Стрептококковая прививка делать или нет: Дело прививки: вакцина от 23 типов пневмококка поможет не заболеть COVID-19 | Статьи

Содержание

Вакцина «Превенар 13» — ЛабиринтМед медицинский центр Красноярск

Ежегодно множество детей заболевает различными пневмококковыми болезнями. К ним относятся такие опасные заболевания, как пневмония, отит, тонзиллит, бронхит, сепсис и другие. Несмотря на обилие лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке, от болезней, развивающихся из-за пневмококка, до сих пор бывает трудно излечиться. Особенно актуальной стала эта проблема на фоне глобального привыкания к антибактериальным препаратам — мы очень часто прибегаем к антибиотикам, из-за чего бактерии со временем адаптировались к ним. Есть мнение, что даже самые сильные антибиотики довольно скоро перестанут действовать. Поэтому вакцинация детей против пневмококковой инфекции является на сегодняшний день лучшим решением.

В начале 2014 года в российский Национальный календарь прививок официально внесли вакцинацию против пневмококка. Одним из препаратов, применяемых с этой целью, является вакцина «Превенар 13» (Prevenar 13). Давайте выясним — что это за вакцина, в чём её отличие от других препаратов? Есть ли какие-либо особенности в её использовании и назначении? Как вакцина «Превенар 13» действует и насколько безопасна?

Описание инструкции по применению вакцины «Превенар 13»

От чего прививка «Превенар 13»? Основная цель назначения вакцины — защита от пневмококка. Это не антибиотик или лекарство, которое борется со стрептококком при попадании последнего в организм человека. «Превенар 13», как и все вакцины, стимулирует организм, заставляет его клетки запомнить инфекцию и быстрее отреагировать на её присутствие при возможной встрече.

Вакцина «Превенар 13» представляет собой суспензию, состоящую из полисахаридов различных вариантов стрептококка. Это частицы пневмококка, конъюгированные (усиленные) с помощью дифтерийного белка, части его оболочки. Почему 13? По мнению учёных, это именно те серотипы или варианты пневмококка, которые приводят к самым опасным заболеваниям в организме человека.

Больше всего подвержены развитию стрептококковых инфекций маленькие дети. Особенность вакцины «Превенар 13» в том, что её применяют у малышей первых месяцев жизни. Начиная с двухмесячного возраста детям делают прививки данным препаратом.

 

Какую защиту включает в себя вакцина «Превенар 13»? Её состав, следующий:

  • пневмококковых полисахаридов серотипов 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F;
  • белка-носителя дифтерийного;
  • алюминия фосфата;
  • натрия хлорида;
  • воды для инъекций;
  • янтарной кислоты;
  • полисорбата.

Кто является производителем вакцины «Превенар 13»? Выпускает препарат фармацевтическая компания Pfizer (США). Но если на упаковке будет указано производство Россия или Ирландия — это тоже правильно, ведь предприятия-производители находятся и в других странах.

 

пневмококковая инфекция

Пневмококковая инфекция в ослабленном организме (к их числу относятся дети, старики и люди с некоторыми хроническими заболеваниями) чаще других вызывает пневмонию, отит, бронхит и другие не менее опасные заболевания дыхательной системы. Резистентность или устойчивость к антибиотикам пневмококка растёт с каждым годом. Возможно, через пару десятков лет эффективных антибактериальных препаратов против него практически не останется либо они будут недоступны большинству. Поэтому возникла необходимости найти действенные методы борьбы с инфекцией.

Стоит ли делать прививку вакциной «Превенар 13» и для чего? Прививка против пневмококковой инфекции — это единственная защита, которая подготавливает организм человека к самостоятельной борьбе со стрептококком в первые месяцы жизни.

Кроме детей, существует ещё несколько категорий людей, кому показано введение вакцины против стрептококка «Превенар 13».

  1. Пожилым людям кому больше 65 лет. Их организм ослаблен, иммунная система уже не так быстро и эффективно реагирует на инфекции, поэтому есть более высокий риск развития стрептококковой пневмонии и многочисленных осложнений.
  2. Людям с сахарным диабетом.
  3. Людям, чья печень уже неспособна быстро реагировать на заражение стрептококками — страдающим циррозом печени.
  4. Всем с иммунодефицитными состояниями различного происхождения (заболевания почек, печени, с ВИЧ).
  5. С преимущественно хроническими заболеваниями лёгких, сердечно-сосудистой системы и неврологическими недугами.

Во всех вышеперечисленных группах повышается вероятность заражения пневмококком и возможность их осложнения. Поэтому вакцинация данных категорий населения необходима.

Схема вакцинации

В официальной инструкции вакцины «Превенар 13» есть несколько графиков для введения препарата. От чего они зависят?

  1. От возраста человека, которому показана эта прививка.
  2. От необходимости введения «Превенар 13». По мнению учёных детям старшего возраста и взрослым прививку делать не стоит, так как эта категория людей в большинстве случаев уже перенесла в первые годы жизни многие заболевания, вызванные стрептококком, поэтому нет острой необходимости их вакцинировать.
  3. От показаний — есть группы людей, которым введение вакцины показано по причине предрасположенности к развитию заболеваний, вызванных пневмококком.

Каждый график вакцинации «Превенар 13» имеет свои незначительные особенности.

  1. С двух до шести месяцев вакцина вводится по следующей схеме: трёхкратное введение вакцины с интервалом между ними не менее четырёх недель. Если возникла необходимость уехать на длительное время — то прививку можно сделать всего два раза, но между первой и второй вакцинациями должен быть промежуток как минимум 8 месяцев. Ревакцинацию «Превенар 13» в первом и втором случае делают в промежутке между 11 и 15 месяцами.
  2. Если родители решили привить ребёнка с 7 до 11 месяцев схема введения «Превенар 13» немного меняется. Иммунизацию проводят дважды с незначительным промежутком в 4 недели. Ревакцинация при этом однократная в два года.
  3. После 12 месяцев и до 23 включительно прививку делают всего два раза. Второй раз при этом она делается не ранее, чем через 8 недель после первой инъекции.
  4. Начиная с двухлетнего возраста прививку делают всего один раз. Нет необходимости проводить ревакцинацию. Это самая удобная схема вакцинации «Превенар 13», особенно, для уезжающих за границу или для детей, кто скоро пойдёт в детский садик или школу. Возраст человека для проведения прививки неограничен.

 

Схема вакцинации «Превенар 13»

Если ребёнку первая прививка была сделана старой версией вакцины «Превенар», защищающей только от семи вариантов пневмококка, следующую вакцинацию либо ревакцинацию можно смело проводить «Превенар 13». Защита при этом сработает против всех 13 серотипов микроорганизма.

Правила введения вакцины

Выпускается препарат в виде суспензии в шприц-тюбике 0,5 мл. На вид она должна быть гомогенного белого цвета. По рекомендации производителя перед использованием «Превенар 13» нужно тщательно встряхнуть, после чего вещество в шприце должно приобрести однородный вид, без посторонних примесей. В противном случае препарат считается непригодным к использованию.

«Превенар 13» относится к тому типу вакцин, которые не замораживают. Поэтому, если медработник в период введения препарата достанет его из морозильника — вакцина считается непригодной и не сможет выполнить свою основную функцию.

В инструкции по применению вакцины «Превенар 13» сказано, что препарат вводится только внутримышечно. Но и здесь есть свои особенности, которые нужно помнить:

  • до двух лет малышам нужно делать инъекции в бедро, а именно в его верхненаружную поверхность на уровне средней трети, так в случае возникновения осложнений малышам удобнее накладывать жгут;
  • всем детям старше 24 месяцев вакцина «Превенар 13» вводится в область плеча, в дельтовидную мышцу.

Во избежание осложнений ни в коем случае не рекомендуется делать прививку внутривенно или внутримышечно в ягодичную мышцу. Вакцину «Превенар 13» также нельзя использовать внутрикожно либо подкожно.

Реакция организма на вакцину «Превенар 13»

Как переносится «Превенар 13» и много ли после неё наблюдается осложнений? Введение в организм любого незнакомого препарата сопровождается слабыми или сильными реакциями. «Превенар 13» не исключение.

Какие реакции организма возможны после прививки вакциной «Превенар 13»?

  1. К наиболее частой реакции у ребёнка или взрослого относится ответ со стороны нервной системы: нарушение сна, потеря аппетита, раздражительность, головная боль, утомляемость.
  2. После прививки вакциной «Превенар 13» может, повыситься температура.
  3. Появляются новые или обостряются прежние боли в области суставов.
  4. Более редки по своему возникновению следующие проявления: болезненность в области введения препарата из-за чего могут ограничиваться движения руки или ноги, отёк места инъекции, рвота и послабление стула.
  5. К нечастым реакциям на «Превенар 13» относятся уплотнение и отёк тканей в месте укола более 7 см, плаксивость ребёнка, тошнота.
  6. Очень редко после введения «Превенар 13» увеличиваются лимфоузлы и появляется эритема (покраснение участков кожи из-за увеличения капилляров).

Противопоказания

Вакцина «Превенар 13» используется для профилактики заболеваний, вызванных пневмококком. Переносится препарат хорошо, но бывают ситуации, когда проводить иммунизацию нежелательно. Вакцинация противопоказана в следующих случаях:

  • беременным женщинам и кормящим мамам «Превенар 13» вводить нельзя, так как не проводились исследования на этой особой категории населения;
  • вакцинировать запрещено, если на предыдущее введение препарата была выраженная реакция;
  • «Превенар 13» не вводится, если есть аллергия на один из компонентов вакцины: полисахариды, дифтерийный белок;
  • вакцинацию временно придётся отложить, если у человека обострилось хроническое заболевание или он заболел острой инфекцией.

Оптимальной считается введение вакцины в возрасте от 2 месяцев до пяти лет. Но это не значит, что «Превенар 13» взрослым вводить нельзя. В более старшем возрасте вакцинация проводится исходя из показаний.

О чём нужно помнить до и после прививки

Что ещё нужно знать о правилах поведения во время введения вакцины от пневмококковой инфекции «Превенар 13»?

  1. До иммунизации и во время неё постарайтесь избегать контактов с больными людьми. Инкубационный период во время развития острых респираторных заболеваний иногда длится несколько дней. Человек на прививку может прийти уже заражённым, сам того не подозревая. Появления возможных реакций в виде температуры иногда является не результатом воздействия вакцины, а последствием контакта с больным ОРВИ.
  2. Вводить прикорм ребёнку, пробовать новые виды продуктов, особенно, экзотические можно только через несколько недель после вакцинации. Аллергическая сыпь иногда развивается не на препарат, а на другие, чаще всего пищевые аллергены.
  3. Прививку «Превенар 13» как и другими вакцинами лучше делать перед выходными, чтобы иметь меньше контактов с потенциально заражёнными людьми.
  4. Ещё одно важное условие вакцинации — после неё лучше в течение 30 минут находиться под присмотром медсестры, проводившей процедуру. Это необходимо для моментальной помощи при развитии осложнений, таких как шок.
  5. После прививки «Превенар 13» разрешается мыться, но оптимальной водной процедурой является вечернее принятие душа, а не купание в ванной. Лучше избегать длительного контакта ребёнка или взрослого человека с водой, чтобы не раздражалось место введения препарата.
  6. Можно ли гулять с ребёнком после прививки «Превенар 13»? Нет ограничений по прогулкам. На свежем воздухе быть не запрещено. Ограничить нужно лишь походы в магазины, кафетерии, на детскую площадку, так как это повысит вероятность встречи с больными людьми. Ещё одно нужное правило — пообщаться с лечащим врачом до введения «Превенар 13». Важно узнать о возможных реакциях и осложнениях, как их предотвратить, а в случае развития как себя вести.

Часто задаваемые вопросы о вакцине «Превенар 13»

  1. «Превенар 13» живая вакцина или нет? Это неживая вакцина, для её создания не используют убитые или ослабленные штаммы микроорганизмов.
  2. Как подготовиться к прививке вакциной «Превенар 13»? Особой подготовки не нужно. Главное, прийти на прививку здоровым, если человек склонен к аллергическим реакциям нужно заранее об этом сообщить врачу. В случае, когда человек сомневается в состоянии своего здоровья и последние несколько дней перед иммунизацией чувствует слабость — за день до введения «Превенар 13» лучше сдать анализы, а перед прививкой нужен полноценный врачебный осмотр.
  3. Как лучше справиться с неприятными последствиями после введения «Превенар 13»? Чтобы лучше перенести вакцинацию можно в день её проведения и после принять противоаллергические препараты.
  4. Сколько держится температура после прививки вакциной «Превенар 13» и когда пора обратиться к врачу? На первые-вторые сутки незначительное повышение температуры допускается. Высокие цифры (более 38,5 °C) или повышение температуры тела более трёх дней — повод немедленного обращения к врачу.
  5. В каких случаях не нужно ждать, когда реакция пройдёт сама? Любая тяжёлая реакция на препарат — это повод немедленного обращения к врачу. Выраженная аллергия, покраснение места инъекции с уплотнением более 7 см, выраженная слабость, тошнота и неоднократная рвота, судороги — любые из этих симптомов требуют наблюдения медработников. При развитии отёка Квинке или анафилактического шока — нужно незамедлительно вызвать скорую помощь.
  6. Сколько раз делают прививку «Превенар 13»? Вместе с ревакцинацией препарат могут делать от одного до четырёх раз. Всё зависит от возраста человека.
  7. Можно ли после вакцинации купать ребёнка и выгуливать? Да, можно, главное, не перегрузить, в день вакцинации лучше обойтись принятием душа, а прогулки должны проходить в нелюдном месте.

Важные моменты вакцинации «Превенар 13»

Есть ещё несколько принципиальных моментов, которые нужно упомянуть, говоря о вакцине «Превенар 13».

  1. Передозировка препаратом невозможна, так как в тюбике-шприце содержится одна доза вещества.
  2. Людям с заболеваниями свёртывающей системы крови (тромбоцитопения и другие) прививка вакциной «Превенар 13» должна проводиться под наблюдением врачей из-за опасности развития осложнений. Это единственное исключение, когда вакцину можно вводить не внутримышечно, а подкожно.
  3. Недоношенным малышам применять препарат можно только через 2 месяца после рождения. Лучше «Превенар 13» в этом случае вводить на втором этапе выхаживания в стационаре под наблюдением врачей.
  4. Согласно инструкции по применению «Превенар 13», препарат хорошо сочетается с другими запланированными вакцинами у детей до пяти лет.

Нужна ли вакцинация против пневмококка? В некоторых странах Европы устойчивость стрептококка к антибактериальным препаратам уже сейчас превышает 30%. В наше время вакцинация — единственный путь спасения человека от заболеваний, вызванных этим микроорганизмом, и их осложнений. Такая вакцина, как «Превенар 13» даёт возможность защитить детей в первые месяцы их жизни и справиться с нежелательными болезнями ещё до начала их развития.

Вакцина против пневмококковой инфекции

«Превенар 13» -вакцинация против пневмококковой инфекции (производитель — Пфайзер Айрлэнд Фармасьютикалз, Ирландия).

 «Превенар 13» – суспензия, состоящая из полисахаридов разных вариаций стрептококка.

           Основополагающим мотивом для внедрения данной вакцины – является формирование устойчивого иммунитета от инфекции. Средство не является антибиотиком или медикаментозным препаратом, которое способно победить стрептококк. Но это стимулирующий вариант вакцины, которая заставляет клетки опознавать инфицированные бактерии, и оперативно реагировать на их присутствие в организме.

          К особой группе риска поражающего действия стрептококковых инфекций подвержены дети. И именно «Превенар 13», вводимый в первые месяцы жизни, успешно переносится малышами.

 

                                    Стоит ли производить прививку «Превенар 13»?

            Нет сомнений в том, что прививка детям, направленная против пневмококковой инфекции, является единственным эффективным средством защиты, которая способна подготовить организма к адекватной реакции на возбудитель именно с первых дней!

            Недаром данная вакцина показана к применению не только детям, но и людям с ослабленным иммунитетом, например, лицам старше 65 лет, пациентам с сахарным диабетом, людям с пониженной функцией печени и иммунодефицитным состоянием, включая ВИЧ инфицированных.

Важно! В более ранних версиях «Превенар»- вакцинациях применялась степень защиты лишь от 7 вариантов пневмококка. На сегодняшний день существует «Превенар 13», способный сформировать устойчивый иммунитет сразу против всех 13 стереотипов микроорганизма

         
                                  Какие могут быть противопоказания к проведению вакцинации?

Прививка от пневмококка не желательна, если:

  • человек находится на стадии беременности;
  • у человека было обнаружена выраженная реакция на предыдущую процедуру;
  • у пациента есть предписания к аллергической склонности к компонентам препарата;
  • человек уже переживает острое заболевание или инфекцию.

 

Привиться от пневмонии: можно или нет?

В 2020 и 2021 годах этот вопрос стал актуален как никогда. Пневмония – воспаление легких – одно из самых частых и самых опасных осложнений вируса COVID-19. Вероятность развития бактериального осложнения в легких на фоне коронавируса так высока, что многие официальные протоколы лечения включают в себя антибиотики, как правило, азитромицин или амоксициллин, с первого дня постановки диагноза. Именно поражение легких приводит к госпитализациям, подключению больного к аппаратам ИВЛ и иногда, к сожалению, к летальному исходу.

Можно ли избежать бактериальной пневмонии при помощи вакцинации? Если привиться от пневмококковой инфекции, этого достаточно? Какая прививка подходит для ребенка, а какая – для взрослого? Разбираемся вместе.

Что вызывает пневмонию и можно ли от нее привиться?

У детей возбудителями бактериальной формы этого заболевания являются:

  • Стрептококк пневмонии, Streptococcus pneumoniae – самая распространенная причина воспаления легких. Он вызывает 20-60% всех его случаев у детей до 18 лет, самая высокая доля из которых приходится на возраст от 6 месяцев до 7 лет. У взрослых S. pneumonae отвечает за 35-40% случаев. У него 91 разновидность, однако за 90% инфицирования человека ответственны только 23 из них. Несмотря на название, S. pneumoniae вызывает не только воспаление легких: наряду с менингококком Neisseria meningitidis он является одной из основных причин бактериального менингита, который иногда протекает скоротечно и крайне опасен для жизни.
  • Вакцины – Превенар 13, Пневмовакс 23.
  • Микоплазма пневмонии, Mycoplasma pneumoniae – очень мелкая по размеру бактерия, вызывающая 5-50% случаев болезни у детей в зависимости от возраста. Микоплазменные пневмонии – атипичные и внебольничные (как правило, развиваются вне стен медицинского учреждения, поскольку диагностика их очень сложна).
  • Вакцины от нее не существует.
  • Хламидия пневмонии, Chlamydia pneumoniae – внутриклеточный паразит, вызывает 5-15% случаев (как и в предыдущем пункте – атипичных) у детей в зависимости от возраста. Еще за 3-10% отвечают Chlamydia trachomatis.
  • Вакцины от хламидии не существует, однако в настоящее время ведутся исследования, которые в будущем сделают возможным ее появление.
  • Гемофильная палочка, Haemophilus influenzae – вызывает 3-10% воспалений легких у детей.
  • Может также стать причиной менингита и эпиглоттита. Всего у гемофильной палочки 6 серотипов, из которых опасен для человек тип b.
  • Вакцины – Хиберикс, Акт-ХИБ, Пентаксим (комбинированная, включает также антигены коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита), Инфанрикс Гекса (комбинированная, включает все то же, что и Пентаксим, + гепатит В).

Оставшаяся часть статистики приходится на инфицирование энтеробактериями, золотистым стафилококком, стрептококком группы А Streptococcus pyogenes, хламидией Chlamydia psitacci (возбудителем орнитоза) и Coxiella burnetti (возбудителем Ку-лихорадки). Это достаточно редкие и специфические варианты, при которых переносчиками инфекции выступают, к примеру, грызуны, птицы и крупный рогатый скот.

Статистика по взрослым пациентам несколько отличается от детской. В группу риска входят в первую очередь пожилые люди: например, среди возбудителей появляется Legionella pneumophila. 75-80% зафиксированных кейсов инфицирования ей приходится на людей старше 50 лет. Однако первенство по-прежнему держит Streptococcus pneumoniae, ответственный за 30-50% воспалений легких у взрослых людей.

Таким образом, защититься от тяжелого осложнения возможно, если сделать прививки от Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenza типа b – так можно предотвратить до 70% вероятности заражения.

Превенар 13 или Пневмовакс 23?

Оба они производятся в США, прошли все клинические испытания и дают хороший иммунный ответ. Что из них выбрать – зависит от того, сколько пациенту лет. Дело в том, что цифры в названии действительно имеют значение – Пневмовакс 23 защищает от 23 серотипов пневмококковой инфекции, а Превенар – только от самых распространенных тринадцати. Однако Пневмовакс 23 имеет ряд ограничений, делающих его неподходящим для маленького ребенка:

  • он не формирует антител у детей младше 2 лет
  • он требует ревакцинации раз в 5 лет

Для плановой иммунизации людей старше 50 лет Пневмовакс 23, напротив, является предпочтительным вариантом, а CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний США) также рекомендует выбрать Пневмовакс 23 курящим пациентам. Это объясняется тем, что курильщики входят в группу риска по болезням легочной системы.

Подводим итоги:

  • Если мы говорим о новорожденном, самое грамотное решение – следовать графику Национального календаря. Он включает в себя и пневмококковую инфекцию, и гемофильную палочку, и к полутора годам грудничок уже максимально защищен от самых опасных болезней. При плановой иммунизации от пневмококковой инфекции используется Превенар 13, который подходит для грудничков старше 1 месяца, в том числе недоношенных. Обычно его делают в один день с другими прививками – это разрешено инструкцией к препарату, если только речь не идет о БЦЖ (она защищает от самых опасных видов туберкулеза и, как правило, делается в роддоме). Если планируется одновременно делать инъекцию цельноклеточного коклюшного препарата (отечественной АКДС), ребенку назначается жаропонижающее в профилактических целях.
  • По Нацкалендарю детям вводят дозу Превенара в 2 месяца и в 4 месяца, а затем в 15 месяцев (1 год 3 месяца).
  • Если малышу нет еще 2 лет, но сроки по Национальному календарю были по каким-то причинам пропущены, выбираем также Превенар 13. По поводу индивидуального графика лучше всего проконсультироваться с вашим педиатром. Для детей от 1 до 2 лет используется схема с двумя инъекциями с интервалом не менее 2 месяцев.
  • Если ребенок старше 2 лет, возможны уже разные схемы иммунизации, оптимальную из которых может определить ваш педиатр с учетом анамнеза. Согласно рекомендуемой классической схеме для дошкольников до 2 до 5 лет, в первый раз им все-таки вводят Превенар 13. В обычных условиях детей старше 5 лет от пневмококковой инфекции уже, как правило, не прививают, поскольку со взрослением главная опасность для них миновала. Однако сейчас многие родители все же хотели бы защитить ребенка от пневмококка, и выбор схемы вам поможет сделать педиатр.
  • Если речь идет о взрослом и особенно о пожилом человеке, Пневмовакс 23 раз в 5 лет, скорее всего, является оптимальным решением. Однако и тут консультация с врачом должна быть вашим первым шагом: любая прививка имеет противопоказания, а хронических заболеваний у человека с течением лет, как правило, только прибавляется.

Надо ли прививаться от гемофильной инфекции и чем?

Остается еще вопрос с HIB, Haemophilus influenza, которая еще недавно считалась необходимой только для малышей, подверженных повышенному риску заболевания. К сожалению, сейчас это уже не так. В текущей ситуации для ребенка, родители которого следуют Национальному календарю, оптимальной является иммунизация при помощи Пентаксима или Инфанрикса Гекса. Это позволяет одновременно защитить его от нескольких болезней и при этом отделаться только одним уколом. По Нацкалендарю первая доза вводится в возрасте 3 месяцев, последующие – в 4,5 месяца и в 6 месяцев. Еще одна инъекция, закрепляющая эффект, делается в 18 месяцев (полутора лет).

Если маленькому пациенту ранее уже были поставлены АКДС или АДС-М от столбняка и дифтерии, необходимо проконсультироваться с вашим педиатром. Дело в том, что, в отличие от импортных Инфанрикса Гекса и Пентаксима, они не содержат антигенов, защищающих от HIB. Возможно, оптимальным будет включение в индивидуальный график Хиберикса или другого его аналога, который борется непосредственно с гемофильной палочкой.

Взрослым пациентам рекомендуется вакцинация против HIB, если у них есть патология, сопровождающаяся сильным снижением естественной защиты организма: например, удалена селезенка, им необходимо пройти химиотерапию, есть ВИЧ. Так или иначе, рекомендацию вам может дать лечащий терапевт, исходя из преимуществ иммунизации именно для вас.

ВОЗ призывает активизировать разработку вакцин против стрептококка В 

Об этом говорится в докладе, подготовленном Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Лондонской школой гигиены и тропической медицины. Авторы доклада настоятельно призывают разработать вакцины против стрептококка группы B (СГБ), отмечая, что они могут быть рентабельными и принесут огромную пользу людям во всех регионах мира.

«Это новое исследование показывает, что стрептококк группы B является серьезной и недооцененной угрозой новорожденным, приводит к разрушительным последствиям для большого числа семей во всем мире. ВОЗ вместе с партнерами призывает к срочной разработке вакцины для матерей, которая принесет огромную пользу странам во всем мире», – заявил один из авторов доклада, представитель ВОЗ Филипп Ламбах.

В новом докладе впервые были приведены конкретные данные по последствиям СГБ, в том числе цифры по преждевременным родам и смертности новорожденных. В исследовании описаны также неврологические нарушения, в том числе такие как церебральный паралич, потеря слуха и зрения, которые могут возникнуть в результате инфекций, связанных с этой бактерией.

Сейчас в стадии разработки находятся несколько вакцин-кандидатов от СГБ, но все они пока еще недоступны, несмотря на то, что работы ведутся уже несколько десятилетий.

