипции гена. 20 Эти сигнальные события индуцируют несколько генов, чувствительных к пролактину, таких как те, которые кодируют белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток.

Регуляция секреции пролактина

Хотя ингибирующая регуляция секреции пролактина была ясно продемонстрирована в 1950-х годах, только намного позже дофамин был признан основным фактором, ответственным за ингибирование синтеза и секреции пролактина. 21 Критическая роль дофамина в подавлении секреции эндогенного пролактина была четко продемонстрирована идентификацией дофаминовых рецепторов у лактотрофов передней доли гипофиза и наблюдением, что мыши, лишенные рецептора дофамина D2, были гиперпролактинемичными. 22 , 23

Дофаминовые нейроны, которые контролируют секрецию пролактина, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Эти нейроны были подразделены на три субпопуляции на основе анатомии их проекций: тубероинфундибулярные (TIDA), туберогипофизарные (THDA) и перивентрикулярные гипофизарные (PHDA) дофаминергические нейроны. 5 TIDA нейроны возникают из дорсомедиального дугообразного ядра и выступают во внешнюю зону срединного возвышения, секретируя дофамин в портальные кровеносные сосуды гипофиза.Тела нейронов THDA и PHDA расположены немного более рострально, но их выступы проходят через срединное возвышение к гипофизу и секреции дофамина в короткие портальные сосуды. Хотя анатомически разные, все три популяции, по-видимому, регулируются одинаково. 24 TIDA нейроны демонстрируют устойчивые колебания между гиперполяризованным и деполяризованным состояниями и спонтанное возбуждение во время деполяризованного «активного состояния». Паттерны возбуждения отдельного нейрона TIDA отражались в паттерне высвобождения дофамина из популяции, предполагая, что нейроны действуют как синхронная сеть для высвобождения дофамина пульсирующим или фазовым образом. 25

Из пяти дофаминовых рецепторов два D2-подобных рецептора, D2 и D4, находятся в гипофизе. Лактотрофы — единственные клетки передней доли гипофиза, которые проявляют спонтанную электрическую активность в отсутствие стимуляции гипоталамуса. Приток Ca 2+ через потенциал-управляемые каналы Ca 2+ (VGCC) стимулирует секрецию пролактина, которая отвечает за базальную секрецию пролактина, и согласуется с регуляторным механизмом, в первую очередь основанным на ингибировании.Дофамин подавляет приток кальция, что приводит к гиперполяризации мембраны, которая подавляет секрецию пролактина. Кроме того, он подавляет аденилатциклазу, тем самым подавляя экспрессию гена пролактина. 26 Дофамин также играет важную роль в регуляции пролиферации лактотрофов, а также в подавлении пролиферации, индуцированной эстрадиолом.

Было идентифицировано множество факторов, действующих на дофаминовые нейроны, тем самым косвенно регулируя секрецию пролактина (). Факторы, которые ингибируют действие дофаминовых нейронов, тем самым стимулируя высвобождение пролактина, включают серотонин, норадреналин, гистамин, опиоиды, галанин, соматостатин, холецистокинин, β-аминомасляную кислоту (ГАМК), оксид азота и эстроген. 5 Эстрадиол также регулирует экспрессию гена пролактина, способствуя секреции пролактина. 27 Факторы, которые стимулируют дофаминовые нейроны и тем самым ингибируют высвобождение пролактина, включают ацетилхолин, тиреотропин-рилизинг-гормон, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид, ангиотензин II, нейротензин, нейропептид Y, кальцитонидоподобный пептид, кальцитониноподобный пептид. натрийуретический пептид и сам пролактин. 28

Факторы, влияющие на дофаминовые нейроны и контроль секреции пролактина и обратную связь с короткой петлей.TIDA = тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны, TRH = тиротропин-рилизинг-гормон, VIP = вазоактивный кишечный полипептид, ГАМК = ɣ ​​аминомасляная кислота, NO = оксид азота

Обратная связь с короткой петлей

Хотя гипоталамо-пролактин не обладает классическим опосредованным переднегипофизарным гормоном. По пути обратной связи он по-прежнему регулируется отрицательной обратной связью, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал. Регуляция пролактина дофаминовых нейронов опосредуется множеством механизмов в течение разных периодов времени.Динамика действия пролактина включает «быстрый» компонент повышенной активности и отсроченный компонент.

Электрофизиологические данные показали, что пролактин вызывает четырехкратное увеличение скорости возбуждения в пределах от секунд до минут, резко изменяя образец возбуждения с базального фазового на тонически активный. 25 , 29 , 30 Очень быстрое действие включает два компонента: низковольтную составляющую от переходного рецепторного потенциала (TRP) -подобного тока и высоковольтную составляющую от ингибирования Ca 2+ -зависимый ток.Более медленный компонент, с течением времени от минут до часов, вероятно, включает индуцированное пролактином фосфорилирование серина тирозингидроксилазы, что приводит к увеличению активности фермента. Отсроченный компонент действия пролактина на дофаминовые нейроны, вероятно, связан со снижением экспрессии тирозингидроксилазы. 31

Вместе эти три уровня регуляции обеспечивают жесткий гомеостатический контроль, при этом пролактин быстро увеличивает скорость возбуждения этих нейронов, вызывая повышенную секрецию дофамина и быстрое подавление дальнейшей секреции пролактина лактотрофом.В то же время более медленные, но более продолжительные изменения в фосфорилировании тирозингидроксилазы и транскрипционных событиях регулируют продукцию и секрецию дофамина в течение гораздо более длительного периода времени. 31

Биологические функции / эффекты пролактина

Лактотрофные функции

Основная роль пролактина заключается в стимулировании синтеза молока и поддержании лактации в послеродовом периоде. У беременных женщин увеличение секреции эстрогенов стимулирует пролиферацию лактотрофов, что приводит к увеличению секреции пролактина.Пролактин стимулирует рост молочных желез и вместе с эстрадиолом, прогестероном, плацентарным лактогеном, инсулином и кортизолом подготавливает грудь к послеродовой лактации. В то же время высокие концентрации эстрогенов подавляют лактотропный эффект пролактина в молочной железе. Снижение уровня эстрогена до уровня небеременных после родов приводит к началу лактации.

Адаптация к короткой обратной связи во время лактации

Нормальная отрицательная обратная связь регуляции секреции пролактина преобладает до поздних сроков беременности.Плацентарные лактогены, продуцируемые во время беременности, связываются и активируют PRLR, стимулируя функции реакции на пролактин, и обходят ингибирование обратной связи, хотя пролактин остается доминирующим над плацентарными лактогенами при беременности человека. Считается, что продолжающееся повышение уровня пролактина во время беременности человека происходит из-за стимулирующего действия эстрогена на нейроны TIDA, тем самым подавляя высвобождение дофамина, а также его стимулирующее действие на лактотрофов, что приводит к гиперплазии. 32

На поздних сроках беременности наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов гипоталамуса, связанное с ночным всплеском секреции пролактина гипофизом непосредственно перед родами.Гипоталамические дофаминовые нейроны больше не выделяют дофамин в ответ на пролактин или плацентарный лактоген, что делает систему отрицательной обратной связи с короткой петлей функционально неактивной, и эта адаптация сохраняется во время лактации. 33 Хотя экспрессия PRLR в дофаминовых нейронах сохраняется и острые электрофизиологические ответы на пролактин сохраняются, наблюдается изменение клеточного ответа ниже PRLR. Во время лактации снижается фосфорилирование тирозингидроксилазы и активация STAT5b в дофаминовых нейронах. 34 , 35 В то же время наблюдается увеличение экспрессии мет-энкефалина в дофаминовых нейронах, и кажется возможным, что повышенный уровень пролактина может управлять этой экспрессией мет-энкефалина. 36 , 37 Следовательно, нейроны существенно меняют свой фенотип, переходя с допаминергических на энкефалинэргические, возможно, опосредуя совершенно иную функцию пролактина в головном мозге во время лактации.

Во время лактации происходит высоко скоординированное высвобождение пролактина, вызванное стимулом сосания.Было высказано предположение, что «фактор высвобождения пролактина», индуцированный грудью, может быть вовлечен в стимуляцию секреции пролактина в это время. 38 Хорошо известно, что энкефалин может способствовать секреции пролактина. 39 Хотя большинство данных свидетельствует о том, что этот эффект опосредуется централизованно через регуляцию нейронов TIDA, он также может действовать в гипофизе, противодействуя дофаминергическому ингибированию лактотрофов. 40

Недавние успехи в понимании нейронных путей предполагают прямой нейрональный путь, передающий сосательный стимул путем передачи соматосенсорной афферентной информации от соска через спинной мозг в гипоталамус.Нейроны этого пути экспрессируют пептид tuberoinfundibular пептид из 39 остатков (TIP39). 41 , 42 Этот пептид, действующий через рецептор паратироидного гормона 2 для подавления активности нейронов TIDA, может быть важным регулятором секреции пролактина в ответ на кормление грудью. 43

Влияние на репродуктивную функцию

Основным механизмом воздействия пролактина на гонады является ингибирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ведущее к гипогонадотропному гипогонадизму.Хотя считалось, что нейроны GnRH напрямую регулируются пролактином, было продемонстрировано, что только очень небольшой процент нейронов GnRH экспрессирует PRLR, а возбудимость мембран нейронов GnRH не модулируется пролактином в значительной степени. 44 , 45 Недавние исследования показали, что пролактин может модулировать репродуктивную ось, воздействуя на определенную популяцию гипоталамических нейронов, которые экспрессируют ген Kiss1 . 46 , 47 Ген Kiss1 кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые критически участвуют в репродукции.Большинство этих нейронов коэкспрессируют PRLR, и острый стимул пролактина может индуцировать pSTAT5 в нейронах, экспрессирующих Kiss1 . Кисспептин1 снижает секрецию GnRHI нейронами гипоталамуса, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и потере стимуляции яичников, что может привести к бесплодию. 48 Пролактин также снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в половых железах.

