Вакцинация от туберкулеза взрослым: Страница не найдена — ОГАУЗ «БСМП №2»

В странах с большим количеством случаев ТБ вакцина БЦЖ вводится младенцам вскоре после их рождения. Младенцам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется делать прививку.

В странах с очень небольшим количеством случаев туберкулеза младенцам можно рекомендовать вакцинацию, если они могут быть подвержены риску заражения туберкулезом, например, живя в доме со взрослым с активной туберкулезной инфекцией.

Центры по контролю и профилактике заболеваний.Основные факты о туберкулезе. Дата обращения 25.01.2018.

Straetemans, M., Glaziou, P., Bierrenbach, A.L., Sismanidis, C., & van der Werf, M.J. Оценка коэффициента летальности от туберкулеза: метаанализ. PLoS One, 2011; 6 (6), e20755.

Всемирная организация здравоохранения. Детский туберкулез. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Документ с изложением позиции по вакцине БЦЖ. № 4, 2004, 79. 25-40. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции.Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Информационный бюллетень по туберкулезу. Обновлено в январе 2018 г. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Разработка противотуберкулезной вакцины. Дата обращения 25.01.2018.

Последнее обновление 25 января 2018

Почему у нас еще нет эффективной противотуберкулезной вакцины?

Экспертные ревакцины. 2016 Aug 2; 15 (8): 1009–1013.

Тамара Давенн

^a Институт молекулярной медицины Weatherall , Оксфордский университет, больница Джона Рэдклиффа , Оксфорд, Великобритания

Хелен МакШейн

^b Оксфордский университет , Университет Дженнера , Oxford, UK

^a The Weatherall Institute of Molecular Medicine , University of Oxford, John Radcliffe Hospital , Oxford, UK

^b Jenner Institute , University of Oxford , Oxford, UK

Поступило 19.01.2016 г .; Принята в печать 22 марта 2016 г.

РЕФЕРАТ

Mycobacterium tuberculosis ( M.tb ) эволюционировал вместе с людьми на протяжении тысяч лет, вызывая туберкулез (ТБ). Успех M.tb в качестве патогена отчасти объясняется тем, как M.tb уклоняется и использует различные подмножества клеток, чтобы сохраняться и вызывать заболевание. M.tb экспрессирует множество молекул, чтобы предотвратить его распознавание и разрушение иммунными клетками. Единственная лицензированная вакцина против туберкулеза, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), эффективна для предотвращения диссеминированного заболевания у младенцев, но при этом обладает сильно различающейся эффективностью против легочного туберкулеза у взрослых, особенно в развивающихся странах.Лучшее понимание причин этой изменчивости вместе с лучшим пониманием ранних, врожденных и неантигенспецифических механизмов защиты облегчило бы проектирование и разработку более эффективных вакцин.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Mycobacterium tuberculosis , вакцина, БЦЖ, вариабельность, модель, защита

Туберкулез (ТБ) убил 1,5 миллиона человек во всем мире в 2014 году, несмотря на наличие бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ), единственной действующей лицензированной вакцины против туберкулеза, впервые разработанного почти столетие назад [1].Человек — Mycobacterium tuberculosis ( M.tb) Взаимодействие хозяин-патоген развивалось в течение тысяч лет, и M.tb экспрессирует множество антигенов, противодействующих его распознаванию, фагоцитозу и разрушению иммунными клетками. Усилия, предпринятые в последние десятилетия для лучшего понимания этого взаимодействия, позволили идентифицировать ключевые микобактериальные белки и разработать более 15 вакцин, которые в настоящее время проходят клинические испытания [1]. Хотя наше понимание патогенеза ТБ улучшается, многие вопросы остаются без ответа.Этот обзор будет сосредоточен на ограничениях нынешней вакцины БЦЖ, механизмах, используемых M.tb для выживания в альвеолярных макрофагах (AM), и на том, как эти механизмы могут быть нарушены с помощью новых стратегий вакцинации. Мы обсудим концепцию тренированного врожденного иммунитета, а также возможные последствия этого для разработки эффективной противотуберкулезной вакцины.

Ограничения вакцины БЦЖ

ТБ остается первой причиной смерти от одного инфекционного агента, несмотря на доступность вакцины БЦЖ [1].ТБ по-прежнему вызывает более миллиона смертей в год, несмотря на снижение смертности от ТБ на 47% с 1990 г. [1]. Хотя БЦЖ защищает от диссеминированного заболевания у детей раннего возраста, она имеет разную эффективность против легочного туберкулеза, особенно у взрослых [2–5]. Для достижения «стратегии ликвидации туберкулеза», установленной Всемирной организацией здравоохранения, необходима более эффективная вакцина, чем БЦЖ, как для подростков, так и для взрослых. БЦЖ — это ослабленный штамм Mycobacterium bovis . Утрата вирулентности этого штамма вызвана делецией локуса RD-1, который кодирует девять генов, включая культивированный фильтрованный белок массой 10 кДа (CFP-10) и ранний секретируемый антиген массой 6 кДа (ESTAT-6) [ 6].Оба являются белками, секретируемыми системой секреции Snm, и считаются важными факторами вирулентности, способствующими патогенезу M.tb , что позволяет предположить, что они могут быть хорошими мишенями для вакцины [7]. Было показано, что ESAT-6 блокирует TLR2 на поверхности макрофага, а комплекс CFP-10 / ESAT-6 подавляет продукцию активных форм кислорода (ROS) [8,9]. Кроме того, было показано, что комплекс CFP-10 / ESAT-6 диссоциирует в кислых условиях, позволяя ESTAT-6 дестабилизировать и лизировать липосомы [10].Отсутствие экспрессии CFP-10 и ESAT-6 у Mycobacterium bovis в вакцине БЦЖ не позволяет бактериям противодействовать его разрушению клеткой-хозяином, позволяя им эффективно убивать M.tb . Уничтожение патогена делает доступными антигенов M.tb , что обеспечивает последующую активацию клеток CD4 и CD8 через антигенпрезентирующие клетки и продукцию интерферона-γ (IFN-γ), ключевого цитокина иммунного ответа против M. tb [11].

Различную эффективность БЦЖ можно объяснить несколькими факторами.Несколько десятилетий назад штамм БЦЖ, используемый для вакцинации, был отправлен в различные лаборатории по всему миру для производства вакцины. Со временем сотни пассажей и различия в протоколах выращивания БЦЖ между лабораториями способствовали генетической изменчивости среди штаммов [12]. Хотя очевидно, что существуют генетические различия между различными штаммами БЦЖ, которые в настоящее время используются в клинической практике, менее ясно, как это влияет на эффективность. Исследование на мышах предполагает, что разные штаммы БЦЖ имеют значительные различия в иммуногенности и что эти различия могут играть роль в эффективности БЦЖ [13].Однако недавний метаанализ не показал взаимосвязи между предполагаемой эффективностью вакцины и различными штаммами БЦЖ, использованными в клинических испытаниях в разные годы [14]. Кроме того, было замечено, что культуральная среда, используемая для выращивания БЦЖ, может влиять на иммуногенность вакцины, и что БЦЖ, культивированный в среде Саутона, был более устойчивым в макрофагах, более эффективным в ингибировании апоптоза и вызывал более сильные воспалительные реакции, чем при культивировании в среде Миддлбрука 7H9. [15]. Хотя можно продемонстрировать различия в иммуногенности без иммунного коррелята защиты, их трудно экстраполировать на значимые различия в эффективности.Другое возможное объяснение различной эффективности БЦЖ против легочных заболеваний заключается в том, что воздействие нетуберкулезных микобактерий влияет на эффективность БЦЖ либо путем маскировки, либо путем блокирования. Гипотеза маскировки продемонстрирована исследованиями, в которых подростки, не принимавшие БЦЖ, в Лондоне и Малави были вакцинированы вакциной БЦЖ. У детей в Лондоне был низкий исходный микобактериальный иммунитет, который значительно повысился после вакцинации БЦЖ. Напротив, у детей в Малави был высокий фоновый ответ и небольшой прирост после вакцинации [16].Эти данные свидетельствуют о том, что предшествующий иммунитет, вызванный нетуберкулезными микобактериями, маскирует эффекты БЦЖ. Гипотеза блокирования предполагает, что фоновый иммунитет, индуцированный нетуберкулезными микобактериями, может ингибировать репликацию БЦЖ, которая необходима для эффективности, и, следовательно, «прием» БЦЖ [17].

Ограничения и причины вариабельности БЦЖ до сих пор полностью не изучены, и наша борьба за улучшение БЦЖ отчасти связана с нашим непониманием того, что определяет результат M.tb инфекция. Попытки разработать более совершенные вакцины продолжаются. Важно сохранить защитную эффективность, обеспечиваемую БЦЖ против диссеминированного заболевания, и стратегии по разработке более совершенной вакцины включают разработку улучшенных штаммов БЦЖ или альтернативных цельных микобактериальных праймирующих вакцин на основе аттенуированных штаммов M.tb и разработку субъединичных бустеров. вакцины, вводимые после иммунизации БЦЖ [18]. Результаты недавнего клинического исследования фазы IIB вакцины-кандидата MVA85A, разработанной для повышения эффективности вакцины БЦЖ у младенцев, были разочаровывающими [19].Вакцина MVA85A хорошо переносилась и имела умеренную иммуногенность, но не обеспечивала значительной защиты от туберкулеза или инфекции M.tb в этой возрастной группе. Отсутствие подтвержденного иммунного коррелята защиты вместе с неопределенностью относительно того, какая животная модель, если таковая имеется, лучше всего представляет заболевание человека, означает, что разработка вакцины и прогнозирование того, какая вакцина-кандидат может защитить человека, является очень сложной задачей. Модели на животных обязательно являются упрощенными моделями, и возрастная группа, пол, этническая принадлежность, предыдущий контакт с микобактериями, другие сопутствующие инфекции, включая ВИЧ, и гельминты, могут влиять на иммуногенность и защитную эффективность.Эти переменные очень трудно воспроизвести на животных моделях. Испытания с MVA85A показывают высокие уровни иммуногенности у взрослых в Великобритании, но низкие уровни иммуногенности у южноафриканских младенцев, демонстрируя вариабельность ответа на вакцину в разных популяциях. Необходимо лучше понять причины этой изменчивости. Модель на животных, которая лучше отражает разнообразие человеческих популяций, была бы идеальной для того, чтобы в будущих клинических испытаниях сосредоточить ценные ресурсы на вакцинах, которые с наибольшей вероятностью будут иметь защитный эффект у людей.