Стрептококки группы B – это бактерии, которые обнаруживаются в нижних отделах кишечника у 10-35 процентов здоровых мужчин и во влагалище и/или нижних отделах кишечника у 10-35 процентов здоровых женщин. Стрептококки группы B не нужно путать со стрептококками группы A, которые вызывают воспаление горла. Бактерия не передается от человека к человеку. Эти микробы являются нормальной частью микрофлоры организма. Однако при определенных условиях стрептококки группы B могут приводить к тяжелым инфекциям, и они особы опасны для рожениц и младенцев.

В среднем 15 процентов всех беременных женщин во всем мире – почти 20 миллионов ежегодно – имеют бактерию во влагалище и, как правило, живут с ней без всяких симптомов. Затем эта бактерия может передаваться от беременной женщины к еще неродившемуся ребенку в утробе матери или к новорожденному во время родов.

Директор Центра репродуктивного здоровья матерей и подростков в Лондонской школе гигиены и тропической медицины и один из авторов доклада профессор Джой Лоун заявила, что инфекция стрептококка группы B является серьезной проблемой для любой страны. По ее словам, вакцинация будущих мам поможет спасти в ближайшие годы жизни сотен тысяч младенцев. Впервые вопрос о необходимости поиска такой вакцины возник еще 30 лет назад, однако ее до сих пор нет.

В настоящее время профилактика антибиотиками, назначаемая женщине во время родов, если бактерия обнаружена во время беременности, является основным средством предотвращения заболевания у новорожденных. Однако даже в регионах с высоким уровнем охвата профилактикой риски для здоровья сохраняются, поскольку антибиотики не могут предотвратить большинство случаев мертворождений и преждевременных родов, связанных с СГБ.

В наибольшей степени страдают женщины и дети в странах с низким и средним уровнем доходов, где не всегда проводятся тесты и не все женщины с бактерией получают антибиотики во время родов. Самые высокие показатели материнского СГБ наблюдаются в Африке к югу от Сахары, а также в Восточной и Юго-Восточной Азии.

Координатор Национальной многоотраслевой программы по борьбе с материнской, новорожденной и детской смертностью при Министерстве здравоохранения Камеруна Мартина Луконг Байе сказала, что разработка безопасной вакцины против СГБ приведет к сокращению младенческой и материнской смертности во многих странах, особенно в Африке к югу от Сахары. Вакцину можно было бы вводить беременным женщинам во время плановых осмотров. Согласно оценкам, появление вакцины поможет предотвратить более 50 тысяч смертей, связанных с СГБ, а также более 170 тысяч преждевременных родов. 

 

Острый ревматизм — симптомы, лечение, признаки, причины, острая ревматическая лихорадка

Общие сведения

Это системное воспаление соединительной ткани во всем организме. Особенно восприимчива к организму соединительная ткань сердца, суставов и под кожей. Хотя ангина сама по себе протекает остро, с температурой, болью в горле, головной болью, воспаление при ревматической лихорадке может вызвать хроническое повреждение клапанов сердца, что приводит к инвалидизации или летальному исходу спустя много лет после острого заболевания.

Обычно ревматизмом заболевают дети в возрасте от 5 до 15 лет, хотя могут заболевать и взрослые. Первые симптомы ревматизма появляются обычно через 1-5 недель после ангины. Ревматические атаки длятся обычно примерно три месяца, очень редко они продолжаются более полугода.

Причины острого ревматизма

Осложнения острого респираторного заболевания, вызванного определенными штаммами гемолитического стрептококка группы А. Плохие жилищно-бытовые условия, антисанитария приводят к большей подверженности инфекциям. Недоедание, недостаточное питание является предрасполагающим для инфицирования фактором.

Симптомы ревматической лихорадки

Лихорадка, боли в суставах, болезненные, увеличенные в объеме суставы (чаще всего коленные, голеностопные, но могут поражаться и локтевые и лучезапястные суставы). Болезненность и отек могут исчезать в одних суставах и появляться в других. Подкожные узелки в местах костных выступов. Сыпь на туловище, руках и ногах. Быстрые непроизвольные сокращения мышц лица, рук и ног.

Осложнения ревматической лихорадки

  • Поражение головного мозга.
  • Ревматические заболевания сердца, например, миокардит (воспаление сердечной мышцы), эндокардит (воспаление внутренней выстилки сердца) и перикардит (воспаление наружной оболочки сердца).
  • Летальный исход.

Что можете сделать вы

Во избежание возможных осложнений проконсультируйтесь с врачом. Если стрептококковая этиология заболевания подтверждена, вам будут прописаны антибиотики. Обязательно следует провести курс антибиотикотерапии целиком.

Что может сделать врач

Врач может провести осмотр, назначить лабораторные анализы, назначить прием антибиотика, чтобы уничтожить возбудителя заболевания и тем самым предотвратить поражение сердца. Назначить симптоматическое лечение для облегчения общего состояния больного.

Врач может порекомендовать вам постельный режим и правильную диету с целью повышения иммунитета и укрепления защитных сил организма. Выявить осложнения и назначить своевременное лечение.

Профилактические меры

Обратитесь к врачу, если у вас болит горло более недели.

Желательно избегать места большого скопления людей и в месте своего проживания обеспечить хорошие санитарные условия.

Поддерживайте естественные защитные силы организма. Мойте руки перед тем, как начать готовить еду, в особенности, если вы чихаете или кашляете. Таким образом, вы препятствуете распространению бактерий, вызывающих ангину.

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Новая модель может помочь в тестировании вакцин против смертельной бактерии Strep A

Исследователи успешно разработали новую модель заражения человека Strep A, проложив путь к тестированию вакцин против обычных смертельных бактерий, вызывающих боль в горле, скарлатину и кожные язвы.

Совместные исследования под руководством Детского исследовательского института Мердока (MCRI), опубликованные в The Lancet Microbe , показали, что модель, которая преднамеренно заражала здоровых взрослых добровольцев бактериями в контролируемой среде, была безопасной и теперь будет использоваться. испытать вакцины-кандидаты против Strep A.

Стрептококковая инфекция А поражает около 750 миллионов человек и ежегодно убивает более 500 000 человек во всем мире — больше, чем грипп, брюшной тиф или коклюш. Strep A также может вызывать серьезные опасные для жизни инфекции, такие как синдром токсического шока и болезнь поедания мяса, а также постинфекционные заболевания, такие как острый ревматизм, ревматическая болезнь сердца и болезнь почек.

Strep A инфекции непропорционально поражают детей младшего возраста, пожилых людей, беременных женщин и коренных австралийцев.В настоящее время нет вакцины для предотвращения Strep A и потенциально можно лечить только антибиотиками.

MCRI доктор Джош Осовицки сказал, что при наличии Strep A только естественно инфицированных людей исследователи были ограничены в том, что они могли узнать в лаборатории и на животных моделях.

Человеческие модели заражения могут использоваться для тестирования вакцин, лекарств и диагностических тестов, а также для стимулирования всевозможного замечательного научного сотрудничества, чтобы лучше понять, как действуют болезни и как их остановить.«

Д-р Джош Осовицки, Детский научно-исследовательский институт Мердока (MCRI)

«Мы разработали единственную существующую модель контролируемой инфекции человека, вызываемую Strep A, готовую к использованию в качестве платформы для оценки новых вакцин-кандидатов и терапевтических средств».

Д-р Osowicki сказал, что исследовательская группа проверила штамм Strep A, который, по их мнению, вызовет стрептококковое горло и вряд ли вызовет острые или хронические проблемы со здоровьем.

В исследовании участвовали 25 добровольцев в возрасте 18-40 лет, которые оставались в Nucleus Network, отделении клинических испытаний фазы 1, базирующемся в Мельбурне, на срок до шести дней с регулярным сбором анализов крови и мазков из слюны и горла.

Доктор Osowicki сказал, что у 85 процентов участников убедительный случай стрептококковой ангины, что намного больше, чем ожидалось по крайней мере 60 процентов.

«Начиная с одной десятой дозы, использованной в старых исследованиях 1970-х годов, мы применили наш специальный штамм Strep A на задней части горла каждого участника», — сказал он. «К нашему удивлению, с самого первого участника при низкой начальной дозе наше напряжение вызвало стрептококковое воспаление горла у большинства участников».

У добровольцев появились симптомы от легкой до умеренной, включая боль в горле, пот, жар и головную боль.Согласно исследованию, все быстро выздоровели и наблюдались в течение шести месяцев после отправки домой.

Дочке жительницы Мельбурна Тани О’Мира Иден было всего 11 месяцев, когда она чуть не потеряла ногу из-за бактериальной инфекции, поедающей плоть, вызванной Strep A.

«Мы уложили нашу дочь спать с чем-то вроде простуды, но на следующее утро она проснулась с лихорадкой и была очень бледной, безвольной и обезвоженной», — сказала она.

«Мы отвезли ее в больницу, но врач не смог ввести капельницу, потому что Иден была настолько обезвожена, и они были вынуждены вбить ее в ногу.Они также заметили, что кожа на ее ноге выглядела так, будто меняла цвет ».

Мисс О’Мира сказала, что Иден потребовалась операция на правой икре, чтобы удалить мертвую плоть.

«Нам сказали, что она может умереть, и мы собрались, поэтому было чудом, что они смогли спасти ее ногу и даже икроножную мышцу», — сказала она.

Иден, которому сейчас три года, потребовалось еще три операции, и с тех пор он полностью выздоровел.

Г-жа О’Мира сказала, что она рада, что вакцина для Шага А может быть не так уж далеко.

«Я не хочу, чтобы какая-либо другая семья пережила то, через что прошли мы. Это абсолютная трагедия, что эта бактерия сокращает столько жизней», — сказала она.

Профессор MCRI Эндрю Стир сказал, что команда планирует начать тестирование кандидатных вакцин против Strep A, разработанных исследователями в Австралии и за рубежом, до конца года.

Испытания, которые будут проводиться в Мельбурне, будут включать около 50 участников, которые получат вакцину-кандидат или плацебо и наложат контрольный штамм Strep A на горло.

«Глобальное бремя Strep A — это неудовлетворенная проблема общественного здравоохранения. Мы надеемся, что это исследование ускорит разработку вакцины и продвинет ее к более масштабным полевым испытаниям», — сказал профессор Стир.

«Вакцина от Strep A будет спасать сотни тысяч жизней каждый год и предотвращать миллионы инфекций, из-за которых дети и взрослые отправляются в больницу или к врачу».

Источник:

Детский научно-исследовательский институт Мердока

Ссылка на журнал:

Osowicki, J., и др. . (2021) Модель контролируемой инфекции человека Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): наблюдательное исследование с целью подбора дозы. Ланцетный микроб . doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30240-8

Путь к вакцинам против стрептококка группы А: Дорожная карта технологий исследований и разработок Всемирной организации здравоохранения и предпочтительные характеристики продуктов | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Группа A Streptococcus (GAS) инфекции приводят к значительному недооцененному бремени острых и хронических заболеваний во всем мире.В резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения 2018 г. содержится призыв к более эффективному контролю и профилактике. Предоставление рекомендаций в отношении глобальных потребностей в исследованиях в области здравоохранения является важным направлением деятельности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), влияющим на приоритизацию инвестиций. Здесь обсуждаются роль, статус и направления исследований ГАЗ-вакцин. Кратко представленные характеристики продуктов, предпочитаемые ВОЗ, и дорожная карта технологий исследований и разработок, предлагают действенную основу для разработки вакцины для принятия нормативных и политических решений, ее доступности и использования.ГАЗ-вакцины следует рассматривать для глобальной профилактики ряда клинических проявлений и связанного с ними использования антибиотиков. Обсуждаются препятствия, связанные с разнообразием антигенов, проблемы безопасности и сложность определения эффективности вакцины против ревматической болезни сердца. Демонстрация эффективности вакцины против фарингита и кожных инфекций является ключевой стратегической целью на ближайшую перспективу. Необходимы инвестиции и совместные партнерства для диверсификации и продвижения кандидатов на вакцины.

Группа A Streptococcus (GAS, Streptococcus pyogenes ) вызывает широкий спектр острых и хронических клинических проявлений у людей.Инфекции, вызванные ГАЗ, и их неблагоприятные последствия, по оценкам, являются причиной около 0,5 миллиона смертей в год во всех возрастных диапазонах, в основном среди молодых людей [1]. Тем не менее, ГАГ уделяется мало внимания в глобальных программах здравоохранения, а существующие средства профилактики недостаточны. В резолюции 2018 г. о ревматическом заболевании сердца (РБС), потенциальном осложнении инфекций, вызванных ГАЗ, Всемирная ассамблея здравоохранения подчеркнула интерес к вакцинам против ГАЗ в качестве дополнения к стратегиям борьбы [2].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает рекомендации по приоритетам исследований и разработок (НИОКР), чтобы обеспечить удовлетворение глобальных потребностей в области здравоохранения.Выражение приоритетных целей и мероприятий может повлиять на государственные и благотворительные инвестиции, особенно когда рыночные стимулы недостаточны для адекватного стимулирования участия частного сектора [3].

Отсутствие соответствующих моделей на животных, высокое генетическое разнообразие антигенных мишеней, проблемы безопасности и отсутствие консенсуса по клиническим конечным точкам для установления доказательства концепции на сегодняшний день создают серьезные препятствия для прогресса в разработке вакцины GAS [4]. Неопределенные и / или недостаточные рыночные стимулы остаются препятствием для взаимодействия с частным сектором, что приводит к тому, что они полагаются на государственные и благотворительные инвестиции для подпитки и продвижения ассортимента вакцин против ГАЗ.После спонсируемого ВОЗ процесса консультаций по достижению консенсуса с участием экспертов из академических кругов, промышленности, финансовых органов, регулирующих органов и других государственных и общественных организаций здравоохранения были рассмотрены стратегические цели и подходы к устранению существующих препятствий. В ожидании требований к нормативным и политическим рекомендациям и для того, чтобы помочь определить ценностное предложение для вакцин, находящихся в стадии разработки, были предложены предпочтительные характеристики продукта ВОЗ (PPC, предшественник на ранней стадии разработки профилей целевых продуктов для конкретных классов или продуктов) [5] и представлен план развития технологий исследований и разработок [5], который кратко приводится здесь (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1. Приоритетные мероприятия

, изложенные в дорожной карте технологии разработки вакцин для группы A Streptococcus Vaccines

Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные мероприятия
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и дать более точные характеристики Эпидемиология ГАЗ-инфекций
Дальнейшее описание спектра естественных заболеваний в анамнезе
Стимулирование лучшего понимания ГАЗ-связанных вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия ГАЗ-ассоциированных использование антибиотиков и оценка воздействия вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам. 0094 Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов. долгосрочные стратегические цели
Ключевые возможности Определить надлежащее использование имеющихся и будущих моделей животных для оценки безопасности и эффективности ГАЗ-вакцины в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработка клинически значимой экспериментальной модели ГАЗ у человека (s) для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Создание экспертных исследовательских центров ГАЗ в СНСД, обладающих исследовательским потенциалом в области надлежащей клинической практики и соответствующим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности. Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработка платформ бдительности эффективности и безопасности для эпиднадзора после внедрения
Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные направления деятельности
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и лучше охарактеризовать эпидемиологию инфекций ГАЗ
Дальнейшее описание спектра естественных историй болезней
Способствовать лучшему пониманию связанных с ГАЗ вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности при испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризуйте иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определите соответствующий план основного клинического исследования, адаптированный к краткосрочным и долгосрочным стратегическим целям
Ключевые возможности Определите надлежащее использование имеющихся и будущих животных модели для оценки безопасности и эффективности вакцины GAS в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработка клинически релевантных экспериментальных моделей инфекции GAS человека для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Установить GAS центры экспертных исследований в СНСУД, обладающие потенциалом для проведения исследований в области надлежащей клинической практики и надлежащим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности. Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработка платформ бдительности эффективности и безопасности для эпиднадзора после внедрения
Таблица 1.

Приоритетные мероприятия, изложенные в дорожной карте технологии разработки вакцин для группы A Streptococcus Vaccines

Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные мероприятия
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и лучше охарактеризовать эпидемиологию Инфекции ГАЗ
Дальнейшее описание спектра естественных заболеваний в анамнезе
Повышение уровня понимания вторичных иммуноопосредованных заболеваний, связанных с ГАЗ,
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам. 95 Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности в испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризовать иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определить соответствующий план основного клинического испытания, адаптированный к краткосрочным и долгосрочным условиям. -срочные стратегические цели
Ключевые возможности Определить надлежащее использование имеющихся и будущих моделей животных для оценки безопасности и эффективности ГАЗ-вакцины в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработать клинически значимую экспериментальную модель инфекции ГАЗ человека ( s) для поддержки ранней проверки концепции вакцины.
Создание экспертных исследовательских центров ГАЗ в СНСУД, обладающих исследовательским потенциалом в области надлежащей клинической практики и соответствующим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности. Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработка платформ бдительности эффективности и безопасности для эпиднадзора после внедрения
Ключевые стратегические направления Предлагаемые приоритетные направления деятельности
Исследования Улучшить глобальные оценки бремени болезней и лучше охарактеризовать эпидемиологию инфекций ГАЗ
Дальнейшее описание спектра естественных историй болезней
Способствовать лучшему пониманию связанных с ГАЗ вторичных иммуноопосредованных заболеваний
Определить последствия использования антибиотиков, связанных с ГАЗ, и оценить влияние использования вакцины на использование антибиотиков, а также на заболеваемость и смертность, связанные с устойчивостью к противомикробным препаратам
Разработка вакцины Продолжить усилия по открытию антигена, увеличивая количество потенциальных вакцин
Разработать согласованное руководство по надлежащему использованию инструментов мониторинга безопасности при испытаниях вакцин-кандидатов
Охарактеризуйте иммунологические суррогаты / корреляты защиты
Определите соответствующий план основного клинического исследования, адаптированный к краткосрочным и долгосрочным стратегическим целям
Ключевые возможности Определите надлежащее использование имеющихся и будущих животных модели для оценки безопасности и эффективности вакцины GAS в соответствии с их актуальностью для реакции человека
Разработка клинически релевантных экспериментальных моделей инфекции GAS человека для поддержки ранней проверки концепции вакцины
Установить GAS центры экспертных исследований в СНСУД, обладающие потенциалом для проведения исследований в области надлежащей клинической практики и надлежащим нормативным и этическим надзором; установить исходные показатели эффективности и безопасности. Политика, коммерциализация и реализация Обеспечение рентабельности и разработка сценария (ов) финансовых инвестиций в исследования и реализацию для поддержки соответствующего финансирования и принятия политических решений на глобальном и национальном уровнях с учетом всего объема затрат и выгод
Обеспечить наличие, доступность и приемлемость функциональной, рентабельной платформы доставки для иммунизации
Разработка платформ бдительности эффективности и безопасности для эпиднадзора после внедрения
Таблица 2.

Предпочтительные характеристики продукта для группы A Streptococcus Вакцины

Параметр Предпочтительные характеристики
Показания Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, связанных с токсинами заболеваний, инвазивных инфекций использование антибиотиков, вторичная ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций будет актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводиться в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз. .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением , или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-ассоциированных заболеваний
График первичной иммунизации и повторной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую предопределенные критерии стадии-выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически значимой экспериментальной модели инфекции человека может иметь большое значение.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее тяжелые конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Цели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, должно быть заранее определено с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, подтверждающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты на основе утвержденного анализа, измеряющего уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого корреляции защиты, в конечном итоге поддерживая этапы иммунного мостика и клиническую разработку упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой группе.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, предварительная квалификация и программная пригодность Вакцина должна пройти предварительную квалификацию в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.
Параметр Предпочтительные характеристики
Показания Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, токсин-опосредованных заболеваний, инвазивных инфекций и связанных с ними антибиотиков, вторичной ревматической лихорадки, ревматизма сердечно-сосудистые заболевания и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций может быть актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводиться в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз. .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением , или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-ассоциированных заболеваний
График первичной иммунизации и повторной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую предопределенные критерии стадии-выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически значимой экспериментальной модели инфекции человека может иметь большое значение.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее тяжелые конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Цели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, должно быть заранее определено с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, подтверждающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты на основе утвержденного анализа, измеряющего уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого корреляции защиты, в конечном итоге поддерживая этапы иммунного мостика и клиническую разработку упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой группе.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, предварительная квалификация и программная пригодность Вакцина должна пройти предварительную квалификацию в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.
Таблица 2.

Предпочтительные характеристики продукта для группы A Streptococcus Вакцины

Параметр Предпочтительные характеристики
Показание Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, до опосредованное заболевание, инвазивные инфекции и связанное с ними использование антибиотиков, вторичная ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца и постстрептококковый гломерулонефрит.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводиться в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз. .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением , или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-ассоциированных заболеваний
График первичной иммунизации и повторной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую предопределенные критерии стадии-выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически значимой экспериментальной модели инфекции человека может иметь большое значение.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее тяжелые конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Цели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, должно быть заранее определено с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, подтверждающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты на основе утвержденного анализа, измеряющего уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого корреляции защиты, в конечном итоге поддерживая этапы иммунного мостика и клиническую разработку упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой группе.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, предварительная квалификация и программная пригодность Вакцина должна пройти предварительную квалификацию в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.
Параметр Предпочтительные характеристики
Показания Профилактика ГАЗ-ассоциированного фарингита, поверхностных кожных инфекций, целлюлита, токсин-опосредованных заболеваний, инвазивных инфекций и связанных с ними антибиотиков, вторичной ревматической лихорадки, ревматизма сердечно-сосудистые заболевания и постстрептококковый гломерулонефрит
Примечания: Профилактика фарингита и кожных инфекций может быть актуальной и выполнимой целью ранней разработки вакцины.Дополнительные сведения об оценке эффективности см. В разделе «Эффективность».
Целевая группа для первичной иммунизации Первичный график: младенцы и / или маленькие дети.
Примечания: Необходимы дополнительные доказательства для определения оптимального возраста вакцинации в соответствии с эпидемиологическими условиями, а также того, будет ли вакцинация GAS наиболее целесообразно вводиться в раннем младенчестве или потребовать более поздних доз для раннего детства и поздних бустерных доз. .
Исследования должны определить роль первичной иммунизации в следующих особых обстоятельствах:
• Вторичная профилактика у субъектов с повышенным риском RHD
• Иммунизация взрослых с повышенным риском целлюлита или тяжелых инвазивных заболеваний, таких как пожилые люди и люди с диабетом, ожирением , или другие иммунодепрессивные состояния
• Женщины, включая беременных, для профилактики послеродового и неонатального сепсиса
• Кампании иммунизации для прекращения вспышек ГАЗ-ассоциированных заболеваний
График первичной иммунизации и повторной иммунизации Не более 3 доз требуется для первичной иммунизации.
Примечания: Исследования должны определить необходимое количество доз и график первичной иммунизации, а также требования к бустерным дозам. Можно предложить повышение в школьном возрасте, молодом возрасте и / или беременности и старости. Учитывая возрастное распределение бремени болезни, может потребоваться и приемлемо несколько бустерных доз.
Целевые показатели эффективности Предпочтения целевой эффективности различаются в зависимости от тяжести синдрома целевого заболевания:
• 80% защита от нетяжелого, неинвазивного подтвержденного ГАЗ-заболевания
• 70% защита от подтвержденного ГАЗ-целлюлита и других инвазивных инфекций
• 50% защита от долгосрочных иммуноопосредованных последствий
Примечания: Нижние пределы приемлемой эффективности вакцины здесь не определены.С учетом возрастного распределения риска заболевания требуется долгосрочная защита. Предпочтительный минимальный срок наблюдения для оценки эффективности составляет 2 года.
Должны быть определены соответствующие определения случаев конечной точки эффективности и методики установления для испытаний вакцин. Предпочтительные пороги эффективности для более тяжелых исходов ниже, чем для менее тяжелых исходов из-за общественной и индивидуальной оценки ценности.
Следует разработать стратегию, включающую предопределенные критерии стадии-выхода, с целью минимизировать риск и ускорить разработку вакцины, а также способствовать ответственным инвестициям в исследования:
• Наличие клинически значимой экспериментальной модели инфекции человека может иметь большое значение.
• Раннее подтверждение концепции с акцентом на более частые и менее тяжелые конечные точки (с фарингитом и кожной инфекцией в качестве приоритета) должно установить потенциальный защитный профиль.
• Эффективность вакцины против целлюлита и других инвазивных инфекций потребует большего размера выборки.
• Влияние на долгосрочные, менее частые и тяжелые осложнения может потребоваться оценить в ходе пилотных исследований или исследований после получения лицензии.
Следует охарактеризовать влияние вакцины на носительство и передачу инфекции.
Охват штамма и серотипа Цели эффективности устанавливаются независимо от соображений штамма / серотипа. Состав вакцины должен гарантировать, что подавляющее большинство (предпочтение не менее 90%) существующих болезнетворных изолятов из региона, намеченного для использования, предотвращено.
Примечания: Следует охарактеризовать роль изменений во времени и возможность замещения бактериальной популяции. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли иммуноанализов в определении специфичности защиты по штамму / серотипу.
Безопасность Профиль безопасности и реактогенности, по крайней мере, такой же благоприятный, как текущие стандартные вакцины, рекомендованные ВОЗ.
Примечания: Как минимум, стандартный план мониторинга безопасности должен быть реализован в рамках усилий по клинической разработке.
Надлежащее использование дополнительных инструментов мониторинга безопасности, включая тестирование иммунной реактивности человеческого антигена и эхокардиографию, должно быть заранее определено с учетом риска получения неспецифических, случайных результатов, особенно если запланированы множественные сравнения.
Интенсивность исследований безопасности должна соответствовать количеству собранных доказательств профиля безопасности. Представляющие интерес конечные точки безопасности должны быть определены протоколом и подтверждены анализом размера выборки.
Требование к адъюванту Должны быть получены доказательства, подтверждающие включение адъюванта в состав.
Примечания: Адъюванты с установленными, благоприятными профилями безопасности предпочтительнее новых адъювантов.
Иммуногенность Установленный коррелят / суррогат защиты на основе утвержденного анализа, измеряющего уровни / функциональность иммунных эффекторов.
Примечания: Продолжительность иммунного ответа должна быть охарактеризована, и должна быть исследована связь с продолжительностью защиты.
Совместные усилия по созданию соответствующих доклинических анализов с использованием эталонных реагентов с открытым исходным кодом (включая иммунные сыворотки) с международными стандартами качества могут в значительной степени способствовать оценке сопоставимости, выработке нормативно приемлемого корреляции защиты, в конечном итоге поддерживая этапы иммунного мостика и клиническую разработку упрощение плана и ускорение процесса получения лицензий.Признается роль справочных лабораторий.
Невмешательство Демонстрация благоприятной безопасности и иммунологического невмешательства при совместном введении с другими рекомендованными вакцинами, если они используются в той же целевой группе.
Способ введения Для инъекций (в / м или п / к) с использованием стандартных объемов для инъекций, как указано в программной пригодности для ПК или безыгольной доставки.
Примечания: Следует учитывать роль безболезненной доставки через слизистую через глотку или носоглотку, а также доставки через кожу.Предпочтение IM или SC вместо ID.
Регистрация, предварительная квалификация и программная пригодность Вакцина должна пройти предварительную квалификацию в соответствии с процедурой, описанной в Процедурах оценки принципиальной приемлемости вакцин для закупки учреждениями Организации Объединенных Наций. Должны соблюдаться определенные ВОЗ критерии программной пригодности вакцин.
Ценностное предложение Дозировка, режим и стоимость товаров при условии доступной поставки.Вакцина должна быть рентабельной, а цена не должна препятствовать доступу, в том числе в СНСУД.
Примечания: Сокращение использования антибиотиков в повседневной практике имело бы большую добавленную стоимость. Влияние вакцины на системы здравоохранения, экономическое воздействие и другие аспекты науки о внедрении следует оценивать в крупных испытаниях, до или после утверждения, насколько это возможно.