Влияние на другие гормоны

Пролактин улучшает гомеостаз глюкозы за счет увеличения массы β-клеток при определенных условиях, таких как беременность, тогда как гиперпролактинемия, вызванная аденомой гипофиза, усугубляет инсулинорезистентность. 49 , 50 У диабетических крыс было замечено, что высокие уровни пролактина усугубляют инсулинорезистентность и ухудшают секреторную способность инсулина, в отличие от нормального адаптивного увеличения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, и чувствительности к инсулину, реализуемых с помощью умеренно повышенный уровень пролактина. 50 Пролактин также увеличивает секрецию дигидроэпиандростерона (DHEA), кортизола и альдостерона клетками коры надпочечников. 51

Влияние на иммунную систему

Пролактин также продуцируется лимфоцитами и другими иммунными клетками.Он действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. 52 Эффекты пролактина на иммунологические системы могут зависеть от концентрации, что приводит к иммуностимуляции на умеренных уровнях и ингибированию на высоких уровнях. 53 , 54 Например, во многих случаях аутоиммунных заболеваний тяжесть заболевания снижается или даже исчезает во время беременности, когда уровень пролактина в сыворотке повышен. 53 С другой стороны, существует связь между аутоиммунными заболеваниями и умеренной гиперпролактинемией, что позволяет предположить, что пролактин участвует в инициации аутоиммунных реакций. 54

Другие функции

Пролактин участвует в осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и солей во всех сегментах кишечника и уменьшая почечную экскрецию Na + и K +. 55 Он также может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейрональных стволовых клеток. 56 Было замечено, что пролактин оказывает пролиферативное действие на глиальные предшественники и клетки-предшественники олигодендроцитов, что приводит к миелинизации центральной нервной системы (ЦНС). 55

Гиперпролактинемия

«Гиперпролактинемия» означает повышение уровня циркулирующего пролактина, обычно вызывающее репродуктивные проблемы у обоих полов, особенно ановуляторное бесплодие у женщин. Распространенность гиперпролактинемии трудно установить из-за неспецифического характера симптомов и из-за того, что не все пациенты имеют симптомы или проходят измерения пролактина. По оценкам, распространенность составляет примерно 0,4% среди неотобранных нормальных групп населения, 5% среди пациентов клиник планирования семьи и 17% среди женщин с репродуктивными расстройствами. 57

показаны некоторые клинические условия, в которых обычно требуется измерение пролактина.

Таблица 1

Клинические учреждения, где обычно требуется пролактин.

Исследование:
менструальных нарушений, в том числе аменорея и олигоменорея
Бесплодие
галакторея
Сексуальная дисфункция
Гинекомастия у мужчин
Подозрение гипофизарной дисфункции
Подозрение на новообразование гипофиза
До начала приема некоторых антипсихотических препаратов (исходный уровень)
Мониторинг уровня пролактина у пациентов, принимающих антипсихотические препараты
Гиперпролакемия три типа: функциональная / физиологическая, искусственная / аналитическая и патологическая гиперпролактинемия.

Примером физиологической гиперпролактинемии является заметное повышение пролактина, наблюдаемое при беременности и в период кормления грудью. Повышенные концентрации могут также возникать при высокобелковой диете, стрессе (включая венепункцию), физических нагрузках, гипогликемии или половом акте. 58 Уровни пролактина в этих ситуациях обычно ниже 1000 мМЕ / л. Функциональная гиперпролактинемия, вызванная приемом терапевтических препаратов, подавляющих секрецию дофамина или его действие на гипофиз, является обычным явлением; 59 , 60 может быть увеличено до десяти раз по сравнению с исходным уровнем.Некоторые лекарства, вызывающие гиперпролактинемию, показаны в.

Таблица 2

Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию.

901 66
Класс лекарств Примеры
Антагонисты дофаминовых рецепторов 2
Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин
Флуфеназин
Хлорпромазин
Флуфеназин

амисульприд
Другие антагонисты рецептора D2 амоксапины
Метоклопрамиды
Домперидон
Антидепрессанты Амитриптилин
Дезипрамин
Кломипрамин
амоксапин
Mono ингибиторов амина оксидаза паргилин
Клоргилин
Антигипертензивные средства Метилдопа
Верапамил
Опиоидные анальгетики Морфин
Метадон

Аналитические причины ложного повышения уровня пролактина также не редкость.К ним относятся макропролактинемия и аналитическое вмешательство со стороны человеческого моноклонального антитела против мыши (HAMA) или гетерофильных антител. Макропролактинемия присутствует у 3,7% населения в целом 61 и у 10–25% пациентов с повышенными показателями пролактина. 62 — 66

Патологическая гиперпролактинемия, в основном, возникает из-за селлярных и параселлярных поражений, включая аденомы гипофиза (пролактинома, гормон роста / пролактин-секретирующий и адренокортикотропный гормон / пролактин-секретирующие опухоли и аденомы, не секретирующие гипофиллярные опухоли) такие состояния, как саркоидоз, краниофарингиома, синдром пустого турецкого седла, сосудистые мальформации, метастазы в гипофиз или нефункционирующие аденомы, сдавливающие ножку гипофиза).Уровни пролактина> 2000 мМЕ / л редки при гиперпролактинемии, вторичной по отношению к нефункционирующей аденоме гипофиза. 67

Пролактиномы являются наиболее частой органической причиной избытка пролактина и наиболее частыми гормон-секретирующими опухолями гипофиза. Они составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза с оценочной распространенностью 100 на 1 миллион населения. 68 , 69 Пролактиномы в основном диагностируются у женщин в возрасте 20–40 лет. После пятого десятилетия жизни частота пролактином становится одинаковой у обоих полов.Пролактиномы нечасто могут быть компонентом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), если они кажутся более агрессивными, чем спорадические пролактиномы. 70 У женщин чаще возникают микроаденомы (размером <1 см), чем макроаденомы (размер> 1 см), в то время как у мужчин чаще возникают макроаденомы, чем микроаденомы. 69

Значения пролактина между верхними пределами нормы и 2000 мМЕ / л могут быть связаны с психоактивными препаратами, эстрогеном, почечной недостаточностью или функциональными (идиопатическими) причинами, хотя эти уровни также могут быть вызваны микропролактиномами. 71 В целом уровни пролактина в сыворотке параллельны размеру опухоли. У большинства пациентов с уровнем пролактина более 3000 мМЕ / л (в пять раз выше нормальных значений) наблюдается пролактинома. Однако следует отметить, что некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон или фенотиазины, могут вызывать уровни пролактина выше 3000 мМЕ / л. Макроаденомы обычно связаны с уровнями более 5000 мМЕ / л, а в некоторых случаях — более 20000 мМЕ / л. 72 Эти значения не являются абсолютными, поскольку пролактиномы могут иметь различное повышение уровня пролактина, поскольку может иметь место диссоциация между массой опухоли и гормональной секрецией.Кроме того, причиной гиперпролактинемии может быть сдавление ножки гипофиза опухолью, отличной от пролактиномы.

Гиперпролактинемия часто возникает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), хронической почечной недостаточности, циррозе печени, эпилепсии, травмах грудной клетки, синдроме поликистозных яичников, псевдобеременности, первичном гипотиреозе, болезни Кушинга и болезни Аддисона. 73 , 74

Считается, что пациенты страдают идиопатической гиперпролактинемией, если исключены вторичные причины и на магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза не обнаружено никаких повреждений.Идиопатическая гиперпролактинемия может иметь микроаденому <2 мм, которая слишком мала для обнаружения с помощью МРТ, или может быть семейной. Семейная идиопатическая гиперпролактинемия вызывается гетерозиготной мутацией зародышевой линии в PRLR, нарушающей связывание лиганда и передачу сигналов ниже по течению, что приводит к нечувствительности к пролактину. 75

Клиническая картина

Хотя гиперпролактинемия связана с гипогонадотропным гипогонадизмом у обоих полов, клинические проявления зависят от пола.У женщин обычно наблюдаются олигоменорея или аменорея и ановуляторные циклы (из-за ингибирования пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ), галакторея и / или бесплодие. У них могут быть предменструальный синдром, диспареуния, гирсутизм и склонность к тревоге и депрессии. У мужчин гиперпролактинемия обычно проявляется такими симптомами, как импотенция и потеря либидо, гинекомастия / галакторея и бесплодие. 76 Однако у мужчин симптомы могут быть незаметными и часто распознаются только на запущенной стадии. 77

Потеря костной массы и прогрессирующий атеросклероз из-за непрямого снижения секреции эстрогенов также могут возникать как следствие гипогонадизма у обоих полов. Кроме того, пациенты с гиперпролактинемией имеют измененный состав тела с увеличенной жировой массой и уменьшенной мышечной массой. 68

У женщин в пременопаузе нарушение менструального цикла является частым последствием лекарственной гиперпролактинемии. У более 30% женщин, принимающих нейролептики, с гиперпролактинемией уровень эстрадиола в сыворотке крови находится в постменопаузальном диапазоне, и существует связь между повышением пролактина и последующим дефицитом половых гормонов. 78 Симптоматическая галакторея может наблюдаться почти у 20% пациентов. 79 Сообщалось также о более высоком уровне сексуальной дисфункции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. 80 Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками, приводит к гипогонадизму, и у обоих полов может наблюдаться значительная потеря костной массы.