Следует также рассмотреть другой тип вакцинации, чтобы лучше имитировать естественный путь заражения M.tb в легких и, таким образом, вызвать лучший иммунный ответ, на эту тему недавно был опубликован небольшой обзор [20] . О первом клиническом испытании аэрозольной вакцины против M.tb было сообщено в 2014 году, и в настоящее время ведутся дополнительные исследования. Сверхнизкая доза M.tb была проведена на приматах, не являющихся людьми, и показала разные результаты у макак-резусов и яванских макак [21], что подчеркивает важность выбора животной модели.Аэрозольная вакцина сама по себе или в сочетании с другими путями иммунизации может улучшить иммуногенность против M.tb путем прямого нацеливания и обучения AM для последующих инфекций.

Эффективная стратегия вакцинации против туберкулеза остается важной потребностью общественного здравоохранения. Мы должны понимать ограничения нынешней вакцины БЦЖ и учитывать переменные, которые влияют на результат вакцинации, и то, как они влияют на дизайн будущей вакцины. Кроме того, важно иметь возможность разрабатывать бустерные вакцины, которые обладают высокой эффективностью и способны вызывать сильный иммунный ответ, который преодолевает различия в генетическом фоне, этнической принадлежности и предшествующем воздействии микобактерий между людьми [19].Выявление факторов вирулентности M.tb может привести к идентификации новых мишеней вакцины, способных вызывать сильные Т- и В-клеточные ответы. Наши знания о взаимодействии хозяина и патогена значительно расширились за последние десятилетия, но до сих пор не совсем ясно, что определяет эффективный иммунный ответ против M.tb .

Mycobacterium tuberculosis противодействует врожденному иммунному ответу

M.tb передается воздушно-капельным путем от людей с легочными заболеваниями с положительным мазком мокроты при кашле, чихании, пении или разговоре [22]. M.tb достигает альвеол легких, где поглощается резидентными AM, дендритными клетками (DC) и другими фагоцитарными клетками. AM представляют собой уникальные иммунорегуляторные клетки слизистой, которые экспрессируют различные рецепторы распознавания образов (PRR) и являются предпочтительной клеткой-мишенью M.tb для захвата [23]. Молекулярные структуры, ассоциированные с микобактериальными патогенами (PAMP), распознаются PRR, экспрессируемыми на поверхности AM. PRR, участвующие в обнаружении M.tb , представляют собой Toll-подобные рецепторы, рецепторы Fcγ, рецепторы комплемента и PRR, такие как рецепторы лектина маннозы C-типа, рецепторы dectin-1 и скавенджеры [24].После того, как вдыхаемый M.tb был поглощен AM, существует спектр клинических исходов, который включает (i) клиренс: патоген удаляется иммунной системой, (ii) первичное заболевание ТБ: бактерии растут и размножаются после заражения, в конечном итоге вызывающего заболевание, (iii) скрытая инфекция M.tb : бациллы переходят в спящее состояние и могут никогда не вызывать болезнь, и (iv) реактивация: латентные бациллы реактивируются в момент времени, удаленный от первичной инфекции [ 25,26].По оценкам, излечение патогена происходит в 90% случаев, хотя ответственные иммунологические механизмы четко не определены [27].

M.tb разработал различные механизмы, позволяющие уклоняться от распознавания иммунными клетками. Недавнее исследование продемонстрировало, что M.tb экспрессирует липиды фтиоцерина димикоцерозерата (PDIM), ассоциированные с клеточной поверхностью, чтобы маскировать лежащие в основе PAMPs [28]. Та же группа также показала, что родственные фенольные гликолипиды экспрессируются M.tb способствует привлечению макрофагов через путь хемокинового рецептора 2 (CCR2) хозяина [28]. Конечная судьба M.tb должна быть фагоцитирована после его связывания с рецепторами на поверхности макрофагов. Патогены, фагоцитируемые макрофагом, обычно обрабатываются эндоцитарным путем, который включает слияние фагосомы с лизосомами. Бактерия попадает в ловушку кислой фаголизосомы, что впоследствии приводит к ее удалению ферментами — процессу, который называется лизосомальной деградацией.И здесь M.tb разработал различные стратегии для обхода этого процесса, тем самым способствуя сохранению в клетке-хозяине. Недавнее исследование, проведенное с использованием ткани морской свинки, подтвердило, что M.tb кислая фосфатаза (SapM) дефосфорилирует фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P), присутствующий на фагосомах, что приводит к остановке созревания фагосом [29]. Было показано, что другой белок модифицирует сигнальный путь хозяина; тирозинфосфатаза PtpA дефосфорилирует и инактивирует вакуолярный протеин-сортировщик хозяина — VPS33B, предотвращая слияние фагосомно-лизосомальной мембраны [30].Совсем недавно было показано, что связывание PtpA с ubiquitin дефосфорилирует фосфорилированные Jnk и MAPK 38, тем самым подавляя воспалительные ответы посредством пути MAPK-JNK [31]. Более того, необходимый транспортный механизм эндосомальных комплексов сортировки (ESCRT), участвующий в созревании фагосом, нарушается EsxH, фактором вирулентности M.tb , секретируемым системой секреции Esx-3 типа VII (TSSS) [32]. Клеточная оболочка M.tb богата липидами и углеводами, включая липогликаны, такие как липоарабиноманнан (LAM).Было показано, что LAM предотвращает слияние фагосом и лизосом, а распределение LAM внутри клеточной оболочки контролируется липопротеином LprG [33,34]. Это подтверждает идею о том, что липиды клеточной стенки M.tb действуют как факторы вирулентности во время инфекции; липиды вирулентности микобактерий подробно рассмотрены в работе. [35].

Совсем недавно другое исследование показало, что нуклеозиддифосфаткиназа M.tb (Ndk) способствует вирулентности M.tb через ослабление врожденного иммунитета хозяина, опосредованного НАДФН-оксидазой.Ndk инактивирует GTPase Rac1, что приводит к ингибированию сборки NADPH-оксидазы 2 (NOX2), которая необходима для апоптоза и продукции ROS, антибактериального эффектора, также участвующего в сигнальных путях [36,37]. M.tb также противодействует АФК, продуцируемым хозяином, в качестве защитного механизма против бактерий и грибов [38]. Это подтверждается другим исследованием, которое показывает взаимодействие между M.tb и митоген-активируемой протеинкиназой макрофагов (MAPK) через RecA для контроля продукции ROS и активных форм азота (RNS) в инфицированных AM [39].

M.tb также использует растворимые вторичные мессенджеры (внутриклеточные сигнальные молекулы, запускающие различные механизмы) для манипулирования хозяином. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) участвует в бактериальных сигнальных путях, где он связывается с белком рецептора цАМФ фактора транскрипции (Crp) и регулирует транскрипцию генов, участвующих в ответе на глюкозу, регуляцию биопленки, систему секреции типа III, чувствительность кворума и вирулентность -генное выражение [40]. Обычно используемый лабораторный штамм Mtb , h47Rv, экспрессирует 16 аденилилциклаз (ACs), которые повышают уровень цАМФ в организме хозяина, что приводит к нарушению сборки и созревания фагосом в макрофагах [41,42].Недавнее исследование предполагает, что высокие уровни цАМФ предотвращают аутофагию [43], важный механизм, участвующий в разрушении внутриклеточных патогенов, посредством секвестрации грузов в фагосомы, которые сливаются с лизосомами [44,45].

Взаимодействие M.tb с клеткой-хозяином приводит к врожденному и адаптивному иммунному ответу против M.tb , который приводит к последующему образованию гранулемы, сложной структуры, образованной скоплением воспалительных иммунных клеток, направленных на для сдерживания возбудителя.Формирование гранулемы вызывается привлечением неинфицированных местных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов из крови и последующей инфильтрацией Т-лимфоцитов [46]. Процесс формирования гранулемы после инфицирования M.tb был описан в недавнем обзоре [47]. Хотя макрофаг является первой клеточной линией защиты, Т-клеточный иммунитет играет важную роль в последующей защите против M.tb за счет секреции IFN-γ, одного из основных медиаторов активации макрофагов [48,49 ].

Можно ли тренировать врожденный иммунитет для достижения цели

Несмотря на различную эффективность против туберкулеза, БЦЖ обладает неспецифическим защитным действием против других патогенов. Ранние исследования вакцины БЦЖ показали, что защитный эффект вакцины превышал бремя болезни в соответствующей возрастной группе [50–52]. Было показано, что неспецифический эффект БЦЖ наблюдается даже у мышей с дефицитом Т- и В-клеток, инфицированных Schistosoma mansoni [53].Макрофаги, предварительно подвергнутые воздействию БЦЖ («обученные макрофаги»), показали повышенную продукцию H ₂ O ₂ , индуцированную PMA, и усиленный фагоцитоз [54]. Недавнее исследование, проведенное с человеческими клетками, продемонстрировало, что макрофаги подвергаются долгосрочному эпигенетическому программированию после тренировки, индуцированной β-глюканом и липополисахаридами [55]. Эпигенетическое перепрограммирование и перекрестная реактивность иммунного ответа могут объяснить положительный эффект вакцинации БЦЖ на здоровье.