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ

ГАЗ является ведущей причиной бремени инфекционных заболеваний во всем мире.Спектр заболевания ГАЗ простирается от поверхностных инфекций (например, фарингит, импетиго) до инвазивных заболеваний (например, абсцессы, целлюлит, сепсис), токсин-опосредованных заболеваний (например, скарлатины, синдрома токсического шока, некротизирующего фасциита) и аутоиммунных последствий. (например, острая ревматическая лихорадка [ARF], постстрептококковый гломерулонефрит и RHD). Наиболее частыми проявлениями являются фарингит, с> 616 миллионами случаев в год, и кожные инфекции, с примерно 162 миллионами распространенных случаев импетиго [1, 6].По оценкам, ежегодно происходит не менее 18 миллионов новых случаев тяжелых заболеваний, связанных с ГАЗ (RHD, ARF, гломерулонефрит и инвазивные инфекции) [1]. Одна только RHD ​​является причиной очень большого бремени хронической инвалидности и смертей, в основном среди подростков и молодых людей, особенно беременных женщин. По оценкам, в 2015 г. глобальная распространенность случаев RHD составляла 33 миллиона [7].

Сообщается, что во всем мире болезнь ГАЗ и ее осложнения являются причиной 500 000 смертей в год, из которых 319 000 связаны с RHD [1].Население из стран с низким и средним уровнем дохода (СНСД) подвергается наибольшему риску. Глобальная смертность от РЖС несколько снизилась с 1990 г., но значительного снижения в регионах, которые несут наибольшее бремя болезней, не наблюдалось [7, 8]. Пробелы в наличии данных снижают точность оценок глобального бремени. Нехватка регистров болезней в большинстве СНСД, использование пассивных систем эпиднадзора и занижение сведений о случаях продолжают оставаться проблемой [7, 8].

Своевременное и целенаправленное лечение антибиотиками ГАЗ-инфекций составляет основу профилактики осложнений [9].Осуществление профилактических вмешательств было затруднено в условиях хрупких систем здравоохранения и ограниченного доступа к медицинской помощи, и их было недостаточно для того, чтобы продемонстрировать серьезные последствия [7]. В то время как странам с высоким уровнем доходов (СВД) удалось значительно снизить бремя РЖС, другие проявления инфекции ГАЗ — сепсис, целлюлит, некротический фасциит и синдром токсического шока — остаются превалирующими. В Соединенном Королевстве наблюдается всплеск вспышек скарлатины, а также рост числа инвазивных инфекций ГАЗ [10], о чем также сообщалось в США и Канаде [11, 12].Среди случаев инвазивных заболеваний как в СНСД, так и в СВД существует определенное бремя болезней матери и ребенка в раннем возрасте [13, 14]. К числу факторов, способствующих неблагоприятным исходам, относятся задержка определения степени тяжести и начала лечения, а также ограничения в доступности инъекционных антибиотиков первого ряда [13, 14].

ГАЗ также является важным фактором использования антибиотиков [15]. Чтобы справиться с острыми инфекциями и предотвратить осложнения, боль в горле и кожные инфекции часто лечат антибиотиками, что часто не соответствует рекомендациям.Большинство случаев фарингита вызвано вирусами [16], но данные обследований амбулаторной практики в Соединенных Штатах показывают, что 60% консультаций по поводу боли в горле приводят к назначению антибиотиков как для детей, так и для взрослых [15–17]. Часто без надобности используются антибиотики широкого спектра действия [17]. Чрезмерное употребление антибиотиков без рецепта — серьезная проблема для многих СНСД [18]. В то время как ГАЗ остается универсально восприимчивым к пенициллину, воздействие антибиотиков на комменсальную флору способствует долгосрочному дисбактериозу и возникновению устойчивости к антибиотикам, что усугубляет кризис общественного здравоохранения [18].

ИММУНИТЕТ К ГАЗУ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Вакцина против ГАЗ может снизить соответствующее бремя для отдельных лиц, сообществ, систем здравоохранения и общества в целом и, за счет сокращения использования антибиотиков, помочь сдержать устойчивость к противомикробным препаратам и уменьшить дисбактериоз.

Лучшее понимание детерминант иммунитета в условиях естественного воздействия может помочь в разработке стратегий развития. Наблюдение за тем, что неинвазивные инфекции гораздо чаще встречаются у детей, чем у взрослых, предполагает, что естественное воздействие может вызвать частичный иммунитет.В настоящее время предполагается, что повторные инфекции разными серотипами приводят к частичной, опосредованной антителами защите от перекрестных штаммов [19]. У взрослых уровень циркулирующих антител к ГАЗ выше, чем у детей [20]. Частота инвазивных и других тяжелых инфекций ГАЗ также выше у детей раннего возраста, чем у взрослых молодого и среднего возраста. Повышение заболеваемости у пожилых людей может быть связано со старением иммунной системы и распространенностью сопутствующих заболеваний [21]. Антитела могут также связывать и нейтрализовать стрептококковые токсины, такие как пирогенные экзотоксины стрептококков A, B и C и эритрогенный экзотоксин B [22].

В настоящее время сведения об иммунных детерминантах ГАЗ-носительства ограничены. Для других бактериальных вакцин было показано, что сокращение носительства и передачи было важным фактором воздействия [23]. Лучшее понимание вклада слизистых оболочек и системного иммунитета в предотвращение поверхностной колонизации и инвазивных инфекций может дать критическое представление о том, как оптимально использовать вакцины против GAS, чтобы максимизировать выгоды и рентабельность для населения, особенно в условиях СНСД.Иммуноэпидемиологические исследования также могут дать представление о медиаторах приобретенного иммунитета после естественного воздействия.

Другой важной детерминантой воздействия ГАЗ-вакцин будет широта ответов против иммунодоминантных антигенов-мишеней, демонстрирующих высокую степень генетического разнообразия. Кодируемый геном emm М-белок на бактериальной поверхности является основной вирулентностью и иммунологической детерминантой [24]. М-типирование было приоритетным подходом к характеристике глобального молекулярного разнообразия GAS.Впервые было идентифицировано около 50 различных серотипов [25, 26]. Совсем недавно методы молекулярной биологии поддержали классификацию типов emm , сгруппированных в кластеры emm в соответствии с полными последовательностями белка M и соответствующими биологическими свойствами [27].

Глобальное распространение типов GAS emm чрезвычайно разнообразно: emm 1 и emm 12 — это 2 наиболее распространенных типа в Азии, Латинской Америке и самых богатых странах с наименьшим разнообразием штаммов.Эти преобладающие штаммы в СВД менее распространены в Африке и Тихоокеанском регионе, где существует большее разнообразие штаммов [24]. Разнообразие, вероятно, зависит от нескольких факторов, включая социальные детерминанты, как показано в исследовании в городе Сальвадор в Бразилии, показывающем, что разнообразие штаммов в трущобах было больше, чем в соседних пригородах с высоким доходом [28].

Обширное разнообразие типов emm создает проблемы для разработки вакцин, специфичных для М-белка. Последовательности, выбранные в соответствии с преобладающими штаммами в СВД, могут дать плохой охват в регионах с высоким бременем [24].Хотя кросс-опсонические антитела против невакцинных серотипов были продемонстрированы in vitro после вакцинации 30-валентной вакциной на основе М-белка, клиническое значение еще предстоит определить [29]. Необходима дальнейшая характеристика изолятов GAS и их эпидемиологического распределения, чтобы помочь в разработке рациональных вакцин [24]. Необходимы усилия по открытию консервативных антигенов для улучшения существующего ассортимента вакцин.

ТРУБОПРОВОД ВАКЦИНЫ

Только 2 вакцины-кандидаты активно проходят испытания на людях.Недавно было сообщено о клиническом испытании фазы 1 вакцины-кандидата MJ8VAX, разработанной Квинслендским институтом медицинских исследований, Австралия. Вакцинный антиген представляет собой пептид длиной 29 аминокислот (J8) из консервативной области карбоксильного конца белка М [30], конъюгированный с дифтерийным анатоксином и адсорбированный на гидроксиде алюминия. Запланированы дополнительные исследования для дальнейшей оптимизации иммуногенности.

30-валентная StreptAnova, разработанная в Университете Теннесси и в Университете Далхаузи, Канада, представляет собой вакцину на основе М-белка с 4 рекомбинантными субъединицами, каждая из которых содержит 7 или 8 N-концевых фрагментов 30 различных типов emm , связанных в тандеме [29].N-концевой фрагмент антигена Spa18 также включен в конструкцию. Пептиды были выбраны из изолятов острых и инвазивных заболеваний, наиболее распространенных в Северной Америке и Европе. Недавно была завершена фаза 1 клинических испытаний вакцины с адъювантом квасцов. Эта программа основана на благоприятной оценке безопасности и иммуногенности предыдущих родственных конструкций, включая меньшее количество последовательностей типа emm [29].

В доклинической разработке конструкция-кандидат вакцины StreptIncor, разработанная Университетом Сан-Паулу, Бразилия, основана на консервативной области белка M5, который включает 55-аминокислотный полипептид, содержащий консервативные B- и T-клеточные эпитопы.Ожидается, что в 2018–2019 годах начнется фаза 1 / 2а клинических испытаний антигена-кандидата на вакцину, содержащего квасцы [31]. Инвестиции основных производителей вакцин в исследования и разработки вакцин против ГАЗ были ограничены. Один кандидат на основе консервативных антигенов стрептолизина O, SpyAD, SpyCEP и углеводов группы А, конъюгированных с белком-носителем, разрабатывается GlaxoSmithKline [32]. Отобранные антигены являются высококонсервативными и преобладающими, либо экспонируются на поверхности, либо секретируются, экспрессируются во время инфицирования человека, растворимы и иммуногенны у животных.

В целом, нехватка продуктов в разработке, как указано выше, подчеркивает необходимость расширения и диверсификации поставок вакцин.

СООБРАЖЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ

Проблемы безопасности стали серьезным препятствием для прошлых усилий по разработке вакцины. В 1969 г. сообщалось о возникновении ОПН после стрептококковой вакцинации у 3 из 21 добровольца, вакцинированного частично очищенным белком М3 [33]. Это вызвало обеспокоенность по поводу безопасности вакцин против ГАЗ и теоретического риска аутоиммунитета.В 1979 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило использование организмов GAS и их производных в любых бактериальных вакцинах [34]. Однако впоследствии обоснованность таких опасений, высказанных в этом единственном исследовании, была поставлена ​​под сомнение. У всех 3 детей была задокументирована инфекция ГАЗ до начала ОПН, и все они были братьями и сестрами пациентов с ОПН. Они подвергались многократному введению очень высоких доз неочищенного вакцинного состава с М-белком. Эти факторы могли повлиять на риск развития ОПН.Постановление FDA было отменено в 2006 году, когда агентство признало предыдущее понимание как «устаревшее и предполагаемое препятствие для разработки вакцины GAS» [34]. Не было сообщений об испытаниях вакцины против ГАЗ в течение 25 лет. Исследования вакцины возобновлены, но подобных неблагоприятных сигналов безопасности не выявлено.

Тем не менее, эта область выиграет от достижения консенсуса в отношении стратегий управления рисками для безопасности, надлежащим образом адаптированных к статусу разработки вакцины. В исследованиях часто использовался панельный скрининг сыворотки на аутоиммунитет, иммунофлуоресцентный анализ антител с перекрестной реакцией тканей и эхокардиография для отслеживания потенциальных аутоиммунных событий, возникающих после вакцинации [30].Несмотря на необходимость должной осмотрительности, существует сильное мнение, что панели аутоантител и эхокардиографический мониторинг являются плохими инструментами скрининга и имеют ограниченную ценность, поскольку адекватный мониторинг безопасности требует достаточной конечной чувствительности и специфичности, особенно когда количество участников испытаний ограничено, как в случае ранней вакцины. разработка. В клинической практике эти тесты редко используются изолированно, поскольку их вклад в диагностику во многом определяется вероятностью предварительного тестирования, определяемой клиническим контекстом.Пограничные результаты и неспецифические данные затрудняют интерпретацию [35]. Панели скрининга и эхокардиографическую оценку лучше всего использовать для скрининга субъектов с повышенным риском аномалий, обнаруженных перед началом исследовательских исследований вакцины.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИНСТРУМЕНТЫ, РАННЕЕ ОСНОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ПОДТВЕРЖДЕНИЯ КОНЦЕПЦИИ И ДОЛГОСРОЧНЫЕ ЦЕЛИ

GAS является исключительно патогеном человека, и многие из его факторов вирулентности действуют только против человеческих клеток и белков.Несмотря на то, что модели на животных были разработаны и использованы для изучения патогенеза ГАЗ и кандидатов в вакцины ГАЗ, большое разнообразие клинических проявлений является проблемой для разработки соответствующей и репрезентативной модели болезни животных [36]. Еще одним препятствием является высокий уровень разнообразия штаммов, поскольку ни один штамм не может считаться репрезентативным для бактериальной популяции в целом, и только несколько штаммов продемонстрировали вирулентность на различных моделях животных [37]. Следовательно, несмотря на то, что они полезны для доклинических исследований токсичности и в качестве инструментов скрининга, общая роль исследований на животных в разработке вакцины GAS может быть ограничена.

В отсутствие соответствующих моделей на животных для оптимального управления инвестиционным риском необходимо наличие первых этапов стратегического развития и конечных точек эффективности, подтверждающих концепцию. Модели контролируемых инфекций человека, когда они доступны, обеспечивают возможность быстрого и раннего отказа, ключевой актив в управлении ресурсами и представляют собой мощный инструмент для анализа патогенеза и иммунных защитных механизмов, а также установления коррелятов защиты [4].

Трудность продемонстрировать эффективность вакцины против RHD, важный, но отдаленный результат, стала серьезным препятствием для усилий по разработке вакцины.Для решения этой проблемы предлагаются пути клинической разработки, включающие раннюю демонстрацию эффективности вакцины против ГАЗ-фарингита и кожных инфекций, что иллюстрируется ближайшей стратегической целью, сформулированной в дорожной карте технологий НИОКР (Таблица 3). Фарингит и кожные инфекции часто встречаются у детей, распространены во всем мире и являются причиной широкого применения антибиотиков [15–17, 38]. Фактические данные показывают, что эти инфекции являются обязательной причиной многих тяжелых исходов инфекций GAS, включая инвазивные инфекции и RHD [39].Профилактика этих неинвазивных инфекций, вероятно, также предотвратит прогрессирование заболевания и долгосрочные последствия. Этот подход совместим с планом клинической разработки, предложенным ключевыми участниками разработки вакцины против ГАЗ [35]. Особая трудность при демонстрации эффективности вакцины против кожных инфекций, вызываемых ГАЗ, связана с частой ассоциацией с чесоткой, особенно в тропических регионах. Следует дополнительно рассмотреть влияние на оценки вакцины [38].

Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций у детей группы A Streptococcus . Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуно-опосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуно-опосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуно-опосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.
Ближайшие стратегические цели Долгосрочные стратегические цели
Продемонстрировать благоприятную безопасность и доказательство эффективности вакцин-кандидатов против фарингита и кожных инфекций группы A Streptococcus у детей. Разработать безопасные, глобально эффективные и доступные вакцины группы A Streptococcus для профилактики острых инфекций (фарингит, кожные инфекции, целлюлит, инвазивные заболевания) и связанных с ними использования антибиотиков и вторичных иммуно-опосредованных последствий (болезнь почек, ревматическая лихорадка, и ревматическая болезнь сердца) и связанная с этим смертность.

Долгосрочные цели связаны с оценкой всей пользы для здоровья населения от вакцины.В зависимости от рассматриваемой сущности заболевания или критериев воздействия, доказательства могут быть получены в результате крупных испытаний фазы 3, проводимых при условии успешного достижения краткосрочных стратегических целей. В качестве альтернативы, профилактика некоторых заболеваний, возможно, потребуется изучить после получения лицензии, в пилотных демонстрационных исследованиях, так как это становится все более необходимым для оценки эффективности вакцины и оценки экономической эффективности вакцины.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТА

Документы ВОЗ по КПК содержат рекомендации относительно предпочтений ВОЗ в отношении новых вакцин в областях с приоритетными заболеваниями, способствуют разработке вакцин с оптимальной эффективностью и пригодностью для использования в СНСД и помогают определить ценностное предложение рынков СНСД для разрабатываемых вакцин с последующим информированием профили целевых продуктов для конкретных классов или продуктов.КПК ВОЗ нацелены на поддержку исследований в областях, связанных с потребностями общественного здравоохранения, устанавливая реалистичные ожидания в отношении ключевых характеристик, которые могут способствовать принятию положительных решений. Документы ВОЗ по КПК не нацелены на выражение минимальных приемлемых критериев, а скорее на выражение желаемых целей, тогда как профили целевых продуктов, которые являются опорой отрасли, обычно устанавливают целевые критерии эффективности для конкретного продукта для конкретного кандидата на вакцину. Любой лицензированный на местном уровне продукт может рассматриваться для предварительной квалификации ВОЗ и принятия политических решений в соответствии с установленным процессом, даже если выраженные предпочтения не соблюдаются, поскольку КПК не являются официальным руководством и не препятствуют проведению каких-либо нормативных обзоров или политических решений.

Вкратце, как было сказано выше, хотя доказательство концепции, вероятно, будет основываться на демонстрации эффективности против фарингита и кожных инфекций, долгосрочная оценка, возможно, после первоначального лицензирования, должна предоставить доказательства защиты от более широкого спектра заболеваний. Маленькие дети должны быть вакцинированы до пика заболеваемости ГАЗ-фарингитом, но с точки зрения будущего практики иммунизации следует предусмотреть стратегию на протяжении всей жизни, включающую бустеры, поскольку глобальное бремя, особенно с учетом инвазивных инфекций, широко распределяется по возрастные категории.Предпочтительные целевые показатели эффективности отражают воспринимаемую ценность требуемых инвестиций, причем ценность таких инвестиций выше, когда целевой результат более серьезен.

Сокращенная версия КПК ВОЗ для вакцин против ГАЗ представлена ​​в таблице 2 с пояснительными примечаниями высокого уровня, содержащими дополнительные соображения о предпочтительных характеристиках. Для получения полной информации читателям рекомендуется обратиться к источнику [5].

ДОРОЖНАЯ КАРТА НИОКР

Спустя пятнадцать лет после первых оценок глобального бремени, подчеркивающих основное всемирное бремя болезней, связанных с ГАЗ, эта область остается в значительной степени недофинансированной, и ограниченные ресурсы были направлены на поддержку усилий по разработке вакцин.Отсутствие консенсуса в отношении того, что составляет основные научные пробелы и способы их устранения, а также нечеткое видение ценности инвестиций в разработку вакцины против ГАЗ, мешают правительствам, спонсорам и производителям уделять приоритетное внимание посевным инвестициям. Выражение стратегического видения разработки вакцин, представленного в дорожной карте технологий НИОКР, направлено на то, чтобы повлиять и направить принятие решений в этой давно игнорируемой области. Предлагаются приоритетные направления деятельности. Фоновые исследования должны дополнительно установить глобальные эпидемиологические особенности, естественный анамнез заболевания и детерминанты неблагоприятных иммунологических исходов.Ключевые возможности, модели заболеваний, а также инструменты иммунологического мониторинга и мониторинга безопасности должны получить дальнейшее развитие для поддержки клинических испытаний вакцин во всех географических регионах. Сокращенная версия дорожной карты представлена ​​в таблице 1. Для получения полной информации читателям рекомендуется обратиться к источнику [5].

СИЛА ПАРТНЕРСТВА, АДВОКАЦИИ И АНАЛИЗ ЦЕННЫХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

Создание совместной партнерской сети для руководства реализацией Дорожной карты ВОЗ по разработке технологий разработки вакцин GAS в соответствии с видением, выраженным в документе GAS Vaccine PPC, могло бы направлять, стимулировать и ускорять прогресс в разработке и внедрении вакцины GAS.Одним из приоритетных результатов такого партнерства будет всесторонний анализ полной общественной ценности ГАЗ-вакцин с учетом клинической, а также социально-экономической, нормативной, политической, поставочной и пользовательской точек зрения. Это полностью общественное ценностное предложение проинформирует различные заинтересованные стороны о том, как потенциальная вакцина против ГАЗ может удовлетворить их интересы и потребности, направляя более информированные инвестиции, рациональным образом мобилизуя потенциал и повышая предсказуемость на пути к этой столь необходимой вакцине.

Банкноты

Благодарности. Авторы благодарны Wellcome Trust, в частности Зои Сигер и Сушмите Саркар, за поддержку в организации консультации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцине группы A Streptococcus в Лондоне в мае 2018 года, а также всем лицам, которые принимала участие.

Отказ от ответственности. Эта публикация содержит коллективные взгляды международной группы экспертов и не обязательно отражает решения или политику ВОЗ или официальную позицию Центров по контролю и профилактике заболеваний.Спонсор не участвовал в определении содержания высказанных здесь соображений и решения о публикации.

Финансовая поддержка. Wellcome Trust оказал помощь натурой для поддержки описанных здесь процессов консультаций ВОЗ.

Возможный конфликт интересов. Все авторы: о конфликтах не сообщалось. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

Список литературы

1.

Carapetis

JR

,

Steer

AC

,

Mulholland

EK

,

Weber

M

.

Глобальное бремя стрептококковых заболеваний группы А

.

Lancet Infect Dis

2005

;

5

:

685

94

.4.

Osowicki

J

,

Vekemans

J

,

Kaslow

DC

,

Friede

MH

,

Kim

JH

,

Steer

.

Глобальные консультации ВОЗ / IVI с заинтересованными сторонами по разработке вакцины против группы A Streptococcus : отчет о встрече, состоявшейся 12–13 декабря 2016 г.

.

Вакцина

2018

;

36

:

3397

405

.6.

Bowen

AC

,

Mahé

A

,

Hay

RJ

и др.

Глобальная эпидемиология импетиго: систематический обзор популяционной распространенности импетиго и пиодермии

.

PLoS One

2015

;

10

:

e0136789

.7.

Watkins

DA

,

Johnson

CO

,

Colquhoun

SM

и др.

Глобальное, региональное и национальное бремя ревматической болезни сердца, 1990–2015 годы

.

N Engl J Med

2017

;

377

:

713

22

.8.

Sanyahumbi

AS

,

Colquhoun

S

,

Wyber

R

,

Carapetis

JR

.

Глобальное бремя болезней группы A Streptococcus

. В:

Ferretti

JJ

,

Stevens

DL

,

Fischetti

VA

, ред.

Streptococcus pyogenes : от базовой биологии до клинических проявлений

.

Оклахома-Сити

:

Центр медицинских наук Университета Оклахомы

,

2016

.9.

Картикеян

G

,

Mayosi

BM

.

Является ли первичная профилактика ревматической лихорадки недостающим звеном в борьбе с ревматической болезнью сердца в Африке?

Обращение

2009

;

120

:

709

13

. 13.

Acosta

CD

,

Knight

M

.

Сепсис и материнская смертность

.

Curr Opin Obstet Gynecol

2013

;

25

:

109

16

. 14.

Seale

AC

,

Davies

MR

,

Anampiu

K

, et al.

Инвазивная инфекция группы A Streptococcus среди детей, сельские районы Кении

.

Emerg Infect Dis

2016

;

22

:

224

32

. 15.

Dooling

KL

,

Shapiro

DJ

,

Van Beneden

C

,

Hersh

AL

,

Hicks

LA

.

Избыточное назначение и неправильный выбор антибиотиков для детей с фарингитом в США, 1997–2010 годы

.

JAMA Pediatr

2014

;

168

:

1073

. 16.

Ebell

MH

,

Smith

MA

,

Barry

HC

,

Ives

K

,

Carey

M

.

Рациональное клиническое обследование. У этого пациента ангина?

JAMA

2000

;

284

:

2912

8

. 17.

Barnett

ML

,

Linder

JA

.

Назначение антибиотиков взрослым, страдающим ангиной, в США, 1997–2010 годы

.

JAMA Intern Med

2014

;

174

:

138

40

. 18.

Morgan

DJ

,

Okeke

IN

,

Laxminarayan

R

,

Perencevich

EN

,

Weisenberg

S

.

Использование противомикробных препаратов без рецепта во всем мире: систематический обзор

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

692

701

.19.