Гиперпролактинемия, вызванная макроаденомой гипофиза, может проявляться головными болями, вызванными повышенным внутричерепным давлением, дефектами поля зрения (первоначально поражающими верхне-внешние квадранты, которые могут прогрессировать до полной двухвременной гемианопсии), вызванной сдавлением хиазма зрительного нерва, и диплопией вторичной компрессии внутрикавернозного сегменты черепных нервов (III, IV, глазной V1, верхнечелюстной V2, VI). 76

Из 219 госпитализированных пациентов с пролактиномой на момент постановки диагноза мужчины обычно поступали из-за симптомов сжатия опухоли, а женщины — из-за дисфункции гонад и галактореи. 68

Диагноз

Первым шагом в диагностике и оценке гиперпролактинемии является подробная история клинических симптомов, а также возможных причин гиперпролактинемии, включая лекарства, сопутствующие заболевания и факторы образа жизни. Физикальное обследование направлено на оценку признаков гипотиреоза, гипогонадизма, почечной недостаточности и дефектов поля зрения.

Основные исследования при диагностике гиперпролактинемии — гормональные и рентгенологические. Единственный результат сывороточного пролактина, полученный без чрезмерного стресса при венепункции, превышающего верхний предел нормы, является достаточным для диагностики гиперпролактинемии. Образец крови следует брать натощак не позднее, чем через 2–3 часа после пробуждения от сна. Референсные интервалы для любого анализа у женщин выше, чем у мужчин. Хотя были предложены некоторые динамические функциональные тесты для дифференциации идиопатических от пролактином, ни один из них не рекомендуется.Лаборатории должны исключить макропролактинемию во всех образцах, превышающих референсный интервал для конкретного пола. Если результаты сомнительны (незначительное повышение пролактина, например, из-за стресса) или несовместимы с клинической картиной, измерение можно повторить в другой день с 2–3 образцами, взятыми с интервалами 15–20 минут, чтобы свести к минимуму эффект пульсации. 72

После подтверждения гиперпролактинемии необходимо сканирование с помощью МРТ или компьютерной томографии (КТ) для определения наличия поражения, совместимого с опухолью гипофиза.

Анализы пролактина и макропролактинемия

Анализы пролактина

Концентрации пролактина в крови в основном измеряются в клинических лабораториях с помощью методологии автоматического иммуноанализа. В современных иммуноанализах обычно используется двухсайтовый иммунометрический или сэндвич-принцип, в соответствии с которым пролактин реагирует как с захватывающим антителом, которое часто иммобилизовано на твердой фазе, так и с меченым антителом, которое используется для обнаружения. После захвата сэндвича анализируемое вещество-антитело и удаления непрореагировавших реагентов на этапе промывки генерируемый сигнал напрямую связан с количеством присутствующего пролактина.Хотя такие анализы демонстрируют хорошее согласие внутри метода в широком диапазоне концентраций, существуют значительные различия между методами, несмотря на широкое принятие третьего международного стандарта Всемирной организации здравоохранения для пролактина, 84/500. Этот эталонный материал представляет собой исключительно мономерный пролактин 23 кДа, полученный из гипофиза человека, но демонстрирует отсутствие взаимозаменяемости между методами. 82 Различия в концентрациях усиливаются в программах внешнего контроля качества. Кроме того, существует различие в реактивности исследуемых антител по отношению к различным изоформам пролактина. 83 Следовательно, референсные интервалы зависят от анализа и значительно различаются между методами. Эффективность четырех обычно используемых анализов пролактина, используемых в настоящее время в Австралии, показана в. Отчасти это предубеждение может быть связано с некоммутабельностью материала, используемого в эндокринной программе RCPA. Истинную систематическую ошибку следует оценивать с использованием выборок пациентов. Например, показана систематическая ошибка анализа между анализами пролактина Сименс и Рош, выполненными в учреждении авторов.

Проведение четырех обычно используемых анализов пролактина в цикле 47 эндокринной программы RCPA.Верхний ряд — графики Юдена; Нижняя строка — соответствующий анализ точности для графиков Youden. С разрешения Королевского колледжа патологов Австралазийской программы обеспечения качества (RCPAQAP).

Сравнительная характеристика пролактина между Roche Cobas и Siemens Centaur в образцах сыворотки (n = 40).

Перекрестная реактивность в анализах пролактина со структурно родственными молекулами, такими как гормон роста и плацентарный лактоген, была минимизирована за счет использования антител, направленных против двух разных эпитопов на молекуле пролактина.Однако все сэндвич-тесты или иммунометрические анализы чувствительны к помехам со стороны гетерофильных антител, которые обычно дают ложно повышенный уровень пролактина, что может привести к ненужным исследованиям / вмешательствам и беспокойству пациента. Поскольку производители обычно добавляют «блокирующие агенты», чтобы свести к минимуму такое вмешательство, вмешательство гетерофильных антител встречается нечасто, и проблемы с анализом макропролактина более распространены. Как и в случае любого иммунометрического анализа, пролактин также подвержен эффекту «крючка» в высоких дозах, который вызывает сильную заниженную оценку пролактина и, следовательно, может пропустить пролактиному.

Макропролактин

Как обсуждалось выше, макропролактинемия характеризуется наличием пролактина с молекулярной массой более 150 кДа как преобладающей молекулярной формы циркулирующего пролактина. Макропролактин в основном представляет собой комплекс пролактина с IgG, особенно аутоантител к пролактину. 84 Аутоантитела к пролактину связываются с мономерным пролактином, образуя большой иммунный комплекс пролактина с IgG. Задержанный клиренс этого комплекса увеличивает измеренные концентрации пролактина в сыворотке.Как упоминалось ранее, макропролактинемия может присутствовать у 10–25% пациентов с гиперпролактинемией. 62 — 66 У пациентов с макропролактинемией часто отсутствуют типичные клинические симптомы гиперпролактинемии, поскольку эта форма биологически неактивна. 85 Макропролактинемия может привести к клиническим дилеммам из-за неправильного толкования биохимических тестов, что приводит к исследованиям и вмешательствам, которые не только не нужны, но и являются дорогостоящими и могут причинить вред.Текущая передовая практика рекомендует субфракционировать сыворотку с повышенным уровнем пролактина с использованием преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы указать, присутствует ли макропроалактин. 86 , 87

Обнаружение

Было обнаружено, что макропролактин реагирует во всех иммуноанализах на пролактин, которые были протестированы, хотя и в различной степени. 88 , 89 Переменная реактивность в анализах на пролактин, вероятно, отражает маскировку аутоантител в различной степени эпитопов, на которые нацелены иммуноаналитические иммуноаналитические антитела захвата или обнаружения.Например, в случае анализов со слабой реакцией эпитоп, на который направлено захватывающее или детектирующее антитело, может быть стерически недоступен из-за связывания эндогенного аутоантитела против пролактина, поэтому комплекс макропролактина не будет обнаружен.

Эталонным методом определения макропролактина является эксклюзионная хроматография (SEC), которая позволяет количественно определять все высокомолекулярные формы пролактина в дополнение к оценке их молекулярной массы. 8 Этот метод отнимает много времени и является дорогостоящим и обычно не доступен в большинстве клинических лабораторий. Описаны альтернативные методы, основанные на иммуноанализе сывороточного пролактина до и после удаления макропролактина с помощью ультрафильтрации, иммунной адсорбции видов IgG с протеином A, протеином G или античеловеческим IgG и преципитацией с помощью PEG. 90 Из них осаждение ПЭГ является наиболее распространенным методом. Методика включает смешивание равных объемов сыворотки и 25% (мас. / Об.) Реагента ПЭГ.После центрифугирования определяют количество остаточного пролактина в супернатанте. Белки разделяются по растворимости; ПЭГ действует как инертная молекулярная «губка», которая поглощает гидратную воду из белков, снижая их растворимость и приводя к их осаждению. При применении в сыворотке ПЭГ относительно специфичен для преципитации иммуноглобулинов и комплексов иммуноглобулинов и, таким образом, преципитирует наиболее распространенную форму макропролактина, содержащую IgG. ПЭГ обладает дополнительным преимуществом осаждения большого пролактина и макропролактина, однако ограничение осаждения ПЭГ состоит в том, что примерно 20% мономерного пролактина в сыворотке осаждается совместно с IgG.О присутствии макропролактина также сообщалось ложно в редких случаях, когда сыворотка пациентов содержала очень высокие концентрации гамма-глобулина. 91 Кроме того, IgA только частично преципитируется с помощью PEG, и в редких случаях IgA-макропролактин может не распознаваться. 92 Также был описан метод жидкостной хроматографии высокого давления для разделения форм пролактина, который подходит для рутинного использования. 93