Врожденный иммунитет всегда рассматривался как неантиген-специфический иммунитет с участием различных типов клеток и специфических рецепторов, кодируемых зародышевой линией, способных распознавать различные общие PAMP.Врожденный иммунитет не создает долговременной защитной иммунологической памяти в отличие от адаптивного иммунного ответа [56]. В последнее время эта парадигма начала меняться, поскольку новые данные демонстрируют, что макрофаги и NK-клетки могут быть «обучены» посредством эпигенетического репрограммирования и становятся более эффективными при вторичной инфекции. Макрофаги являются основными клетками-мишенями для M.tb , и бактерии развили различные стратегии вирулентности, чтобы избежать распознавания. Эффективная тренировка макрофагов до M.tb может быть ключом к избавлению от бактерий. Большинство исследований иммуногенности вакцины сосредоточено на оценке адаптивного иммунного ответа, и, возможно, также следует оценить потенциал вакцины для тренировки макрофагов. Лучшее понимание этого явления может помочь в разработке более эффективных вакцин против туберкулеза и потенциально может помочь в разработке вакцин против других внутриклеточных патогенов.

Комментарий эксперта

Срочно необходима улучшенная вакцина против туберкулеза.Исследования последних десятилетий выявили факторов вирулентности M.tb и их взаимодействия с макрофагами, что помогло определить потенциальные мишени для вакцины. В настоящее время проходят клинические испытания несколько новых вакцин или бустеров, они экспрессируют различные антигены M.tb в разных векторах и вводятся разными путями. Это отражает прогресс, достигнутый в последнее время в разработке вакцины — благодаря лучшему пониманию взаимодействия M.tb с участниками иммунной системы на молекулярном уровне.Возможные объяснения различной эффективности БЦЖ включают штамм БЦЖ и предыдущее воздействие микобактерий окружающей среды. Эти параметры необходимо учитывать при разработке будущих вакцин, а эксперименты на животных моделях должны быть спланированы таким образом, чтобы наилучшим образом отражать эффективность в конкретной человеческой популяции. Действительно, отсутствие корреляции защиты в моделях человека и животных очень затрудняет эффективную оценку того, будет ли иммунный ответ против новых вакцин защитным против M.tb или нет. Следует изучить возможность обучения макрофагов для повышения эффективности устранения M.tb . Использование аэрозольных вакцин может быть ключом к лучшей иммунизации, это воспроизведет естественный путь заражения M.tb , нацеленный непосредственно на AM. Требуется дополнительная информация о том, насколько долговечна врожденная иммунная память, и для определения того, как ее можно использовать при разработке вакцины в будущем.

Пятилетний обзор

Прогресс в области исследований ТБ за последние десятилетия все еще существует, но все еще существуют серьезные проблемы, которые необходимо преодолеть, чтобы ускорить разработку более эффективных вакцин против ТБ в следующие несколько лет .Молекулярные механизмы, с помощью которых M.tb блокирует свое разрушение AM, могут быть проанализированы, и это даст нам больше информации о том, что определяет исход инфекции. Кроме того, разработка моделей на животных, которые более точно предсказывают гетерогенность иммунного ответа против M.tb у человека, и идентификация новых маркеров, которые коррелируют с защитой, должны позволить лучше прогнозировать эффективность вакцины. В настоящее время 16 вакцин-кандидатов проходят оценку в ходе клинических испытаний, что отражает прогресс, достигнутый в этой области.Более глубокое понимание иммунологии, лежащей в основе инфекции M.tb , будет способствовать проектированию и разработке эффективной противотуберкулезной вакцины.

Ключевые проблемы

• Туберкулез является основной причиной смерти от инфекционного патогена, убивая более одного миллиона человек в год.

• По оценкам, в настоящее время более одной трети населения латентно инфицировано M.tb .

• Единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, Bacillus Calmette-Guerin, показала переменную эффективность.

• Mycobacterium tuberculosis экспрессирует множество белков, которые помогают противодействовать его уничтожению альвеолярными макрофагами.

• Причины, лежащие в основе переменной эффективности БЦЖ, не ясны, что затрудняет разработку новой замещающей вакцины или бустерной вакцины.

• Отсутствие животных моделей, адекватно отражающих гетерогенный ответ человека на M.tb , затрудняет доклиническое прогнозирование эффективности вакцины для человека.

• Лучшее понимание различной эффективности БЦЖ и сложного взаимодействия хозяин-патоген является ключом к разработке более совершенной вакцины.

• Было продемонстрировано, что БЦЖ обладает некоторыми неспецифическими защитными эффектами против других патогенов. Это может быть связано с потенциалом макрофагов «обучаться» БЦЖ.

Декларация интересов

Работа выполнена при поддержке Wellcome Trust 105400 / Z / 14 / Z. Х. МакШейн является старшим научным сотрудником Wellcome Trust по клиническим исследованиям, а Т. Дэвенн принимает участие в программе Wellcome Trust по инфекциям, иммунологии и трансляционной медицине.Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

Список литературы

Особые примечания были выделены как:

• представляющие интерес

•• представляющие значительный интерес

• Глобальный отчет Организации WH по туберкулезу 2014. 2014
• Trunz BB, Fine P, Dye C.Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. 2006. 367 (9517): 1173–1180. [PubMed] [Google Scholar]
• Fine PE. Вариации защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета. Ланцет. 1995; 346 (8986): 1339–1345. [PubMed] [Google Scholar]
• Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы.Педиатрия. 1995. 96 (1 Pt 1): 29–35. [PubMed] [Google Scholar]
• Родригес Л.К., Диван В.К., Уилер Дж.Г. Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза: метаанализ. Int J Epidemiol. 1993. 22 (6): 1154–1158. [PubMed] [Google Scholar]
• Гангули Н., Сиддики И., Шарма П. Роль секреторных белков, кодируемых районом RD-1 M. tuberculosis, в защитном ответе и вирулентности. Туберкулез (Edinb) 2008; 88 (6): 510–517. [PubMed] [Google Scholar]
• Стэнли С.А., Рагхаван С., Хван WW.Острая инфекция и разрушение макрофагов Mycobacterium tuberculosis требуют специальной системы секреции. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100 (22): 13001–13006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Патак С.К., Басу С., Басу К.К. Прямое внеклеточное взаимодействие между ранним секретируемым антигеном ESAT-6 Mycobacterium tuberculosis и TLR2 ингибирует передачу сигналов TLR в макрофагах. Nat Immunol. 2007. 8 (6): 610–618. [PubMed] [Google Scholar]
  •• В этой статье показано, что M.tb ESAT-6 связывается с TLR2, активируя Akt и тем самым отменяя активацию NF-кB.
• Ganguly N, Giang PH, Gupta C. Секреторные белки Mycobacterium tuberculosis CFP-10, ESAT-6 и комплекс CFP10: ESAT6 ингибируют индуцированную липополисахаридом трансактивацию NF- [каппа] B путем подавления продукции реактивных окислительных форм (ROS). Immunol Cell Biol. 2007. 86 (1): 98–106. [PubMed] [Google Scholar]
• де Йонге М.И., Пехау-Арнаудет Г., Фретц М.М. ESAT-6 из Mycobacterium tuberculosis диссоциирует от своего предполагаемого шаперона CFP-10 в кислых условиях и проявляет мембранолизирующую активность.J Bacteriol. 2007. 189 (16): 6028–6034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ритц Н., Ханеком В.А., Робинс-Браун Р. Влияние штамма вакцины БЦЖ на иммунный ответ и защиту от туберкулеза. FEMS Microbiol Rev.2008; 32 (5): 821–841. [PubMed] [Google Scholar]
• Бер М.А., Small PM. Историческая и молекулярная филогения штаммов БЦЖ. Вакцина. 1999. 17 (7–8): 915–922. [PubMed] [Google Scholar]
• Lagranderie MR, Balazuc AM, Deriaud E. Сравнение иммунных ответов мышей, иммунизированных пятью различными штаммами вакцины BCG против Mycobacterium bovis.Заражение иммунной. 1996; 64 (1): 1–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Это исследование показывает, что вариабельность в пределах штаммов БЦЖ вызывает разные иммунные ответы у мышей. Действительно, количество M.tb КОЕ / селезенка варьируется между штаммами, а также титры антител.
• Mangtani P, Abubakar I., Ariti C. Защита вакциной БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Clin Infect Dis. 2014. 58 (4): 470–480. [PubMed] [Google Scholar]
• Венкатасвами М.М., Голдберг М.Ф., Баэна А.Культуральная среда in vitro влияет на эффективность вакцины против Mycobacterium bovis BCG. Вакцина. 2012. 30 (6): 1038–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Black GF, Weir RE, Floyd S. Вызванное БЦЖ усиление гамма-интерферона на микобактериальные антигены и эффективность вакцинации БЦЖ в Малави и Великобритании: два рандомизированных контролируемых исследования . Ланцет. 2002. 359 (9315): 1393–1401. [PubMed] [Google Scholar]
  •• Эти клинические испытания показывают, что БЦЖ обеспечивает 50–80% защиты у взрослых в Великобритании, но не у взрослых в Малави.Это подчеркивает неоднородность человеческих популяций.
• Брандт Л., Фейно Кунья Дж., Вайнрайх Олсен А. Несостоятельность вакцины БЦЖ против Mycobacterium bovis: некоторые виды микобактерий окружающей среды блокируют размножение БЦЖ и индукцию защитного иммунитета к туберкулезу. Заражение иммунной. 2002. 70 (2): 672–678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бреннан MJ, Thole J. Противотуберкулезные вакцины: стратегический план на следующее десятилетие. Tuberculosis (Edinb) 2012; 92 (Приложение 1): S6–13.[PubMed] [Google Scholar]
• Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. 2013. 381 (9871): 1021–1028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  •• В этой статье сообщается, что клиническое испытание фазы II усиления MVA85A у южноафриканских младенцев не улучшило защиту, индуцированную БЦЖ. Это было неожиданно и демонстрирует важность выбора более подходящих моделей для лучшего прогнозирования эффективности вакцин-кандидатов.
• Манджали Томас З.-Р., МакШейн Х. Иммунизация аэрозолем от туберкулеза: соответствие пути вакцинации пути заражения. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015; 109 (3): 175–181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шарп С., Уайт А., Глисон Ф. Провокация микобактериями туберкулеза с использованием сверхнизких доз аэрозоля приводит к разным результатам у макак-резусов и яванских макак. Туберкулез. 2016; 96: 1–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS. Туберкулез.Ланцет. 2003. 362 (9387): 887–899. [PubMed] [Google Scholar]
• Вольф AJ, Linas B, Trevejo-Nunez GJ. Mycobacterium tuberculosis с высокой частотой поражает дендритные клетки и нарушает их функцию in vivo. J Immunol. 2007. 179 (4): 2509–2519. [PubMed] [Google Scholar]
• Mortaz E, Adcock IM 2015 doi: 10.1007 / s10875-014-0103-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Данненберг AM., Мл. Роли цитотоксической гиперчувствительности замедленного типа и клеточно-опосредованного иммунитета, активирующего макрофаги, в патогенезе туберкулеза.Иммунобиология. 1994. 191 (4–5): 461–473. [PubMed] [Google Scholar]
• Данненберг AM., Мл. Патогенез легочной инфекции Mycobacterium bovis: основные принципы, установленные на модели кролика. Туберкулез (Edinb) 2001; 81 (1–2): 87–96. [PubMed] [Google Scholar]
• Lawn SD, Zumla AI. Туберкулез. Ланцет. 2011. 378 (9785): 57–72. [PubMed] [Google Scholar]
• Камбье С.Дж., Такаки К.К., Ларсон Р.П. Микобактерии манипулируют набором макрофагов за счет скоординированного использования мембранных липидов.Природа. 2014. 505 (7482): 218–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  •• В этой статье показано, как M.tb удается избежать рекрутирования макрофагов с помощью липидов PDIM. Бактерии используют эти липиды, чтобы блокировать свои PAMPS и затем предотвращать его распознавание через TLR макрофагов.
• Puri RV, Reddy PV, Tyagi AK. Секретируемая кислая фосфатаза (SapM) Mycobacterium tuberculosis незаменима для остановки созревания фагосом и роста патогена в тканях морских свинок.PLoS One. 2013; 8 (7): e70514. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Бах Х., Папавинасасундарам К.Г., Вонг Д. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis опосредуется дефосфорилированием PtpA при сортировке вакуолярного белка человека 33B. Клеточный микроб-хозяин. 2008. 3 (5): 316–322. [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Дж, Ли Би-Х, Ге П-П. Mycobacterium tuberculosis подавляет врожденный иммунитет, взаимодействуя с системой убиквитина хозяина. Nat Immunol. 2015. 16 (3): 237–245. [PubMed] [Google Scholar]
• Мехра А., Зара А., Томпсон В.Эффектор EsxH, секретируемый Mycobacterium tuberculosis типа VII, нацелен на ESCRT хозяина, препятствуя трафику. PLoS Pathog. 2013; 9 (10): e1003734. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shukla S, Richardson ET, Athman JJ. Липопротеин LprG Mycobacterium tuberculosis связывает липоарабиноманнан и определяет локализацию его клеточной оболочки для контроля слияния фаголизосом. PLoS Pathog. 2014; 10 (10): e1004471. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • В этой статье показано, что M.tb использует LprG для ингибирования слияния фаголизосом и повышения выживаемости M.tb в макрофагах.
• Gaur RL, Ren K, Blumenthal A. LprG-опосредованная поверхностная экспрессия липоарабиноманнана необходима для вирулентности Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog. 2014; 10 (9): e1004376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Guenin-Mace L, Simeone R, Demangel C. Липиды патогенных микобактерий: вклад в вирулентность и подавление иммунитета хозяина. Transbound Emerg Dis.2009. 56 (6–7): 255–268. [PubMed] [Google Scholar]
• Сан Дж., Сингх В., Лау А. Нуклеозиддифосфаткиназа Mycobacterium tuberculosis инактивирует малые ГТФазы, что приводит к уклонению от врожденного иммунитета. PLoS Pathog. 2013; 9 (7): e1003499. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Deffert C, Cachat J, Krause K-H. НАДФН-оксидаза фагоцитов, хроническая гранулематозная болезнь и микобактериальные инфекции. Cell Microbiol. 2014. 16 (8): 1168–1178. [PubMed] [Google Scholar]
• Кумар А., Фархана А., Гидри Л.Редокс-гомеостаз микобактерий: ключ к борьбе с туберкулезом? Эксперт Rev Mol Med. 2011; 13: e39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Szulc-Kielbik I, Brzezinska M, Kielbik M. Mycobacterium tuberculosis RecA незаменим для ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы-зависимой бактерицидной активности макрофагов, производных THP-1 in vitro. FEBS J. 2015 doi: 10.1111 / febs.13219. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Kalia D, Merey G, Nakayama S. Нуклеотид, c-di-GMP, c-di-AMP, cGMP, cAMP, (p) передача сигналов ppGpp в бактериях и влияние на патогенез .Chem Soc Rev.2013; 42 (1): 305–341. [PubMed] [Google Scholar]
• Kalamidas SA, Kuehnel MP, Peyron P. Синтез и деградация цАМФ фагосомами регулируют процессы сборки и слияния актина: последствия для микобактерий. J Cell Sci. 2006; 119 (Pt 17): 3686–3694. [PubMed] [Google Scholar]
• Шеной А. Р., Висвесвария СС. Новые сообщения от старых мессенджеров: цАМФ и микобактерии. Trends Microbiol. 2006. 14 (12): 543–550. [PubMed] [Google Scholar]
• Schmelzle T, Beck T, Martin DE.Активация пути RAS / циклического АМФ подавляет дефицит TOR у дрожжей. Mol Cell Biol. 2004. 24 (1): 338–351. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Деретик В., Сайто Т., Акира С. Аутофагия при инфекции, воспалении и иммунитете. Nat Rev Immunol. 2013. 13 (10): 722–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Деретич В., Кимура Т., Тимминс Г. Иммунологические проявления аутофагии. J Clin Invest. 2015; 125 (1): 75–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cooper AM.Клеточно-опосредованные иммунные ответы при туберкулезе. Анну Рев Иммунол. 2009. 27: 393–422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Орм И.М., Басараба Р.Дж. Формирование гранулемы при туберкулезной инфекции. Semin Immunol. 2014; 26 (6): 601–609. [PubMed] [Google Scholar]
• Флинн Дж. Л., Чан Дж., Трибольд К. Дж. Существенная роль интерферона гамма в устойчивости к инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Exp Med. 1993. 178 (6): 2249–2254. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • В данной статье цитокин IFN-γ определен как ключевой медиатор защиты против M.tb . Было показано, что мыши, которые не могут продуцировать IFN-γ, неспособны ограничивать M.tb в отличие от мышей, которым вводили экзогенный IFN-γ, и мышей дикого типа.
• Купер А.М., Далтон, округ Колумбия, Стюарт Т.А. Диссеминированный туберкулез у мышей с нарушенным геном гамма-интерферона. J Exp Med. 1993. 178 (6): 2243–2247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• От редакции. Канадский опыт применения вакцины БЦЖ. Кан Мед Асс Дж. 1936; 35 (2): 196–197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Aronson JD.Защитная вакцинация против туберкулеза с особым упором на вакцину БЦЖ. Minn Med. 1948; 31 (12): 1336. [PubMed] [Google Scholar]
• Левин М.И., Сакетт М.Ф. Результаты иммунизации БЦЖ в г. Нью-Йорке. Am Rev Tuberc. 1946; 53: 517–532. [PubMed] [Google Scholar]
• Tribouley J, Tribouley-Duret J, Appriou M. [Влияние Bacillus Callmette Guerin (BCG) на восприимчивость голых мышей к Schistosoma mansoni] C R Seances Soc Biol Fil. 1978. 172 (5): 902–904. [PubMed] [Google Scholar]
• Ван’т Воут Дж. У., Поелл Р., Ван Фурт Р.Роль макрофагов, активированных БЦЖ / PPD, в устойчивости к системному кандидозу у мышей. Scand J Immunol. 1992. 36 (5): 713–719. [PubMed] [Google Scholar]
• Саид С., Квинтин Дж., Керстенс Х. Х. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов и макрофагов и тренированный врожденный иммунитет. Наука. 2014; 345 (6204): 1251086. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Кеннет Мерфи PT, иммунобиология Уолпорта М. Дженуэя. В Мерфи, Трэверс и Уолпорт. 7-е. 2007. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: наука о гирляндах; [Google Scholar]

Вакцина БЦЖ — вакцинация против туберкулеза

Что такое вакцина БЦЖ и почему ее делают?

Вакцина БЦЖ — единственная доступная вакцина против туберкулеза, хотя в стадии разработки находятся и другие вакцины.Вакцина БЦЖ по-прежнему остается единственной доступной вакциной для профилактики человеческих форм туберкулеза. Вакцина БЦЖ относительно недорогая, безопасная и обычно легко доступная.

Защищает ли вакцина БЦЖ от коронавируса

Нет четких доказательств того, что БЦЖ защищает от коронавируса. Сейчас проводятся испытания для получения однозначного ответа.

Кому сделана вакцина БЦЖ?

Ребенку вводят вакцину БЦЖ в верхнюю правую руку © AMREF Demsissew Bizuwork

Вакцину БЦЖ обычно вводят детям, поскольку было доказано, что она обеспечивает очень хорошую защиту от диссеминированных форм туберкулеза у детей, включая менингит.Однако защита от легочного туберкулеза у взрослых очень разнообразна. Таким образом, взрослым вакцину обычно не вводят.

Вакцина БЦЖ — одна из наиболее широко используемых из всех существующих вакцин, и в целом ею охвачено более 80% всех новорожденных и младенцев в странах, где она является частью национальной программы иммунизации детей. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отслеживает предполагаемый охват вакциной БЦЖ в каждой стране.