Цой

SK

,

Smeesters

PR

,

Frost

HR

,

Licciardi

P

,

Steer

AC

.

Корреляты защиты вакцин на основе белка M против группы A Streptococcus

.

J Immunol Res

2015

;

2015

:

167089

.20.

Brandt

ER

,

Hayman

WA

,

Currie

B

, et al.

Опсонические человеческие антитела из эндемической популяции, специфичные для консервативного эпитопа на белке М стрептококков группы А

.

Иммунология

1996

;

89

:

331

7

. 21.

Ламань

TL

,

Даренберг

J

,

Лука-Харари

B

и др.Strep-EURO Study Group.

Эпидемиология тяжелой болезни Streptococcus pyogenes в Европе

.

J Clin Microbiol

2008

;

46

:

2359

67

. 22.

Каннингем

МВт

.

Патогенез стрептококковых инфекций группы А

.

Clin Microbiol Rev

2000

;

13

:

470

511

. 23.

Balmer

P

,

Burman

C

,

Serra

L

,

York

LJ

.

Влияние менингококковой вакцинации на носительство и передачу заболеваний: обзор литературы

.

Hum Vaccin Immunother

2018

;

14

:

1118

30

. 24.

Steer

AC

,

Law

I

,

Matatolu

L

,

Beall

BW

,

Carapetis

JR

.

Глобальное распределение стрептококков группы A по типу emm: систематический обзор и значение для разработки вакцины

.

Lancet Infect Dis

2009

;

9

:

611

6

. 25.

Wannamaker

LW

,

Denny

FW

,

Perry

WD

,

Siegel

AC

,

Rammelkamp

CH

Jr. Исследования

на устойчивость к инфекциям.

AMA Am J Dis Child

1953

;

86

:

347

8

. 26.

Лэнсфилд

RC

.

Персистенция типоспецифических антител у человека после инфицирования стрептококками группы А

.

J Exp Med

1959

;

110

:

271

92

,27.

Sanderson-Smith

M

,

De Oliveira

DM

,

Guglielmini

J

, et al. Группа исследования белков М.

Систематическая и функциональная классификация Streptococcus pyogenes , служащая новым инструментом для молекулярного типирования и разработки вакцины

.

J Инфекция Dis

2014

;

210

:

1325

38

. 28.

Тартоф

SY

,

Рейс

JN

,

Андраде

AN

,

Рамос

RT

,

Рейс

MG

,

Riley

Факторы, связанные с диверсификацией типа группы A Streptococcus emm в крупных городах Бразилии: перекрестное исследование

.

BMC Infect Dis

2010

;

10

:

327

,29.

Дейл

JB

,

Penfound

TA

,

Chiang

EY

,

Walton

WJ

.

Новая вакцина на основе 30-валентного М-белка вызывает перекрестные опсонические антитела против невакцинных серотипов стрептококков группы А

.

Вакцина

2011

;

29

:

8175

8

.30.

Sekuloski

S

,

Batzloff

MR

,

Griffin

P

и др.

Оценка безопасности и иммуногенности вакцины-кандидата от Streptococcus группы A (MJ8VAX) в рандомизированном клиническом исследовании

.

PLoS One

2018

;

13

:

e0198658

.31.

Guilherme

L

,

Ferreira

FM

,

Köhler

KF

,

Postol

E

,

Kalil

J

.

Вакцина против Streptococcus pyogenes : потенциал для предотвращения ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца

.

Am J Cardiovasc Drugs

2013

;

13

:

1

4

.32.

Bensi

G

,

Mora

M

,

Tuscano

G

и др.

Многофункциональный высокопроизводительный подход для высокоселективной идентификации вакцин-кандидатов: группа A Streptococcus , случай

.

Mol Cell Proteomics

2012

;

11

:

M111.015693

.33.

Massell

BF

,

Honikman

LH

,

Amezcua

J

.

Ревматическая лихорадка после вакцинации против стрептококка. Протокол трех дел

.

JAMA

1969

;

207

:

1115

9

.35.

Schödel

F

,

Moreland

NJ

,

Wittes

JT

и др.

Стратегия клинической разработки вакцины против стрептококка группы А-кандидата

.

Вакцина

2017

;

35

:

2007

14

.36.

Watson

ME

,

Neely

MN

,

Caparon

MG

.

Животные модели заражения Streptococcus pyogenes

. В:

Ferretti

JJ

,

Stevens

DL

,

Fischetti

VA

, ред.

Streptococcus pyogenes : от базовой биологии до клинических проявлений

.

Оклахома-Сити

:

Центр медицинских наук Университета Оклахомы

,

2016

.37.

Hu

MC

,

Стены

MA

,

Stroop

SD

,

Reddish

MA

,

Beall

B

,

Dale J

Иммуногенность 26-валентной вакцины против стрептококка группы А

.

Инфекционный иммунитет

2002

;

70

:

2171

7

,38.

Hay

RJ

,

Johns

NE

,

Williams

HC

и др.

Глобальное бремя кожных заболеваний в 2010 г .: анализ распространенности и воздействия кожных заболеваний

.

J Invest Dermatol

2014

;

134446

:

1527

34

.39.

Парки

T

,

Smeesters

PR

,

Steer

AC

.

Стрептококковая инфекция кожи и ревматический порок сердца

.

Curr Opin Infect Dis

2012

;

25

:

145

53

.

© Автор (ы) 2019. Опубликовано Oxford University Press для Общества инфекционных болезней Америки.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа правильно процитирована.

Новый толчок к разработке первой в мире вакцины против смертельной бактерии Strep A, убивающей сотни тысяч — IVI

Бактерии Streptococcus pyogenes, вызывающие скарлатину и другие инфекции

30 мая 2019 г., СЕУЛ, Южная Корея — Международный институт вакцин (IVI) и Австралийский детский научно-исследовательский институт (MCRI) будут координировать глобальные усилия по освобождению мира от стрептококков группы А (Strep A), заразных бактерии, которые ежегодно убивают полмиллиона человек и развивают устойчивость к антибиотикам.

Британский фонд биомедицинских исследований Wellcome Trust предоставил IVI и MCRI 2,25 миллиона долларов для координации мировых усилий по разработке вакцины против Strep A и поиска производителей.

Генеральный директор IVI д-р Джером Ким сказал, что Strep A, бактериальный патоген, является одним из самых смертоносных инфекционных заболеваний ̶ среди туберкулеза (ТБ), ВИЧ и малярии, но в глобальном масштабе в исследования Strep A было инвестировано очень мало. .

«Strep A — одна из основных причин смерти от инфекционных заболеваний, уносящая 500 000 жизней в год; однако мало кто об этом знает », — сказал д-р Ким.

«Strep A обычно начинается с боли в горле, но если ее не лечить, она становится сверхактивной, что приводит к ревматической болезни сердца, которая повреждает сердечные клапаны и со временем вызывает сердечную недостаточность и смерть. Это затрагивает более 33 миллионов человек во всем мире, и подавляющее большинство смертей приходится на страны с низким и средним уровнем доходов. Вакцина станет наиболее эффективным и экономичным способом борьбы с инфекцией ».

Ребенок обследован на фарингит.

Всемирная организация здравоохранения сделала приоритетным вакцину против Strep A в 2014 году, а в 2018 году единогласно приняла резолюцию, призывающую к действиям против ревматической болезни сердца, включая вакцину против Strep A.

Руководитель отдела инфекций и иммунитета

MCRI, профессор Эндрю Стир, сказал, что в научном сообществе есть опасения по поводу эффективности антибиотиков для лечения Strep A в будущем, поскольку группы Strep A стали устойчивыми к антибиотикам азитромицину и кларитромицину.

«Уже инвазивные инфекции Strep A, такие как пресловутые« плотоядные бактерии »и« токсический шок », ежегодно убивают 150 000 человек во всем мире», — сказал профессор Стир.

«Но общественность, политики и даже ученые мало осведомлены о Strep A — и поэтому у крупных производителей вакцин не было особых стимулов поддерживать разработку вакцин».

«IVI и MCRI создали международный консорциум, чтобы объединить знания и ресурсы, чтобы приступить к давно назревшему процессу разработки одной из вакцин, в которой мир наиболее срочно нуждается и крайне недофинансируется.”

Работа по повышению осведомленности и созданию глобальной поддержки для разработки вакцины против Strep A поддерживается новым грантом Wellcome. «Мы создадим средства для международной пропаганды расширения исследований вакцин и разработки аргументов в пользу инвестиций в вакцины против Strep A на уровне бизнеса и политики», — сказал д-р Ким. «К концу проекта мы также надеемся определить крупного производителя вакцины».

Глава отдела вакцин Wellcome Trust, доктор Чарли Веллер, сказал, что вакцины чрезвычайно эффективны в предотвращении распространения инфекционных заболеваний во всем мире.

«Бактерия Strep A вызывает множество серьезных инфекций, включая скарлатину и ревматический порок сердца», — сказал доктор Веллер.

«Это одна из 10 основных причин смерти во всем мире, и растет беспокойство по поводу эффективности антибиотиков, которые у нас есть для лечения пациентов. С помощью вакцины против стрептококка A можно защитить огромное количество жизней, но этого невозможно добиться без международного сотрудничества и поддержки.

«Мы надеемся ускорить разработку инвестиционного обоснования для вакцины против Strep A и лучше понять влияние, которое она окажет на глобальное общественное здравоохранение.”

Международный институт вакцин

Международный институт вакцин — единственная в мире международная организация, занимающаяся исключительно разработкой и внедрением новых и улучшенных вакцин для защиты беднейших слоев населения мира, особенно детей в развивающихся странах. Основанная в 1997 году, IVI действует как независимая международная организация в соответствии с соглашением, подписанным 35 странами и Всемирной организацией здравоохранения. Институт проводит исследования в более чем 30 странах Азии, Африки и Латинской Америки по вакцинам против кишечных и диарейных инфекций, японского энцефалита, БВРС-КоВ и лихорадки денге, а также разрабатывает новые и улучшенные вакцины в своей штаб-квартире в Сеуле, Республика Корея. .Для получения дополнительной информации посетите www.ivi.int.

Детский научно-исследовательский институт Мердока

Детский научно-исследовательский институт Мердока, расположенный в Мельбурне, является крупнейшим научно-исследовательским институтом здоровья детей в Австралии и входит в тройку лучших в мире. Команда из более чем 1200 исследователей стремится делать открытия по профилактике и лечению детских заболеваний. MCRI уделяет большое внимание разработке новых вакцин. Исследователи MCRI обнаружили ротавирус, вызывающий вирусный патоген, в 1973 году и разработали новую вакцину против ротавируса для новорожденных.MCRI изучает здоровье сообществ, чтобы понять, какие факторы влияют на здоровье детей на уровне населения, и изучает инфекционные заболевания как на местном, так и на глобальном уровне.

О Wellcome Trust

Wellcome Trust существует для улучшения здоровья, помогая процветать великим идеям.
Wellcome поддерживает исследователей, решает серьезные проблемы со здоровьем, проводит кампании за лучшую науку и помогает всем участвовать в научных исследованиях и исследованиях в области здравоохранения.
Wellcome — политически и финансово независимый фонд.

КОНТАКТЫ ДЛЯ СМИ

Tae Kyung Byun, IVI
+82 2 881 1159 | [email protected]

Кристин Тондорф, Детский научно-исследовательский институт Мердока
+61 3 9936 6197 / +61 0413 307 092 | [email protected]

Strep A Vaccine Development — это больше не «мост слишком далеко»

Дебора Борфитц

8 июля 2021 г. | По крайней мере, в двух плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях, которые начнутся в следующем году, участники будут целенаправленно инфицированы штаммом стрептококка группы А (Strep A), вызывающим острый фарингит (стрептококковая ангина), в тесте с заражением человека вакцин-кандидатов, предназначенных для даровать защиту.Более раннее испытание на людях установило лучшую дозу Streptococcus pyogenes (бактериальный патоген Strep A) для нанесения на глотку, то есть достаточно мощную, чтобы вызвать заболевание, но без подавления их естественной защиты или иммунитета, полученного от вакцины, по данным педиатров. врач-инфекционист Джошуа Осовицки, который вместе с Эндрю Стиром руководил этим исследованием в Детском научно-исследовательском институте Мердока (MCRI) в Мельбурне, Австралия.

Это единственная модель контролируемой инфекции человека, вызываемая Strep A, в настоящее время доступна для клинической разработки, говорит Osowicki, Ph.D. студент исследовательской группы по тропическим болезням МЦНИИ. В первоначальном исследовании начальная доза, составляющая одну десятую той, которая использовалась в исследованиях инфекций человека в 1970-х годах, оказалась достаточно высокой, вызывая фарингит у 85% (17) здоровых взрослых добровольцев.

Исследования заражения человека — привлекательное, хотя иногда и неправильно понимаемое, средство ускорения разработки вакцины, — говорит он. Они могут предоставить информацию об эффективности за небольшую часть стоимости и количества участников в традиционных клинических испытаниях и могут помочь компаниям-спонсорам прийти к принятию решения «годен / не годен» на более раннем этапе процесса разработки.

Головокружительная скорость, с которой были разработаны вакцины против COVID-19, была скорее аномалией, говорит Осовицки, отмечая огромную и оправданную общественную гарантию всех усилий. Это контрастирует с огромным глобальным бременем болезней, вызванных патогенами, такими как Staphylococcus aureus и S. pyogenes , которые компании обычно находили «слишком далеким мостом» для разработки вакцины с точки зрения сложности, риска и затрат.

Привлечение участников к исследованиям проблем у людей может быть сложной задачей без подхода, специально направленного на решение проблем, связанных с преднамеренным заражением и безопасностью.Это может «зависеть от источника новобранцев», — говорит Осовицки, цитируя работу Oxford Vaccine Group (DOI: 10.12688 / wellcomeopenres.15469.1) и группы поддержки исследований COVID-19 на людях 1Day Sooner (DOI: 10.1101 / 2021.03.14.21253548). ).

Участники мотивированы целым рядом мотивов, в том числе оплатой, а также возможностью внести свой вклад в науку — основной движущей силой регистрации в UK COVID Challenge. Но как бы благородно ни было дело, не все могут согласиться с концепцией преднамеренного самозаражения, говорит Осовицки.Набор требует общения, посвященного рассмотрению первоначальных рефлексивных реакций на концепцию исследования, и начинают появляться творческие подходы к предоставлению информации участникам и достижению информированного согласия.

Долгое ожидание

Ученые намеренно заражали пациентов болезнями на протяжении более двух веков, говорит Осовицкий, хотя количество современных исследований контролируемых инфекций человека с более строгими этическими стандартами, связанными с их поведением, в последние десятилетия неуклонно растет.Всемирная организация здравоохранения выпустила нормативное руководство по испытаниям вакцины на людях для разработки вакцины в 2016 году, в основном на основе встреч, организованных Международным альянсом по биологической стандартизации.

Испытания с заражением на людях описывают как модели носительства патогенов, участники которых, как правило, полностью бессимптомны, так и модели болезней, в которых исследователи стремятся воссоздать симптоматический синдром, объясняет он. Для последнего цель состоит в том, чтобы создать «предсказуемое, воспроизводимое и несколько ограниченное клиническое [состояние].«По крайней мере 25 бактериальных, вирусных и паразитарных патогенов были разработаны специально для исследований инфекций человека во всем мире.

Среди 25 таких патогенов, как малярия, проблема возникает в результате укуса комара или внутривенной инъекции спорозоитов Plasmodium falciparum (или других видов малярии). По словам Осовицки, в наши дни модели малярии часто являются амбулаторными моделями, участники которых отправляются домой после прививки и регулярно возвращаются для измерения паразитемии с помощью ПЦР, с одобренными или исследуемыми препаратами против малярии, вводимыми при заранее определенном отсечении ПЦР или при появлении первых симптомов.Когда вакцины оцениваются, их вводят до заражения, при этом эффективность определяется относительной долей участников, соответствующих клиническим или микробиологическим конечным точкам вакцины, по сравнению с контрольной группой.

По сравнению с моделью заражения человека малярией, модель симптоматического фарингита Осовицкого для Strep A все еще является относительно незрелой, но это не совсем новая идея. Начиная с 1830-х годов и почти столетие спустя ученые использовали физиологические жидкости, такие как сопли и гной, с целью намеренно передать скарлатину, чтобы помочь понять болезнь и спектр синдромов, которые, как мы знаем сейчас, вызваны S.pyogenes.

Глэдис и Джордж Дик в 1924 году разработали антитоксин и вакцину от скарлатины (в 1940-х годах их заменил пенициллин) и сделали это в экспериментальных исследованиях инфекционных заболеваний человека, пилотируя ранний коррелят защиты от скарлатины с помощью внутрикожной инъекции S. .pyogenes внеклеточных токсинов, получивших название «тест Дика». Как объясняет Осовицки, тест либо вызвал бы небольшую область покраснения и уплотнения («Дик-положительный»), либо нет, и «если бы вы были восприимчивы к токсину, вы были бы восприимчивы к стрептококковой инфекции [скарлатина]».

К 1930-м годам органы здравоохранения США были уверены, что «тест Дика» для определения предрасположенности к скарлатине и активная иммунизация соответствующей вакциной могут остановить вспышки скарлатины, которые были огромной проблемой для государственных учреждений. в то время, говорит Осовицкий. Однако тест Дика и вакцины не были безупречными, и с появлением пенициллина призрак эпидемии Strep A уменьшился вместе с научным и общественным интересом к вакцинации против Strep A.

Но трудности и потери, связанные с заболеваниями, вызванными Strep A, особенно ревматической болезнью сердца и тяжелыми инвазивными инфекциями, такими как синдром токсического шока и некротический фасциит, не исчезли, подчеркивает он. Даже в странах с высоким уровнем дохода, таких как Австралия и Новая Зеландия, нелеченные или недостаточно леченные инфекции Strep A в общинах коренных народов в сочетании с социальными детерминантами здоровья вызывают показатели острой ревматической лихорадки и хронической ревматической болезни сердца, которые являются одними из самых высоких в мире. Мир.Он добавляет, что уровень ревматической лихорадки среди этих обездоленных групп находится на уровне, наблюдаемом в таких городах, как Мельбурн в 1960-х годах.

По всему спектру заболеваний, вызываемых Strep A, даже самые интенсивные и дорогостоящие усилия по борьбе с болезнями принесли лишь частичный успех, что делает разработку вакцины следующим лучшим решением, — говорит Осовицки. Даже в условиях хорошо обеспеченных ресурсами, таких как штат Нью-Йорк (где находится Регламент Рори), инфекция Strep A может вызвать опасный для жизни сепсис, не говоря уже о неудобствах и потерях времени вдали от школы и работы из-за менее серьезных инфекций, таких как стрептококковое горло и импетиго ( «Школьные болячки»).

Неконтролируемое глобальное бремя стрептококковой инфекции А не привело к ощущению срочности, которое ускорило введение вакцины COVID-19 в оружие в течение года. «Если бы мы могли произвести вакцину против Strep A за 100 месяцев, не говоря уже о 100 днях, это [все равно] было бы огромным ускорением производства вакцины, которую мир хотел бы различными способами на протяжении более 100 лет».

Предотвращение инфекции Strep A поможет в борьбе с растущей проблемой устойчивости к антибиотикам, отмечает Осовицки. Хотя возбудитель чувствителен к пенициллину, многим детям и взрослым, которые обращаются к врачу с жалобами на боль в горле, в конечном итоге прописывают антибиотик широкого спектра действия без предварительного тестирования на возбудителя.Если бы вакцина была доступна, «единственное, что [врач] знал бы, — это то, что это не Strep A, единственная распространенная причина боли в горле, которую следует рассматривать при лечении антибиотиками».

Такая вакцина в конечном итоге спасет больше жизней в неразвитых странах, а не в странах с высоким уровнем доходов, говорит он. Таким образом, раннее изучение эффективности перед тем, как приступить к крупным и дорогостоящим испытаниям фазы 2 и 3, станет финансовым императивом для спонсирования медико-биологических компаний.

CARB-X, государственно-частное партнерство, финансирующее проекты, помогающие бороться с устойчивостью к противомикробным препаратам, объявило в марте, что оно предоставляет финансирование GSK Biologicals и его дочернему институту, GSK Vaccines Institute for Global Health, для разработки вакцины против инфекции Strep A.Ранее CARB-X финансировал разработку вакцины против Strep A компанией Vaxcyte из Сан-Диего.

Как избежать мин-ловушек

Ученые не имеют четкого представления о том, кто может неожиданно проявить бурную реакцию даже на небольшую дозу известного бактериального инокулянта, поэтому при разработке штамма Strep A Osowicki было много предусмотрительно. и его коллеги из MCRI использовали в своем исследовании, а также лиц, которым было разрешено участвовать. В исследование были включены только здоровые взрослые, за которыми тщательно наблюдали в условиях стационара.

Хотя испытания с заражением на людях имеют много общего со стандартными испытаниями на ранней фазе, существует центральное и важное качественное различие, особенно в исследованиях по подбору начальной дозы для создания модели для дальнейшего использования, — говорит он. Вместо того, чтобы давать участникам исследуемый продукт в надежде, что у них нет никаких других симптомов, кроме, возможно, скуки, цель исследования с вызовом состоит в том, чтобы установить носительство патогена или вызвать у них заболевание.

Его исследование следовало строгим протоколам инфекционного контроля (теперь знакомым всем из-за COVID), и за участниками наблюдали в стационаре, как и во многих других ранних клинических испытаниях, отмечает он.Но в отличие от испытания нового препарата, в котором риски не определены, «у нас есть 200-летние доказательства, говорящие нам о том, что может произойти. Мы наблюдали и ждали появления классического синдрома ангины… и через 24 часа [после лечения] мы выписали их домой ».

Контрольный штамм Strep A у человека был «пройден через полосу препятствий» в лаборатории и сравнен с рядом других штаммов Strep A, включая тот, который использовался в исследованиях заражения человека Strep в 1970-х годах во Флориде, говорит он. По сравнению со штаммами, вызывающими наибольшее количество проблем во всем мире, он казался менее вирулентным — настолько, что исследователи изначально беспокоились, что он может не вызвать фарингит ни у одного из 20–80 добровольцев, которых они планировали бросить вызов возрастающим дозам.

Исследователи также должны были убедить себя в том, что этот штамм был чувствителен к ряду антибиотиков, несмотря на то, что Strep A обычно является самоограничивающимся заболеванием даже без лечения, — говорит Осовицки. «Мы не только хотели избавиться от симптомов, но и [также] искоренили напряжение в задней части горла, и в итоге это произошло со 100% участников».

В отличие от вирусов, у которых, как правило, есть несколько ключевых частей, которые прикрепляются к рецептору, чтобы помочь им проникнуть в клетки и начать репликацию, бактерии часто имеют сотни антигенов «под капотом», которые усердно работают, чтобы подорвать иммунные реакции, — делится Осовицки.Strep A имеет разнообразный арсенал этих факторов вирулентности, но те, которые вызывают самые тяжелые инфекции, были достаточно хорошо охарактеризованы, что позволяет исследователям человеческих проблем «избегать худших ловушек».

Следующие шаги

Команда MCRI планирует в ближайшее время начать тестирование вакцин-кандидатов против Strep A, разрабатываемых исследователями в Австралии и за рубежом, в рамках рандомизированных испытаний, в которых около 50 участников получат курс вакцины или плацебо, а затем вакцины против Strep Вызов.По словам Осовицки, первичный результат будет заключаться в том, предотвращает ли вакцина симптоматическое заболевание, а вторичные цели будут учитывать безопасность вакцины, иммуногенность, а также иммунологические, биохимические и микробиологические результаты, подтверждающие клинические результаты.

Будет проведено по крайней мере два испытания, а возможно, и многие другие, основанные на невыполненных исследованиях доклинических вакцин против стрептококка A, продолжает он. Продукт, имеющий коммерческую поддержку и находящийся на стадии испытаний, — это продукт, разработанный Джеймсом Дейлом, М.D., специалист по инфекционным заболеваниям в Центре медицинских наук Университета Теннесси, который использует кусочки различных белков Strep A для защиты людей от как можно большего количества штаммов. Его компания Vaxent владеет лицензией, которая когда-то принадлежала GSK.

Другие вакцины против стрептококка A с активными планами испытаний на людях были разработаны доктором философии Майклом Гудом и его коллегами из Австралийского университета Гриффита. В этих вакцинах используется единственный «консервативный» фрагмент белка М, распространенного среди штаммов Strep A, чтобы расширить его защиту от большинства штаммов, встречающихся во всем мире, — говорит Осовицки.

И Дейл, и Гуд были соавторами с Osowicki в исследовании заражения человека с поиском дозы, недавно опубликованном в The Lancet Microbe (DOI: 10.1016 / S2666-5247 (20) 30240-8).

Предстоящие испытания на людях будут следовать за фазой 1 испытаний нынешнего поколения вакцин-кандидатов против Strep A. Испытания с заражением на людях будут расширять данные о безопасности для каждой соответствующей вакцины на предпочтительном уровне дозы, полученной на этапе 1, а затем оценивать защиту каждой вакцины от симптоматического фарингита, вызванного Strep A, иногда описываемого как испытания фазы 1b / 2a.«Традиционная терминология клинических испытаний не всегда точно соответствует исследованиям контролируемых человеческих инфекций», — говорит Осовицки.

Эта модель вряд ли будет популярна для клинических испытаний, поскольку пенициллин и другие антибиотики надежны при лечении ангины. Тем не менее, одно из первых испытаний в этой модели пытается установить уровень пенициллина, который защищает от стрептококковой инфекции горла, чтобы получить информацию о разработке улучшенных пенициллинов длительного действия для вторичной профилактики ревматической болезни сердца, говорит Осовицки.

Модель также может быть полезна при тестировании новых диагностических средств, что является обычным использованием исследований проблем в целом, добавляет он. Кроме того, эти испытания с заражением Strep A вносят вклад в подробные исследования патогенеза Strep A и иммунного ответа у людей, единственного вида, который организм заражает естественным образом.

Бактерии Strep A убивают полмиллиона в год. Почему у нас нет вакцины?

Охота за вакциной против стрептококка A началась почти столетие назад, в то время, когда бактерии без всякой дискриминации наносили ущерб всему миру.В конце 1930-х годов свидетельства ревматической болезни сердца были обнаружены в 8% вскрытий в пресвитерианской больнице Нью-Йорка.

Столкнувшись с серьезной проблемой общественного здравоохранения, ученые США начали исследования вакцины против стрептококка А. Но к 1940-м годам, несмотря на некоторые тревожные вспышки ревматической лихорадки среди солдат США, улучшение санитарных условий и жилищных условий означало, что ревматическая болезнь сердца начала снижаться.

Широкое распространение пенициллина еще больше снизило их количество.К концу 20 века, несмотря на то, что ревматическая болезнь сердца продолжала процветать в странах с низким и средним уровнем доходов, заболеваемость ревматической лихорадкой в ​​США упала примерно до 5 случаев на 100 000 детей.

Но некоторые американские исследователи никогда не теряли интереса к разработке вакцины, говорит Джеймс Дейл, руководитель отдела инфекционных заболеваний в Центре медицинских наук Университета Теннесси в Мемфисе, чьи собственные поиски вакцины против стрептококка А начались в 1980-х годах.

В то время разработка вакцины переживала серьезный спад.В 1968 году вакцина-кандидат предположительно вызвала острую ревматическую лихорадку по крайней мере у двух детей, участвовавших в испытании для ее проверки. Было неясно, действительно ли вакцина виновата, но наблюдатели были напуганы, и в 1979 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) запретило тестирование вакцины против стрептококка A на людях — запрет, который длился почти 30 лет и повсеместно замедлил рост.

«Есть много вопросов по поводу этого испытания», — говорит Эндрю Стир, педиатрический врач-инфекционист Королевской детской больницы в Мельбурне, Австралия.Но, по его словам, последствия были очевидны: «Эффекты ограничения FDA ощущаются широко».

К тому времени, когда FDA сняло запрет в 2006 году, общественность в основном забыла о ревматическом заболевании сердца, хотя, по словам Дейла, Национальные институты здравоохранения США неизменно поддерживали его работу.

Чего не хватает, так это инвестиций в фармацевтику. Фармацевтические компании не желают идти на финансовые риски, когда они не могут быть уверены, что рынок вакцины против стрептококковой инфекции появится в богатых странах, где люди знают, что они могут обратиться к антибиотикам.

«Если бы у нас все еще были случаи острой ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца, которые были такими же свирепыми, как в сороковые и пятидесятые годы, то требовалось бы больше вакцины», — говорит Дейл. «Но поскольку этого не происходит, никто сейчас не волнуется об острой ревматической лихорадке в Соединенных Штатах — или, если на то пошло, в других странах с высоким уровнем дохода».

Но есть сценарий, который может вызвать это вложение: одна вакцина, которая будет работать во всем мире, борясь со многими болезнями, вызываемыми стрептококком A, и на всех социально-экономических уровнях.Если бы она могла одновременно предотвратить свирепые кожные инфекции на Фиджи, ангины у американских школьников и каскад ревматической болезни сердца в странах с низким уровнем дохода, ее можно было бы включить в список рекомендуемых детских вакцин, что дало бы фармацевтическим компаниям повод раздавать вакцины. деньги нужны.

«Фармацевтическая промышленность хочет только одну вакцину — единственный антиген серебряной пули, который охватил бы весь стрептококк A», — говорит Дейл. По его мнению, это загадка, к разгадке которой приближаются ученые.После десятилетий успехов и неудач поиск вакцин набирает обороты.

Отчасти это связано с тем, что ревматический порок сердца привлекает новое внимание. Были возобновлены усилия по изучению бремени болезни, в то время как Всемирная организация здравоохранения, Всемирная федерация сердца и Африканский союз взяли на себя новые обязательства по борьбе с ней, как и правительство Австралии, где коренное население страдает непропорционально.

В то же время технический прогресс помог небольшой, преданной и сплоченной группе исследователей добиться нового прогресса в борьбе со сложным противником.Команда Дейла идет впереди.

Одна из самых больших проблем при разработке универсальной вакцины против стрептококка A — это разнообразие бактерий. Существует более 200 известных типов стрептококка A, отличающихся уникальными M-белками — структурами, которые сидят на стенке бактериальной клетки, как пушок на теннисном мяче. Наша иммунная система должна реагировать на различные М-белки или М-типы, производя разные антитела.

M-типа объясняют, почему у детей может быть стрептококковая ангина снова и снова: они могут столкнуться с новыми типами, с которыми раньше не боролись.Однако к зрелому возрасту инфекции, вызываемые стрептококком A, становятся менее распространенными, что позволяет предположить, что с возрастом развивается определенный иммунитет и вакцина может быть осуществима.

В странах с низким доходом циркулирует большее количество разновидностей. Типы также различаются от региона к региону и даже от одного района к другому: исследование 2010 года, проведенное в бразильском городе Сальвадор, обнаружило другое распределение в трущобах, чем в богатых районах.

Примерно в то же время исследовательская группа начала собирать M-типы со всего мира, чтобы выяснить, какие типы циркулируют, где и какие являются наиболее ответственными за инфекции, говорит Дейл.Открытия группы изменили подход его команды к решению проблемы.

Теперь выяснилось, что 117 M-типов вызывают около 90% инфекций стрептококка A, говорит Дейл, и что они делятся примерно на девять кластеров. Иммунитет к одному типу предлагает иммунитет другим в том же кластере. Исторически попытки разработать вакцину были сосредоточены на том, чтобы заставить организм вырабатывать антитела к одному М-типу за раз. Но осознание того, что стрептококк А может быть сгруппирован, открыло захватывающие возможности.

«Мы начали совершенно новый подход к разработке вакцины, рассматривая структуру, основанную на сходствах, а не различиях. Мы можем выбрать M-белки, которые, скорее всего, обеспечат самую широкую защиту », — говорит Дейл. «У нас, наконец, может быть вакцина для всего мира».

Используя современные методы секвенирования и вычисления, Дейл и его коллеги разработали вакцину-кандидат, включающую гены 30 штаммов. На их долю приходится 98 процентов всех случаев ангины в Канаде и США, а также 90 процентов случаев инвазивной ангины А в США и 78 процентов инвазивных случаев в Европе.Инвазивные условия могут поразить любого в любое время, независимо от социально-экономического положения.

У кроликов вакцина под названием StreptAnova вызвала предполагаемый иммунный ответ. А в лабораторной посуде он оказался эффективным в уничтожении более 80% протестированных штаммов, включая те, для которых он не был разработан. Анализ показывает, что эффективность StreptAnova может достигать 84% в столице Мали, Бамако, и 90% в Кейптауне, Южная Африка, что подтверждает идею о возможности создания универсальной вакцины.

Группа

Дейла недавно завершила ранние испытания безопасности StreptAnova в Канаде. Теперь он надеется перейти к тестированию вакцины на целевой группе населения: подростках, а затем и детях младшего возраста.

Стратегия группы M-типа сосредоточения — не единственный подход. В другом месте исследователи пытаются обойти противоречивое разнообразие стрептококка А, воздействуя на области бактерий, которые более устойчивы от штамма к штамму. Однако ни один из них не так далеко продвинулся в разработке, как команда Дейла.

История фактического исчезновения ревматической болезни сердца в США и других странах показывает, что эксперты знают, как ее устранить, — говорит Марк Энгель, эпидемиолог из Кейптаунского университета. И все же спустя десятилетия она сохраняется в бедных странах. Эта неспособность остановить болезнь, которую можно предотвратить, усиливает потребность в новом подходе. «Вот почему нам нужна вакцина», — говорит Энгель. «Многие из нас считают, что нам просто нужно продолжать».

Самым большим препятствием, по мнению исследователей и участников кампании, является нехватка денег — проблема, вызванная как сложностью стрептококка A, так и его неравенством.Его воздействие на здоровье не укладывается в одну категорию болезней, на которые может претендовать одно медицинское сообщество. Strep A поражает детей, но не способствует смертности детей в возрасте до пяти лет — целевой категории, которая имеет тенденцию увеличивать финансирование исследований, — а также влияет на взрослых и беременных матерей. Это инфекционное заболевание, но также хроническое и сложное, которое развивается в течение длительного периода времени.

Strep A-инфекции наносят самый большой урон уязвимым группам населения: молодежи, женщинам и тем, кто живет в бедности.«Это три группы людей, которые не имеют большого права голоса на мировой арене здравоохранения», — говорит Эндрю Стир. «Это было снято с повестки дня».

Тем не менее, эта повестка дня, наконец, подверглась капитальному ремонту. ВОЗ выпускает дорожную карту для разработки и доставки безопасной, доступной и эффективной во всем мире вакцины против стрептококка А. По словам Стира, исследователи также создают консорциум, чтобы определить, что должно произойти, чтобы подтолкнуть к агрессивной разработке вакцины. Наличие плана после многих лет пренебрежения означает, что теперь есть проблеск надежды на избавление от ревматической болезни сердца.

«Здорово, что у нас есть кандидаты на вакцины, но их не так много. К сожалению, как конвейер, он довольно тонкий, — говорит Стир. «Что у нас действительно есть сейчас, так это реальный импульс на глобальном уровне здравоохранения. Это большой шаг вперед ».

Вакцина против стрептококка группы А | RHD Action

Пробирки NVGH для исследований вакцин

Novartis AG / Flickr

Вакцина против ГАЗ дает надежду на окончательную борьбу с ОРЛ, РЖС и другими заболеваниями, вызываемыми теми же бактериями.Попытки разработать вакцину против ГАЗ предпринимались с начала 1920-х годов, и некоторые из них уже прошли первые испытания на людях. Прогресс в направлении создания безопасной, эффективной, доступной и практичной вакцины против ГАЗ ускорился в последние годы.

Консультативный комитет Всемирной организации здравоохранения по разработке продуктов для вакцин (PD-VAC) изучает возможности разработки вакцин против ГАЗ. Кроме того, в 2013 году началась инициатива Коалиции по продвижению новых вакцин против стрептококка группы А (CANVAS), финансируемая правительствами Австралии и Новой Зеландии.Ряд вакцин-кандидатов проходит ранние испытания на людях.

Определение приоритетов, разработка и реализация программ вакцинации — сложная международная задача. Точно так же фундаментальная научная разработка вакцин является высокоспециализированной, дорогой и технически сложной. Эти препятствия могут затруднить взаимодействие местных программ по борьбе с болезнями с установлением глобальных приоритетов в отношении вакцин. В действительности страны, сообщества и программы контроля являются основными заинтересованными сторонами в разработке вакцины.Участие на местном уровне имеет решающее значение для производства вакцины, которая необходима, принята и принята.

Важность вовлечения на раннем этапе на страновом уровне демонстрируется быстрым внедрением некоторых вакцин (ротавирусных и пневмококковых) после лицензирования продукта. Другие, в том числе HiB и гепатит B, столкнулись с длительными задержками до широкого применения. В свете этого опыта ВОЗ разработала Руководство по внедрению вакцин, чтобы помочь странам принимать решения о новых вакцинах. Эта модель была расширена и адаптирована для изучения предварительной работы по принятию решений о вакцине против малярии.Подобная структура необходима для подготовительного использования вакцины против ГАЗ. Промежуточные ключевые темы, адаптированные из малярии, изложены ниже:

Сигнал о спросе на вакцину

Выявление и информирование о потребностях в вакцинах в условиях ограниченных ресурсов имеет решающее значение для обеспечения интереса, финансирования и поддержки со стороны крупных заинтересованных сторон. Правительства эндемичных стран, врачи и программы борьбы с РЖС лучше всех понимают, зачем нужна вакцина. Обобщение этого опыта и пропаганда разработки вакцины — важный вклад в повестку дня разработки вакцины.

Данные о бремени болезней

Данные о бремени болезней важны для демонстрации необходимости и информирования решений о потенциальных выгодах, экономической эффективности и воздействии. Данные о бремени болезней, измеренные на местном уровне, имеют большее влияние на лиц, принимающих решения, чем международные оценки.

Существующие данные вмешательства

Разработка дорогой вакцины имеет смысл только в том случае, если нет более простых или более простых способов достижения той же цели.Понимание того, сколько ваша страна и программа тратит на существующие вмешательства и насколько хорошо они работают, является важной информацией для принятия решений об инвестициях в вакцины.

Проблемы разработки эффективных стрептококковых вакцин для профилактики r

Отдел медицинской микробиологии, Центр исследования инфекций им. Гельмгольца, Брауншвейг, Германия

Резюме: Острая ревматическая лихорадка является продолжением Streptococcus pyogenes gal и потенциально actia subsp. equisimilis инфекций. Острая ревматическая лихорадка вызывается деструктивным аутоиммунитетом и воспалением внеклеточного матрикса и может привести к ревматической болезни сердца, которая является наиболее частым кардиологическим заболеванием, приобретаемым в молодости. Несмотря на наличие эффективных методов лечения, острая ревматическая лихорадка и ревматическая болезнь сердца остаются серьезной угрозой для здоровья людей, которая затрагивает миллионы людей и приводит к большим экономическим потерям. Это мотивировало поиск вакцины, которая предотвращает стрептококковые инфекции, вызывающие их развитие.В прошлом были выявлены и исследованы различные потенциальные вакцины-кандидаты. Сегодня применяются новые подходы к поиску альтернативных кандидатов. Тем не менее, на пути к одобренной вакцине S. pyogenes для использования у людей стоит ряд препятствий. Здесь обсуждается субъективный выбор перспективных вакцин-кандидатов в отношении профилактики острой ревматической лихорадки / ревматической болезни сердца и безопасности в отношении иммунологических побочных эффектов.

Ключевые слова: аутоиммунное заболевание, побочные эффекты, М-белковая вакцина, молекулярная мимикрия, спиральная спираль, связывание коллагена, PARF

Бремя стрептококковых инфекций и их последствий

Streptococcus pyogenes (группа A Streptococcus ) — грамположительный внеклеточный бактериальный патоген, вызывающий широкий спектр заболеваний у людей.Спектр заболеваний варьируется от неосложненного фарингита и кожных инфекций (импетиго, рожа) до скарлатины и смертельных инвазивных заболеваний, таких как некротический фасциит и синдром токсического шока, вызванного стрептококками. Более того, S. pyogenes вызывает негнойные иммунные последствия, острую ревматическую лихорадку (ОРЛ) и острый постстрептококковый гломерулонефрит. 1

В течение последних десятилетий уровень смертности от инфекций S. pyogenes среди населения мира снизился, особенно там, где улучшились социально-экономические условия и доступ к медицинской помощи.Тем не менее, несмотря на использование антибиотиков, S. pyogenes остается ведущей причиной высокой заболеваемости и смертности в глобальном масштабе. По оценкам Карапетиса и др., S. pyogenes вызывает более 700 миллионов случаев гнойных инфекций горла и кожи, 150 000 летальных инвазивных инфекций и 1,8 миллиона новых случаев иммунных осложнений в год. 2 Одни только стрептококковые иммунные последствия ежегодно уносят еще 350 000 человеческих жизней. 2 По оценкам, около 18 миллионов человек страдают от последствий АРФ. 2

ОПН — это аутоиммунное заболевание, которое проявляется в различных проявлениях. Наиболее опасным последствием ОПН является ревматическая болезнь сердца (РБС), которая является наиболее частой причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у школьников и молодых людей в развивающихся странах. 2,3 При RHD деструктивные аутоиммунные реакции нацелены на сердечный клапан. 4 Возникающее в результате повреждение приводит к недостаточному кровообращению, что серьезно влияет на качество жизни и физическую форму пациента.Очень часто ПРБ прогрессирует, несмотря на интенсивную противовоспалительную и противозастойную терапию. На более поздних стадиях замена клапана становится единственным жизнеспособным вариантом лечения. 4

Наибольшая распространенность RHD у детей в возрасте от 5 до 14 лет наблюдается в развивающихся и новых индустриальных странах, составляя 5,7 случая на 1000 человек в странах Африки к югу от Сахары и 2,2 случая на 1000 человек на юге страны. Центральная Азия. 2 Даже в промышленно развитых странах распространенность достигает 0.3 случая на 1000 населения. 2 Существенное воздействие S. pyogenes на здоровье человека и связанные с этим высокие экономические потери мотивировали длительный, обширный и непрерывный поиск вакцины; поиск, который спустя более полувека еще не привел к появлению на рынке лицензированного продукта, который предотвращает заражение S. pyogenes или их последствия у людей.

ARF и RHD

Патология ARF и RHD

ARF вызывается аутоиммунными ответами, которые возникают во время нелеченой или неадекватно пролеченной инфекции S.pyogenes и, возможно, Streptococcus dysgalactiae subsp . equisimilis (SDSE). 5–7 Связь с генетическими маркерами, такими как фенотип антигена главного комплекса гистосовместимости, указывает на генетическую предрасположенность к ОПН у некоторых людей. 8–18 Проявления ОПН включают артрит, эритему, кардит и неврологические дисфункции (хорея Сиденхема). 19,20 Неврологические проявления могут вызывать или усугублять аутоиммунные психоневрологические расстройства у детей, связанные со стрептококковой инфекцией (PANDAS), заболеванием, которое еще не установлено как уникальное клиническое явление (рис. 1). 21–23 Как недавно резюмировали Tandon et al., Гистопатология ARF показывает, что компоненты внеклеточного матрикса (ECM) являются общей мишенью аутоиммунных ответов при различных проявлениях ARF. Большинство пораженных тканей полностью заживают после острого эпизода ОПН, и видимых повреждений не остается. Однако примерно у одного из трех пациентов с ОПН развивается RHD, при которой аутоиммунные реакции необратимо повреждают клапаны сердца. Чаще всего митральный клапан, реже аортальный клапан и реже легочный или трикуспидальный клапан поражается RHD, а клапанные дегенерации характеризуются рубцеванием и неоваскуляризацией. 4

Рис. 1. Триггеры и патогенез ОПН и ПР.
Примечание: a Вероятно, не является основной мишенью в патогенезе ARF, поскольку это внутриклеточный белок.
Сокращения: ОРБ — острая ревматическая лихорадка; GlcNAc, N-ацетилглюкозамин; PANDAS, детские аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией; PARF, пептид, связанный с ревматической лихорадкой; РБС, ревматический порок сердца.

ОПН часто проявляется ревматическим кардитом.Ревматический кардит часто проявляется панкардитом, поражающим все три слоя сердечной стенки: эндокард, миокард и перикард. Патогистологически ревматический кардит характеризуется интерстициальным отложением иммуноглобулинов и факторов комплемента, а также клеточными инфильтратами в сердечной ткани. 4,24 Клеточные инфильтраты содержат макрофаги и Т-лимфоциты, особенно увеличенное количество зрелых циркулирующих Т-хелперных клеток (кластер дифференцировки 4 + Т-клеток). 25–27 На продолжающееся воспаление в пораженном сердце указывают повышенные уровни цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-2, интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α, а также большее количество соответствующих рецепторов цитокинов. 25 Т-клеточный аутоиммунитет начинается с реактивности против доминантных Т-клеточных эпитопов аутоантигенов. Впоследствии вырожденная презентация антигена молекулами главного комплекса гистосовместимости и вырожденное распознавание Т-клеточным рецептором приводят к реактивности против растущего числа других аутоэпитопов, эффект, который известен как распространение эпитопа и вызывает диверсификацию аутоиммунного ответа. 28–31

Как и в случае других проявлений ОПН, гистопатология ревматического кардита указывает на то, что ВКМ является мишенью причинных аутоиммунных реакций. В отличие от ревматического кардита, миокард сохраняется в последующем RHD, а дегенеративные процессы ограничиваются сердечными клапанами. В то время как большинство других пораженных тканей полностью заживают после острого эпизода ревматической лихорадки, способность сердечных клапанов разрешать деструктивные процессы ОПН ограничена.Это может быть причиной RHD и его специфичности в отношении сердечного клапана (Рисунок 1). 4

Стрептококковые факторы, участвующие в патогенезе ARF / RHD

Различные стрептококковые факторы участвуют в молекулярном патогенезе ARF. Это разнообразие включает суперантигены, углевод группы А, капсулу гиалуроновой кислоты и белок М. 7 Суперантигены вызывают усиленное воспаление при острых инвазивных инфекциях, которое способствует развитию синдрома токсического стрептококкового шока. 32–36 Их митогенная активность в отношении Т-лимфоцитов может генерировать или формировать аутоиммунитет при ОПН путем увеличения определенных поликлональных популяций лимфоцитов, если это сопровождается нарушением иммунной толерантности к аутоантигенам. 32,37 Однако, поскольку экспериментальные данные отсутствуют, остается спорным вопрос о том, являются ли суперантигены специфической причиной аутоиммунитета, который наблюдается при внеклеточном мате у пациентов с ОПН / РБС. Исследования экспериментального энцефаломиелита и коллаген-индуцированного артрита показывают, что суперантигены могут обострять или реактивировать аутоиммунные реакции, но нет никаких указаний на то, что они вызывают аутоиммунитет. 38,39 Отложение факторов иммуноглобулина и комплемента в пораженном сердце указывает на участие гуморальных иммунных ответов в патогенезе ОПН. 24 Аутоантитела к коллагену, сердечному миозину, гликопротеинам сердечных клапанов и антигенам мембраны сарколеммы циркулируют у пациентов с ОПН или РБС. 5,25,40–44 Некоторые из этих аутоантител перекрестно реагируют со стрептококковыми продуктами, такими как углевод группы А, компоненты мембраны бактериальной клетки или расположенный на поверхности М-белок. 45,46 Антитела против углеводов группы А циркулируют у пациентов с ревматическим пороком клапанов. 47 Эти антитела могут способствовать аутоиммунитету и поражению сердца, поскольку как углевод группы А, так и гликопротеины сердечного клапана содержат N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) и, таким образом, имеют сходные или идентичные эпитопы. 42 Моносахаридная субъединица GlcNAc является компонентом многих N-гликозилированных белков и гликозаминогликанов, таких как гиалуроновая кислота. Таким образом, GlcNAc повсеместно присутствует в ECM хозяина, в чашечке клетки и на поверхности клетки.Таким образом, аутоиммунные ответы против GlcNAc могут способствовать различным проявлениям ARF в различных тканях хозяина.

Примечательно, что моноклональные антитела против GlcNAc, полученные от пациентов с ОПН, перекрестно реагировали с белками М типа 5 (М5) и М6. 48 Белок М (фиг. 2) представляет собой белок клеточной поверхности, главный фактор вирулентности и иммунологическую детерминанту S. pyogenes и SDSE. 49–51 Гипервариабельность в N-концевой последовательности М белка лежит в основе серологического деления Лэнсфилда S.pyogenes в типах M. Нуклеотидное секвенирование гипервариабельной части гена emm , кодирующего белок M, заменило серологическое M-типирование и в настоящее время используется для идентификации различных серотипов S. pyogenes или SDSE и их разделения на типы emm . 52,53

Рис. 2 Схематическое изображение димерного белка M coiled-coil M на поверхности стрептококка. Указана N-концевая локализация мотива PARF и его консенсусной последовательности.Сохранение последовательности между разными M-типами увеличивается в C-концевом направлении. Можно выделить гипервариабельную, вариабельную и консервативную области, и белки М содержат области A-, B-, C- и D-повторов, как указано.
Сокращение: PARF, пептид, ассоциированный с ревматической лихорадкой.

М-белки димеризуются с образованием нитевидных молекул с протяженными α-спиральными участками спиральной спирали. 54,55 Они разделяют эту структурную особенность с несколькими белками-хозяевами, такими как α-кератин, миозин сердца человека, тропомиозин и ламинин.Такое структурное сходство является основой иммунологической перекрестной реактивности с эпитопами в молекулах стрептококков и хозяев, которая, известная как причина аутоиммунитета, называется молекулярной мимикрией. 56,57 Эта мимикрия рассматривается как запускающий этап в патогенезе ОПН, 58,59 , что подтверждается выводом о том, что более высокие концентрации перекрестно-реактивных антител циркулируют в крови пациентов с ОПН / РБС по сравнению со здоровыми людьми. . 60 Аутоантитела против спиральной спирали от пациентов с ОПН отличаются по реактивности от противокардиальных антител у пациентов после кардиотомии или сердечной недостаточности.Это подтверждает представление о том, что аутоиммунные реакции по спирали запускаются молекулярной мимикрией и являются причиной кардита, а не просто следствием самого повреждения сердца. 20,61 Моноклональные антитела, полученные от пациентов с ARF / RHD, были полиреактивными и связывались с белком М, вышеупомянутыми белками спиральной спирали человека, а также с GlcNAc. 20,48 Антитела с аналогичной реактивностью также могут быть индуцированы у мышей путем инъекции S. pyogenes . 62,63 Такие полиреактивные антитела могут играть решающую роль при ревматическом кардите, о чем свидетельствует их цитотоксичность и тканевая локализация. 20 Углеводы группы А и белок М являются потенциальными триггерами полиреактивного иммунного ответа. Однако кролики, иммунизированные углеводами группы А, конъюгированными со столбнячным анатоксином, не смогли получить такие ответы. 64 Хотя нельзя исключить вклад углеводов группы А, есть доказательства индукции полиреактивных ответов М-белком.

Миозиновые перекрестно-реактивные антитела распознают эпитопы в M5, M6 и M19, что указывает на молекулярную мимикрию. 65–69 Гипотеза молекулярной мимикрии была дополнительно подтверждена выделением клонов перекрестно-реактивных Т-клеток из поражений миокарда и клапанов у пациентов с RHD 70 , которые реагировали как с M5, так и с сердечным миозином. Однако гистопатологические наблюдения при ревматическом кардите не подтверждают, что сердечный миозин является основной мишенью для аутоиммунных ответов при ОПН / RHD. 4 Миозин и тропомиозин представляют собой спиральные белки мышцы и поэтому защищены сарколеммой миоцита.Таким образом, они недоступны для внеклеточной иммунной системы, пока мышечная клетка не повреждена. Это представление соответствует тому факту, что ревматический кардит при ОПН представляет собой интерстициальный кардит с клеточными инфильтратами и фибриноидной дегенерацией. 4

Гистологические признаки миокардита наблюдаются редко, а маркеры повреждения миокарда, такие как тропонины и креатинкиназа, не имеют значительного повышения у пациентов с ОПН. 4,71,72 Следовательно, вместо миозина, GlcNAc-содержащие макромолекулы и спиральные белки в ЕСМ, базальных мембранах или на поверхности клетки могут быть первичными мишенями для полиреактивных аутоиммунных ответов при ARF.Одним из ярких примеров является ламинин, который образует тройную спиральную спираль и распознается моноклональными антителами пациентов с ревматическим кардитом. 73 В совокупности имеются доказательства ограничения аутоиммунитета внеклеточными структурами при ОПН и RHD 4 , а также убедительные признаки молекулярной мимикрии и, как следствие, полиреактивного иммунитета как одной из возможных причин деструктивного аутоиммунитета (рис. 1). 58,59

Роль связывания коллагена и пептида, связанного с ревматической лихорадкой (PARF) при ARF и RHD

На данный момент молекулярная мимикрия показана только для ограниченного числа типов белков M, включая M5, M6 и M19 . 65–69 Изоляты S. pyogenes M18, однако, вызвали два значительных пика заболеваемости ОПН в Юте, США. 74,75 Эти изоляты продуцировали и были плотно инкапсулированы гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота продуцируется не только стрептококками, этот полисахарид также продуцируется клетками млекопитающих и является важным компонентом внеклеточного матрикса человека. Из-за этой двойственности возникает соблазн предположить о роли капсулы гиалуроновой кислоты S. pyogenes в индукции аутоиммунитета.Как полисахарид с повторяющимися эпитопами, гиалуроновая кислота может сшивать рецепторы В-клеток. Это может активировать определенные B-клетки, как показано для других полисахаридов. 76 В связи с нарушением иммунной толерантности клональная экспансия и созревание специфических В-лимфоцитов может привести к аутоиммунитету гиалуроновой кислоты и заболеванию. Однако аутоиммунные реакции, специфичные для гиалуроновой кислоты, не были продемонстрированы у пациентов с ОПН или РБС. Согласно альтернативной концепции капсула гиалуроновой кислоты связывает и агрегирует коллаген на поверхности стрептококков, вызывая выработку аутоантител к коллагену. 44 Гиалуроновая кислота также производится в больших количествах Streptococcus equi subsp. zooepidemicus , 77,78 , который не обладает ревматогенным потенциалом, но вызывает острый постстрептококковый гломерулонефрит. 79,80 Выделено из тканей животных или из S. equi subsp. zooepidemicus , гиалуроновая кислота широко используется в качестве косметического наполнителя без иммунных осложнений. Таким образом, одной гиалуроновой кислоты, по-видимому, недостаточно, чтобы вызвать аутоиммунное заболевание.Если гиалуроновая кислота способна вызывать аутоиммунные заболевания, ей, по-видимому, потребуется неизвестный до сих пор кофактор.

Некоторые М-белки вызывают аутоиммунитет против коллагена IV, связываясь с этим белком ЕСМ. 43,44,81 Коллагены типов I – IV связываются различными типами белков М, включая S. pyogenes M3 и белки M31 и M SDSE. Эти взаимодействия зависят от октапептидного мотива (A / T / E) XYLXX (L / F) N, который, если он присутствует, расположен в специфичной для N-концевого типа части белка M (рис. 2) 43,81, 82 и способствует колонизации внеклеточного матрикса стрептококками. 44,83 M3 и другие связывающие коллаген М-белки, несущие мотив (A / T / E) XYLXX (L / F) N, запускают выработку антител против коллагена IV при введении мышам. 43,44,81 Коллаген IV — важный компонент базальных мембран, которые лежат под эндотелием и поддерживают его. Это включает эндотелий, выстилающий сердечные клапаны. Следовательно, коллаген IV рассматривается как потенциальная мишень для аутоиммунных реакций, которые приводят или усугубляют повреждение клапанов при RHD. 4,43,44,81 Повышенные титры аутоантител против коллагена IV были обнаружены у пациентов с ОПН и RHD по сравнению со здоровыми людьми, 43,44 , что указывает на участие антиколлагеновых ответов в патогенезе ARF / RHD.Поэтому октапептидный мотив, связывающий коллаген, был назван PARF. 43 Исследование сыворотки крови человека показывает, что аутоиммунитет к коллагену индуцируется уже после фарингита, до начала ОПН. Это говорит о том, что аутоиммунный ответ коллагена является причиной иммунного заболевания, а не следствием повреждения тканей при ОПН и RHD. 7,44

Коллагеновые аутоантитела, которые продуцируются мышами в ответ на инъекцию PARF-положительных коллагенсвязывающих белков М, не вступают в перекрестную реакцию с белком М.Это указывает на то, что аутоиммунные реакции против коллагена, кроме аутоиммунных реакций против белков спиральной спирали, не вызваны молекулярной мимикрией. Вместо этого, связывающие коллаген М-белки, по-видимому, изменяют представление коллагена как аутоантигена до сих пор неизвестным образом, что приводит к нарушению иммунной толерантности. 43,44 Точный молекулярный механизм, с помощью которого PARF вызывает антиколлагеновые ответы, еще не выяснен, но может быть основан на конформационных изменениях в молекуле коллагена при связывании с М-белком.Синдром Гудпасчера, аутоиммунное заболевание, вызываемое коллагеном IV, которое поражает легкие и почки, является доказанным примером «конформеропатии», 84 , и аналогичные эффекты могут играть роль в ОПН.

Белки

M нуждаются в PARF, чтобы наделить стрептококки высокой способностью связывания различных коллагенов, включая коллаген IV. 82 Ретроспективно, типы стрептококков emm , которые несут коллаген-связывающие М-белки с мотивом PARF, имели высокую эпидемиологическую значимость. На основании всемирного метаанализа, 85 тип 3 был наиболее распространенным типом emm (M3), который связывает коллаген через PARF, что составляет 7% от S.pyogenes . 82 Несмотря на отсутствие мотива PARF, M1 связывает коллагены I и VI с высоким сродством и коллаген IV с низким сродством. 86 Целые бактериальные клетки, однако, обладают низкой способностью связывания коллагенов I и IV по сравнению с PARF-положительными стрептококками (Nitsche-Schmitz, неопубликованные данные, 2013). M1 связывает коллаген VI в неколлагеновой области, что предполагает принципиальные механистические различия по сравнению с взаимодействием между коллагеном и PARF. До сих пор не изучалось, способны ли M1 и другие PARF-негативные связывающие коллаген M белки запускать аутоиммунный ответ коллагена и, если да, связаны ли эти иммунные ответы с ARF / RHD (Рисунок 1).Следовательно, эпидемиологическая значимость коллагенсвязывающих белков М и коллагенового аутоиммунитета в патогенезе ОПН и РБС еще не полностью изучена и может быть даже выше, чем оценивается в настоящее время. 82

Несмотря на растущее понимание патогенеза ОПН (рис. 1), необходимы дальнейшие исследования для получения точных и всесторонних знаний о факторах, запускающих болезнь, поскольку это может проложить путь к безопасным вакцинам.

Роль SDSE в АРФ

Как и во многих других регионах мира, S.pyogenes — преобладающий стрептококк, выделенный от фарингита, в том числе тонзиллита, в США. Это может быть причиной того, что ранние эпидемиологические исследования в США связали ОРЛ с инфекциями горла, вызываемыми только S. pyogenes . 5,87 Примечательно, что в некоторых регионах с высокой распространенностью ОРЛ и РБС инфекции горла, вызванные β-гемолитическими стрептококками, имеют другую эпидемиологию, чем во многих других частях мира. Например, более 60% глоточных изолятов, взятых у коренных австралийцев на Северной территории Австралии, принадлежали к подвидам SDSE, что превышает уровень изоляции S.pyogenes . 88

SDSE является наиболее частой причиной стрептококковых инфекций группы C и G у людей. 52,89 Спектр SDSE-инфекций включает фарингит и кожные инфекции, и есть предположительные признаки того, что инфекция SDSE также может вызывать ARF. 6,7 Этот подвид вызвал 75% случаев стрептококкового фарингита, имевших место в 1978 г. в Лагосе, Нигерия, который является еще одним регионом с высокой распространенностью ОРЛ / РБС. 90 И в Лагосе, и на Северной территории, S.pyogenes был преобладающим видом при кожных инфекциях. Такие эпидемиологические наблюдения в регионах с высокой распространенностью оспаривают предыдущую картину этиологии ОПН, которая ограничивалась фарингитом S. pyogenes . Они предполагают, что кожные инфекции S. pyogenes , инфекции горла с SDSE или и то и другое также являются причиной ОРЛ. 6,7,43,91 За исключением инфекций горла, 5,44 экспериментальные или эпидемиологические доказательства того, что стрептококковые кожные инфекции вызывают аутоиммунитет или ОРЛ, отсутствуют.

SDSE, по-видимому, имеет недооцененный ревматогенный потенциал. Подавляющее большинство штаммов SDSE, которые колонизируют или инфицируют людей, несут М-белки, такие как S. pyogenes . 52,92 Мыши увеличили титры антимиозина в ответ на инъекцию изолятов SDSE из горла человека, скорее всего, из-за молекулярной мимикрии белка М. Это может быть одной из причин высокой распространенности ОРЛ в сообществе коренных австралийцев, в котором преобладали эти изоляты. 6 Мета-анализ данных типирования emm из трех общин коренных австралийцев показал, что в целом показатель равен 5.9% изолятов SDSE с коллаген-связывающим мотивом PARF, что может быть еще одной причиной высокой распространенности ARF у этих людей. 82,93 Уровни SDSE или изолятов S. pyogenes с PARF-положительными коллагенсвязывающими белками М превышали 10% в различных географических регионах и в разные периоды времени. 82

Несмотря на экспериментальные доказательства триггеров ARF-ассоциированного аутоиммунитета при SDSE и показания к высокой эпидемиологической значимости инфекций горла SDSE в регионах с высокой заболеваемостью, роль этого подвида стрептококков в ARF требует дальнейшего изучения.Между тем не следует игнорировать SDSE как потенциальную причину аутоиммунного заболевания, которое может вызвать серьезные сердечные осложнения.

Множество типов S. pyogenes emm , их географическое распространение и последствия для разработки вакцины

Из-за гипервариабельности 5′-последовательность гена emm является ценным маркером генотипа для S. pyogenes . Более 200 различных типов emm известны и зарегистрированы в базе данных Центров по контролю и профилактике заболеваний (Атланта, Джорджия, США; ftp: // ftp.cdc.gov/pub/infectious_ болезни / биотех / цемм /). Исследования по типированию Emm со всего мира описывают множество генетически разнообразных бактерий S. pyogenes и их географическое распространение. 85 Кроме того, полногеномное секвенирование пролило свет на заметные генетические различия, которые встречаются даже между бактериями S. pyogenes одного и того же типа emm . 94–96 Патогеномика S. pyogenes предполагает ассоциации между генотипами или клонами и клиническими проявлениями инфекций. 94,95,97,98 Однако многие из сообщенных корреляций между генетическими маркерами и клинической картиной остаются неоднозначными, 99 , например, концепция ревматогенных М-типов. Основываясь на распространенности M1, M3, M5, M6, M18, M19 и M24 в эндемических вспышках ОРЛ в США, было высказано предположение, что ревматогенный потенциал S. pyogenes ограничен этими и некоторыми другими M типы. 100 Во всем мире данные типирования emm не поддерживают эту концепцию, поскольку ранее идентифицированные ревматогенные M или соответствующие типы emm редки в некоторых из сегодняшних регионов с высокой распространенностью ARF / RHD, где распределение типов emm больше разнообразны и не явно преобладают определенные типы emm . 99,101 Следовательно, не существует общей эпидемиологической основы, на основании которой ревматогенные типы emm могут быть выбраны в качестве мишеней для потенциальной вакцины против ARF. Тем не менее, присутствие ревматогенных факторов может быть ограничено определенными штаммами стрептококков, и разработка конкретной вакцины против ревматогенных инфекций может стать возможной при всестороннем знании этих факторов и их распределения в стрептококках.

Более привлекательной альтернативой является разработка общих вакцин, охватывающих все S.pyogenes и снижают как бремя последствий стрептококка, так и частоту острых тяжелых инфекций. Мета-исследование глобальных данных типирования emm для S. pyogenes , которое включало 102 набора данных о 38081 изоляте, идентифицировало emm1 (18,3%) как наиболее распространенный тип emm в мире, за которым следует emm12 (11,1%), emm28 (8,5%), emm3 (6,9%) и emm4 (6,9%). Однако распределение типов emm значительно различается по регионам и по проявлению инфекции. 85 Анализ данных типирования emm из 16 стран выявил бимодальное распределение обратного индекса Симпсона (SRI), который является мерой генотипического разнообразия и равномерности распределения генотипов. 99 Согласно Smeesters et al, страны можно разделить на три группы на основе разнообразия типов emm и общих типов emm . В первую группу вошли Япония, Корея, Мексика и страны Северной Америки и Западной Европы, где разнообразие типов emm было низким (SRI 8–13), а спектр из emm типов схож, только несколько преобладающих типов.Китай и страны Восточной Европы сформировали вторую группу стран с низким типовым разнообразием emm (SRI 10–12) и отличающимися от первой группы преобладающими типами emm . В третью группу вошли Бразилия, Эфиопия, Израиль, Индия, Непал, Австралия и Фиджи, что в настоящее время включает регионы с высокой распространенностью ОРЛ / РЖС. Разнообразие типов Emm было высоким (SRI 27–50), и преобладающих типов emm в странах этой группы не наблюдалось. Более того, циркулирующие типов emm различались между странами третьей группы и типов emm , обнаруженных в первых двух группах.Взятые вместе, типирование emm предполагает, что эффективная вакцина S. pyogenes должна защищать от обширного и регионально-специфичного разнообразия генотипов. Разработка такой вакцины может быть особенно сложной в странах третьей группы Smeesters et al., Которая включает регионы с высокой распространенностью ОРЛ / РБС и демонстрирует самое высокое генотипическое разнообразие целевого патогена. 99

Вероятно, обусловленное естественным иммунитетом к повторному заражению S. pyogenes того же типа emm и появлением клонов с повышенной приспособленностью, региональное распределение типов emm очень динамично. 102,103 Это еще один вопрос, который необходимо учитывать при разработке вакцины. Замена типа emm1 на emm6 наблюдалась в течение короткого периода времени в полузакрытом сообществе в США. С одной стороны, это наблюдение подчеркивает типичную специфичность защитных ответов на естественную инфекцию, указывая на то, что реактивность против консервативных антигенов стрептококковой поверхности играет второстепенную роль в естественном иммунитете против S. pyogenes. С другой стороны, замена вакцин типов emm другими недавно развивающимися типами emm или путем расширения клонов невакцинных типов emm , которые уже присутствуют в географическом регионе или привезены путешествующими людьми, может привести к кратковременная защита типоспецифическими вакцинами. 99,103

Типирование Emm дало и продолжает предоставлять ценную информацию для разработки вакцин.

Требования и препятствия в разработке вакцины против ARF

Препятствия на пути разработки вакцины S. pyogenes в целом включают огромные антигенные вариации в S. pyogenes . Эта вариация ограничивает количество консервативных защитных антигенов. Следовательно, трудно охватить все разнообразие обращающихся S.pyogenes с вакциной. Однако два подхода могут помочь решить эту проблему. Один из них — комбинация различных антигенов в составе вакцины, поливалентная вакцина. Другой подход — это разработка регионально-специфической вакцины, предназначенной для нацеливания на циркулирующие серотипы S. pyogenes в определенном географическом регионе. Однако из-за пространственно-временной динамики популяций стрептококков можно было бы предсказать, что защитный эффект региональных вакцин будет кратковременным (см. Множество S.pyogenes emm , их географическое распространение и последствия для разработки вакцины). Это создало бы потребность в регулярном эпиднадзоре и частой доработке вакцин, что может быть трудно поддержать финансово.

Вакцина, предотвращающая ОПН, должна вызывать бактерицидные иммунные ответы, которые уничтожают стрептококк на ранней стадии инфицирования или колонизации, т. Е. Путем индукции иммунитета слизистых оболочек. Раннее устранение ревматогенных бактерий может помешать адаптивной иммунной системе вызвать аутоиммунные реакции и минимизировать передачу патогена.Однако другие вакцины, которые действуют против острой инфекции, блокируя секретируемые факторы вирулентности стрептококков, но не вызывают бактерицидных иммунных ответов, могут не защищать от ОПН. При отсутствии ранее существовавшего бактерицидного иммунитета длительное воздействие инфекционного стрептококка на адаптивную иммунную систему может спровоцировать ревматогенные аутоиммунные реакции.

Некоторые антигены, обеспечивающие удовлетворительный защитный иммунитет, являются известными или предполагаемыми ревматогенными факторами.Это еще одно препятствие на пути разработки стрептококковых вакцин. Некоторые из вакцин используют иммунные ответы против M-белка (см. Вакцины на основе M-белка), которые защищают людей от повторного заражения стрептококками того же или перекрестно реагирующего M-типа. 104–106 Примечательно, что после испытания вакцинации неочищенным препаратом М3 у трех из 21 человека, получившего вакцину, развились симптомы ОРЛ или ОРЛ. 107 Хотя нельзя исключить, что другие стрептококковые факторы в препарате вакцины вызывали эти побочные эффекты, наиболее вероятно, что триггерный фактор был связан с коллаген-связывающим мотивом PARF в M3 43,82 .M5, M6 и M19 не содержат мотив PARF, но имеют ревматогенные структуры, которые проявляют молекулярную мимикрию. При разработке безопасной вакцины против ARF будут использоваться антигены, которые вызывают желаемый защитный ответ, и будут исключены структуры, индуцирующие аутоиммунитет, которые в случае белка М находятся на той же молекуле.

Разработке вакцин S. pyogenes также препятствует отсутствие подходящих моделей на животных с достаточной точностью прогнозирования эффективности вакцины для людей.Дефицит существующих моделей на животных объясняется специфичностью S. pyogenes для человека-хозяина и вытекающими отсюда недостатками в имитации колонизации и патогенеза, наблюдаемых у людей. 108,109 Эти недостатки животных моделей также влияют на оценку риска аутоиммунных осложнений, вызванных стрептококковыми вакцинами, что является важной проблемой. Потребуются подходящие животные модели, которые полностью отражают основные факторы хозяина и патогенез ОПН.Однако, учитывая потенциальную сложность этого иммунного расстройства, такие модели пока кажутся недосягаемыми. Таким образом, имеющиеся данные испытаний на людях, а также данные о естественных стрептококковых инфекциях и их последствиях на людях имеют первостепенное значение для исследований вакцины S. pyogenes .

Разработка вакцины

В течение последних десятилетий исследуются различные потенциальные вакцинные антигены, такие как производные M-белка, C5a-пептидаза, углевод группы A, стрептококковые фибронектин-связывающие белки SfbI и FbaA, а также многие другие стрептококковые продукты.Текущее состояние разработки вакцины S. pyogenes в целом недавно было описано другими. 108,109 Здесь обсуждается субъективный отбор перспективных вакцин-кандидатов в отношении предотвращения ОРЛ / RHD и безопасности в отношении иммунологических побочных эффектов (Таблица 1).

Таблица 1 Вакцины-кандидаты от острой ревматической лихорадки, обсуждаемые в этом обзоре
Примечание. Доклинические исследования относятся к исследованиям на животных и / или естественных инфекциях человека.
Сокращение: Ig, иммуноглобулин.

Не-М белковые вакцины

Углеводы группы А

Как указано его псевдонимом «группа А Streptococcus », S. pyogenes несет углеводные антигены серологической группы А. Лэнсфилда 110 Иммунизация с помощью Углеводы группы A обещают 100% охват типа emm , поскольку он является компонентом всех известных штаммов S. pyogenes . Титры человеческих антител против углеводов группы А увеличиваются с возрастом, и антитела способствуют фагоцитозу S.pyogenes различных генотипов. 111 Более того, повышенные титры антител против углеводов группы А коррелируют с отсутствием колонизации S. pyogenes у здоровых детей. 64 Антитела против углеводов группы A, полученные у кроликов, обеспечивали пассивную защиту в модели заражения мышей, и когда мышей иммунизировали углеводом группы A, конъюгированным с столбнячным токсоидом, с использованием квасцов в качестве адъюванта, животные были защищены от смерти при заражении S .pyogenes двух разных типов M. Оральная колонизация иммунизированных мышей интраназально введенным изолятом М3 также уменьшалась. 64 На основании этих данных углевод группы А представляется подходящим кандидатом для вакцины. Однако, как описано выше, стрептококковый углевод группы А может быть ревматогенным фактором стрептококков, поскольку иммунные ответы против этого антигена могут перекрестно реагировать с тканями человека. 42,47,48 Для исследования способности углеводов группы А вызывать аутоиммунитет кроликов иммунизировали конъюгированной вакциной столбнячного анатоксина и адъювантом Фрейнда.Ни иммуногистологические эксперименты на тканях человека, ни иммуноферментные анализы с подходящими белками млекопитающих не выявили перекрестной реактивности с человеческими антигенами в антисыворотках иммунизированных кроликов. 64 Несмотря на эти обнадеживающие результаты, необходимы дополнительные исследования для оценки безопасности этой вакцины.

C5a-пептидаза

Стрептококковая C5a-пептидаза A (SCPA) представляет собой заякоренный сортазой поверхностный белок весом 130 кДа S. pyogenes . Он расщепляет анафилатоксин C5a каскада комплемента, тем самым действуя как антифагоцитарный фактор. 112,113 Более того, SCPA опосредует интернализацию S. pyogenes эпителиальными клетками. 114 Мутант S. pyogenes с дефицитом SCPA выявлялся быстрее на мышиных моделях субдермальной и носоглоточной инфекции, чем изогенный штамм дикого типа, экспрессирующий SCPA, что указывает на то, что SCPA важен для вирулентности стрептококков. 115 Гомологичные ферменты C5ase также продуцируются стрептококками групп B, C и G. 116 Например, аминокислотная последовательность SCPB на 95% -98% идентична SCPA.Таким образом, вакцина SCPA может обеспечивать перекрестную защиту от инфекций, вызываемых другими патогенными β-гемолитическими стрептококками. 117 После интраназального применения неадъювантного неактивного варианта SCPA у мышей в слюне вырабатывались сильные сывороточные иммуноглобулины А и иммуноглобулины М и SCPA-специфический иммуноглобулин А. 118 Иммунизированные животные уничтожили S. pyogenes быстрее, чем контрольная группа, и наблюдалась перекрестная защита между четырьмя различными серотипами М.Инъекционный адъювантный состав SCPA вызывал высокие титры SCPA-специфического сывороточного иммуноглобулина G у иммунизированных мышей, которые также выводили интраназально инокулированные M1 или M49 S. pyogenes более эффективно, чем контрольные мыши. 119 Вакцина против SCPA может охватывать подавляющее большинство штаммов S. pyogenes , поскольку SCPA переносится большинством — если не всеми — изолятами. 120 Интересно, что SCPA еще не участвовал в индукции аутоиммунитета.

Стрептококковый защитный антиген (Spa)

Как видно из названия, Spa способен вызывать защитные иммунные ответы и продукцию бактерицидных антител у мышей.Расположенный на поверхности стрептококка, он служит фактором вирулентности, который действует против фагоцитоза. Spa- или Spa-подобные белки были обнаружены на поверхности 25 из 70 протестированных серотипов S. pyogenes , что свидетельствует о значительном охвате потенциальной вакцины Spa. 121 Эксперименты по опсонизации in vitro предполагают, что иммунные ответы против Spa из M18 могут также защищать против S. pyogenes из M3 и M28. 122 N-концевой фрагмент Spa является компонентом вакцины на основе М-белка StreptAvax (ID Biomedical Corporation, Лаваль, Квинсленд, Канада), клиническое испытание которой завершено в фазе I (см. Белковая вакцина М). 123 До 95% идентичности с М-подобным белком S. equi subsp. zooepidemicus , предсказание длинной центральной области спиральной спирали в Spa с помощью Paircoils2 (данные не показаны) и С-концевой сортазозависимой заякоренной области клеточной стенки указывают на то, что Spa является М-подобным белком.

Суперантигенные вакцины

Неактивные варианты суперантигенных пирогенных экзотоксинов A и C вызывали нейтрализующие реакции антител против этих токсинов. Иммунизация этими токсоидами защищала кроликов, которым вводили соответствующий изолированный суперантиген на моделях синдрома токсического шока, вызванного стрептококками. 124,125 Во время стрептококковой инфекции иммунные ответы против суперантигенных пирогенных экзотоксинов A и C могут защищать от токсических эффектов секретируемых суперантигенов, но не могут быть бактерицидными. Поскольку роль суперантигенов в патогенезе ARF / RHD остается неясной, их ценность в качестве антигенов для вакцины против этих последствий является сомнительной.

Вакцины на основе белка M

Белок M является многообещающим кандидатом в вакцины, поскольку он присутствует в большом количестве на всех S.pyogenes , которые инфицируют людей и вызывают защитный иммунный ответ после естественного заражения или вакцинации. 106,123,126,127 Однако разработчикам вакцин на основе М-белка приходится сталкиваться с двумя основными трудностями. Одним из них является огромное разнообразие серологически различных M-типов, возникающих в результате гипервариабельности N-концевой последовательности M-белка. Другой фактор — это роль белков М как факторов, запускающих патогенез ARF. 7,59

Несмотря на эти препятствия, разработка вакцин на основе М-белка достигла впечатляющих успехов.Вакцины на основе М-белка — одни из немногих, которые были протестированы на людях и прошли клинические испытания. 108,109,123 В ранних исследованиях иммунизация людей очищенными полноразмерными M1, M3 или M12 индуцировала типоспецифические титры и уменьшала колонизацию вакцинированных S. pyogenes. 128–130 Очищенные М-белки лучше переносились взрослыми добровольцами, чем цельноклеточные вакцины, применявшиеся ранее. Однако испытание частично очищенного M3 вызвало серьезные опасения по поводу безопасности полноразмерных M-белковых вакцин для детей.Хотя реинфекция вакцинированных детей S. pyogenes была заметно снижена, это было связано с десятикратным увеличением заболеваемости ОПН по сравнению с контрольной группой. 107 Учитывая способность белков М запускать аутоиммунитет 7,59 , наиболее вероятным объяснением иммунологических осложнений после иммунизации полноразмерным М3 являются ревматогенные свойства этой молекулы. Примечательно, что ни один из вакцинированных не был повторно инфицирован M типом 3. Возможно, повторное инфицирование оказывает костимулы, необходимые для M3-зависимой ARF.После наблюдения побочных эффектов испытания с полноразмерными M-белками прекратились, но исчерпывающие знания о ревматогенных мотивах и продуманный дизайн антигена могут позволить исключить последовательность мотивов M-белка, которые вызывают аутоиммунное заболевание, и вызвать использование эпитопов, вызывающих защитные реакции.

Мультивалентная типоспецифическая белковая вакцина M

Очевидным подходом к минимизации риска индукции аутоиммунного заболевания с помощью M-белковой вакцины является отделение желаемых антигенных частей молекулы, вызывающих защитные реакции, от тех, которые вызывают аутоиммунитет.Большинство мотивов, которые участвуют в молекулярной мимикрии, расположены между участками А- и С-повторов М-белка. 131 Таким образом, современные подходы к вакцинам на основе М-белка сосредоточены на более N-концевых и С-концевых частях этой молекулы. 106,108 Однако мотивы PARF расположены в N-концевой гипервариабельной области коллаген-связывающих белков М (рис. 2). 82 Естественный иммунитет против инфекций S. pyogenes увеличивается с возрастом и защищает от повторного заражения стрептококками того же или перекрестно реагирующего типа emm , таким образом, является типоспецифичным. 103,126,127 N-концевая часть белка М способствует типоспецифическому иммунитету, поскольку защитные иммунные ответы направлены против этой гипервариабельной части поверхностного белка бактерий. 132 Прототип шестивалентной вакцины, которая объединила короткие N-концевые последовательности шести различных типов emm в тандемном расположении, и дополнительно разработанная 26-валентная вакцина под названием StreptAvax прошла доклинические и фазы I и II клинических испытаний. 108 Вакцины хорошо переносились взрослыми добровольцами с частыми, но легкими и самоограничивающимися побочными реакциями.После вакцинации не было диагностировано ни ОПН, ни острого постстрептококкового гломерулонефрита. 123 Иммунизация StreptAvax увеличивала титры сывороточных антител человека против всех типов emm , которые были включены в вакцину. Более того, сыворотки были бактерицидными против всех этих типов emm . StreptAvax был разработан, чтобы охватить преобладающие типы emm при инвазивных инфекциях и педиатрическом фарингите, как было выявлено в исследовании в США. Были также включены типы, которые были обнаружены связанными с ОПН.Кроме того, StreptAvax содержит N-концевую последовательность Spa в качестве 27-го антигена (см. Стрептококковый защитный антиген). Клинические испытания фазы I доказали эффективность StreptAvax против целевых типов emm . 123 С целью увеличения охвата множеством различных типов emm была разработана 30-валентная вакцина, которая подверглась доклиническим испытаниям. Иммунизированные кролики вырабатывают повышенные титры бактерицидных антител против 30 типов emm , на которые нацелена вакцина.Кроме того, наблюдалась бактерицидная перекрестная реактивность с 24 из 40 невакцинных типов emm , что указывает на то, что фактический охват поливалентными белковыми вакцинами типа emm (фактический охват) намного выше, чем уровень вакцины . emm в соответствующей популяции S. pyogenes (предполагаемый охват типа emm ). 104 Тем не менее, в свете низких показателей охвата типом emm в регионах с высокой распространенностью ОРЛ / RHD, 101,104 30-валентная типоспецифическая вакцина в ее текущей версии может не подходить для борьбы с этими заболеваниями в их географические «горячие точки».Известно, что распределение типов Emm в значительной степени различается между географическими регионами и во времени (см. Множество типов S. pyogenes emm , их географическое распространение и последствия для разработки вакцины). 82,85,99,101–103 Таким образом, типоспецифические вакцины с белком М должны быть адаптированы индивидуально для разных географических регионов и регулярно дорабатываться, чтобы следить за быстрыми изменениями в распределении типов emm .

Риск введения неизвестных ревматогенных факторов в вакцину будет сопровождаться постоянными изменениями в антигенном составе вакцин с типоспецифическим белком М.Например, предсказано, что некоторые типы белков М образуют N-концевые спиральные спирали (рис. 3). К сожалению, в настоящее время известно слишком мало, чтобы исключить риск молекулярной мимикрии такими специфическими для N-концевого типа фрагментами. Уже существующим фактором риска является мотив PARF в emm3 -специфической части StreptAvax и 30-валентной вакцины. Как часть интактного димерного белка M, этот мотив связывает коллаген и запускает аутоиммунитет против этого белка-хозяина (см. Роль связывания коллагена и пептида, связанного с ревматической лихорадкой [PARF] при ARF и RHD).Однако недавние открытия показывают, что наличие одного мотива PARF может быть недостаточным для связывания коллагена и может зависеть от целостности мотива в структуре М-белка. 82 На сегодняшний день не опубликовано, связывается ли emm3 -содержащий антиген StreptAvax с коллагеном или StreptAvax был протестирован на индукцию аутоиммунитета коллагена в установленном анализе.

Рис. 3. Прогнозирование спиральной спирали для N-концевых последовательностей M белков.Прогнозирование структуры спиральной спирали с помощью Paircoil2 (http://groups.csail.mit.edu/cb/paircoil2/paircoil2.html) для N-концевых последовательностей выбранных M белков дается как P -баллов по сравнению с положением аминокислот . Сайт расщепления сигнальной пептидазы был предсказан с помощью SignalP (http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/) для определения последовательности первых 90 аминокислот зрелого М-белка. Типы M указаны над кривыми. Серые области выделяют первые 20 аминокислот в M-белке.Черная линия указывает пороговое значение для предсказания спиральной катушки. P — баллы <0,025 указывают на предсказанную структуру спиральной катушки. (A) М-белки, которые широко распространены во всем мире и были обнаружены как связанные с острой ревматической лихорадкой. (B) Примеры белков М без областей спиральной спирали (M57) или с расширенными (M24, M87, M88) областями спиральной спирали в N-концевой типоспецифичной последовательности.

Клинические испытания фазы I не выявили ревматогенного потенциала StreptAvax у 30 взрослых добровольцев 123 , несмотря на присутствие PARF в одном из антигенов вакцины.Однако оценка риска остается сложной. Вакцина против ARF должна быть безопасной для детей, которые могут иначе реагировать на взрослых. ОПН редко встречается в раннем детстве и наиболее часто встречается в позднем детстве до подросткового возраста. Эпизоды ОПН у взрослых возникают редко. Примечательно, что иммунные осложнения, которые были отмечены у трех из 21 ребенка после вакцинации полноразмерным M3, который является частым PARF-положительным M-типом, возникли только после повторного инфицирования a стрептококками. 107 Таким образом, повторное инфицирование стрептококками после вакцинации может иметь решающее значение для возникновения аутоиммунных побочных эффектов.Частота повторного инфицирования стрептококком у взрослых добровольцев в рамках фазы I клинического исследования StreptAvax авторам не известна, но известно, что стрептококковая ангина чаще встречается у детей, чем у взрослых. Ожидается, что в клинических испытаниях фазы II со StreptAvax будет больше данных, но они еще не доступны.

Поскольку M3 является одним из наиболее часто встречающихся типов M в мире 85 и триггером ARF, 44 131 он должен быть нацелен на вакцины S. pyogenes .Однако остается риск вызвать аутоиммунное заболевание по мотиву PARF в emm3 -специфической части вакцинных антигенов. Разработка поливалентных вакцин с типом специфичного белка М выиграет от растущих знаний о PARF и других стрептококковых факторах, вызывающих ARF. Эти знания помогут снизить риск побочных эффектов, а значит, и затраты на разработку типоспецифичных белковых вакцин М. Это особенно важно, так как будет необходима постоянная адаптация этих вакцин к региональному и динамическому распределению типа emm .

CCR вакцины

Использование консервативных областей белка M в стрептококковой вакцине обещает более высокую перекрестную защиту, таким образом, более высокий охват типа emm , чем вакцины, специфичные для определенного типа. Это привело к тому, что консервативная CCR оказалась в центре внимания при разработке вакцины S. pyogenes . Хотя антитела против этой области не являются опсоническими, иммунизация 133,134 пептидами CCR-защищенных мышей, зараженных S. pyogenes другого М-типа. 133,135,136

Идентификация иммунодоминантных Т- и В-клеточных эпитопов в CCR M5 дала 55-аминокислотный вакцинный антиген, названный StreptInCor. 137 138 В доклинических экспериментах иммунизация StreptInCor вызвала иммунные ответы у мышей, которые перекрестно защищали от летальной инфекции S. pyogenes M1. 139,140 В этих доклинических экспериментах не наблюдалось никаких признаков молекулярной мимикрии или аутоиммунитета, что указывает на то, что StreptInCor может быть безопасным вакцинным антигеном.

Кроме того, пептид из 20 аминокислот в CCR, названный p145, был идентифицирован как потенциальный вакцинный антиген. 141 У значительной части людей, живущих в районах с высокой распространенностью ОПН и РБС, в сыворотке крови были повышенные титры антител против р145. 142 Впоследствии в p145 был идентифицирован минимальный B-клеточный эпитоп, который не содержал никаких Т-клеточных эпитопов. 143 Основываясь на теории о том, что ревматический вальвулит преимущественно опосредован Т-клетками, 144–146 считается, что использование такого антигена в вакцине минимизирует риск индукции аутоиммунитета. 143 Минимальный Т-клеточный эпитоп является частью пептида J14, производного p145. J14 несет гетерологичные фланкирующие области для сохранения α-спиральной структуры внутреннего эпитопа М-белка J14 i . Вакцинация конъюгатами J14 защищала мышей от внутрибрюшинного и интраназального заражения и приводила к продукции бактерицидных антител. 106 141 143 147–149

Для увеличения охвата серотипом были идентифицированы общие варианты J14 i , которые представляют 77 различных типов emm .Антиген SV1, который состоял из семи модулей J14 i пяти вариантов J14 i , вызывал продукцию бактерицидных антител у мышей, которые убивали гетерологичные серотипы S. pyogenes in vitro. 106 Что касается поливалентных типоспецифических вакцин, имеющиеся данные еще не исключают аутоиммунные побочные эффекты, несмотря на многообещающие доклинические испытания. Сильной стороной вакцины на основе CCR является использование меньшего количества аналогичных антигенных модулей для покрытия разновидности S.pyogenes серотипов. Это снижает риск включения ревматогенных факторов в первоначальный дизайн и потенциально требует перепроектирования поливалентной вакцины на основе CCR.

Современные подходы к поиску альтернативных вакцин-кандидатов

Учитывая трудности, описанные в разделе «Разработка вакцин», разработка вакцины S. pyogenes может выиграть от идентификации новых вакцин-кандидатов. Последние десятилетия стали свидетелями ряда технологических достижений, которые можно использовать в поисках новых эффективных антигенов.Биоинформатика раскрывает полный перечень потенциальных вакцин-кандидатов путем анализа полных геномных последовательностей S. pyogenes . Доступно несколько инструментов биоинформатики для прогнозирования эпитопов В-клеток, сигнальных пептидов для внеклеточной секреции, трансмембранных областей и зависящих от сортировки мотивов закрепления клеточной стенки белков S. pyogenes . Это используется для идентификации потенциальных поверхностных антигенов, подходящих для использования в вакцине. 150–152 Лей и др. Сравнили S.pyogenes геномов шести различных типов emm , тем самым идентифицируя высококонсервативные предполагаемые липопротеины в качестве кандидатов на вакцины. Эти белки были иммуногенными при инфекциях человека и животных. 153 Данные транскриптома или протеома используются для ограничения разнообразия потенциальных поверхностных молекул теми, которые фактически синтезируются или присутствуют в соответствующих условиях. Использование данных генома, транскриптома и протеома для идентификации вакцинных антигенов известно как «обратная вакцинология» 154 и привело к открытию новых антигенов-кандидатов для S.pyogenes вакцины. 150–152,155 Обратная вакцинология сокращает время и затраты на идентификацию вакцин-кандидатов и может быть успешной там, где традиционные подходы потерпели неудачу.

Заключение

В особенности в менее развитых регионах мира, РЖС остается основным кардиологическим заболеванием среди молодого и среднего возраста, несмотря на доступность эффективных антибиотиков для лечения инфекций, вызывающих инфекцию, и ОРЛ. Таким образом, эффективная вакцина против возбудителя инфекции — ценная альтернатива этой постоянной угрозе здоровью человека, которая уменьшилась за последние несколько десятилетий, но все еще далека от устранения.Несколько вакцин-кандидатов были идентифицированы в прошлом, и современные подходы обратной вакцинологии определили больше. Несмотря на ранние и серьезные неудачи в разработке вакцин на основе М-белка, они остались одними из самых многообещающих кандидатов. На пути к созданию безопасной и эффективной вакцины S. pyogenes стоят два основных препятствия. Одним из них является огромное серологическое разнообразие S. pyogenes , которое трудно охватить даже поливалентными вакцинами. Другой — сложность прогнозирования иммунологических побочных эффектов вакцин на основе М-белка.Это требует более полных знаний о стрептококковых триггерах аутоиммунитета и животных моделях с достаточной прогностической силой. И то, и другое пока не удовлетворительно. И последнее, но не менее важное: накапливаются доказательства того, что SDSE является ревматогенным и, возможно, на него также может воздействовать вакцина против ARF. Взятые вместе, растущие знания о разнообразии ревматогенных стрептококков и стрептококковых триггерах аутоиммунитета могут помочь в разработке безопасных и эффективных вакцин против ОРЛ.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Эндрю Оксли за вычитку и лингвистические исправления. AS благодарит Фонд Александра фон Гумбольдта, Германия, за финансовую поддержку.

Раскрытие информации

Центр исследования инфекций им. Гельмгольца имеет патент WO 2007/140953 A1 (пептид, связанный с ревматической лихорадкой [PARF] и его использование в качестве диагностического маркера). Других конфликтов интересов у авторов в данной работе нет.


Ссылки

1.

Chhatwal GS, Graham RM. Стрептококковые заболевания. В: Энциклопедия общественного здравоохранения, 2008 г., . Сан-Диего: Academic Press; 2008: 231–241.

2.

Карапетис Дж. Р., Стир А. С., Малхолланд Е. К., Вебер М. Глобальное бремя стрептококковых заболеваний группы А. Ланцет Infect Dis . 2005. 5 (11): 685–694.

3.

Марион Э., Мирабель М, Целермайер Д.С., Джувен Х.Ревмокардит. Ланцет . 2012. 379 (9819): 953–964.

4.

Тандон Р., Шарма М., Чандрашекхар Ю., Котб М., Якуб М. Х., Нарула Дж. Возвращаясь к патогенезу ревматической лихорадки и кардита. Нат Рев Кардиол . 2013; 10 (3): 171–177.

5.

Ваннамакер LW. Цепочка, соединяющая сердце с горлом. Тираж . 1973; 48 (1): 9–18.

6.

Хайдан А., Талай С.Р., Роде М., Срипракаш К.С., Карри Б.Дж., Чхатвал Г.С. Глоточное носительство стрептококков группы C и G и острая ревматическая лихорадка у аборигенов. Ланцет . 2000. 356 (9236): 1167–1169.

7.

Nitsche-Schmitz DP, Chhatwal GS. Взаимодействие «хозяин-патоген» при иммунных последствиях стрептококков. Curr Top Microbiol Immunol . 2013; 368: 155–171.

8.

Guilherme L, Weidebach W., Kiss MH, Snitcowsky R, Kalil J. Ассоциация антигенов человеческих лейкоцитов класса II с ревматической лихорадкой или ревматической болезнью сердца у населения Бразилии. Тираж . 1991; 83 (6): 1995–1998.

9.

Озкан М., Карин М., Сонмез Г., Сенокак М., Оздемир М., Якут С. Антигены HLA у турецкой расы с ревматической болезнью сердца [см. Комментарий]. Тираж . 1993. 87 (6): 1974–1978.

10.

Weidebach W, Goldberg AC, Chiarella JM, et al. Антигены HLA класса II при ревматической лихорадке. Анализ локуса DR с помощью полиморфизма длины рестрикционных фрагментов и олиготипирования. Хум Иммунол . 1994. 40 (4): 253–258.

11.

Guedez Y, Kotby A, El-Demellawy M, et al. Связи HLA класса II с ревматической болезнью сердца более очевидны и устойчивы среди клинически однородных пациентов. Тираж . 1999. 99 (21): 2784–2790.

12.

Visentainer JE, Pereira FC, Dalalio MM, Tsuneto LT, Donadio PR, Moliterno RA. Связь HLA-DR7 с ревматической лихорадкой у населения Бразилии. Дж. Ревматол . 2000. 27 (6): 1518–1520.

13.

Ayoub EM, Barrett DJ, Maclaren NK, Krischer JP. Ассоциация лейкоцитарных антигенов человека класса II гистосовместимости с ревматической лихорадкой. Дж. Клин Инвест . 1986; 77 (6): 2019–2026.

14.

Раджапакс К.Н., Халим К., Аль-Орейни I, Аль-Ножа М., Аль-Аска А.К. Генетический маркер ревматической болезни сердца. Br Сердце J . 1987. 58 (6): 659–662.

15.

Станевича В., Эглите Дж., Завадская Д., Сочнев А., Шантере Р., Гардовская Д. Генотипы и гаплотипы DR и DQ HLA класса II и гаплотипы, ассоциированные с ревматической лихорадкой среди клинически однородной популяции пациентов Латвийские дети. Arthritis Res Ther . 2007; 9 (3): R58.

16.

Станевича В., Эглите Дж., Сочневс А., Гардовска Д., Завадска Д., Шантере Р. Ассоциации ревматической болезни сердца II класса HLA среди клинически однородных детей в Латвии. Arthritis Res Ther . 2003; 5 (6): R340 – R346.

17.

Коянаги Т., Кога Й., Ниши Х. и др. Типирование ДНК генов HLA класса II у японских пациентов с ревматической болезнью сердца. J Mol Cell Cardiol . 1996. 28 (6): 1349–1353.

18.

Эрнандес-Пачеко Г., Агилар-Гарсия Дж., Флорес-Домингес С. и др. Аллели MHC класса II у мексиканских пациентов с ревматической болезнью сердца. Инт Дж. Кардиол . 2003. 92 (1): 49–54.

19.

Кейтцер Р. [Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) и постстрептококковый реактивный артрит (PSRA) — обновленная информация]. Z Ревматол .2005. 64 (5): 295–307. Немецкий.

20.

Каннингем МВт. Патогенез стрептококковых инфекций группы А. Clin Microbiol Ред. . 2000. 13 (3): 470–511.

21.

Pavone P, Parano E, Rizzo R, Trifiletti RR. Аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией: хорея Сиденхама, варианты PANDAS и PANDAS. J Детский нейрол . 2006. 21 (9): 727–736.

22.

de Alvarenga PG, Hounie AG, Miguel EC. Роль β-гемолитической стрептококковой инфекции группы А в нервно-психических расстройствах. Педиатрия . 2008; 122 (5): 1157; ответ автора 1157–1158.

23.

Курлан Р., Джонсон Д., Каплан Э.Л .; Группа изучения синдрома Туретта. Стрептококковая инфекция и обострения детских тиков и обсессивно-компульсивных симптомов: проспективное слепое когортное исследование. Педиатрия . 2008. 121 (6): 1188–1197.

24.

Каплан М.Х., Боланде Р., Ракита Л., Блэр Дж. Присутствие связанных иммуноглобулинов и комплемента в миокарде при острой ревматической лихорадке. Связь с сердечной недостаточностью. N Engl J Med . 1964; 271: 637–645.

25.

Гильерме Л., Калил Дж., Каннингем М. Молекулярная мимикрия в аутоиммунном патогенезе ревматической болезни сердца. Аутоиммунитет . 2006. 39 (1): 31–39.

26.

Каннингем МВт. Аутоиммунитет и молекулярная мимикрия в патогенезе постстрептококковой болезни сердца. Передний Biosci . 2003; 8: s533 – s543.

27.

Робертс С., Косанке С., Терренс Данн С., Янкелоу Д., Дюран С.М., Каннингем М.В. Патогенетические механизмы ревматического кардита: фокус на клапанный эндотелий. J Заразить Dis .2001. 183 (3): 507–511.

28.

Hunt DF, Henderson RA, Shabanowitz J, et al. Характеристика пептидов, связанных с молекулой MHC класса I HLA-A2.1, методом масс-спектрометрии. Наука . 1992; 255 (5049): 1261–1263.

29.

Миллер С.Д., Вандерлугт К.Л., Беголка В.С. и др. Постоянная инфекция вирусом Тейлера приводит к аутоиммунитету ЦНС через распространение эпитопа. Нат Мед .1997. 3 (10): 1133–1136.

30.

Lehmann PV, Forsthuber T, Miller A, Sercarz EE. Распространение аутоиммунитета Т-клеток на скрытые детерминанты аутоантигена. Природа . 1992. 358 (6382): 155–157.

31.

Lehmann PV, Targoni OS, Forsthuber TG. Сдвиг порогов активации Т-клеток при аутоиммунном и детерминантном распространении. Иммунол Рев. . 1998. 164: 53–61.

32.

Котб М. Бактериальные пирогенные экзотоксины как суперантигены. Clin Microbiol Ред. . 1995. 8 (3): 411–426.

33.

Стивенс Д.Л., Таннер М.Х., Виншип Дж. И др. Тяжелая стрептококковая инфекция группы А, связанная с токсическим шоковым синдромом и токсином скарлатины А. N Engl J Med . 1989. 321 (1): 1–7.

34.

Yu CE, Ferretti JJ. Молекулярно-эпидемиологический анализ гена стрептококкового экзотоксина (эритрогенного токсина) типа А (speA) в клинических штаммах Streptococcus pyogenes. Инфекция иммунной . 1989. 57 (12): 3715–3719.

35.

Eriksson BK, Andersson J, Holm SE, Norgren M. Инвазивные стрептококковые инфекции группы A: ассоциированы изоляты T1M1, экспрессирующие пирогенные экзотоксины A и B в сочетании с избирательным отсутствием токсин-нейтрализующих антител. с повышенным риском развития синдрома токсического стрептококкового шока. J Заразить Dis . 1999. 180 (2): 410–418.

36.

Срискандан С., Мойес Д., Коэн Дж. Обнаружение циркулирующего бактериального суперантигена и лимфотоксина-α у пациентов со стрептококковым синдромом токсического шока. Ланцет . 1996. 348 (9037): 1315–1316.

37.

Proft T, Fraser JD. Бактериальные суперантигены. Клин Экспер Иммунол . 2003. 133 (3): 299–306.

38.

Brocke S, Gaur A, Piercy C и др.Индукция рецидивирующего паралича при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите бактериальным суперантигеном. Природа . 1993. 365 (6447): 642–644.

39.

Cole BC, Griffiths MM. Запуск и обострение аутоиммунного артрита суперантигеном Mycoplasma arthritidis MAM. Rheum артрита . 1993. 36 (7): 994–1002.

40.

Carapetis JR, McDonald M, Wilson NJ.Острая ревматическая лихорадка. Ланцет . 2005. 366 (9480): 155–168.

41.

Tontsch D, Pankuweit S, Maisch B. Аутоантитела в сыворотках пациентов с ревматической болезнью сердца: характеристика миокардиальных антигенов с помощью двумерного иммуноблоттинга и анализа N-концевой последовательности. Клин Экспер Иммунол . 2000. 121 (2): 270–274.

42.

Goldstein I, Rebeyrotte P, Parlebas J, Halpern B.Выделение из сердечных клапанов гликопептидов, обладающих общими иммунологическими свойствами с полисахаридами группы A Streptococcus haemolyticus. Природа . 1968. 219 (5156): 866–868.

43.

Dinkla K, Nitsche-Schmitz DP, Barroso V, et al. Идентификация мотива стрептококкового октапептида, участвующего в острой ревматической лихорадке. Дж. Биол. Хим. . 2007. 282 (26): 18686–18693.

44.

Dinkla K, Rohde M, Jansen WT, Kaplan EL, Chhatwal GS, Talay SR.Streptococcus pyogenes, связанный с ревматической лихорадкой, выделяет агрегированный коллаген. Дж. Клин Инвест . 2003. 111 (12): 1905–1912.

45.

Каплан М.Х., Сухы М.Л. Иммунологическая связь стрептококковых и тканевых антигенов. II. Перекрестная реакция антисыворотки на ткань сердца млекопитающих с клеточной стенкой, составляющей некоторые штаммы стрептококков группы А. J Exp Med . 1964; 119: 643–650.

46.

Забриски Дж.Б., Фраймер Э. Иммунологическая связь между стрептококком группы А и мышцами млекопитающих. J Exp Med . 1966. 124 (4): 661–678.

47.

Dudding BA, Ayoub EM. Устойчивость антител к стрептококкам группы А у пациентов с ревматическим пороком клапанов. J Exp Med . 1968. 128 (5): 1081–1098.

48.

Аддерсон Е.Е., Шихман А.Р., Уорд К.Е., Каннингем М.В.Молекулярный анализ полиреактивных моноклональных антител от ревматического кардита: гены V-области человеческого анти-N-ацетилглюкозамина / антимиозинового антитела. Дж. Иммунол . 1998. 161 (4): 2020–2031.

49.

Фишетти В.А. Белок Streptococcal M: молекулярный дизайн и биологическое поведение. Clin Microbiol Ред. . 1989. 2 (3): 285–314.

50.

Nitsche-Schmitz DP, Rohde M, Chhatwal GS.Механизмы инвазии грамположительных патогенных кокков. Тромб Хемост . 2007. 98 (3): 488–496.

51.

Oehmcke S, Shannon O, Mörgelin M, Herwald H. Streptococcal M протеины и их роль в качестве детерминант вирулентности. Клин Чим Акта . 2010. 411 (17–18): 1172–1180.

52.

Reissmann S, Friedrichs C, Rajkumari R, et al. Вклад Streptococcus anginosus в инфекции, вызываемые стрептококками групп C и G, южная Индия. Emerg Infect Dis . 2010. 16 (4): 656–663.

53.

Facklam R, Beall B, Efstratiou A, et al. Эмм-типирование и валидация предварительных M-типов для стрептококков группы А. Emerg Infect Dis . 1999. 5 (2): 247–253.

54.

Филлипс Г. Н., Фликер П. Ф., Коэн С., Манджула Б. Н., Фишетти В. А.. Белок Streptococcal M: структура и расположение α-спиральной спиральной спирали на поверхности клетки. Proc Natl Acad Sci U S A . 1981; 78 (8): 4689–4693.

55.

Фишетти В.А., Панчоли В., Шнеуинд О. Сохранение гексапептидной последовательности в якорной области поверхностных белков грамположительных кокков. Мол микробиол . 1990. 4 (9): 1603–1605.

56.

Клебсиелла и анкилозирующий спондилит — молекулярная мимикрия? Ланцет . 1979; 1 (8124): 1012–1013.

57.

Blank M, Barzilai O, Shoenfeld Y. Молекулярная мимикрия и аутоиммунитет. Clin Rev Allergy Immunol . 2007. 32 (1): 111–118.

58.

Guilherme L, Kalil J. Ревматическая лихорадка и ревматическая болезнь сердца: клеточные механизмы, ведущие к аутоиммунной реактивности и заболеванию. Дж. Клин Иммунол . 2010. 30 (1): 17–23.

59.

Каннингем МВт.Стрептококк и ревматизм. Curr Opin Rheumatol . 2012. 24 (4): 408–416.

60.

McCormack JM, Crossley CA, Ayoub EM, Harley JB, Cunningham MW. Постстрептококковый идиотип антимиозиновых антител, связанный с системной красной волчанкой и синдромом Шегрена. J Заразить Dis . 1993. 168 (4): 915–921.

61.

Забриски Дж.Б. Миметические отношения между стрептококками группы А и тканями млекопитающих. Адв. Иммунол . 1967. 7: 147–188.

62.

Cunningham MW, Krisher K, Graves DC. Мышиные моноклональные антитела, реагирующие с человеческим сердцем и мембранными антигенами стрептококков группы А. Инфекция иммунной . 1984. 46 (1): 34–41.

63.

Каннингем М.В., Рассел С.М. Исследование сердечных антител в антисыворотках и культуральных жидкостях гибридомы против стрептококков группы А. Инфекция иммунной . 1983; 42 (2): 531–538.

64.

Sabharwal H, Michon F, Nelson D, et al. Углеводы стрептококка (ГАЗ) группы А в качестве иммуногена для защиты от инфекции ГАЗ. J Заразить Dis . 2006. 193 (1): 129–135.

65.

Bronze MS, Beachey EH, Dale JB. Защитные эпитопы и эпитопы, перекрестно реагирующие с сердцем, расположены на Nh3-конце стрептококкового M-белка типа 19. J Exp Med . 1988. 167 (6): 1849–1859.

66.

Каннингем М.В., Маккормак Дж. М., Фендерсон П. Г., Хо МК, Бичи Е. Х., Дейл Дж. Б.. Человеческие и мышиные антитела, перекрестно реагирующие со стрептококковым белком М, и миозин распознают последовательность GLN-LYS-SER-LYS-GLN в белке М. Дж. Иммунол . 1989. 143 (8): 2677–2683.

67.

Дейл Дж. Б., Бичи Е. Х. Эпитопы стрептококковых белков М являются общими с сердечным миозином. J Exp Med . 1985. 162 (2): 583–591.

68.

Дейл Дж. Б., Бичи Е. Х. Множественные, перекрестно-реактивные эпитопы стрептококковых белков М. J Exp Med . 1985. 161 (1): 113–122.

69.

Дейл Дж. Б., Бичи Е. Х. Последовательность эпитопов стрептококкового М-белка, перекрестно реагирующих с миозином. J Exp Med . 1986. 164 (5): 1785–1790.

70.

Fae KC, da Silva DD, Oshiro SE, et al. Мимикрия в распознавании пептидов сердечного миозина клонами Т-клеток внутри очага поражения от ревматической болезни сердца. Дж. Иммунол . 2006. 176 (9): 5662–5670.

71.

Алехан Д., Аябакан С., Халлиоглу О. Роль сывороточного сердечного тропонина Т в диагностике острой ревматической лихорадки и ревматического кардита. Сердце . 2004. 90 (6): 689–690.

72.

Гупта М, Пост RW, Каплан ЭЛ, Забриски ЖБ. Сердечный тропонин I сыворотки при острой ревматической лихорадке. Ам Дж. Кардиол . 2002. 89 (6): 779–782.

73.

Galvin JE, Hemric ME, Ward K, Cunningham MW. Цитотоксические mAb от ревматического кардита распознают сердечные клапаны и ламинин. Дж. Клин Инвест . 2000. 106 (2): 217–224.

74.

Veasy LG, Tani LY, Daly JA, et al.Временная ассоциация появления мукоидных штаммов Streptococcus pyogenes с сохраняющейся высокой заболеваемостью ревматической лихорадкой в ​​Юте. Педиатрия . 2004; 113 (3, часть 1): e168 – e172.

75.

Smoot JC, Korgenski EK, Daly JA, Veasy LG, Musser JM. Молекулярный анализ изолятов Streptococcus типа emm18 группы А, временно связанных со вспышками острой ревматической лихорадки в Солт-Лейк-Сити, штат Юта. Дж. Клин Микробиол .2002. 40 (5): 1805–1810.

76.

Vos Q, Lees A, Wu ZQ, Snapper CM, Mond JJ. Активация В-клеток Т-клеточно-независимыми антигенами 2 типа как неотъемлемая часть гуморального иммунного ответа на патогенные микроорганизмы. Иммунол Рев. . 2000; 176: 154–170.

77.

Чонг Б.Ф., Бланк Л.М., Маклафлин Р., Нильсен Л.К. Производство микробной гиалуроновой кислоты. Приложение Microbiol Biotechnol .2005. 66 (4): 341–351.

78.

Woolcock JB. Капсула Streptococcus equi. Дж. Ген микробиол . 1974. 85 (2): 372–375.

79.

Duca E, Teodorovici G, Radu C, et al. Новый нефритогенный стрептококк. Дж. Хиг (Лондон) . 1969. 67 (4): 691–698.

80.

Барнем М., Торнтон Т.Дж., Ланге К. Нефрит, вызванный Streptococcus zooepidemicus (группа C по Лэнсфилду). Ланцет . 1983; 1 (8331): 945–948.

81.

Barroso V, Rohde M, Davies MR, et al. Идентификация активных вариантов PARF в патогенных стрептококках группы C и G человека приводит к измененному описанию его консенсусного мотива. Int J Med Microbiol . 2009. 299 (8): 547–553.

82.

Reissmann S, Gillen CM, Fulde M, et al. Регионоспецифическое и всемирное распределение коллаген-связывающих белков М с мотивами PARF среди изолятов патогенных стрептококков человека. PLoS One . 2012; 7 (1): e30122.

83.

Nitsche DP, Johansson HM, Frick IM, Mörgelin M. Стрептококковый белок FOG, новый матричный адгезин, взаимодействующий с коллагеном I in vivo. Дж. Биол. Хим. . 2006. 281 (3): 1670–1679.

84.

Чан А.Л., Луи С., Лесли К.О., Хуарес М.М., Альбертсон Т.Э. Актуальные проблемы с болезнью Гудпасчера. Clin Rev Allergy Immunol .2011. 41 (2): 151–162.

85.

Steer AC, Law I, Matatolu L, Beall BW, Carapetis JR. Глобальное распределение стрептококков группы A по типу emm: систематический обзор и значение для разработки вакцины. Ланцет Infect Dis . 2009. 9 (10): 611–616.

86.

Bober M, Mörgelin M, Olin AI, von Pawel-Rammingen U, Collin M. Связанный с мембраной LRR липопротеин Slr и закрепленный на клеточной стенке белок M1 из Streptococcus pyogenes взаимодействуют друг с другом. с коллагеном I типа. PLoS One . 2011; 6 (5): e20345.

87.

Маккарти М. Природа ревматической лихорадки. Тираж . 1956; 14 (6): 1138–1143.

88.

McDonald MI, Towers RJ, Andrews RM, Benger N, Currie BJ, Carapetis JR. Низкая частота стрептококкового фарингита и высокая частота пиодермии в общинах австралийских аборигенов, где острая ревматическая лихорадка носит гиперэндемический характер. Clin Infect Dis .2006. 43 (6): 683–689.

89.

Broyles LN, Van Beneden C, Beall B и др. Популяционное исследование инвазивного заболевания, вызванного β-гемолитическими стрептококками групп, отличных от A и B. Clin Infect Dis . 2009. 48 (6): 706–712.

90.

Огунби О., Фадахунси Х.О., Ахмед И. и др. Эпидемиологическое исследование ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца в Лагосе. J Epidemiol Community Health .1978. 32 (1): 68–71.

91.

McDonald M, Currie BJ, Carapetis JR. Острая ревматическая лихорадка: разрыв в цепи, соединяющей сердце с горлом? Ланцет Infect Dis . 2004. 4 (4): 240–245.

92.

Симпсон В.Дж., Роббинс Дж. С., Клири П.П. Доказательства наличия генов белков М группы А у человека, но не у животных, связанных со стрептококковыми патогенами группы G. Microb Pathog .1987. 3 (5): 339–350.

93.

McDonald M, Towers RJ, Andrews RM, Carapetis JR, Currie BJ. Эпидемиология Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis в тропических сообществах Северной Австралии. Emerg Infect Dis . 2007. 13 (11): 1694–1700.

94.

Фиттипальди Н., Берес С.Б., Олсен Р.Дж. и др. Полногеномный анализ эпидемии тяжелого инвазивного заболевания, вызванного недавно появившимся гипервирулентным клоном Streptococcus группы А. Ам Дж. Патол . 2012. 180 (4): 1522–1534.

95.

Берес С.Б., Кэрролл Р.К., Ши П.Р. и др. Молекулярная сложность последовательных бактериальных эпидемий после деконволюции сравнительной патогеномики. Proc Natl Acad Sci U S A . 2010. 107 (9): 4371–4376.

96.

Протокол для электронного набора текста [веб-страница в Интернете]. Атланта, Джорджия: Центры по контролю и профилактике заболеваний; 2008 г.Доступно по адресу: http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/protocol_emm-type.htm. По состоянию на 16 апреля 2014 г.

97.

Musser JM, Shelburne SA 3rd. Десятилетие молекулярно-патогеномного анализа Streptococcus группы А. Дж. Клин Инвест . 2009. 119 (9): 2455–2463.

98.

Cleary PP, Kaplan EL, Handley JP, et al. Клональная основа возобновления серьезного заболевания Streptococcus pyogenes в 1980-х годах. Ланцет . 1992. 339 (8792): 518–521.

99.

Smeesters PR, McMillan DJ, Sriprakash KS, Georgousakis MM. Различия в эпидемиологических ландшафтах, связанных со стрептококками группы А: последствия для вакцин на основе М-белка? Экспертные ревакцины . 2009. 8 (12): 1705–1720.

100.

Stollerman GH. Ревматическая лихорадка в 21 веке. Clin Infect Dis .2001. 33 (6): 806–814.

101.

Dey N, McMillan DJ, Yarwood PJ, et al. Большое разнообразие типов Streptococcal emm в индийском сообществе: необходимость разработки поливалентных вакцин. Clin Infect Dis . 2005. 40 (1): 46–51.

102.

McDonald MI, Towers RJ, Andrews R, et al. Динамический характер эпидемиологии стрептококков группы А в тропических сообществах с высокими показателями ревматической болезни сердца. Эпидемиол. Инфекция . 2008. 136 (4): 529–539.

103.

Каплан Э.Л., Уоттон Дж. Т., Джонсон ДР. Динамическая эпидемиология серотипов стрептококков группы А, ассоциированных с фарингитом. Ланцет . 2001. 358 (9290): 1334–1337.

104.

Дейл Дж. Б., Пенфаунд Т. А., Чианг Е. Ю., Уолтон В. Дж. Новая вакцина на основе 30-валентного М-белка вызывает перекрестные опсонические антитела против невакцинных серотипов стрептококков группы А. Вакцина . 2011. 29 (46): 8175–8178.

105.

Steer AC, Batzloff MR, Mulholland K, Carapetis JR. Стрептококковые вакцины группы А: факты против фантазии. Curr Opin Infect Dis . 2009. 22 (6): 544–552.

106.

Bauer MJ, Georgousakis MM, Vu T, et al. Оценка новых вакцин-кандидатов Streptococcus pyogenes, включающих несколько консервативных последовательностей из области С-повторов М-белка. Вакцина . 2012. 30 (12): 2197–2205.

107.

Massell BF, Honikman LH, Amezcua J. Ревматическая лихорадка после вакцинации против стрептококка. Отчет о трех случаях. ЯМА . 1969. 207 (6): 1115–1119.

108.

Дейл Дж. Б., Фишетти В. А., Карапетис Дж. Р. и др. Стрептококковые вакцины группы А: путь к ускоренному развитию. Вакцина . 2013; 31 (Приложение 2): B216 – B222.

109.

Хеннингем А., Гиллен С.М., Уокер М.Дж. Стрептококковые вакцины-кандидаты группы А: потенциал для разработки вакцины для человека. Curr Top Microbiol Immunol . 2013; 368: 207–242.

110.

Lancefield RC. Серологическая дифференциация человека и других групп гемолитических стрептококков. J Exp Med . 1933. 57 (4): 571–595.

111.

Сальвадори Л.Г., Блейк М.С., Маккарти М., Тай Дж. Й., Забриски Дж. Б.. Титры антител к стрептококку и липосомам ELISA группы A к полисахариду группы A и опсонофагоцитарная способность антител. J Заразить Dis . 1995. 171 (3): 593–600.

112.

О’Коннор С.П., Клири П.П. Активность C5a пептидазы Streptococcus pyogenes in vivo: анализ с использованием мутантов, индуцированных транспозоном и нитрозогуанидином. J Заразить Dis .1987. 156 (3): 495–504.

113.

Wexler DE, Chenoweth DE, Cleary PP. Механизм действия стрептококкового инактиватора C5a группы А. Proc Natl Acad Sci U S A . 1985. 82 (23): 8144–8148.

114.

Purushothaman SS, Park HS, Cleary PP. Содействие независимой от фибронектина инвазии C5a-пептидазой в эпителиальные клетки Streptococcus группы A. Индийский журнал J Med Res .2004; 119 Приложение: 44–47.

115.

Ji Y, McLandsborough L, Kondagunta A, Cleary PP. Пептидаза C5a изменяет выведение и транспортировку стрептококков группы A инфицированными мышами. Инфекция иммунной . 1996. 64 (2): 503–510.

116.

Cleary PP, Peterson J, Chen C, Nelson C. Вирулентные человеческие штаммы стрептококков группы G экспрессируют фермент C5a-пептидазу, аналогичный ферменту, продуцируемому стрептококками группы A. Инфекция иммунной . 1991. 59 (7): 2305–2310.

117.

Чмоурыгина И., Суворов А., Ферриери П., Клири П.П. Сохранение генов пептидазы C5a в стрептококках группы A и B. Инфекция иммунной . 1996. 64 (7): 2387–2390.

118.

Джи Й., Карлсон Б., Кондагунта А, Клири П.П. Интраназальная иммунизация пептидазой C5a предотвращает колонизацию носоглотки мышей стрептококками группы А. Инфекция иммунной . 1997. 65 (6): 2080–2087.

119.

Клири П.П., Мацука Ю.В., Хуйн Т., Лам Х, Олмстед С.Б. Иммунизация C5a-пептидазой от стрептококков группы A или B увеличивает клиренс стрептококков группы A от интраназально инфицированных мышей. Вакцина . 2004. 22 (31–32): 4332–4341.

120.

Shet A, Kaplan EL, Johnson DR, Cleary PP. Иммунный ответ на стрептококковую пептидазу C5a группы А у детей: значение для разработки вакцины. J Заразить Dis . 2003. 188 (6): 809–817.

121.

Ахмед Э.А., Пенфаунд Т.А., Брюэр С.К., Теннант, Пенсильвания, Чианг Е.Ю., Дейл Дж.Б. Стрептококковые защитные антигены (Spa): новое семейство типоспецифических белков стрептококков группы А. Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2010. 29 (1): 51–57.

122.

Дейл Дж. Б., Чан Э.Й., Лю С., Кортни Х.С., Хэсти Д.Л. Новый защитный антиген стрептококков группы А. Дж. Клин Инвест . 1999. 103 (9): 1261–1268.

123.

McNeil SA, Halperin SA, Langley JM, et al. Безопасность и иммуногенность 26-валентной вакцины против стрептококка группы А у здоровых взрослых добровольцев. Clin Infect Dis . 2005. 41 (8): 1114–1122.

124.

Roggiani M, Stoehr JA, Olmsted SB, et al. Токсоиды стрептококкового пирогенного экзотоксина А являются защитными в моделях синдрома токсического шока стрептококка на кроликах. Инфекция иммунной . 2000. 68 (9): 5011–5017.

125.

Маккормик Дж. К., Трипп Т. Дж., Олмстед С. Б. и др. Разработка анатоксинов вакцины против стрептококкового пирогенного экзотоксина С, которые обладают защитным действием на кроличьей модели синдрома токсического шока. Дж. Иммунол . 2000. 165 (4): 2306–2312.

126.

Lancefield RC. Сохранение типоспецифических антител у человека после инфицирования стрептококками группы А. J Exp Med . 1959; 110 (2): 271–292.

127.

Lancefield RC. Современные знания о типоспецифических антигенах M стрептококков группы А. Дж. Иммунол . 1962. 89: 307–313.

128.

Fox EN, Waldman RH, Wittner MK, Mauceri AA, Dorfman A. Защитное исследование с использованием вакцины против стрептококкового белка M. Проблема заражения людей-добровольцев. Дж. Клин Инвест .1973; 52 (8): 1885–1892.

129.

Polly SM, Waldman RH, High P, Wittner MK, Dorfman A. Защитные исследования с использованием вакцины против стрептококкового белка M. II. Вызов добровольцев после местной иммунизации в верхних дыхательных путях. J Заразить Dis . 1975. 131 (3): 217–224.

130.

Д’Алессандри Р., Плоткин Г., Клюге Р.М. и др. Защитные исследования с вакциной против стрептококка М.III. Заражение добровольцев после системной или интраназальной иммунизации Streptococcus типа 3 или типа 12 группы A. J Заразить Dis . 1978. 138 (6): 712–718.

131.

Stollerman GH. Ревматическая лихорадка. Ланцет . 1997. 349 (9056): 935–942.

132.

Lannergard J, Gustafsson MC, Waldemarsson J, Norrby-Teglund A, Stalhammar-Carlemalm M, Lindahl G. иммуногенность. Клеточный микроб-хозяин . 2011; 10 (2): 147–157.

133.

Бронзовый МС, Кортни Х.С., Дейл Дж. Б. Эпитопы белка М стрептококка группы А, которые вызывают перекрестные защитные местные иммунные ответы. Дж. Иммунол . 1992. 148 (3): 888–893.

134.

Джонс К.Ф., Фишетти В.А. Важность местоположения связывания антител с белком M6 для опсонизации и фагоцитоза стрептококков M6 группы A. J Exp Med . 1988. 167 (3): 1114–1123.

135.

Bessen D, Fischetti VA. Влияние интраназальной иммунизации синтетическими пептидами, соответствующими консервативным эпитопам белка М, на колонизацию слизистой оболочки стрептококками группы А. Инфекция иммунной . 1988. 56 (10): 2666–2672.

136.

Bessen D, Fischetti VA. Синтетическая пептидная вакцина против колонизации слизистой оболочки стрептококками группы А.I. Защита от гетерологичного серотипа М с общими эпитопами области повторов С. Дж. Иммунол . 1990. 145 (4): 1251–1256.

137.

Guilherme L, Fae KC, Higa F, et al. На пути к вакцине против ревматической лихорадки. Клин Дев Иммунол . 2006. 13 (2–4): 125–132.

138.

Guilherme L, Postol E, Freschi de Barros S, et al. Вакцина против S. pyogenes: дизайн и экспериментальный иммунный ответ. Методы . 2009. 49 (4): 316–321.

139.

Guerino MT, Postol E, Demarchi LM, et al. Трансгенные мыши HLA класса II развивают безопасный и длительный иммунный ответ против StreptInCor, кандидата на вакцину против стрептококка группы А. Вакцина . 2011. 29 (46): 8250–8256.

140.

Guilherme L, Alba MP, Ferreira FM, et al. Эпитоп вакцины против стрептококка группы А: структура, стабильность и его способность взаимодействовать с молекулами HLA класса II. Дж. Биол. Хим. . 2011. 286 (9): 6989–6998.

141.

Pruksakorn S, Currie B, Brandt E, et al. Идентификация аутоэпитопов Т-клеток, перекрестно реагирующих с С-концевым сегментом белка М стрептококков группы А. Инт Иммунол . 1994. 6 (8): 1235–1244.

142.

Brandt ER, Hayman WA, Currie B., et al. Опсонические человеческие антитела из эндемической популяции, специфичные для консервативного эпитопа на белке М стрептококков группы А. Иммунология . 1996. 89 (3): 331–337.

143.

Hayman WA, Brandt ER, Relf WA, Cooper J, Saul A, Good MF. Картирование минимальных мышиных Т-клеточных и В-клеточных эпитопов в пептидной вакцине-кандидате из консервативной области белка М стрептококка группы А. Инт Иммунол . 1997. 9 (11): 1723–1733.

144.

Quinn A, Kosanke S, Fischetti VA, Factor SM, Cunningham MW.Индукция аутоиммунного порока сердца с помощью рекомбинантного стрептококкового белка М. Инфекция иммунной . 2001. 69 (6): 4072–4078.

145.

Кемени Э, Грив Т., Маркус Р., Сарели П., Забриски Дж. Б.. Идентификация мононуклеарных клеток и субпопуляций Т-клеток при ревматическом вальвулите. Clin Immunol Immunopathol . 1989. 52 (2): 225–237.

146.

Guilherme L, Oshiro SE, Fae KC, et al.Реактивность Т-клеток против стрептококковых антигенов на периферии отражает реактивность инфильтрирующих сердце Т-лимфоцитов у пациентов с ревматической болезнью сердца. Инфекция иммунной . 2001. 69 (9): 5345–5351.

147.

Batzloff MR, Hayman WA, Davies MR, et al. Защита от стрептококков группы А путем иммунизации анатоксином J8-дифтерии: вклад антител, специфичных к J8- и дифтерийному анатоксину, в защиту. J Заразить Dis .2003. 187 (10): 1598–1608.

148.

Dunn LA, McMillan DJ, Batzloff M, et al. Парентеральная доставка и доставка через слизистые оболочки новой конструкции стрептококковой вакцины группы А на основе мультиэпитопного М-белка: исследование иммуногенности у мышей. Вакцина . 2002. 20 (21–22): 2635–2640.

149.

Olive C, Batzloff MR, Horvath A, et al. Пептидная конструкция липидного ядра, содержащая детерминанту консервативной области стрептококкового белка М группы А, вырабатывает гетерологичные опсонические антитела. Инфекция иммунной . 2002. 70 (5): 2734–2738.

150.

Шарма А., Арья Д.К., Сагар В., Бергманн Р., Чхатвал Г.С., Джохри А.К. Идентификация потенциальных универсальных вакцин-кандидатов против Streptococcus группы A с использованием высокопроизводительного подхода in silico и протеомики. Протеом Дж. Рес . 2013. 12 (1): 336–346.

151.

Родригес-Ортега М.Дж., Нораис Н., Бенси Дж. И др.Характеристика и идентификация белков-кандидатов на вакцину посредством анализа поверхностного протеома Streptococcus группы А. Нат Биотехнология . 2006. 24 (2): 191–197.

152.

Северин А., Никбарг Е., Вутерс Дж. И др. Протеомный анализ и идентификация поверхностно-ассоциированных белков Streptococcus pyogenes. Дж. Бактериол . 2007. 189 (5): 1514–1522.

153.

Lei B, Liu M, Chesney GL, Musser JM.Идентификация новых кандидатных вакцинных антигенов, созданных Streptococcus pyogenes: очистка и характеристика 16 предполагаемых внеклеточных липопротеинов. J Заразить Dis . 2004. 189 (1): 79–89.

154.

Раппуоли Р. Обратная вакцинология. Curr Opin Microbiol . 2000. 3 (5): 445–450.

155.

Bensi G, Mora M, Tuscano G, et al. Многофункциональный высокопроизводительный подход для высокоселективной идентификации вакцин-кандидатов: случай Streptococcus группы А. Протеомика клеток Mol . 2012; 11 (6): M111.015693.

156.

Дейл Дж.Б. Мультивалентная стрептококковая вакцина группы А, разработанная для оптимизации иммуногенности шести тандемных фрагментов М-белка. Вакцина . 1999. 17 (2): 193–200.

157.

Котлофф К.Л., Корретти М., Палмер К. и др. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной поливалентной вакцины против стрептококка группы А у здоровых взрослых: испытание фазы I. ЯМА . 2004. 292 (6): 709–715.

158.

Hu MC, Walls MA, Stroop SD, Reddish MA, Beall B, Dale JB. Иммуногенность 26-валентной вакцины против стрептококка группы А. Инфекция иммунной . 2002. 70 (4): 2171–2177.

159.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.