Отчетность по макропролактину

Результаты тестов преципитации PEG традиционно представляли как процент общего пролактина, восстановленного после обработки PEG.Было показано, что восстановление после ПЭГ коррелирует с долей макропролактина, присутствующего после SEC, и обычно используется пороговое значение <40%, чтобы указать, что макропролактин является преобладающей формой присутствующего иммунореактивного пролактина. 8 , 94 Однако он не идентифицирует пациентов с макропролактином как преобладающей формой, присутствующей, когда мономерная форма также повышена до клинически значимого уровня. Кроме того, существует признание того, что макропролактинемию следует определять как гиперпролактинемию из-за присутствия макропролактина с нормальной концентрацией мономерного пролактина.Можно утверждать, что лабораторные результаты должны обеспечивать измерение клинически значимого мономерного пролактина, что дает наиболее полезную информацию для клиницистов. 95 Однако из-за большого разброса реактивности анализа пролактина и характеристик преципитации PEG для каждого конкретного метода анализа необходимо определять контрольные интервалы для мономерного пролактина после преципитации PEG. 8 Существует большое разнообразие сообщений о пролактине после преципитации ПЭГ; некоторые лаборатории сообщают только концентрацию пролактина до ПЭГ с комментарием, чтобы уточнить, является ли преобладающая форма макропролактином или нет, в то время как другие сообщают о пролактине после ПЭГ с определенными для анализа референсными интервалами после ПЭГ. 94 Профессиональные группы теперь рекомендуют второй подход к отчетности. 87 , 94

Последние данные по физиологии и текущим аналитическим вопросам

Резюме

Пролактин представляет собой одноцепочечный белок 23 кДа из 199 аминокислот, синтезируемый и высвобождаемый в основном лактотрофами в передней доле гипофиза. Секреция в основном находится под тормозящим контролем дофамина гипоталамуса и регулируется по принципу отрицательной обратной связи, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал: обратная связь с короткой петлей.Основная функция пролактина заключается во время беременности и кормления грудью в развитии молочных желез, синтезе молока и поддержании секреции молока. Уровень пролактина в сыворотке крови быстро повышается во время беременности с увеличением размера и количества лактотрофов. Во время лактации кормление грудью вызывает быструю секрецию пролактина через нейроэндокринный рефлекторный путь. При отсутствии беременности гиперпролактинемия может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, включая нарушение менструального цикла и бесплодие, или визуальные симптомы, обусловленные массовым эффектом гипофиза, вызванным пролактиномой, наиболее распространенной опухолью гипофиза.Гиперпролактинемия диагностируется путем лабораторного измерения сывороточного пролактина. Имеются значительные различия в стандартных иммуноанализах пролактина в результате разной реактивности по отношению к мономерному пролактину и макропролактину и отсутствия взаимозаменяемости Международного стандарта ВОЗ 3 rd между стандартными методами. Макропролактинемия — относительно частая причина вмешательства в анализ пролактина, которая может привести к неправильному диагнозу и ненужным исследованиям.Измерение пролактина после преципитации полиэтиленгликоля (ПЭГ), когда уровни пролактина превышают референсный интервал, обычно используется для определения макропролактина, однако гармонизация процесса преципитации ПЭГ и отчетности может улучшить клиническую помощь.

Введение

Лактогенный эффект инъекции экстракта передней доли гипофиза кастрированным девственным кроликам был впервые продемонстрирован в 1928 году Стрикером и Гройтером. 1 Затем в 1933 году Риддл и его коллеги очистили ответственный гормон и назвали его пролактином в знак признания его важной роли в лактации. 2 С тех пор было показано, что пролактин оказывает более 300 воздействий на репродуктивную, метаболическую, жидкостную и иммунную системы регуляции и опосредуется эндокринной, аутокринной и паракринной активностями. 3 В этом обзоре мы стремимся познакомить читателя с молекулярными, биологическими и аналитическими аспектами этого удивительного гормона.

Химия и биология пролактина

Молекулярные формы

У человека пролактин кодируется одним геном на хромосоме 6, который состоит из шести экзонов и четырех интронов. 4 После расщепления сигнального пептида из 28 аминокислот зрелый белок 23 кДа состоит из 199 аминокислот. 5 Он принадлежит к семейству белков цитокинов, характеризующихся трехмерной структурой, состоящей из четырех антипараллельных α-спиралей, и имеет сильную структурную гомологию с гормоном роста и плацентарным лактогеном. 6

Были идентифицированы многочисленные варианты белка пролактина, многие из которых являются результатом посттрансляционных модификаций зрелого белка, включая фосфорилирование, гликозилирование, сульфатирование и дезамидирование. 6 , 7 Помимо мономерного 23 кДа пролактина в обращении присутствуют две другие основные формы: «большой пролактин» и «большой-большой пролактин» (макропролактин). Большой пролактин представляет собой димер мономерной формы, а большой пролактин состоит из высокомолекулярных (> 150 кДа) комплексов пролактина 23 кДа и аутоантител IgG. Обе эти формы обладают минимальной биологической активностью. 8 изображает структуру мономерного пролактина, большого пролактина и большого пролактина. 9

Структура мономерного пролактина, «большого пролактина» и «большого-большого пролактина». Рисунок 1 адаптирован из ссылки 9 с разрешения.

Протеолитическое расщепление белка 23 кДа также генерирует более мелкие варианты пролактина с пролактином 14 кДа, 16 кДа и 22 кДа. 6 Вариант 16 кДа является продуктом расщепления пролактина на длинной петле, которая соединяет третью и четвертую α-спирали. Это расщепление может происходить вне клеток в интерстициальной среде и, следовательно, вблизи кровеносных капилляров.Пролактин 16 кДа также известен как вазоингибин из-за присущих ему антиангиогенных свойств за счет связывания с эндотелиальными клетками. 10

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) является членом суперсемейства рецепторов гематопоэтических цитокинов. 3 Он состоит из внеклеточного домена, единственного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, передающего сигнал. Внеклеточный домен содержит два дисульфидных мостика, которые необходимы для связывания лиганда.Цитоплазматический домен содержит две области (Box 1 и Box 2), которые высоко консервативны среди рецепторов цитокинов. Блок 1 представляет собой проксимальную к мембране область, состоящую из восьми аминокислот, очень богатую пролином и гидрофобными остатками и принимает консенсусную конформацию складчатости, которая специфически распознается при трансдукции тирозинкиназ.

Ген человека PRLR , расположенный на хромосоме 5, содержит по крайней мере 10 экзонов, но альтернативный сплайсинг приводит к нескольким различным изоформам. 3 Эти изоформы имеют идентичный внеклеточный домен, но различаются размером и последовательностью внутриклеточной части, которая может быть короткой, промежуточной или длинной. Также был идентифицирован растворимый PRLR (PRL-связывающий белок), который содержит только внеклеточный домен мембранного рецептора. 11 Основная изоформа PRLR, обнаруженная у человека, — это длинная форма. 11 Помимо пролактина, человеческий PRLR может также связывать плацентарный лактоген и гормон роста. 12

Молекулярная передача сигналов и эффект

Димеры PRLR человека, связанные через трансмембранный домен, конститутивно экспрессируются на поверхности клеток. 13 , 14 Гетеродимеры PRLR длинных и коротких изоформ функционально неактивны, а гомодимеры требуют связывания лигандом для передачи сигнала, поскольку PRLR не обладает внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда (пролактина) с двумя внеклеточными сайтами взаимодействия на пре-димеризованных PRLR запускает изменение конформации димера рецептора, ведущее к инициации передачи внутриклеточного сигнала. 15

Передача сигналов пролактина через длинную изоформу активирует многие киназы, включая ассоциированные с рецептором JAK-2, семейство тирозинкиназ Src (Src) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) / AKT, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) 3 и пути серин / треонинкиназы Nek3 – Vav2 – Rac1. 16 — 19 JAK2 фосфорилирует остатки тирозина во внутриклеточной части рецептора и аутофосфорилирует остатки внутри себя. JAK2 также фосфорилирует цитоплазматические члены сигнального преобразователя и активатора семейства транскрипции (Stat). Активация Src необходима для пролиферации клеток (включая киназу Src), которая стимулирует экспрессию длинной изоформы PRLR, а также нижестоящие сигнальные пути в молочной железе. Возникший член каскада передачи сигналов пролактина, Arf-GAP с GTPase, ANK-повтором и PH-доменом, содержащим белок 2 (обычно известный как PI3-kinasehancerA; PIKEA), напрямую связывается как с STAT5, так и с PRLR, что является важным событие для индуцированной пролактином активации STAT5 и последующей транскрипции гена. 20 Эти сигнальные события индуцируют несколько генов, чувствительных к пролактину, таких как те, которые кодируют белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке клеток.