Не каждая страна, которая может сделать это, дает вакцину всем детям.Обычно страны с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом используют вакцину для вакцинации всех детей. Некоторые страны с низким уровнем заболеваемости туберкулезом, такие как США и Англия, вводят вакцину не всем детям, а только тем, кто относится к группе особого риска. В Соединенных Штатах вакцинация никогда не проводилась всем детям, но в Соединенном Королевстве все дети получали вакцину до 2005 года.

Вакцина и кожная проба на туберкулез

Бутылка с вакциной БЦЖ

У людей, которым была сделана вакцина, часто будет положительный результат кожной пробы на ТБ.Это затрудняет установление того, есть ли у кого-то латентный туберкулез. Это одна из причин, по которой вакцина не используется в некоторых странах.

Кожная проба часто проводится перед вакцинацией. При положительном результате кожной пробы вакцинация не проводится.

Проблемы безопасности вакцины БЦЖ

В первые годы использования вакцины были некоторые опасения по поводу безопасности, и произошла Любекская катастрофа. Впоследствии в течение многих лет о безопасности почти не беспокоились.Однако в настоящее время считается, что использование вакцины у детей с ослабленным иммунитетом, таких как дети с ВИЧ, может привести к инфекции, вызванной самой вакциной БЦЖ. Это связано с тем, что вакцина содержит живую, но очень ослабленную форму бактерии под названием Mycobacterium bovis. Это не те же бактерии, что и бактерии, вызывающие туберкулез у людей, которые называются Mycobacterium tuberculosis.

Шрам БЦЖ

БЦЖ обычно вызывает небольшую боль и образование рубцов в месте инъекции.

Замена вакцины

Организация AERAS была создана в 2003 году для разработки новых, безопасных, эффективных и доступных вакцин для замены вакцины БЦЖ. Новая вакцина потребуется для защиты от всех штаммов туберкулеза, включая различные типы лекарственно-устойчивого туберкулеза. Вакцина также должна быть подходящей для профилактики туберкулеза у детей, подростков и взрослых, а также быть безопасной для людей, инфицированных как ВИЧ, так и туберкулезом.

AERAS поддерживает клинические испытания шести возможных новых противотуберкулезных вакцин, каждая из которых может быть подходящей вакциной для замены БЦЖ.В октябре 2012 года было объявлено, что в связи с Glaxo, AERAS в 2013 году начнет фазу исследования IIB в Кении, Индии и Южной Африке. Планируется, что эта вакцина в случае успеха будет использоваться вместе с существующей вакциной БЦЖ.

Еще одна потенциальная противотуберкулезная вакцина, также разработанная для использования вместе с БЦЖ, — MVA85A. В феврале 2013 года были объявлены результаты фазы 2B исследования MVA85A. Это неутешительно показало, что MVA85A не продемонстрировал значительной эффективности ни против туберкулеза, ни против M.туберкулез, хотя некоторые считают, что:

«Результаты… не являются окончательным прогнозом для MVA85A или любой другой противотуберкулезной вакцины, находящейся в разработке».

Обнадеживающие новости

Совсем недавно появились обнадеживающие новости о потенциальной вакцине, которая, по-видимому, эффективна для взрослых, уже инфицированных бактериями ТБ, которые являются причиной ТБ. Но ему придется пройти еще несколько испытаний, и, вероятно, он будет готов как минимум к 2028 году.

Обновление страницы

Последнее обновление этой страницы: ноябрь 2021 г.
Автор Аннабель Канабус

Социальные сети

Если вы нашли эту страницу полезной, расскажите другим людям о TBFacts.org, а если у вас есть веб-сайт, пожалуйста, сделайте ссылку на нас по адресу https://tbfacts.org/bcg-vaccine/.

Zendal и партнер IAVI продвигают кандидатную противотуберкулезную вакцину до уровня эффективности

• ТБ убивает 1,4 миллиона человек в год — это число инфекционных заболеваний, которое только недавно превзошел COVID-19.
• COVID-19 обратил вспять многолетний прогресс в борьбе с туберкулезом, унеся дополнительных жизней и усугубив актуальность глобальной проблемы туберкулеза.
• MTBVAC — очень многообещающая вакцина-кандидат, которая может быть использована в качестве альтернативы вакцинации БЦЖ у младенцев и для профилактики туберкулеза у подростков и взрослых.

ПОРРИНЬО, ИСПАНИЯ и НЬЮ-ЙОРК, США — 14 ИЮЛЯ 2021 ГОДА — Испанская биофармацевтическая компания Biofabri и IAVI объявили о своем намерении стать партнером в исследованиях эффективности вакцины против туберкулеза (ТБ) MTBVAC.

Кандидат, разработанный испанским исследователем доктором Карлосом Мартином из Университета Сарагосы, был лицензирован и производится и разрабатывается компанией Biofabri, дочерней компанией Zendal Group, в сотрудничестве с Университетом Сарагосы, IAVI и Европой. Инициатива по созданию противотуберкулезной вакцины (TBVI).

MTBVAC завершит в этом году оценку фазы II и является одной из самых многообещающих новых противотуберкулезных вакцин в разработке. Единственная доступная противотуберкулезная вакцина, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), не предотвращает первичную инфекцию и имеет ограниченную эффективность в профилактике легочного туберкулеза у взрослых, которые, наряду с подростками, в основном ответственны за распространение туберкулеза.Первая доза вакцины БЦЖ была доставлена ​​100 лет назад, в день воскресенья, 18 июля.

Это объявление прозвучало на фоне необычайных темпов разработки многочисленных вакцин для защиты людей от COVID-19 за последний год.

«Актуальность глобального развертывания вакцины против COVID-19 заслуженно привлекает беспрецедентное внимание. В то же время этот глобальный акцент на борьбе с болезнями — это возможность сделать все возможное и попытаться искоренить туберкулез, который, как только COVID-19 отступит, вновь станет ведущей причиной смертности от инфекционных заболеваний во всем мире », — сказал он. ДокторМарк Файнберг, президент и генеральный директор IAVI.

«Мы убедились в COVID-19, что адекватные инвестиции и государственно-частное партнерство имеют важное значение для успешной и быстрой разработки вакцин. Точно так же согласованные глобальные усилия будут иметь важное значение для разработки эффективной противотуберкулезной вакцины. Мы надеемся заручиться поддержкой глобальных спонсоров здравоохранения и партнеров, государственных и частных, для продвижения этого многообещающего кандидата на вакцину, который может удовлетворить неотложные неудовлетворенные потребности и стать частью решения проблемы эпидемии туберкулеза.”

Исследования противотуберкулезной вакцины

Партнерство по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) обязалось поддержать исследование фазы III MTBVAC у новорожденных, начало которого запланировано в нескольких африканских странах в 2021 году. IAVI будет поддерживать разработку и дальнейшую мобилизацию ресурсов для MTBVAC, в том числе для подростковые / взрослые испытания. TBVI также будет поддерживать текущую подготовку к испытаниям.

«Biofabri и Zendal Group рады иметь возможность рассчитывать на поддержку двух уважаемых международных организаций, таких как IAVI и TBVI, в достижении нашей цели — сделать вакцину против туберкулеза доступной во всем мире», — сказал Эстебан Родригес, генеральный директор Biofabri.

«Мы гордимся тем, что штамм MTBVAC был разработан здесь, в Испании, и я осторожно оптимистичен, что многообещающие данные предыдущих и текущих испытаний MTBVAC показывают, что мы движемся в правильном направлении. Исследования фазы II по определению дозировки у взрослых и новорожденных продолжаются, и, что обнадеживает, никаких проблем безопасности выявлено не было. Мы выберем окончательную дозу из этих исследований, чтобы перейти к исследованиям эффективности, и, если результаты этих испытаний принесут плоды, мы также будем гордиться производством спасающей жизни вакцины на местном уровне.”

Если будет доказана безопасность и эффективность MTBVAC, Biofabri в партнерстве с IAVI обеспечит производство и поставку MTBVAC в достаточных количествах новорожденным, младенцам, подросткам и взрослым по доступным ценам в странах с низким и средним уровнем доходов. .

ТБ и COVID-19

ТБ является крупнейшим убийцей инфекционных заболеваний в мире, ежегодно унося жизни около 1,4 миллиона человек, 10% из которых — дети. Эти цифры были превзойдены только COVID-19 за последние два года.Около 10 миллионов человек заболели туберкулезом в 2019 году, и это заболевание является одной из 10 ведущих причин смерти во всем мире.

COVID-19 обратил вспять предыдущие достижения в борьбе с туберкулезом на 10 лет, что привело к значительному снижению выявления случаев туберкулеза. По оценкам Партнерства «Остановить туберкулез», в течение следующих четырех лет из-за COVID-19 произойдет еще 1,4 миллиона случаев смерти от туберкулеза. Вакцина актуальна как никогда.

ТБ с лекарственной устойчивостью / множественной лекарственной устойчивостью (ЛУ / МЛУ-ТБ) становится все более серьезной проблемой: в 2019 году было зарегистрировано около 465000 случаев.Лечение ЛУ / МЛУ ТБ — дело сложное, дорогое и не всегда успешное. Вакцина, предотвращающая заболевание ТБ, окажет серьезное влияние на проблему ЛУ / МЛУ ТБ.

MTBVAC

MTBVAC — единственная живая аттенуированная вакцина против Mycobacterium tuberculosis, находящаяся в разработке. В настоящее время она разрабатывается для двух целей: как более эффективная и потенциально более долговечная вакцина, чем БЦЖ для новорожденных, и для профилактики туберкулеза у взрослых и подростков, для которых в настоящее время нет эффективной вакцины.

Два испытания Фазы II продолжаются: одно проводится при поддержке EDCTP и спонсируется Biofabri на младенцах в Южной Африке, а другое спонсируется IAVI и поддерживается Национальными институтами здравоохранения США и Министерством обороны США в рамках Программы медицинских исследований под руководством Конгресса. Результаты ожидаются в конце 2021 года.

Исследование, опубликованное в начале 2021 года (White et al., NPJ Vaccines 2021), показало, что разовая доза MTBVAC обеспечивает значительно лучшую защиту от аэрозольного воздействия Mycobacterium tuberculosis у макак-резусов по сравнению с БЦЖ в той же дозе.Это подтверждает, что иммунологические ответы, индуцированные после вакцинации MTBVAC у макак-резус, отражают таковые в фазе I клинических испытаний MTBVAC.

Biofabri считает IAVI важным партнером в непрерывной разработке этого важного кандидата на вакцину, поскольку партнеры приступают к исследованиям эффективности как для новорожденных / младенцев, так и для подростков / взрослых. IAVI будет поддерживать Biofabri в планировании доступа для неонатальных / младенческих показаний, а также в разработке и проведении исследований среди подростков и взрослых.Партнеры активно ищут источники финансирования для поддержки клинических разработок по показаниям для подростков / взрослых.

Глобальный проект

Это соглашение является дальнейшим шагом в продвижении разработки перспективной вакцины против туберкулеза, особенно для стран с низким и средним уровнем доходов, в проекте, в котором следующие союзники играют важную роль:

IAVI — это некоммерческая научно-исследовательская организация со штаб-квартирой в США и местоположениями в Европе, Африке и Индии, которая разрабатывает вакцины и антитела против ВИЧ, туберкулеза, новых инфекционных заболеваний (включая COVID-19) и забытых болезней, с цель глобального доступа.Он внес свой вклад в усилия по оценке большинства ведущих кандидатов на вакцины против туберкулеза, которые сейчас находятся в стадии клинической разработки, и имеет высококвалифицированную группу клинических исследователей противотуберкулезных вакцин в Южной Африке.

Biofabri — биофармацевтическая компания, созданная в 2008 году с целью исследования, разработки и производства вакцин для человека. BIOFABRI фокусируется на здоровье человека, имеет сильные технические, исследовательские и производственные возможности, а также большой послужной список в области биотехнологий.Biofabri отвечает за производство и клиническую разработку MTBVAC.

Biofabri является частью Zendal group, испанской биофармацевтической бизнес-группы, специализирующейся на разработке, производстве и коммерциализации биотехнологических и фармацевтических продуктов для здоровья человека и животных.

Инициатива по созданию противотуберкулезной вакцины — это некоммерческий фонд, который позволяет открывать и разрабатывать новые, безопасные и эффективные противотуберкулезные вакцины, доступные и недорогие для всех людей.Как Ассоциация разработки продуктов (PDA), TBVI объединяет, переводит и определяет приоритеты научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ по обнаружению и разработке новых противотуберкулезных вакцин и биомаркеров для глобального использования. TBVI предоставляет основные услуги, которые поддерживают научно-исследовательские работы своих партнеров: 50 партнеров из академических кругов, исследовательских институтов и частного сектора в области противотуберкулезных вакцин.

Университет Сарагосы (UNIZAR) в Испании — главный центр технологических инноваций в долине Эбро. Он участвует в различных программах обмена, сотрудничая с университетами и исследовательскими центрами Европы, Латинской Америки и США.Микробиологи из университета, связанного с CIBERES, возглавили исследование и последующее открытие экспериментальной вакцины MTBVAC. В рамках консорциума TBVI фаза открытия MTBVAC включала тщательную клиническую характеристику независимыми лабораториями и исследовательскими группами.

IAVI Media Contact
Rose Catlos
+1 212 847 1049
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Zendal Media Contact
Беатрис Диас Лоренцо
+34 619 085 074
Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов.У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Туберкулез: забытая пандемия | The Scientist Magazine®

18 июля 1921 года первому младенцу был привит живой штамм бактерий крупного рогатого скота ( Mycobacterium bovis ). Его мать умерла от инфекции, вызванной близкородственным человеческим патогеном M. tuberculosis , после его рождения в парижской больнице несколькими часами ранее. Бабушка ребенка, которая ухаживала за ним, тоже болела туберкулезом.Пытаясь защитить новорожденного от болезни, врачи дали ему пероральную дозу вакцины Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) для ее разработчиков Альберта Кальметта и Камиллы Герена. Дуэт выращивал M. bovis более десяти лет, пока не перестал вызывать заболевание у животных.

См. «Желчь и картофель, 1921 год».

Рубен Эриксон (слева), начальник отделения туберкулеза в больнице Олбани, вводит БЦЖ младенцам в 1949 году. В настоящее время вакцинацию BCG получают более 100 миллионов детей в год, главным образом в развивающихся странах, и она спасает десятки тысяч жизней.Но он обеспечивает неполную защиту, и туберкулез остается инфекционным убийцей номер один на планете. По оценкам, за последние 200 лет он уничтожил 1 миллиард человек, в том числе 1,4 миллиона только в 2019 году. Это колоссальное бремя усугубляется тем фактом, что теперь у врачей есть антибиотики для его лечения. Стивен Гордон, инфекционный биолог из Университетского колледжа Дублина, говорит своим студентам, что туберкулез — это «забытая пандемия».

Хотя БЦЖ в настоящее время является единственной доступной противотуберкулезной вакциной, исследователи на протяжении десятилетий работали над созданием лучшего варианта.И после испытания десятков подходов и нескольких клинических неудач специалисты в этой области выразили надежду, что вторая вакцина близка к своему рыночному дебюту. «У нас богатый список кандидатов — много кандидатов», — говорит Томас Хоун, ученый-инфекционист Вашингтонского университета. «Это вселяет во меня оптимизм».

Недостатки БЦЖ

Хотя туберкулез часто называют тяжелым заболеванием легких, вызывающим боль в груди и часто кровавый кашель, у детей инфекции чаще выходят за пределы легких.Это может принимать форму милиарного туберкулеза, когда заболевание поражает несколько органов и почти всегда приводит к летальному исходу без лечения антибиотиками, и туберкулезного менингита, когда инфицированы оболочки головного и спинного мозга. Одним из самых больших преимуществ БЦЖ является то, что она предотвращает эти формы инфекции. «БЦЖ, вводимая при рождении, обеспечивает устойчивую надежную защиту от диссеминированного туберкулеза у детей», — говорит Хелен МакШейн, исследователь вакцин из Оксфордского университета.

У подростков и взрослых, на которые в совокупности приходится более 90 процентов случаев туберкулеза, туберкулез представляет собой более привычную легочную инфекцию, и по некоторым причинам БЦЖ менее эффективна для предотвращения этой формы заболевания.«Это обеспечивает более разнообразную защиту от болезней легких, от которых сейчас лежит бремя туберкулеза», — говорит МакШейн.

Как ни странно, сила защиты, обеспечиваемая вакциной БЦЖ подросткам и взрослым, зависит от географического положения. Вакцина имеет хорошую эффективность в Скандинавии и других высокоширотных регионах, но защита слабее в популяциях, расположенных ближе к экватору. Предпочтительным объяснением является то, что другие виды микобактерий, встречающиеся в экваториальных регионах, могут вызывать в организме человека выработку иммунной памяти, которая распознает и снижает репликацию организма БЦЖ.«Подверженность нетуберкулезным микобактериям наиболее высока в тех регионах мира, где БЦЖ работает хуже, так что это эпидемиологические доказательства этой связи», — говорит МакШейн.

Ситуацию усложняет то, что M. tuberculosis может находиться в неактивном состоянии в организме человека десятилетиями. Около 2 миллиардов человек латентно инфицированы этим вирусом, и когда появляется возможность — например, когда иммунная система подавлена, как это часто бывает у пациентов с ВИЧ, — бактерия активируется, делая этого человека больным и склонным к передаче переносимого по воздуху патогена другим. .

Как ни странно, сила защиты, обеспечиваемая вакциной БЦЖ подросткам и взрослым, зависит от географического положения.

По мнению экспертов, ключ к пониманию этой динамики — это иммунный ответ. Сосуществовав с людьми на протяжении тысячелетий, M. tuberculosis разработала молекулярные уловки, позволяющие уклоняться от нашего иммунного радара и даже притуплять реакцию при обнаружении. Когда люди вдыхают M. tuberculosis , микроб проникает в легкие и, кажется, заманивает иммунные клетки.Альвеолярные макрофаги, патрулирующие легкие, охватят туберкулез и попытаются убить его, но «они невольно создают ту самую нишу, в которую хотят проникнуть бактерии», — говорит Гордон. Внутри макрофагов M. tuberculosis не содержит антител.

«Восковая» капсула M. tuberculosis помогает скрыть бактерии от иммунного распознавания, пишет в электронном письме Расмус Мортенсен, руководитель отдела исследований противотуберкулезной вакцины в Statens Serum Institut в Копенгагене. Если бацилла распознается и проглатывается макрофагом, попав внутрь, она способна «блокировать созревание фаголизосомы, позволяя ей сохраняться и даже воспроизводиться в макрофаге». M. tuberculosis также мешает презентации антигена, в результате чего передние иммунные клетки отображают антигены ТБ для Т-хелперных клеток, «задерживая начало защитных Т-клеточных ответов и ограничивая действие Т-клеток после праймирования».

Тело в конечном итоге отгораживает M. tuberculosis внутри скоплений иммунных клеток, называемых гранулемами, где бактерия остается «как бомба замедленного действия», — говорит Гордон, «ожидая подходящего момента, когда ваша защита ослабнет».

Не все случаи серьезны.Большинство людей с инфекцией M. tuberculosis справляются хорошо; только 5–15% заболевают. «Туберкулез и люди так долго сражались и точили свои мечи друг о друге, — отмечает Томас Скриба, иммунолог по туберкулезу из Кейптаунского университета в Южной Африке, — что баланс между тем, кто выиграет, и кто проиграет действительно хороший. »

Бесплодные поиски признаков иммунной защиты от туберкулеза

Исследователи не знают, что именно делает БЦЖ иммунологически для защиты детей, и они все еще несколько озадачены тем, какой именно иммунный ответ им нужен для успешной вакцины у взрослых.Как и большинство вакцин, БЦЖ гораздо лучше стимулирует выработку антител, которые борются с микробами вне клеток, чем вызывает сильный Т-клеточный ответ. «Почти каждая вакцина, которая у нас есть, генерирует нейтрализующие антитела, но мы не думаем, что нейтрализующих антител будет достаточно для лечения туберкулеза», — говорит Гордон.