Регуляция секреции пролактина

Хотя ингибирующая регуляция секреции пролактина была ясно продемонстрирована в 1950-х годах, только намного позже дофамин был признан основным фактором, ответственным за ингибирование синтеза и секреции пролактина. 21 Критическая роль дофамина в подавлении секреции эндогенного пролактина была четко продемонстрирована идентификацией дофаминовых рецепторов у лактотрофов передней доли гипофиза и наблюдением, что мыши, лишенные рецептора дофамина D2, были гиперпролактинемичными. 22 , 23

Дофаминовые нейроны, которые контролируют секрецию пролактина, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Эти нейроны были подразделены на три субпопуляции на основе анатомии их проекций: тубероинфундибулярные (TIDA), туберогипофизарные (THDA) и перивентрикулярные гипофизарные (PHDA) дофаминергические нейроны. 5 TIDA нейроны возникают из дорсомедиального дугообразного ядра и выступают во внешнюю зону срединного возвышения, секретируя дофамин в портальные кровеносные сосуды гипофиза.Тела нейронов THDA и PHDA расположены немного более рострально, но их выступы проходят через срединное возвышение к гипофизу и секреции дофамина в короткие портальные сосуды. Хотя анатомически разные, все три популяции, по-видимому, регулируются одинаково. 24 TIDA нейроны демонстрируют устойчивые колебания между гиперполяризованным и деполяризованным состояниями и спонтанное возбуждение во время деполяризованного «активного состояния». Паттерны возбуждения отдельного нейрона TIDA отражались в паттерне высвобождения дофамина из популяции, предполагая, что нейроны действуют как синхронная сеть для высвобождения дофамина пульсирующим или фазовым образом. 25

Из пяти дофаминовых рецепторов два D2-подобных рецептора, D2 и D4, находятся в гипофизе. Лактотрофы — единственные клетки передней доли гипофиза, которые проявляют спонтанную электрическую активность в отсутствие стимуляции гипоталамуса. Приток Ca 2+ через потенциал-управляемые каналы Ca 2+ (VGCC) стимулирует секрецию пролактина, которая отвечает за базальную секрецию пролактина, и согласуется с регуляторным механизмом, в первую очередь основанным на ингибировании.Дофамин подавляет приток кальция, что приводит к гиперполяризации мембраны, которая подавляет секрецию пролактина. Кроме того, он подавляет аденилатциклазу, тем самым подавляя экспрессию гена пролактина. 26 Дофамин также играет важную роль в регуляции пролиферации лактотрофов, а также в подавлении пролиферации, индуцированной эстрадиолом.

Было идентифицировано множество факторов, действующих на дофаминовые нейроны, тем самым косвенно регулируя секрецию пролактина (). Факторы, которые ингибируют действие дофаминовых нейронов, тем самым стимулируя высвобождение пролактина, включают серотонин, норадреналин, гистамин, опиоиды, галанин, соматостатин, холецистокинин, β-аминомасляную кислоту (ГАМК), оксид азота и эстроген. 5 Эстрадиол также регулирует экспрессию гена пролактина, способствуя секреции пролактина. 27 Факторы, которые стимулируют дофаминовые нейроны и тем самым ингибируют высвобождение пролактина, включают ацетилхолин, тиреотропин-рилизинг-гормон, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный кишечный пептид, гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид, ангиотензин II, нейротензин, нейропептид Y, кальцитонидоподобный пептид, кальцитониноподобный пептид. натрийуретический пептид и сам пролактин. 28

Факторы, влияющие на дофаминовые нейроны и контроль секреции пролактина и обратную связь с короткой петлей.TIDA = тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны, TRH = тиротропин-рилизинг-гормон, VIP = вазоактивный кишечный полипептид, ГАМК = ɣ ​​аминомасляная кислота, NO = оксид азота

Обратная связь с короткой петлей

Хотя гипоталамо-пролактин не обладает классическим опосредованным переднегипофизарным гормоном. По пути обратной связи он по-прежнему регулируется отрицательной обратной связью, причем сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал. Регуляция пролактина дофаминовых нейронов опосредуется множеством механизмов в течение разных периодов времени.Динамика действия пролактина включает «быстрый» компонент повышенной активности и отсроченный компонент.

Электрофизиологические данные показали, что пролактин вызывает четырехкратное увеличение скорости возбуждения в пределах от секунд до минут, резко изменяя образец возбуждения с базального фазового на тонически активный. 25 , 29 , 30 Очень быстрое действие включает два компонента: низковольтную составляющую от переходного рецепторного потенциала (TRP) -подобного тока и высоковольтную составляющую от ингибирования Ca 2+ -зависимый ток.Более медленный компонент, с течением времени от минут до часов, вероятно, включает индуцированное пролактином фосфорилирование серина тирозингидроксилазы, что приводит к увеличению активности фермента. Отсроченный компонент действия пролактина на дофаминовые нейроны, вероятно, связан со снижением экспрессии тирозингидроксилазы. 31

Вместе эти три уровня регуляции обеспечивают жесткий гомеостатический контроль, при этом пролактин быстро увеличивает скорость возбуждения этих нейронов, вызывая повышенную секрецию дофамина и быстрое подавление дальнейшей секреции пролактина лактотрофом.В то же время более медленные, но более продолжительные изменения в фосфорилировании тирозингидроксилазы и транскрипционных событиях регулируют продукцию и секрецию дофамина в течение гораздо более длительного периода времени. 31

Биологические функции / эффекты пролактина

Лактотрофные функции

Основная роль пролактина заключается в стимулировании синтеза молока и поддержании лактации в послеродовом периоде. У беременных женщин увеличение секреции эстрогенов стимулирует пролиферацию лактотрофов, что приводит к увеличению секреции пролактина.Пролактин стимулирует рост молочных желез и вместе с эстрадиолом, прогестероном, плацентарным лактогеном, инсулином и кортизолом подготавливает грудь к послеродовой лактации. В то же время высокие концентрации эстрогенов подавляют лактотропный эффект пролактина в молочной железе. Снижение уровня эстрогена до уровня небеременных после родов приводит к началу лактации.

Адаптация к короткой обратной связи во время лактации

Нормальная отрицательная обратная связь регуляции секреции пролактина преобладает до поздних сроков беременности.Плацентарные лактогены, продуцируемые во время беременности, связываются и активируют PRLR, стимулируя функции реакции на пролактин, и обходят ингибирование обратной связи, хотя пролактин остается доминирующим над плацентарными лактогенами при беременности человека. Считается, что продолжающееся повышение уровня пролактина во время беременности человека происходит из-за стимулирующего действия эстрогена на нейроны TIDA, тем самым подавляя высвобождение дофамина, а также его стимулирующее действие на лактотрофов, что приводит к гиперплазии. 32

На поздних сроках беременности наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов гипоталамуса, связанное с ночным всплеском секреции пролактина гипофизом непосредственно перед родами.Гипоталамические дофаминовые нейроны больше не выделяют дофамин в ответ на пролактин или плацентарный лактоген, что делает систему отрицательной обратной связи с короткой петлей функционально неактивной, и эта адаптация сохраняется во время лактации. 33 Хотя экспрессия PRLR в дофаминовых нейронах сохраняется и острые электрофизиологические ответы на пролактин сохраняются, наблюдается изменение клеточного ответа ниже PRLR. Во время лактации снижается фосфорилирование тирозингидроксилазы и активация STAT5b в дофаминовых нейронах. 34 , 35 В то же время наблюдается увеличение экспрессии мет-энкефалина в дофаминовых нейронах, и кажется возможным, что повышенный уровень пролактина может управлять этой экспрессией мет-энкефалина. 36 , 37 Следовательно, нейроны существенно меняют свой фенотип, переходя с допаминергических на энкефалинэргические, возможно, опосредуя совершенно иную функцию пролактина в головном мозге во время лактации.

Во время лактации происходит высоко скоординированное высвобождение пролактина, вызванное стимулом сосания.Было высказано предположение, что «фактор высвобождения пролактина», индуцированный грудью, может быть вовлечен в стимуляцию секреции пролактина в это время. 38 Хорошо известно, что энкефалин может способствовать секреции пролактина. 39 Хотя большинство данных свидетельствует о том, что этот эффект опосредуется централизованно через регуляцию нейронов TIDA, он также может действовать в гипофизе, противодействуя дофаминергическому ингибированию лактотрофов. 40

Недавние успехи в понимании нейронных путей предполагают прямой нейрональный путь, передающий сосательный стимул путем передачи соматосенсорной афферентной информации от соска через спинной мозг в гипоталамус.Нейроны этого пути экспрессируют пептид tuberoinfundibular пептид из 39 остатков (TIP39). 41 , 42 Этот пептид, действующий через рецептор паратироидного гормона 2 для подавления активности нейронов TIDA, может быть важным регулятором секреции пролактина в ответ на кормление грудью. 43

Влияние на репродуктивную функцию

Основным механизмом воздействия пролактина на гонады является ингибирование секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ведущее к гипогонадотропному гипогонадизму.Хотя считалось, что нейроны GnRH напрямую регулируются пролактином, было продемонстрировано, что только очень небольшой процент нейронов GnRH экспрессирует PRLR, а возбудимость мембран нейронов GnRH не модулируется пролактином в значительной степени. 44 , 45 Недавние исследования показали, что пролактин может модулировать репродуктивную ось, воздействуя на определенную популяцию гипоталамических нейронов, которые экспрессируют ген Kiss1 . 46 , 47 Ген Kiss1 кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые критически участвуют в репродукции.Большинство этих нейронов коэкспрессируют PRLR, и острый стимул пролактина может индуцировать pSTAT5 в нейронах, экспрессирующих Kiss1 . Кисспептин1 снижает секрецию GnRHI нейронами гипоталамуса, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и потере стимуляции яичников, что может привести к бесплодию. 48 Пролактин также снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в половых железах.

Влияние на другие гормоны

Пролактин улучшает гомеостаз глюкозы за счет увеличения массы β-клеток при определенных условиях, таких как беременность, тогда как гиперпролактинемия, вызванная аденомой гипофиза, усугубляет инсулинорезистентность. 49 , 50 У диабетических крыс было замечено, что высокие уровни пролактина усугубляют инсулинорезистентность и ухудшают секреторную способность инсулина, в отличие от нормального адаптивного увеличения секреции инсулина, стимулированной глюкозой, и чувствительности к инсулину, реализуемых с помощью умеренно повышенный уровень пролактина. 50 Пролактин также увеличивает секрецию дигидроэпиандростерона (DHEA), кортизола и альдостерона клетками коры надпочечников. 51

Влияние на иммунную систему

Пролактин также продуцируется лимфоцитами и другими иммунными клетками.Он действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. 52 Эффекты пролактина на иммунологические системы могут зависеть от концентрации, что приводит к иммуностимуляции на умеренных уровнях и ингибированию на высоких уровнях. 53 , 54 Например, во многих случаях аутоиммунных заболеваний тяжесть заболевания снижается или даже исчезает во время беременности, когда уровень пролактина в сыворотке повышен. 53 С другой стороны, существует связь между аутоиммунными заболеваниями и умеренной гиперпролактинемией, что позволяет предположить, что пролактин участвует в инициации аутоиммунных реакций. 54

Другие функции

Пролактин участвует в осморегуляции, увеличивая абсорбцию воды и солей во всех сегментах кишечника и уменьшая почечную экскрецию Na + и K +. 55 Он также может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейрональных стволовых клеток. 56 Было замечено, что пролактин оказывает пролиферативное действие на глиальные предшественники и клетки-предшественники олигодендроцитов, что приводит к миелинизации центральной нервной системы (ЦНС). 55

Гиперпролактинемия

«Гиперпролактинемия» означает повышение уровня циркулирующего пролактина, обычно вызывающее репродуктивные проблемы у обоих полов, особенно ановуляторное бесплодие у женщин. Распространенность гиперпролактинемии трудно установить из-за неспецифического характера симптомов и из-за того, что не все пациенты имеют симптомы или проходят измерения пролактина. По оценкам, распространенность составляет примерно 0,4% среди неотобранных нормальных групп населения, 5% среди пациентов клиник планирования семьи и 17% среди женщин с репродуктивными расстройствами. 57

показаны некоторые клинические условия, в которых обычно требуется измерение пролактина.

Таблица 1

Клинические учреждения, где обычно требуется пролактин.

Исследование:
менструальных нарушений, в том числе аменорея и олигоменорея
Бесплодие
галакторея
Сексуальная дисфункция
Гинекомастия у мужчин
Подозрение гипофизарной дисфункции
Подозрение на новообразование гипофиза
До начала приема некоторых антипсихотических препаратов (исходный уровень)
Мониторинг уровня пролактина у пациентов, принимающих антипсихотические препараты
Гиперпролакемия три типа: функциональная / физиологическая, искусственная / аналитическая и патологическая гиперпролактинемия.

Примером физиологической гиперпролактинемии является заметное повышение пролактина, наблюдаемое при беременности и в период кормления грудью. Повышенные концентрации могут также возникать при высокобелковой диете, стрессе (включая венепункцию), физических нагрузках, гипогликемии или половом акте. 58 Уровни пролактина в этих ситуациях обычно ниже 1000 мМЕ / л. Функциональная гиперпролактинемия, вызванная приемом терапевтических препаратов, подавляющих секрецию дофамина или его действие на гипофиз, является обычным явлением; 59 , 60 может быть увеличено до десяти раз по сравнению с исходным уровнем.Некоторые лекарства, вызывающие гиперпролактинемию, показаны в.

Таблица 2

Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию.

901 66
Класс лекарств Примеры
Антагонисты дофаминовых рецепторов 2
Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин
Флуфеназин
Хлорпромазин
Флуфеназин

амисульприд
Другие антагонисты рецептора D2 амоксапины
Метоклопрамиды
Домперидон
Антидепрессанты Амитриптилин
Дезипрамин
Кломипрамин
амоксапин
Mono ингибиторов амина оксидаза паргилин
Клоргилин
Антигипертензивные средства Метилдопа
Верапамил
Опиоидные анальгетики Морфин
Метадон

Аналитические причины ложного повышения уровня пролактина также не редкость.К ним относятся макропролактинемия и аналитическое вмешательство со стороны человеческого моноклонального антитела против мыши (HAMA) или гетерофильных антител. Макропролактинемия присутствует у 3,7% населения в целом 61 и у 10–25% пациентов с повышенными показателями пролактина. 62 — 66

Патологическая гиперпролактинемия, в основном, возникает из-за селлярных и параселлярных поражений, включая аденомы гипофиза (пролактинома, гормон роста / пролактин-секретирующий и адренокортикотропный гормон / пролактин-секретирующие опухоли и аденомы, не секретирующие гипофиллярные опухоли) такие состояния, как саркоидоз, краниофарингиома, синдром пустого турецкого седла, сосудистые мальформации, метастазы в гипофиз или нефункционирующие аденомы, сдавливающие ножку гипофиза).Уровни пролактина> 2000 мМЕ / л редки при гиперпролактинемии, вторичной по отношению к нефункционирующей аденоме гипофиза. 67

Пролактиномы являются наиболее частой органической причиной избытка пролактина и наиболее частыми гормон-секретирующими опухолями гипофиза. Они составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза с оценочной распространенностью 100 на 1 миллион населения. 68 , 69 Пролактиномы в основном диагностируются у женщин в возрасте 20–40 лет. После пятого десятилетия жизни частота пролактином становится одинаковой у обоих полов.Пролактиномы нечасто могут быть компонентом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1), если они кажутся более агрессивными, чем спорадические пролактиномы. 70 У женщин чаще возникают микроаденомы (размером <1 см), чем макроаденомы (размер> 1 см), в то время как у мужчин чаще возникают макроаденомы, чем микроаденомы. 69

Значения пролактина между верхними пределами нормы и 2000 мМЕ / л могут быть связаны с психоактивными препаратами, эстрогеном, почечной недостаточностью или функциональными (идиопатическими) причинами, хотя эти уровни также могут быть вызваны микропролактиномами. 71 В целом уровни пролактина в сыворотке параллельны размеру опухоли. У большинства пациентов с уровнем пролактина более 3000 мМЕ / л (в пять раз выше нормальных значений) наблюдается пролактинома. Однако следует отметить, что некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон или фенотиазины, могут вызывать уровни пролактина выше 3000 мМЕ / л. Макроаденомы обычно связаны с уровнями более 5000 мМЕ / л, а в некоторых случаях — более 20000 мМЕ / л. 72 Эти значения не являются абсолютными, поскольку пролактиномы могут иметь различное повышение уровня пролактина, поскольку может иметь место диссоциация между массой опухоли и гормональной секрецией.Кроме того, причиной гиперпролактинемии может быть сдавление ножки гипофиза опухолью, отличной от пролактиномы.

Гиперпролактинемия часто возникает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), хронической почечной недостаточности, циррозе печени, эпилепсии, травмах грудной клетки, синдроме поликистозных яичников, псевдобеременности, первичном гипотиреозе, болезни Кушинга и болезни Аддисона. 73 , 74

Считается, что пациенты страдают идиопатической гиперпролактинемией, если исключены вторичные причины и на магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза не обнаружено никаких повреждений.Идиопатическая гиперпролактинемия может иметь микроаденому <2 мм, которая слишком мала для обнаружения с помощью МРТ, или может быть семейной. Семейная идиопатическая гиперпролактинемия вызывается гетерозиготной мутацией зародышевой линии в PRLR, нарушающей связывание лиганда и передачу сигналов ниже по течению, что приводит к нечувствительности к пролактину. 75

Клиническая картина

Хотя гиперпролактинемия связана с гипогонадотропным гипогонадизмом у обоих полов, клинические проявления зависят от пола.У женщин обычно наблюдаются олигоменорея или аменорея и ановуляторные циклы (из-за ингибирования пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ), галакторея и / или бесплодие. У них могут быть предменструальный синдром, диспареуния, гирсутизм и склонность к тревоге и депрессии. У мужчин гиперпролактинемия обычно проявляется такими симптомами, как импотенция и потеря либидо, гинекомастия / галакторея и бесплодие. 76 Однако у мужчин симптомы могут быть незаметными и часто распознаются только на запущенной стадии. 77

Потеря костной массы и прогрессирующий атеросклероз из-за непрямого снижения секреции эстрогенов также могут возникать как следствие гипогонадизма у обоих полов. Кроме того, пациенты с гиперпролактинемией имеют измененный состав тела с увеличенной жировой массой и уменьшенной мышечной массой. 68

У женщин в пременопаузе нарушение менструального цикла является частым последствием лекарственной гиперпролактинемии. У более 30% женщин, принимающих нейролептики, с гиперпролактинемией уровень эстрадиола в сыворотке крови находится в постменопаузальном диапазоне, и существует связь между повышением пролактина и последующим дефицитом половых гормонов. 78 Симптоматическая галакторея может наблюдаться почти у 20% пациентов. 79 Сообщалось также о более высоком уровне сексуальной дисфункции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. 80 Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками, приводит к гипогонадизму, и у обоих полов может наблюдаться значительная потеря костной массы.