Связанные с вакцинами корреляты защиты (COP), измеримый иммунный ответ, который является показателем защиты от инфекции, будут обнаружены только тогда, когда будут получены образцы из успешных плацебо-контролируемых испытаний с участием тысяч добровольцев.«В крови мы не можем измерить ничего, что говорило бы:« Этот пациент вакцинирован и теперь защищен », — говорит Найджел Кертис, исследователь вакцины против туберкулеза в Детском исследовательском институте Мердока и Мельбурнском университете.

В течение многих лет ученые предполагали, что сильный ответ Т-лимфоцитов, устраняющий инфицированные клетки, имеет решающее значение для защиты от туберкулеза. «Огромное количество исследований демонстрирует потребность в клетках CD4 + T (также называемых Th2)», — говорит Мортенсен, которые, по-видимому, «необходимы для борьбы с инфекциями и предотвращения диссеминированных заболеваний.Однако он отмечает, что большее количество CD4 + Т-клеток не обязательно означает лучшую защиту от туберкулеза, поэтому их изобилие не является идеальным COP. В последние годы Т-хелперные 17 (Th27) клетки, которые продуцируют провоспалительные цитокины, были описаны как защитные, добавляет Мортенсен.

TB и люди сражались и точили свои мечи друг на друга так долго, что баланс между тем, кто выиграет, и кто проиграет, действительно прекрасен.

— Томас Скриба, Кейптаунский университет

Для создания вакцины, которая хорошо привлекает и активирует Т-клетки, группа МакШейна в Оксфорде использовала модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA) в качестве вектора для доставки антигена ТБ, 85A.В ходе ранних клинических испытаний полученная вакцина MVA85A «стимулировала то, что мы считали правильным типом иммунного ответа», — вспоминает МакШейн, — в частности, индуцированные инъекцией CD4 + Т-клетки, которые секретируют гамма-интерферон, фактор некроза опухоли и интерлейкин-2. Тем не менее, в испытании младенцев в Южной Африке, которые уже были вакцинированы БЦЖ, MVA85A не продемонстрировала улучшения по сравнению с одной вакцинацией БЦЖ. «К всеобщему изумлению, оказалось, что вакцина не защищает от туберкулеза», — отмечает Кертис, не участвовавший в испытании.Для него это означало, что «то, что мы измеряем и что, по нашему мнению, защищает, — это неправильные вещи». Исследователи пришли к выводу, что уровень Т-клеточного ответа, индуцированный в ходе исследования, был недостаточен для усиления защиты после БЦЖ.

«ТБ — это респираторная инфекция, и одна проблема заключается в том, что мы почти всегда заканчиваем изучением того, что происходит в крови, — говорит Докрелл, — но это не дает вам представления о том, что происходит в легких, где есть являются специализированными клетками », которые могут иметь решающее значение в борьбе с туберкулезом.

Противотуберкулезные вакцины в разработке

В клинических испытаниях находится более десятка противотуберкулезных вакцин. Хотя новые вакцины против туберкулеза не могут предотвратить заражение человека, некоторые из них показали признаки того, что они могут остановить прогрессирование инфицированных людей до болезни. «Остановить инфекцию было бы Святым Граалем, но это действительно очень высокая планка», — признает Гордон. «Предотвращение прогрессирования латентно инфицированных людей до болезни изменит правила игры.«Почти во всех испытаниях противотуберкулезной вакцины добровольцы страдали латентной туберкулезной инфекцией и имели предварительную иммунизацию БЦЖ.

Две вакцины, MTBVAC в фазе 2a и VPM1002 в фазе 3, проходят испытания на взрослых, а также на младенцах и новорожденных, которые могут быть особенно полезны для детей с ослабленным иммунитетом, живущих с ВИЧ. Это примечательно, потому что большинство кандидатов на вакцины против туберкулеза проходят испытания на подростках и взрослых. «Если мы сможем не дать подросткам и взрослым заболеть туберкулезом, тогда мы не будем беспокоиться о том, что детям потребуются вакцины от туберкулеза», — говорит Скриба.

Кандидат, который, кажется, у всех на слуху, — это M72, вакцина на основе белковых субъединиц, разрабатываемая GlaxoSmithKline (GSK). Вакцина включает слияние двух белков из M. tuberculosis и адъюванта AS01, который GSK использует в своей вакцине против опоясывающего лишая и ведущем кандидате в вакцину против малярии. Хотя вакцина M72 не выглядела столь многообещающей для нечеловеческих приматов, она снизила заболеваемость легочным туберкулезом на 54 процента за три года в недавнем испытании с участием более 3000 взрослых в Кении, Южной Африке и Замбии.

Поскольку вакцина состоит из пары белков, «я скептически относился к ее эффективности», — говорит исследователь Роберт Уилкинсон, исследователь туберкулеза из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне. БЦЖ — это живой реплицирующийся вектор, который «напоминает более медленный оборот естественной инфекции M. tuberculosis, », — объясняет Уилкинсон, и, хотя защита ослабевает в подростковом возрасте, БЦЖ защищает от туберкулеза на протяжении всего детства. «Я догадывался, что такой тип вакцины будет лучшим против туберкулеза: он обеспечит достаточно продолжительный период иммуностимуляции, чтобы предотвратить естественную инфекцию.. . . В этом отношении я был неправ, потому что защита [от M72] длилась три года ».

Хоун, не участвующий в разработке M72, отдает должное адъюванту вакцины, который запускает врожденный иммунный рецептор, называемый toll-подобным рецептором 4 (TLR4), для генерации надежного иммунного ответа, который вызывает Т-клетки в дополнение к антителам. генерация В-клеток. «Исторически сложилось так, что у нас просто не было такого уровня активности адъювантов», — отмечает он. «У нас есть новые адъюванты, и наша способность вызывать различные иммунные реакции более тонкими способами значительно улучшилась.

Уилкинсон отмечает, что в группе плацебо было всего 26 случаев туберкулеза, а в группе вакцины — 13. Он говорит, что более крупное испытание с участием десятков тысяч человек является очевидным следующим шагом перед получением разрешения на использование в чрезвычайных ситуациях в регулирующем органе.

Тем временем Statens Serum Institut разрабатывает две субъединичные вакцины, ведущий кандидат H56 состоит из трех антигенов и нового адъюванта в испытаниях фазы 2b в Танзании и Южной Африке. Институт также разрабатывает субъединичную вакцину h207 с восемью антигенами, специфичными к M. туберкулез . Поскольку эти антигены не являются общими для БЦЖ, вакцина h207 «не вступает в перекрестную реакцию с БЦЖ, что означает, что обе вакцины можно вводить совместно», — отмечает Мортенсен, возглавляющий разработку вируса h207.

Я очень взволнован технологиями создания вакцины на основе мРНК и надеюсь, что вскоре они будут применены к туберкулезу, потому что они явно очень гибкие и чрезвычайно иммуногенные.

— Томас Скриба, Кейптаунский университет

Другие белковые субъединичные вакцины с адъювантами, которые выглядели многообещающими на ранних и средних стадиях испытаний, потерпели неудачу, и это отключило Андреаса Купца, ученого в области вакцин из Университета Джеймса Кука в Квинсленде. , Австралия, к такому подходу.«В целом, эти вакцины вызвали разочарование». Купц говорит, что больше надежд он видит в живых вакцинах, основанных на подходе оригинальной БЦЖ. Например, Медицинский научно-исследовательский институт Билла и Мелинды Гейтс проводит исследование, которое предполагает введение бустерной дозы БЦЖ людям в возрасте от 10 до 18 лет в Южной Африке. Этот подход «ранее считался неэффективным», — говорит Мортенсен, но исследование Гейтса показало, что у южноафриканских подростков он может предотвратить 45% устойчивых инфекций ТБ или инфекций, которые длились более шести месяцев.«Это не помешало им развить положительный анализ крови [на туберкулез], который, как мы думаем, означает, что они заразились», — объясняет иммунолог Хейзел Докрелл из Лондонской школы гигиены и тропической медицины, «но многие из них снова вернулись к отрицательным, что говорит о том, что они избавились от инфекции ».

В разработке находится несколько новых живых вакцин, и одна из самых передовых — это VPM1002, генетически модифицированная вакцина БЦЖ, которая в настоящее время проходит фазу 3 тестирования, которая была разработана в рамках проекта, возглавляемого Стефаном Кауфманном из Института биологии инфекций им. Берлин.«Мы думали, что БЦЖ — это совсем не плохо, — говорит Кауфманн, — но мы хотели бы улучшить ее для новорожденных, [и] в идеале также для взрослых и подростков». Среди других улучшений, которые они внесли в вакцину, Кауфманн и его коллеги добавили ген порообразующего белка (листериолизин О) из Lysteria . Как только бактерия поглощается иммунной клеткой первой линии, такой как макрофаг, она секвестрируется в компартменты, называемые фагосомами; листериолизин O перфорирует фагосомные мембраны, обеспечивая утечку молекул, производных VPM1002, которые представлены на поверхности клетки, чтобы побудить CD8 + Т-клетки атаковать инфицированные клетки, а также ускользание ДНК, что запускает провоспалительные пути.

Другая живая вакцина-кандидат еще больше отличается от БЦЖ тем, что использует M.tuberculosis . «Есть мнение, что если вы сможете более подробно смоделировать естественную инфекцию, это может быть путем к успеху», — говорит Уилкинсон. Исследователи из Университета Сарагосы в Испании, которые разработали так называемую вакцину MTBVAC, удалили два гена вирулентности, чтобы сделать M. tuberculosis более безопасным, и сейчас тестируют модифицированную бактерию в испытаниях фазы 2a. «MTBVAC, вероятно, будет имитировать туберкулезную инфекцию намного ближе, чем BCG, и вызовет более похожий иммунный ответ памяти, который с большей вероятностью будет защитным», — Михай Нетеа, иммунолог из Университета Radboud в Неймегене в Нидерландах, который участвовал в изучении MTBVAC. иммунологические свойства за последние несколько лет, примечания по электронной почте.

Scriba обращает внимание на осторожность: учитывая, что большее количество микобактерий ближе к экватору, похоже, снижает эффективность БЦЖ для взрослых, то же самое явление может повториться и для этих новых живых вакцин против микобактерий. «Есть довольно убедительные доказательства того, что иммунный ответ на микобактерии окружающей среды влияет на эффективность БЦЖ. Вопрос в том, в какой степени это будет проблемой для MTBVAC и VPM1002? » — говорит Скриба. «Будет интересно посмотреть, что произойдет, когда эти вакцины будут вводить пожилым людям», которые всю жизнь подвергаются воздействию микобактерий.Если перекрестная реактивность между микобактериями действительно окажется проблематичной, то лучшим вариантом могут оказаться вакцины на основе белковых субъединиц или инъекции на основе векторов, подобные тем, которые сейчас проводит группа МакШейна. «Вы же не хотите класть все яйца в одну корзину», — говорит Скриба.

Положить конец туберкулезу

Чтобы оживить ландшафт противотуберкулезных вакцин, исследователи должны учитывать, что БЦЖ не только помогает предотвратить туберкулез, но и заставляет иммунную систему защищаться от респираторных заболеваний в более широком смысле и даже от сепсиса.Исследователи наблюдали эту неспецифическую защиту вскоре после широкого применения БЦЖ, когда вакцинация снизила не только смертность от туберкулеза у детей, но и смертность от других причин. БЦЖ теперь также используется в качестве иммунотерапии для лечения рака мочевого пузыря на ранней стадии, вводится непосредственно в мочевой пузырь, чтобы заставить иммунную систему пациента атаковать опухоли. Родственная вакцина VPM1002 также показала многообещающие результаты в клинических испытаниях в качестве терапии рака мочевого пузыря.

В последнее десятилетие исследователи неуклонно раскрывали механизм этих неспецифических эффектов, обнаруживая, что он включает генетическую перестройку врожденных иммунных клеток, явление, называемое тренированным иммунитетом.«По сути, теперь люди верят, что, давая БЦЖ, вы эпигенетически запечатлеваете память, чтобы эти клетки реагировали на другие последующие инфекции», — объясняет Купц. Некоторые ученые даже предполагают, что этот общий механизм иммунной защиты может объяснить большую часть или всю защиту, которую БЦЖ обеспечивает против туберкулеза. В то время как большинство разрабатываемых противотуберкулезных вакцин проходят испытания конкретно против туберкулеза, Кертис в настоящее время проводит многонациональные испытания медицинских работников, получивших вакцину БЦЖ, чтобы выяснить, влияет ли она на инфекцию SARS-CoV-2.

См. «Как некоторые вакцины защищают от большего, чем их целевые показатели».

На данный момент разработка противотуберкулезной вакцины осложняется пандемией COVID-19. Эксперты, беседовавшие с The Scientist , отмечают, что начало некоторых испытаний противотуберкулезной вакцины было отложено или замедлено. «Это определенно отбросило нас назад, потому что мы закончили бы это испытание [с M72]», — говорит Уилкинсон. Более того, вполне вероятно, что случаи туберкулеза остались незарегистрированными, а лечение задержалось во время пандемии, добавляет МакШейн.«Глобальные блокировки, нацеленные на другой патоген, нарушили программы борьбы с туберкулезом».

Действительно, по данным Партнерства НПО «Остановить туберкулез», в девяти странах с наибольшим количеством случаев заболевания туберкулезом в 2020 году произошло резкое сокращение масштабов диагностики и лечения туберкулезных инфекций с 16 до 41 процента. По оценкам организации, 12 месяцев COVID-19 перечеркнули 12-летний прогресс в глобальной борьбе с туберкулезом. По словам Кауфманна, число случаев заболевания и смертности от туберкулеза, вероятно, будет официально ниже в 2020 году из-за нарушений пандемии, «но в 2020 году туберкулез может убить больше людей, чем COVID-19, потому что те, у кого не диагностирован туберкулез, не будут лечиться.”

Более 95 процентов смертей от туберкулеза происходит в странах с низким и средним уровнем дохода. Исследование Лондонской школы гигиены и тропической медицины показало, что базовая социальная поддержка может снизить бремя туберкулеза на 85 процентов. «Мы хорошо приспособлены к тому, чтобы пережить это, — говорит Скриба, — но плохие условия жизни, бедность, перенаселенность, ослабленный иммунитет из-за ВИЧ — все это приводит к еще большему количеству болезней». Всемирная организация здравоохранения заявляет, что существует нехватка ресурсов в размере 3,3 миллиарда долларов для реализации существующих мероприятий по борьбе с туберкулезом.

Вакцина может стать важной частью глобальной стратегии борьбы с таким бедствием, как туберкулезная инфекция и смерть. «Если бы у нас была вакцина, которая могла бы остановить [реципиентов] развитие туберкулеза в результате скрытой инфекции или, что еще лучше, искоренить эту скрытую инфекцию, это было бы феноменально», — говорит МакШейн.

Хотя пандемия временно помешала разработке вакцины, есть надежда, что интенсивная работа над вакцинами против COVID-19 приведет к некоторому перекрестному оплодотворению, даже если туберкулез будет рассматриваться как более серьезный противник.«COVID — более легкая мишень для вакцины. Туберкулез намного сложнее », — признает МакШейн. Тем не менее, «нам нужно попытаться понять, какие уроки можно извлечь, чтобы попытаться ускорить распространение туберкулеза». Некоторые исследователи предполагают, что стратегия вакцинации мРНК, которая может похвастаться сильным стимулирующим действием на иммунную систему, может быть адаптирована, например, для борьбы с туберкулезом. «Я очень воодушевлен технологиями создания мРНК-вакцин и надеюсь, что вскоре они будут применены к туберкулезу, потому что они явно очень подвижны и чрезвычайно иммуногенны», — говорит Скриба.

Где бы ни был ответ, исследователи в этой области полны решимости найти его, и клинические программы продвигаются вперед. «Это самый большой убийца среди всех инфекционных заболеваний», — говорит Купц. «Нам нужна улучшенная вакцина от туберкулеза».

Новая вакцина против туберкулеза защищает половину людей с латентной инфекцией

Экспериментальная вакцина GlaxoSmithKline может предотвратить развитие туберкулеза у половины тех, кто ее получает, что делает ее потенциально первым новым выстрелом против глобального убийцы за столетие. заявили исследователи во вторник.

Учитывая неудачи других кандидатов в последние годы, это знаменует собой веху в борьбе с туберкулезом, хотя 54-процентный уровень эффективности, достигнутый у взрослых в промежуточных клинических испытаниях, является низким по сравнению с иммунизацией от других болезней.

Текущая вакцина под названием Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была разработана в 1921 году и регулярно вводится младенцам в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом для предотвращения тяжелых заболеваний.

Однако защита от БЦЖ проходит всего за несколько лет, и она не защищает от наиболее распространенной формы туберкулеза, поражающей легкие взрослых и подростков и передаваемой через кашель и чихание.

Связанные

Более эффективная вакцина рассматривается экспертами как ключ к борьбе с туберкулезом и борьбе с растущим бедствием лекарственно-устойчивой инфекции.Поскольку туберкулез является основным направлением глобального здравоохранения, Организация Объединенных Наций проводит в среду в Нью-Йорке свое первое в истории совещание высокого уровня по этой болезни.

Вакцина GSK разработана, чтобы не дать латентному туберкулезу активизироваться и вызвать болезнь. По оценкам, 1,7 миллиарда человек — четверть населения мира — страдают латентной формой туберкулеза, что подвергает их риску заболевания, от которого в прошлом году погибло 1,6 миллиона человек.

Результаты продолжающегося исследования фазы IIb вакцины, известной как M72 / AS01 и разработанной GSK совместно с Aeras, некоммерческой группой по борьбе с туберкулезом, поддерживаемой Фондом Билла и Мелинды Гейтс, были опубликованы в Интернете в Медицинском журнале Новой Англии. .

После среднего периода наблюдения в 2,3 года у 10 из 1786 взрослых, дважды вакцинированных, развился активный легочный туберкулез, по сравнению с 22 из 1787, которым были введены две инъекции плацебо. Исследование проводилось в Кении, Замбии и Южной Африке.

Вакцина действительно вызвала больше побочных эффектов, чем плацебо, две трети участников сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении, как правило, о реакциях в месте инъекции или гриппоподобных симптомах.

Большинство добровольцев получили вакцину БЦЖ, и все они были ВИЧ-отрицательными.Люди с ВИЧ более уязвимы к туберкулезу, потому что их иммунная система ослаблена.

Главный исполнительный директор области Жаки Ши сказал, что результаты были «новаторскими» и показали, что более эффективные противотуберкулезные вакцины достижимы.

GSK уверена, что сможет добиться большего успеха в будущем, когда будут проведены более масштабные испытания для уточнения схемы дозирования вакцины и потенциально нацелены на определенные группы пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу.

«Это первый раз, когда мы действительно протестировали биологический потенциал нашей вакцины, и мы думаем, что сейчас есть много дополнительных улучшений, которые мы можем внести», — сказал Рейтер руководитель отдела исследований вакцин компании Эммануэль Ханон.

Родственные

Туберкулез — особенно сложное заболевание для вакцинации, потому что вызывающие его бактерии могут скрываться от иммунной системы организма, а ученым не хватает защитных маркеров в крови, чтобы предсказать, подействует ли вакцина.