Гиперпролактинемия, вызванная макроаденомой гипофиза, может проявляться головными болями, вызванными повышенным внутричерепным давлением, дефектами поля зрения (первоначально затрагивающими верхне-внешние квадранты, которые могут прогрессировать до полной двухвременной гемианопсии), вызванной сдавлением хиазма зрительного нерва, и диплопией вторичной компрессии внутрикавернозного сегменты черепных нервов (III, IV, глазной V1, верхнечелюстной V2, VI). 76

Из 219 госпитализированных пациентов с пролактиномой на момент постановки диагноза мужчины обычно поступали из-за симптомов сжатия опухоли, а женщины — из-за дисфункции гонад и галактореи. 68

Диагноз

Первым шагом в диагностике и оценке гиперпролактинемии является подробная история клинических симптомов, а также возможных причин гиперпролактинемии, включая лекарства, сопутствующие заболевания и факторы образа жизни. Физикальное обследование направлено на оценку признаков гипотиреоза, гипогонадизма, почечной недостаточности и дефектов поля зрения.

Основные исследования при диагностике гиперпролактинемии — гормональные и рентгенологические. Единственный результат сывороточного пролактина, полученный без чрезмерного стресса при венепункции, превышающего верхний предел нормы, является достаточным для диагностики гиперпролактинемии. Образец крови следует брать натощак не позднее, чем через 2–3 часа после пробуждения от сна. Референсные интервалы для любого анализа у женщин выше, чем у мужчин. Хотя были предложены некоторые динамические функциональные тесты для дифференциации идиопатических от пролактином, ни один из них не рекомендуется.Лаборатории должны исключить макропролактинемию во всех образцах, превышающих референсный интервал для конкретного пола. Если результаты сомнительны (незначительное повышение пролактина, например, из-за стресса) или несовместимы с клинической картиной, измерение можно повторить в другой день с 2–3 образцами, взятыми с интервалами 15–20 минут, чтобы свести к минимуму эффект пульсации. 72

После подтверждения гиперпролактинемии необходимо сканирование с помощью МРТ или компьютерной томографии (КТ) для определения наличия поражения, совместимого с опухолью гипофиза.

Анализы пролактина и макропролактинемия

Анализы пролактина

Концентрации пролактина в крови в основном измеряются в клинических лабораториях с помощью методологии автоматического иммуноанализа. В современных иммуноанализах обычно используется двухсайтовый иммунометрический или сэндвич-принцип, в соответствии с которым пролактин реагирует как с захватывающим антителом, которое часто иммобилизовано на твердой фазе, так и с меченым антителом, которое используется для обнаружения. После захвата сэндвича анализируемое вещество-антитело и удаления непрореагировавших реагентов на этапе промывки генерируемый сигнал напрямую связан с количеством присутствующего пролактина.Хотя такие анализы демонстрируют хорошее согласие внутри метода в широком диапазоне концентраций, существуют значительные различия между методами, несмотря на широкое принятие третьего международного стандарта Всемирной организации здравоохранения для пролактина, 84/500. Этот эталонный материал представляет собой исключительно мономерный пролактин 23 кДа, полученный из гипофиза человека, но демонстрирует отсутствие взаимозаменяемости между методами. 82 Различия в концентрациях усиливаются в программах внешнего контроля качества. Кроме того, существует различие в реактивности исследуемых антител по отношению к различным изоформам пролактина. 83 Следовательно, референсные интервалы зависят от анализа и значительно различаются между методами. Эффективность четырех обычно используемых анализов пролактина, используемых в настоящее время в Австралии, показана в. Отчасти это предубеждение может быть связано с некоммутабельностью материала, используемого в эндокринной программе RCPA. Истинную систематическую ошибку следует оценивать с использованием выборок пациентов. Например, показана систематическая ошибка анализа между анализами пролактина Сименс и Рош, выполненными в учреждении авторов.

Проведение четырех обычно используемых анализов пролактина в цикле 47 эндокринной программы RCPA.Верхний ряд — графики Юдена; Нижняя строка — соответствующий анализ точности для графиков Youden. С разрешения Королевского колледжа патологов Австралазийской программы обеспечения качества (RCPAQAP).

Сравнительная характеристика пролактина между Roche Cobas и Siemens Centaur в образцах сыворотки (n = 40).

Перекрестная реактивность в анализах пролактина со структурно родственными молекулами, такими как гормон роста и плацентарный лактоген, была минимизирована за счет использования антител, направленных против двух разных эпитопов на молекуле пролактина.Однако все сэндвич-тесты или иммунометрические анализы чувствительны к помехам со стороны гетерофильных антител, которые обычно дают ложно повышенный уровень пролактина, что может привести к ненужным исследованиям / вмешательствам и беспокойству пациента. Поскольку производители обычно добавляют «блокирующие агенты», чтобы свести к минимуму такое вмешательство, вмешательство гетерофильных антител встречается нечасто, и проблемы с анализом макропролактина более распространены. Как и в случае любого иммунометрического анализа, пролактин также подвержен эффекту «крючка» в высоких дозах, который вызывает сильную заниженную оценку пролактина и, следовательно, может пропустить пролактиному.

Макропролактин

Как обсуждалось выше, макропролактинемия характеризуется наличием пролактина с молекулярной массой более 150 кДа как преобладающей молекулярной формы циркулирующего пролактина. Макропролактин в основном представляет собой комплекс пролактина с IgG, особенно аутоантител к пролактину. 84 Аутоантитела к пролактину связываются с мономерным пролактином, образуя большой иммунный комплекс пролактина с IgG. Задержанный клиренс этого комплекса увеличивает измеренные концентрации пролактина в сыворотке.Как упоминалось ранее, макропролактинемия может присутствовать у 10–25% пациентов с гиперпролактинемией. 62 — 66 У пациентов с макропролактинемией часто отсутствуют типичные клинические симптомы гиперпролактинемии, поскольку эта форма биологически неактивна. 85 Макропролактинемия может привести к клиническим дилеммам из-за неправильного толкования биохимических тестов, что приводит к исследованиям и вмешательствам, которые не только не нужны, но и являются дорогостоящими и могут причинить вред.Текущая передовая практика рекомендует субфракционировать сыворотку с повышенным уровнем пролактина с использованием преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы указать, присутствует ли макропроалактин. 86 , 87

Обнаружение

Было обнаружено, что макропролактин реагирует во всех иммуноанализах на пролактин, которые были протестированы, хотя и в различной степени. 88 , 89 Переменная реактивность в анализах на пролактин, вероятно, отражает маскировку аутоантител в различной степени эпитопов, на которые нацелены иммуноаналитические иммуноаналитические антитела захвата или обнаружения.Например, в случае анализов со слабой реакцией эпитоп, на который направлено захватывающее или детектирующее антитело, может быть стерически недоступен из-за связывания эндогенного аутоантитела против пролактина, поэтому комплекс макропролактина не будет обнаружен.

Эталонным методом определения макропролактина является эксклюзионная хроматография (SEC), которая позволяет количественно определять все высокомолекулярные формы пролактина в дополнение к оценке их молекулярной массы. 8 Этот метод отнимает много времени и является дорогостоящим и обычно не доступен в большинстве клинических лабораторий. Описаны альтернативные методы, основанные на иммуноанализе сывороточного пролактина до и после удаления макропролактина с помощью ультрафильтрации, иммунной адсорбции видов IgG с протеином A, протеином G или античеловеческим IgG и преципитацией с помощью PEG. 90 Из них осаждение ПЭГ является наиболее распространенным методом. Методика включает смешивание равных объемов сыворотки и 25% (мас. / Об.) Реагента ПЭГ.После центрифугирования определяют количество остаточного пролактина в супернатанте. Белки разделяются по растворимости; ПЭГ действует как инертная молекулярная «губка», которая поглощает гидратную воду из белков, снижая их растворимость и приводя к их осаждению. При применении в сыворотке ПЭГ относительно специфичен для преципитации иммуноглобулинов и комплексов иммуноглобулинов и, таким образом, преципитирует наиболее распространенную форму макропролактина, содержащую IgG. ПЭГ обладает дополнительным преимуществом осаждения большого пролактина и макропролактина, однако ограничение осаждения ПЭГ состоит в том, что примерно 20% мономерного пролактина в сыворотке осаждается совместно с IgG.О присутствии макропролактина также сообщалось ложно в редких случаях, когда сыворотка пациентов содержала очень высокие концентрации гамма-глобулина. 91 Кроме того, IgA только частично преципитируется с помощью PEG, и в редких случаях IgA-макропролактин может не распознаваться. 92 Также был описан метод жидкостной хроматографии высокого давления для разделения форм пролактина, который подходит для рутинного использования. 93

Отчетность по макропролактину

Результаты тестов преципитации PEG традиционно представляли как процент общего пролактина, восстановленного после обработки PEG.Было показано, что восстановление после ПЭГ коррелирует с долей макропролактина, присутствующего после SEC, и обычно используется пороговое значение <40%, чтобы указать, что макропролактин является преобладающей формой присутствующего иммунореактивного пролактина. 8 , 94 Однако он не идентифицирует пациентов с макропролактином как преобладающей формой, присутствующей, когда мономерная форма также повышена до клинически значимого уровня. Кроме того, существует признание того, что макропролактинемию следует определять как гиперпролактинемию из-за присутствия макропролактина с нормальной концентрацией мономерного пролактина.Можно утверждать, что лабораторные результаты должны обеспечивать измерение клинически значимого мономерного пролактина, что дает наиболее полезную информацию для клиницистов. 95 Однако из-за большого разброса реактивности анализа пролактина и характеристик преципитации PEG для каждого конкретного метода анализа необходимо определять контрольные интервалы для мономерного пролактина после преципитации PEG. 8 Существует большое разнообразие сообщений о пролактине после преципитации ПЭГ; некоторые лаборатории сообщают только концентрацию пролактина до ПЭГ с комментарием, чтобы уточнить, является ли преобладающая форма макропролактином или нет, в то время как другие сообщают о пролактине после ПЭГ с определенными для анализа референсными интервалами после ПЭГ. 94 Профессиональные группы теперь рекомендуют второй подход к отчетности. 87 , 94

Биологически активные рекомбинантные гонадотропины и пролактин буйвола (Bubalus Bubalis)

Абстрактные
Технология переноса эмбрионов оказалась не очень успешной с точки зрения улучшения стада водяных буйволов. Среди много причин такого не впечатляющего успеха у водных буйволов в отличие от обычного крупного рогатого скота и других сельскохозяйственных животных, одна из них может быть неприменение гомологичных гонадотропинов для индукции суперовуляции.С другой стороны, беременным следует употреблять пролонгированное действие. Гонадотропин Mare Serum Gonadotropin (PMSG) имеет сопутствующую проблему, такую ​​как нежелательный уровень лютеинизирующего гормона. (LH) активность в PMSG. Buffalo LH (buLH), пролактин (PRL), фолликулостимулирующий гормон (FSH), гормон роста (GH) и Гормон, стимулирующий щитовидную железу, был выделен из свежезамороженных гипофизов и охарактеризован. В отличие от buLH, buGH и buPRL, где выход очень хороший, выход низкий (2-3 мг / кг) в случае buTSH и buFSH.Таким образом, биохимический Методы не дают достаточных количеств buFSH / buTSH для проведения полевых испытаний индукции суперовуляции. Биологически Были успешно получены активные рекомбинантные buPRL, buLH, buTSH и buFSH. Эти протоколы можно легко масштабировать до инициировать полевые испытания. Биологическая активность продуцируемого бактериями buPRL определялась его способностью стимулировать деление клеток в линия клеток лимфомы Nb2 крысы in vitro. Биологическая активность рекомбинантного buTSH была продемонстрирована путем измерения его стимулирующего влияние на уровни цАМФ в соответствующих тканях и клетках-мишенях in vitro.Двойная активность (LH-подобная и TSH-подобная) естественного человека хорионический гонадотропин (ХГЧ) продемонстрировал тот же параметр. Биологическая активность рекомбинантного buFSH составила продемонстрировано на крысах с помощью классического биоанализа Steelman-Pohley in vivo. Двойная активность PMSG (LH-подобная и FSH-подобная) в Было показано, что гетерологичные виды животных, такие как крысы, включают общий биохимический эффект стимуляции яичников L-гулоновой кислотой. активность кислой дегидрогеназы (L-GuDH). Последний является важным ферментом в метаболизме нефорфорилированных сахаров, включая образование L-ксилулозы и L-аскорбиновой кислоты.Обсуждалось значение этих наблюдений.
Биография

Камбадур Муралидхар — выдающийся биолог. Он получил степень бакалавра и магистра в Османийском университете в Хайдарабаде. Он начал свою исследовательскую работу под руководством Л. К. Рамачандрана в Османийском университете летом 1969 года. Он получил докторскую степень в IISc, Бангалор, в 1976 году, работая под руководством Н. Р. Мудгала. Его докторская работа, демонстрирующая, что бета-субъединица лютеинизирующего гормона может связывать рецепторы яичников, принесла ему Золотую медаль Мемориала профессора К.В. Гири за лучшую докторскую диссертацию года.В августе 1976 года он был отобран на первую преподавательскую должность в Школе естественных наук в недавно созданном Центральном университете Хайдарабада. В 1979-1981 годах он был научным сотрудником отдела клеточной и молекулярной биологии в Университете штата Нью-Йорк, Буффало, Нью-Йорк. , США с OP Bahl. Его работа привела к разработке наиболее чувствительного РИА для ХГЧ, гормона беременности. Он также продемонстрировал иммуно-контрацептивный вакцинный потенциал бета-субъединицы DS5-hCG. Он присоединился к Делийскому университету в 1983 году в качестве читателя по биохимии и стал профессором эндокринологии в 1988 году.В 2001-2004 гг. Был председателем Департамента.

Электронная почта: [электронная почта защищена]

PDF HTML

Фолликулярная жидкость человека: пролактин биологически активен, а оплодотворение яйцеклетки коррелирует с концентрацией эстрадиола

  • 1.

    МакНатти К.П., Смит Д.М., Макрис А., Осатанонд Р., Райан К.Дж .: Микроокружение антрального фолликула человека: взаимосвязь между уровнями стероидов в антральная жидкость, популяция клеток гранулезы и состояние ооцита in vivo и in vitro.J Clin Endocrinol Metab 1979; 49: 851–860

    PubMed Google ученый

  • 2.

    Carson RS, Trounson AO, Findlay JK: Успешное оплодотворение человеческих ооцитов in vitro: Концентрация эстрадиола 17-B, прогестерона и андростендиона в антральной жидкости донорских фолликулов. J. Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 798–800

    PubMed Google ученый

  • 3.

    Ботеро-Руис В., Лауфер Н., ДеЧерни А.Х., Полан М.Л., Хазелтин Ф.П., Берман Х.Р .: Взаимосвязь между концентрацией стероидов в фолликулярной жидкости и успешным оплодотворением окцитов человека in vitro.Fertil Steril 1984; 41: 820–826

    PubMed. Google ученый

  • 4.

    Laufer N, Botero-Ruiz W, DeCherney AH, Haseltine F, Polan PL, Behrman HR: Уровни гонадотропина и пролактина в фолликулярной жидкости яйцеклеток человека, успешно оплодотворенных in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 430–434

    PubMed Google ученый

  • 5.

    Dlugi AM, Laufer N, Botero-Ruiz W., DeCherney AH, Polan ML, Haseltine FP, Mezer HC, Behrman HR: изменение развития фолликулов в цитрате кломифена по сравнению с циклами, стимулируемыми гонадотропином человека, для экстракорпорального оплодотворения.Fertil Steril 1985; 43: 40–47

    PubMed Google ученый

  • 6.

    Bohnet HG, Baukloh V: Концентрации пролактина в фолликулярной жидкости после гиперстимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения. Hormone Res 1985; 22: 189–195

    PubMed Google ученый

  • 7.

    Meloni F, Ben-Rafael Z, Blasco L, Mastroianni L. Jr, Flickinger GL: Биоактивный (BA) и иммуноактивный (RIA) пролактин (PRL) в сыворотке и фолликулярной жидкости (FF).Soc Gynecol Invest Annu Meet, Phoenix, Prog Sci Sess, 1986, 173, abstr 279P

  • 8.

    Tanaka T, Shiu RPC, Gout PW, Beer CT, Noble RL, Friesen HG: новый чувствительный и специфический биотест на лактогенные вещества. гормоны: измерение пролактина и гормона роста в сыворотке крови человека. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51: 1058–1063

    PubMed Google ученый

  • 9.

    Subramanian MG, Gala RR: Отражают ли уровни пролактина, измеренные с помощью RIA, биологически активный пролактин? J Clin Immunoassay 1986; 9: 42–52

    Google ученый

  • 10.

    Noble RL, Hochachka BC, King D: Спонтанные и продуцируемые эстрогеном опухоли у крыс Nb и их поведение после трансплантации. Cancer Res 1975; 35: 766–780

    PubMed Google ученый

  • 11.

    Lawson DM, Sensui N, Haisenleder DH, Gala RR: Биоанализ клеток лимфомы крысы на пролактин: наблюдения за его использованием и сравнение с радиоиммуноанализом. Life Sci 1982; 31: 3063–3070

    PubMed Google ученый

  • 12.

    Subramanian MG, Spirtos NJ, Moghissi KS, Magyar DM, Hayes MF, Gala RR: Корреляция и сравнение биотеста клеток лимфомы Nb2 с радиоиммуноанализом на пролактин человека. Fertil Steril 1984; 42: 870–874

    PubMed Google ученый

  • 13.

    Атая К.М., Субраманиан М.Г., Могисси К.А., Мадьяр Д.М., Хейс М.Ф., Лоусон Д.М., Гала Р.Р.: Клиническое значение биоанализа пролактина при эупролактинемических репродуктивных расстройствах. Fertil Steril 1988; 49: 71–75

    PubMed Google ученый

  • 14.

    Forman R, Fishel SB, Edwards RG, Walters E: Влияние временной гиперпролактинемии на оплодотворение in vitro у людей. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 517–522

    PubMed Google ученый

  • 15.

    Ли М.С., Бен-Рафаэль З., Мелони Ф., Мастроянни Л.-младший, Фликингер Г.Л .: Связь зрелости, оплодотворения и расщепления человеческих ооцитов с пролактином и стероидами фолликулярной жидкости. Перенос эмбрионов J Vitro Fert 1987; 4: 168–172

    Google ученый

  • 16.

    Hoffman WH, Gala RR, Kovacs K, Subramanian MG: эктопическая секреция пролактина из гонадобластомы. Рак 1987; 60: 2690–2695

    PubMed Google ученый

  • 17.

    Gala RR, VanDeWalle: Гетерогенность пролактина в сыворотке и молоке во время лактации. Life Sci 1977; 21: 99–104

    PubMed Google ученый

  • 18.

    Gala RR, Forsyth IA, Turvey A: Молочный пролактин является биологически активным.Life Sci 1980; 26: 987–993

    PubMed Google ученый

    • .

    No related posts.

    0
    Разное

    Leave a Reply

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *