Вакцинация против туберкулеза: Вакцина туберкулезная БЦЖ — Вакцинация

Наши врачи

Педиатр, гастроэнтеролог, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике, главный врач

Врач педиатр

Врач педиатр

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач педиатр, главный врач

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач-педиатр, специалист по вакцинопрофилактике

Врач педиатр

В Канаде успешно испытана новая вакцина от туберкулеза

Исследователи из Университета Макмастера (Канада) сообщили, что им удалось создать новую вакцину от туберкулеза, и предполагают, что она поможет эффективно бороться с распространением опасной болезни в мире.

Новая вакцина разработана на основе генетически модифицированного вируса респираторного заболевания и станет своего рода усилителем для давно известной вакцины БЦЖ, единственной доступной сегодня противотуберкулезной вакцины. БЦЖ была разработана в 1920-х годах и используется во многих странах мира. Новая вакцина будет активировать элементы иммунной системы, реакция которых с течением времени уменьшается, даже если в организм ранее был привит вакциной БЦЖ.

Туберкулез – серьезная болезнь, которая представляет угрозу для людей по всему миру. По словам ученых, около трети населения планеты инфицированы палочкой Коха, вызывающей туберкулез. Смертность от болезни, особенно в неблагополучных районах планеты, остается очень высокой. Предполагается, что новая вакцина поможет бороться с болезнью эффективнее.

В настоящее время вакцина БЦЖ является частью программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по иммунизации в Азии, Африке, Восточной Европе и Южной Америке, а также в Нунавут, единственной канадской провинции, где вакцина БЦЖ регулярно вводится из-за высокой заболеваемости туберкулезом.

Ученые из Университета Макмастера исследовали свою вакцину около десяти лет. Первые клинические испытания на людях начались в 2009 году с 24 здоровых добровольцев, 12 из которых в детстве вакцинировали БЦЖ-прививкой. Ученые изучали безопасность однократной инъекции вакцины, а также ее эффективность.

К 2012 году они установили, что вакцина безопасна и вызывает сильный иммунный ответ у большинства участников эксперимента. В настоящее время испытания продолжаются – необходимо измерить реальный потенциал вакцины.

Россия – одна из тех стран, где вакцинация против туберкулеза входит в календарь прививок. В настоящее время в нашей стране около миллиона больных туберкулезом. При этом, как отмечают доктора, болезнь перестала быть «социальным заболеванием» — среди заболевших немало социально благополучных граждан с высоким достатком и отличными бытовым условиями.

По опубликованным данным об эпидемической ситуации по туберкулезу в Российской Федерации за 2010 год отмечалось, что каждый день в России туберкулезом заболевают около 298 взрослых и 13 детей и подростков, 196 человек становятся инвалидами, а 59 человек умирают от туберкулеза.

На основе оценки ВОЗ числа случаев туберкулеза, Россия входит в список 22 стран с наибольшим бременем туберкулеза; в стране регистрируется 2,2% всех новых случаев туберкулеза, выявляемых в мире, и 38,1% зарегистрированных в Европейском регионе.

По опубликованным данным Минздравсоцразвития, за последние несколько лет в России в результате реализации специальных мер распространенность туберкулеза среди населения снизилась почти на четверть, а больничную смертность впервые выявленных больных удалось снизить в 1,5 раза.

Источник: Cnews.ru

Пандемия COVID должна привести к созданию противотуберкулезных вакцин

Больной туберкулезом консультируется со своим врачом в Индонезии. Пандемия COVID-19 серьезно повлияла на диагностику и лечение заболевания Фото: Джефри Тариган / Агентство Анадолу / Getty

Исследователи и клиницисты огорчены и разочарованы тем, что десятилетия работы по диагностике, лечению и исследованию туберкулеза (ТБ) в значительной степени зашли в тупик. Замедление означает, что мир теряет позиции в борьбе с болезнью, убивающей одного человека.5 миллионов человек каждый год.

Когда Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких провел свою ежегодную онлайн-конференцию на прошлой неделе, Гай Маркс, президент профсоюза, высказался от имени многих, когда, сравнивая усилия по борьбе с COVID-19, он сказал: «Многие из нас, кто работает в [ TB] чувствуют себя обделенными, потому что равноценные усилия по разработке противотуберкулезной вакцины никогда не были так хорошо вложены или профинансированы ».

Маркс добавил: «Неспособность поставить вакцину против COVID-19 в страны с низким и средним уровнем дохода и положить конец туберкулезу — это две стороны одной медали — обесценивание жизни людей в бедных странах.Он прав. Но так быть не должно.

Исследователи снова призывают лиц, принимающих решения, возродить программы диагностики, лечения и исследований туберкулеза и других инфекционных заболеваний, таких как малярия. И они говорят, что можно многому научиться из того, как ускорилось создание вакцин против COVID-19.

Исследователи предупреждали, что еще больше людей умрет от туберкулеза и других инфекционных заболеваний, таких как малярия и ВИЧ, если системы здравоохранения будут продолжать игнорировать эти инфекции из-за постоянного внимания к коронавирусу (см. Nature 597 , 314 ; 2021).И они умоляют спонсоров и правительства не бросать мяч в работу по борьбе с туберкулезом.

Но на их предупреждения не прислушиваются. Мало того, что от этой болезни умирает больше людей, но и цель по снижению смертности на 90% по сравнению с уровнями 2015 года к 2030 году — часть целей ООН в области устойчивого развития — теперь находится под угрозой. Согласно исследованию, опубликованному в этом месяце, эта неудача также приведет к серьезным экономическим потерям и потерям для здоровья в триллионы долларов — с наибольшими последствиями для стран Африки к югу от Сахары (S.Silva et al. Ланцет Глоб. Здравоохранение 9 , E1372 – E1379; 2021 г.).

Ключевой проблемой является то, что меньше медицинских работников могли диагностировать и лечить туберкулез. В результате число людей, у которых была диагностирована эта болезнь, упало с 7,1 миллиона в 2019 году до 5,8 миллиона в 2020 году. Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по туберкулезу, наиболее пострадавшим от этого заболевания являются Индия, Индонезия и Филиппины. в этом месяце (см. go.nature.com/3re4n6j).

В то же время сократилось и финансирование. Глобальные расходы на услуги по диагностике, лечению и профилактике ТБ упали с 5,8 млрд долларов США до 5,3 млрд долларов США в 2020 году. Более того, эти общие расходы составляют менее половины от глобального целевого показателя ВОЗ в 13 млрд долларов США в год к 2022 году. Финансирование исследований в области ТБ также составляет половину от того, что так должно быть. ВОЗ поставила отдельную цель — 2 миллиарда долларов в год на 2018–22 годы. В 2019 году финансирование исследований по туберкулезу составило всего 901 миллион долларов. Напротив, только Национальные институты здравоохранения США выделили 4 доллара.9 миллиардов на исследования COVID-19. Согласно анализу, опубликованному на этой неделе в Nature Index (см. Nature 598 , S10 – S13; 2021), опубликованные исследования по туберкулезу, похоже, пока остаются в силе.

Некоторые делегаты конференции говорили о снижении целевых показателей по диагностике и лечению туберкулеза (и других инфекционных заболеваний) с учетом этих и других основных реалий. Но это было бы нецелесообразно. Хотя пандемия COVID-19 является наивысшим приоритетом для политических лидеров, более богатых стран и благотворительных доноров, пандемия также показала, как можно активизировать как исследования инфекционного заболевания, так и лечение — и делать это быстро, что привело к к вакцинам COVID-19 в рекордно короткие сроки.

Уроки COVID-19 необходимо применять в борьбе с туберкулезом и другими инфекционными заболеваниями — от чрезвычайной мобилизации ресурсов до использования новейших технологий, таких как информационная РНК и другие платформы для создания вакцин. Достижения в области быстрой и надежной диагностики, расширенных вычислений, секвенирования и возможностей клинических испытаний новых вакцин и методов лечения могут быть использованы для лечения туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Вакцина против туберкулеза, используемая сегодня, по сути такая же, как вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ), представленная в июле 1921 года.Пандемия COVID-19 показала, что можно производить новые вакцины за один год, а не за 100 — при наличии финансирования и политической воли.

[Новые вакцины против туберкулеза] — PubMed

В 2018 году туберкулез (ТБ) остается одним из наиболее опасных инфекционных заболеваний, в результате чего в 2018 году зарегистрировано около 10 миллионов случаев заболевания в активной форме и 1,5 миллиона случаев смерти. Тем не менее, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) стремится снизить заболеваемость и смертность на 90 и 95% соответственно в период с 2015 по 2035 год.Хотя диагностика, лечение и вакцина доступны, несомненно, что для достижения этой амбициозной цели необходимы более эффективные меры вмешательства. Вакцинальная бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) частично защищает младенцев от туберкулеза, но практически неэффективна против туберкулеза легких у подростков и взрослых. Однако эффективность этой вакцины еще не полностью использована. Кроме того, новые вакцины-кандидаты в настоящее время проходят оценку в ходе клинических испытаний. Поскольку четверть всех людей латентно инфицированы Mycobacterium tuberculosis (Mtb), новые вакцины необходимо применять не только до заражения (предконтактная вакцинация), но и после заражения. (вакцинация после контакта).Предотвращение инфекции, профилактика заболеваний и предотвращение рецидивов в настоящее время оцениваются как клинические конечные точки. Поскольку защита от ТБ в первую очередь обеспечивается Т-лимфоцитами, разработка противотуберкулезной вакцины сосредоточена на защитных ответах Т-клеток. Составы белкового адъюванта, вирусные векторы, а также убитые и живые бактериальные вакцины в настоящее время проходят клинические испытания. Кроме того, терапевтическая вакцинация проходит клинические испытания, особенно в дополнение к канонической лекарственной терапии полирезистентного туберкулеза.Вероятно, что одна вакцина не может удовлетворить различные показания, и требуются разные стратегии вакцинации.

Mit ca. 10 млн. Erkrankungen und 1,5 Mio. Todesfällen im Jahr 2018 gehört die Tuberkulose (TB) weiterhin zu den bedrohlichsten Infektionskrankheiten weltweit. Dennoch erwartet die Weltgesundheitsorganisation (ВОЗ), dass bis 2035 im Vergleich zu 2015 die Morbidität um 90% und die Mortalität um 95% gesenkt werden kann.Zwar stehen uns Diagnostika, Therapeutika und ein Impfstoff zur Verfügung, es besteht aber kein Zweifel, dass bessere Interventionsmaßnahmen benötigt werden, um dieses ehrgeizige Ziel zu erreichen. Der vorhandene Impfstoff Bacille Calmette-Guérin (BCG) schützt Kleinkinder teilweise gegen TB, ist aber weitgehend wirkungslos gegen Lungen-TB bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die Möglichkeiten dieses Impfstoffs scheinen jedoch noch nicht voll ausgeschöpft zu sein. Zudem gibt es neue Impfstoffkandidaten, die sich derzeit in klinischer Überprüfung befinden.

Da ein Viertel der Menschheit mit Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ) латентная инфекция, müssen neue Impfstoffe nicht nur vor der Infektion (präexpositionell), sondern auch danach (postexpositionell) gegen die Erkrankung. Als klinische Endpunkte werden Schutz vor Infektion, Schutz vor Erkrankung und Schutz vor Wiederauftreten (Rekurrenz) überprüft. Der Schutz gegen TB wird wesentlich von T ‑ Zell-Antworten getragen, weshalb in der Impfstoffentwicklung der Schwerpunkt hierauf gelegt wird.In der klinischen Überprüfung befinden sich Protein-Adjuvans-Impfstoffe, virale Vektoren, Tot- und Lebendimpfstoffe. Auch die Möglichkeit einer therapeutischen Impfung wird untersucht, um besonders bei multiresistenten TB-Fällen die Chemotherapie zu unterstützen. Es ist wahrscheinlich, dass ein einziger Impfstoff die verschiedenen Zielstellungen nicht erfüllen kann und unterschiedliche Impfstrategien benötigt werden.

Ключевые слова: BCG; Профилактика болезней; Профилактика заражения; Туберкулез; Вакцинация.

Вакцинация от туберкулеза | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (английское издание)

Туберкулез — инфекционное заболевание, на которое приходится больше всего смертей во всем мире — даже больше, чем СПИД. По последним оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. 10,4 миллиона новых случаев туберкулеза стали причиной около 1,7 миллиона смертей1. Туберкулез связан с бедностью и усугубляется пандемией ВИЧ / СПИДа. В настоящее время появление штаммов с множественной лекарственной устойчивостью является одной из самых серьезных угроз.Пятьдесят миллионов человек инфицированы штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, что создает резервуар для будущих случаев активного туберкулеза. Это представляет собой огромную преграду для лечения1. Эффективное ведение туберкулеза требует открытия более быстрых и надежных диагностических инструментов, чем те, которые доступны сейчас; новые препараты, сокращающие продолжительность лечения; и новые, более эффективные вакцины, чем нынешняя вакцина БЦЖ, против легочных форм болезни, которые ответственны за ее передачу.1

Вакцинация — одна из наиболее эффективных мер борьбы с инфекционными заболеваниями с точки зрения соотношения затрат и выгод. Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) в настоящее время является единственной разрешенной и используемой вакциной против туберкулеза, охват которой приближается к 90% в странах с высокой заболеваемостью; однако его эффективность против респираторных форм болезни сильно варьируется2,3 (рис. 1).

БЦЖ — это живая аттенуированная вакцина, полученная из Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза крупного рогатого скота.4 БЦЖ была разработана врачом Альбертом Кальметтом и ветеринаром Камиллой Герен в период с 1908 по 1921 год путем повторного пересева штамма M. bovis, выделенного от коровы. Кальмет и Герен следовали принципам Пастера при создании живых аттенуированных вакцин против инфекционных заболеваний. После 230 испытаний в лаборатории в течение 13 лет штамм продемонстрировал ослабление сначала у телят, а затем у морских свинок и других моделей животных.5 БЦЖ впервые была введена в клинические условия почти сто лет назад, в 1921 году, когда она вводился перорально ребенку, мать которого умерла от туберкулеза на следующий день после рождения ребенка.От прививки БЦЖ у ребенка не было побочных эффектов и, что самое главное, не развился туберкулез. В то время для БЦЖ был выбран пероральный путь введения, поскольку желудочно-кишечный тракт считался естественным путем заражения туберкулезом младенцев и детей, получавших непастеризованное молоко.6 В период с 1921 по 1926 год было вакцинировано более 50000 детей. и почти не испытал каких-либо побочных эффектов. Смертность среди вакцинированных детей составила 1.8% по сравнению с уровнем смертности среди непривитых детей более 25%. Таким образом, вакцина продемонстрировала свою эффективность, поскольку она снизила детскую смертность не только от туберкулеза5.

Оригинальный штамм БЦЖ распространился по всему миру до того, как в 1960-х годах был сохранен с помощью лиофилизации. Поскольку до того времени не существовало методов длительного хранения микроорганизмов, отдельные лаборатории проводили повторные проходы, в которых они пересевали исходный штамм.Это привело к появлению различных субштаммов БЦЖ, названных по названию лаборатории или страны, в которой они были субкультивированы, в результате чего были получены разные БЦЖ с гетерогенными фенотипами. В настоящее время в международных программах иммунизации во всем мире наиболее часто используются шесть штаммов: BCG Pasteur 1173 P2, BCG Danish 1331, BCG Glaxo 107, BCG Tokyo 172-1, BCG Russia-Ir и BCG Brazil.7

Основная причина БЦЖ аттенуация — это потеря области различия 1 (RD1), связанная с потерей фактора вирулентности, секретируемого иммунодоминантным антигеном (ESAT-6) размером 6 кДа.4 Геномный анализ показал множественные различия между субштаммами BCG, включая делеции, отличные от делеции RD1, которые вносят вклад в фенотипические вариации между ними. Существуют явные различия в аттенуации, но не было показано, что они влияют на различия в эффективности8.

С 1974 г. внутрикожная вакцинация БЦЖ при рождении была включена в Расширенную программу ВОЗ по иммунизации (РПИ). Это привело к введению более 4 миллиардов вакцин по всему миру, причем ежегодно вводится около 200 миллионов вакцин.Уровни живых бактерий в вакцинах колеблются от 50000 до 3 миллионов на дозу, в зависимости от используемого штамма БЦЖ.9

Некоторые европейские страны, такие как Ирландия, в настоящее время рекомендуют вакцинацию БЦЖ, в то время как другие страны, такие как Франция и Португалия, раньше ее применяли. рекомендована вакцинация БЦЖ, но больше не проводится (рис. 2). Информацию о политике и практике вакцинации БЦЖ во всем мире можно найти на сайте http://www.bcgatlas.org/. Конкретную информацию для Европы можно найти на сайте http: //www.vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx.

Сегодня ВОЗ рекомендует вакцинацию БЦЖ всем новорожденным в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом. БЦЖ не рекомендуется детям с ВИЧ-инфекцией или любым другим иммунодефицитом. В странах с высокой распространенностью туберкулеза и ВИЧ важно соблюдать осторожность при рутинном назначении БЦЖ из-за риска распространения болезни БЦЖ у ВИЧ-инфицированных детей. БЦЖ рекомендуется бессимптомным младенцам, рожденным от матерей с неизвестным ВИЧ-статусом.Сегодня рекомендуется проводить плановую иммунизацию БЦЖ в детстве до тех пор, пока не будет реализована программа систематического скрининга на ВИЧ.

В странах с низким уровнем заболеваемости туберкулезом можно рассмотреть возможность вакцинации БЦЖ детей в возрасте до 5 лет из эндемичных стран. Это также можно рассматривать у ребенка, постоянно контактирующего с пациентом с инфекционным туберкулезом легких, который не лечился или не ответил на лечение, когда ребенок не может быть отделен от пациента.Наконец, это можно рассматривать у ребенка, постоянно контактирующего с пациентом с инфекционным туберкулезом легких, вызванным штаммами M. tuberculosis, устойчивыми к изониазиду и рифампицину, когда невозможно отделить ребенка от инфекционного пациента.10

The International Union Against Tuberculosis Болезни легких (IUATLD) и ВОЗ установили ряд критериев, согласно которым они рекомендуют стране перейти от систематической вакцинации БЦЖ к избирательной вакцинации групп высокого риска.Прекращение систематической вакцинации БЦЖ в определенной стране будет рекомендовано в том случае, если при наличии эффективной системы регистрации случаев туберкулеза годовая частота регистрации случаев туберкулеза легких с помощью бациллоскопии ниже 5 на 100000 жителей или годовой риск заражения. tuberculosis 10

Рекомендация вакцинации БЦЖ взрослых, путешествующих в эндемичные районы с высокой подверженностью туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью, остается спорной. Учитывая потенциальный риск неудачи противотуберкулезного лечения, а также низкий уровень осложнений, связанных с вакцинацией БЦЖ у иммунокомпетентных лиц, введение БЦЖ может быть рекомендовано невакцинированным лицам с отрицательной туберкулиновой кожной пробой и отрицательными IGRA, которые подвергаются воздействию нескольких лекарственных препаратов. устойчивый туберкулез.Необходимы дополнительные исследования для проверки защитной эффективности вакцины БЦЖ в контексте воздействия туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у взрослых.10

Безопасность вакцины БЦЖ широко доказана, поскольку с 1921 года во всем мире было введено более 4 миллиардов единиц. БЦЖ — это высоко реактогенная, но очень безопасная и хорошо переносимая вакцина, которая вызывает местную реакцию в месте инъекции.9 Примерно через 2–6 недель после введения вакцины появляется небольшая папула, которая увеличивается в размере и в большинстве случаев превращается в язва.Шейные и подмышечные лимфатические узлы могут временно увеличиваться. Примерно через 3 месяца образуется постоянный рубец.

БЦЖ при рождении противопоказана детям с недостаточным питанием и недоношенным новорожденным с массой тела при рождении менее 2,5 кг. Учитывая, что вакцина БЦЖ является живой вакциной, она также противопоказана беременным женщинам, а также онкологическим пациентам и пациентам с ослабленным иммунитетом, страдающим врожденным иммунодефицитом или иммунодефицитом, приобретенным с помощью иммунодепрессантов, радиации или ВИЧ-инфекции.Кроме того, не рекомендуется вводить вакцину БЦЖ, если пациент лечился антибиотиками в течение последних 30 дней.

БЦЖ также противопоказана людям с активным туберкулезом или положительной туберкулиновой кожной пробой или с туберкулезной инфекцией; однако недавние исследования показали, что БЦЖ безопасна для людей с латентной туберкулезной инфекцией.11

БЦЖ улучшает ответы Т- и В-клеток на другие вакцинные антигены и может применяться совместно с любой другой вакциной ( включая другие живые вакцины), о каких-либо серьезных проблемах не сообщалось.БЦЖ улучшает ответы цитокинов Th2 и Th3 на неродственные антигены и увеличивает ответ антител при пероральной вакцинации против полиомиелита.

Единственными ограничениями будут необходимость введения в разные анатомические участки и тот факт, что не рекомендуется вводить какую-либо другую вакцину в ту же конечность в течение 3 месяцев после введения БЦЖ.10

Хотя клеточный иммунитет, как известно, важен для борьбы с туберкулезом, ни один иммунологический маркер не может быть коррелирован с защитой от болезни.Иммунный ответ на первичную иммунизацию БЦЖ оценивался в различных исследованиях у детей. Эти исследования показали индукцию БЦЖ-ассоциированной индукции полифункциональных CD4 + и CD8 + Т-клеток, интерферона (IFN-γ) +, интерлейкина (IL) -2+ и фактора некроза опухоли (TNF-α) +. Однако не удалось продемонстрировать корреляцию с точки зрения защиты.12

Несмотря на широкий охват, степень, в которой БЦЖ защищает от респираторных форм туберкулеза, остается предметом споров.3 Показано, что у младенцев БЦЖ защищает от диссеминированных форм туберкулеза (милиарного и менингеального) .13 У подростков и взрослых, вакцинированных при рождении, эффективность БЦЖ против легочных форм болезни сильно варьируется в зависимости от возраста. при которой люди вакцинируются и оцениваются2. Считается, что иммунитет к БЦЖ со временем снижается. Рекомендуется вводить вакцину как можно ближе к рождению14.

Недавние исследования показали, что БЦЖ, несмотря на умеренную защиту, длится дольше, чем считалось ранее, — по крайней мере, до 20 лет.15 Гипотез относительно того, почему эффективность БЦЖ столь непоследовательна, многочисленны и разнообразны. Ни один из них не привел к однозначному ответу. Считается, но не доказано, что чрезмерное ослабление БЦЖ из-за потери иммунодоминантных антигенов в процессе повторных субкультур может быть одной из причин этих различий, как упоминалось выше.8 Многие клинические испытания показали, что ревакцинация БЦЖ не улучшает Эффективность БЦЖ. Это может быть связано с ранее существовавшим иммунитетом, возникшим в результате заражения нетуберкулезными микобактериями окружающей среды до вакцинации, что может привести к маскировке или блокированию ревакцинации БЦЖ.16

Растущее число исследований показало, что живые аттенуированные вакцины снижают детскую заболеваемость и смертность. Сегодня это факт, признанный ВОЗ.17,18 В некоторых странах Западной Африки БЦЖ снижает неонатальную смертность более чем на 40%, в основном за счет профилактики сепсиса, респираторных инфекций и лихорадки19. Исследования в странах с низкой детской смертностью. очень низкий, например, в Испании, показали, что вакцинация БЦЖ при рождении имеет неспецифические преимущества, и пришел к выводу, что она снижает количество госпитализаций из-за респираторных инфекций и сепсиса, не связанных с туберкулезом, за счет неспецифического эффекта.20,21 Недавно было показано, что БЦЖ может вызывать неспецифическую резистентность к патогенам посредством эпигенетического перепрограммирования моноцитов.22,23 Об этих эффектах сообщалось в отношении клеток врожденной иммунной системы, таких как макрофаги и естественные киллеры (NK) 24. , 25 Метаболические пути играют важную роль в иммунитете моноцитов человека, регулируются эпигенетическими механизмами на уровне организации хроматина, и подчеркивают терапевтический потенциал модуляции этих путей во время вакцинации.26 Любая новая вакцина с большей эффективностью против респираторных форм туберкулеза должна также обладать этими неспецифическими эффектами, проявляемыми БЦЖ.

Учитывая отсутствие защиты БЦЖ от респираторных форм туберкулеза, за последние 20 лет были вложены огромные усилия в исследования и разработку новых вакцин против туберкулеза27. сотни прошли доклинические испытания на животных моделях, менее сотни — в клинических исследованиях на людях.Каждая вакцина-кандидат должна пройти различные этапы клинических испытаний фазы I, фазы II и фазы III, чтобы получить разрешение на продажу. В Европе исследования, проводимые в рамках различных рамочных программ Европейской комиссии, позволили сотням кандидатов перейти к доклиническим испытаниям. Некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания на людях.28

Наиболее эффективные вакцины, используемые сегодня против различных инфекционных заболеваний, индуцируют нейтрализующие антитела, тем самым обеспечивая защитный иммунитет.Для других болезней, таких как СПИД, малярия и туберкулез, необходим сильный клеточный иммунный ответ.29

Одна из самых больших трудностей, связанных с поиском эффективных вакцин против этих болезней, заключается в том, что ни один иммунологический маркер не может предсказать эффективность новой изучаемой вакцины. . Это означает, что новые вакцины должны тестироваться в длительных и дорогостоящих исследованиях эффективности с участием тысяч добровольцев (фаза IIb и фаза III) в эндемичных странах с высокой заболеваемостью этими заболеваниями после получения надежных данных по безопасности и иммуногенности в ходе предыдущих испытаний с десятками (фазой I), а затем с сотнями (фаза II) здоровых добровольцев.27

После более чем 10 лет предыдущих клинических испытаний вакцина MVA85A, разработанная Оксфордским университетом под руководством доктора Хелен МакШейн, стала предметом первого клинического испытания эффективность вакцины против туберкулеза в эндемичной стране, в Вустере, Южная Африка.30 Вакцина MVA85A была разработана для повышения иммунитета у детей, ранее вакцинированных БЦЖ. Этим детям вводили модифицированный вирус осповакцины Анкара (MVA), в который был вставлен ген, кодирующий основной антиген туберкулеза Ag85A.Исследование эффективности фазы IIb состояло из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования на здоровых не ВИЧ-инфицированных детях в возрасте 4–6 месяцев, которые получали БЦЖ при рождении, с последующим наблюдением каждые 3 месяца в течение более 3 лет. Всего было вакцинировано 2797 детей (1399 — MVA85A и 1398 — плацебо). Результаты показали, что у 32 детей (2%) из 1399 детей, вакцинированных БЦЖ + MVA85A, был диагностирован туберкулез, тогда как у 39 детей (3%) из 1398 детей, вакцинированных БЦЖ + плацебо, было диагностировано заболевание.Разница между двумя группами не была значимой. Результаты исследования были интерпретированы как означающие, что вакцина MVA85 неэффективна.30 Агентства, финансировавшие исследование, сочли их провальными.

Тем не менее, для научного сообщества, работающего над вакцинами против туберкулеза, они представляют собой важный шаг вперед в исследованиях новых вакцин, поскольку это испытание открыло двери для дальнейших исследований эффективности. Исследование эффективности MVA85 было первым почти за сто лет после БЦЖ в 1920-х годах.Исследование в Вустере координировалось Южноафриканской инициативой по вакцинам против туберкулеза (SATVI). Спустя годы после этого исследования научное сообщество продолжает изучать и делать выводы об иммунологии болезни. После 3-летнего наблюдения за детьми, участвовавшими в исследовании, были изучены конверсия теста QuantiFERON (QFT) и риск заболевания. Эти результаты30 показали, что у детей с отрицательным тестом QFT (

После публикации результатов первого исследования эффективности у детей финансирующие организации и исследователи подняли вопрос о том, как диверсифицировать вакцины-кандидаты против туберкулеза, поскольку большинство текущих кандидатов представляли собой вакцины с небольшим разнообразием антигенов. (Ag85A или Ag85B, ESAT6), разработанные для усиления предшествующего опосредованного Т-клетками иммунитета27. За последние 10 лет две организации взяли на себя ответственность за координацию поиска новых вакцин-кандидатов на различных доклинических этапах и за ускорение использования новых вакцин среди людей. разработан в лабораториях.Одним из них была Европейская организация «Инициатива по вакцине против туберкулеза» (TBVI). Другой — Глобальный фонд противотуберкулезной вакцины Aeras, американская организация, поддерживаемая Фондом Билла и Мелинды Гейтс.

После того, как первое исследование эффективности дало отрицательные результаты, необходимо было ответить на вопрос. Какая группа населения имела приоритет в отношении вакцинации: дети или взрослые? Моделирующие исследования показали, что наибольшее влияние новая вакцина против туберкулеза явно будет у подростков и взрослых, где передача болезни выше32, поскольку, хотя заболеваемость очень высока у детей в возрасте до 5 лет, респираторные формы, ответственные за передачу, у них не распространены.33

Мы сочли, что здоровые новорожденные представляют собой наиболее уязвимую группу населения для испытания эффективности новой вакцины, поскольку у них нет ранее существовавшего иммунитета к БЦЖ или микобактериям окружающей среды, тогда как испытание новой вакцины в пожилом населении может привести к маскировке или блокированию. вакцинации.16,34 Таким образом, мы сочли целесообразным сначала изучить эффективность у новорожденных, чтобы попытаться продемонстрировать эффективность новой вакцины, а затем вакцинировать подростков и взрослых, чтобы оказать большее влияние на туберкулез, поскольку легочные формы несут ответственность за передачу инфекции. болезнь34 (рис.3).

В настоящее время на стадии клинических испытаний1 находятся 12 вакцин против туберкулеза (рис. 4). Большинство этих вакцин основаны на субъединицах, в которых антигены M. tuberculosis экспрессируются как рекомбинантные белки, приготовленные с различными адъювантами, или экспрессируются через рекомбинантные вирусы, используемые в качестве носителей для введения антигенов.

В современной клинической практике некоторые из этих вакцин основаны на инактивированных микобактериях и были разработаны как «терапевтические вакцины» с целью сокращения времени лечения людей, инфицированных латентным туберкулезом, или снижения вероятности рецидива после окончания лечения.35 Две терапевтические вакцины, находящиеся в клинической разработке, состоят либо из инактивированных форм нетуберкулезных микобактерий, как в вакцине Vaccae ™, эффективность которой находится в фазе III исследований, либо из фрагментов клеточной стенки M. tuberculosis, транспортируемых в липосомах, как в вакцине RUTI®, который в настоящее время проходит фазу IIa клинических испытаний.36

Классические стратегии вакцинации направлены на предотвращение болезней с помощью так называемых профилактических вакцин. В отношении туберкулеза были разработаны две стратегии по разработке профилактических вакцин.Первая направлена ​​на усиление действия нынешней вакцины БЦЖ за счет усиления защиты, которую она обеспечивает. Второй направлен на замену нынешней вакцины БЦЖ на более эффективную.

Поскольку большая часть населения стран, эндемичных по туберкулезу, была вакцинирована БЦЖ при рождении, бустерные вакцины с антигенами, специфичными для M. tuberculosis, стремятся усилить вакцину БЦЖ. Одна такая вакцина, участвующая в клинических испытаниях, DAR-901, основана на нетуберкулезных бактериях, инактивированных нагреванием.1,37 Другие субъединичные вакцины включают только одну или несколько M.туберкулез-специфические белковые антигены и вводятся в вирусных векторах или в рецептуре с адъювантами1 (рис. 5).

Трехкомпонентные вакцины используют вирусные векторы с разными вирусами и разными путями введения. Одна из них, в настоящее время находится в фазе IIa, — это вакцина TB / FLU-04L. Он использует ослабленный вирус гриппа в качестве рекомбинантного вектора и экспрессирует антигены Ag85A и ESAT6. Его вводят через слизистую. Две другие вакцины, Ad5 Ag85 и ChadAdOx18A-MVA85A, в настоящее время проходят фазу I клинических испытаний.Вакцина Ad5 Ag85A разрабатывается университетом Макмастера в Канаде. Он состоит из аденовирусного вектора серотипа 5, который экспрессирует Ag85A и вводится внутримышечно. Вакцина ChAdOx185A, разработанная Оксфордским университетом, основана на обезьяньем аденовирусе и MVA85A (модифицированном вирусе оспы). Он экспрессирует Ag85A системно и через слизистую.

Четыре других субъединичных вакцины используют разные адъюванты для введения антигенов туберкулеза. M72 / AS01E, разработанный Glaxo, проходит фазу IIb клинических испытаний.Три других находятся в фазе IIa клинических испытаний: вакцины h5: IC31 и H56: IC31, разработанные Statens Serum Institut (SSI) в Копенгагене, и вакцина ID93 + GLA-SE, разработанная Исследовательским институтом инфекционных заболеваний (IDRI) в г. Соединенные Штаты.

M72 / AS01E — это субъединичная вакцина, которая объединяет два антигена M. tuberculosis (32A и 39A) и адъювант (AS01E). Он проходит испытания фазы IIb на эффективность у ВИЧ-отрицательных взрослых, инфицированных M. tuberculosis, в Кении, Южной Африке и Замбии.h5: IC31 представляет собой бустерную вакцину БЦЖ, которая содержит слитый белок Ag85B – TB10.4, приготовленный с адъювантом IC31.

Вакцина IC31 H56: IC31 объединяет три антигена M. tuberculosis (Ag85B, ESAT-6 и Rv2660c) и адъювант IC31. Вакцина ID93 + GLA-SE содержит четыре антигена M. tuberculosis, связанных с вирулентностью (Rv2608, Rv3619 и Rv3620) и латентностью (Rv1813), а также адъювант GLA-SE.

Считается, что в профилактических вакцинах, заменяющих БЦЖ, иммунитет, обеспечиваемый живыми вакцинами, вызывает длительные специфические иммунные реакции памяти, которые не достигаются с помощью субъединичных вакцин.Этот эффект может быть связан с устойчивостью или ограниченной репликацией in vivo, наблюдаемой для других живых вакцин для человека (например, полиомиелита, кори и желтой лихорадки) .38

Две вакцины призваны заменить БЦЖ при рождении. В их основе лежат живые аттенуированные вакцины. Одна из них — вакцина VPM1002, полученная из M. bovis BCG, разработанная Институтом Макса Планка в Берлине и проходящая клинические испытания фазы IIa. Другой — MTBVAC, полученный из M. tuberculosis, который проходит фазу I клинических испытаний и начал клиническое исследование фазы IIa у младенцев и взрослых в SATVI в Южной Африке в 2018 году.

Вакцина VPM1002 основана на рекомбинантной БЦЖ (рБЦЖ), экспрессирует листериолизин Listeria monocytogenes и отличается удалением гена, кодирующего уреазу C. Она разработана для повышения эффективности вакцины БЦЖ за счет встраивания других генов. В настоящее время в Южной Африке проходит фаза II клинических испытаний для оценки безопасности и иммуногенности вакцины у новорожденных, контактировавших с ВИЧ и не контактировавших с ВИЧ.39

В настоящее время неизвестны иммунные ответы и точный тип стойкого иммунитета, который должна вызывать новая вакцина против туберкулеза.Это означает, что для понимания иммунологии защиты от болезни необходимо разработать эффективные вакцины. Как упоминалось выше, большинство вакцин в основном основано на небольшом количестве антигенов с различными системами введения. Поэтому, надеясь увеличить разнообразие вакцин-кандидатов, мы решили создать живую аттенуированную вакцину на основе патогена человеческого происхождения с целью имитации естественной инфекции. Мы сделали это, потому что около 80% людей с латентной туберкулезной инфекцией не испытывают повторного заражения M.tuberculosis40, а также потому, что риск развития туберкулеза устраняется по мере ослабления штамма. Кроме того, мы смогли поддерживать полный репертуар антигенов человеческого патогена, поскольку начали с живой бактерии.

Вакцина MTBVAC — единственная живая аттенуированная вакцина, полученная из изолята M. tuberculosis в клинических испытаниях, отвечающая требованиям, изложенным в Женевском консенсусе41,42 (рис. 6). Разработанный Университетом Сарагосы и Институтом Пастера при поддержке Инициативы противотуберкулезной вакцины (TBVI), MTBVAC показал более длительный Т-клеточный ответ на различные M.Антигены tuberculosis, не присутствующие в BCG43, обеспечивали лучшую защиту, чем BCG, в различных моделях животных.44,45 Промышленная разработка и последующая клиническая разработка проводились Biofabri, испанской биофармацевтической компанией с большим опытом создания живых аттенуированных вакцин (ветеринарный хирург CZ). Субкультуры избегали, чтобы не дать разного рода штаммам, как это происходило с БЦЖ в прошлом.

MTBVAC был сконструирован из человеческого изолята M. tuberculosis, принадлежащего к линии 4 (евро-афро-американской), одной из наиболее распространенных линий M.туберкулез. Вакцина состоит из двух стабильных мутаций за счет делеции генов вирулентности phoP и fadD26. Следовательно, MTBVAC содержит все гены, присутствующие в штаммах M. tuberculosis, включая гены, отсутствующие у M. bovis и удаленные во время пересева БЦЖ. MTBVAC прошел свое первое клиническое испытание на людях.46 Результаты клинического испытания фазы Ia у взрослых показали надежный профиль безопасности MTBVAC в трех испытанных дозах вплоть до дозы 105, что эквивалентно дозе, применяемой в настоящее время с БЦЖ.47 Иммунологические исследования, проведенные путем стимуляции крови участников с помощью БЦЖ или MTBVAC, показали корреляцию доза-ответ для полифункциональных лимфоцитов CD4. У добровольцев, получивших ту же дозу MTBVAC, что и BCG, количество людей, ответивших на лечение через 4 недели после вакцинации, было выше в группе, вакцинированной MTBVAC.

Тест ELISpot для ESAT6 и CFP10, используемый для различения лиц, вакцинированных БЦЖ, и лиц, инфицированных туберкулезом, был отрицательным для всех, вакцинированных MTBVAC47 через 7 месяцев после вакцинации.Однако у участников, вакцинированных MTBVAC, можно было наблюдать тенденцию к специфическому ответу против вакцины против CFP10-ESAT 6 по сравнению с вакциной BCG.42

Одно из основных различий между вакцинами BCG и MTBVAC заключается в том, что многие эпитопы, отсутствующие в BCG, присутствуют в MTBVAC. Можно сказать, что MTBVAC содержит на 50% больше эпитопов, распознаваемых человеческими Т-клетками, по сравнению с BCG. Кроме того, MTBVAC секретирует больше сложных белков Ag85, чем BCG48, и, в отличие от BCG, секретирует Ag85B. MTBVAC продуцирует основные антигены, удаленные во всех штаммах BCG и присутствующие в области RD1, такие как ESAT6 и CFP10.42 Наши недавние исследования показали важность распознавания этих антигенов хозяином. Только мыши с основными комплексами гистосовместимости (MHC), способными распознавать ESAT6 / CFP10, лучше защищены от инфекции. Это продемонстрировало, что защитная эффективность MTBVAC связана с опосредованным Т-клетками ответом на CFP10 / ESAT-6, который может быть важен для иммунитета.49

В плане клинической разработки MTBVAC вакцинация новорожденных рассматривается как основная цель, поскольку это популяция ранее не подвергалась воздействию микобактерий из окружающей среды или лиц, ранее вакцинированных БЦЖ.Важно подчеркнуть важность вакцинации этой группы населения, учитывая высокую заболеваемость туберкулезом среди детей в возрасте до 5 лет (очень похоже на подростков) .33

Сегодня клинические испытания фазы Ib на младенцах заканчиваются в SATVI в Вустере. , где новорожденные были вакцинированы возрастающими дозами MTBVAC, а вакцинация самой высокой дозой закончилась в сентябре 2016 года. После более чем года наблюдения не было зарегистрировано никаких серьезных нежелательных эффектов, связанных с вакциной.Ожидается, что результаты иммунологического исследования будут готовы в конце 2018 года (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02729571).

Европейский Союз через свою программу Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) недавно одобрил финансирование фазы IIa клинических испытаний на младенцах. Это клиническое испытание фазы IIa, направленное на поиск оптимальной дозы для новорожденных (не контактировавших с ВИЧ, БЦЖ без предшествующего лечения, отсутствие известного семейного контакта с туберкулезом), имеет главную цель оценить безопасность и реактогенность MTBVAC в возрастающих дозах. по сравнению с вакциной БЦЖ и для оценки иммуногенности MTBVAC с тремя возрастающими дозами по сравнению с вакциной БЦЖ.Вторая цель — оценить динамику конверсии QFT и реверсии, вызванной вакциной MTBVAC. Всего будет вакцинировано 99 новорожденных (75 + 24). В когорте 1 каждая доза MTBVAC будет вводиться 25 новорожденным, а БЦЖ — 24 новорожденным. Эпидемиология будет изучена для подготовки будущих испытаний эффективности в двух дополнительных учреждениях: Институте Пастера на Мадагаскаре и Сен-Луи, Сенегал.

Вторичной целью клинической разработки MTBVAC является вакцинация подростков / взрослых.Исследование, недавно одобренное Конгрессом США и Национальными институтами здравоохранения (NIH) и координируемое Aeras, начнется в 2018 году. Исследование будет состоять из исследования безопасности, иммуногенности и масштабирования дозы у взрослых с латентной туберкулезной инфекцией или без нее. , также в Южной Африке (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02933281). Основная цель — изучить безопасность и реактогенность MTBVAC по сравнению с BCG у взрослых. Вторичной целью является изучение иммуногенности MTBVAC при четырех возрастающих дозах, измеренных с помощью полного анализа крови и коэффициентов конверсии QuantiFERON у QFT-отрицательных взрослых.

Живые вакцины, такие как MTBVAC, являются надежными кандидатами для «замены» БЦЖ и для использования там, где они больше всего необходимы — в странах с самой высокой заболеваемостью туберкулезом, — как только MTBVAC будет лучше, чем БЦЖ. Задача состоит в планировании клинических испытаний эффективности в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом. Это можно в значительной степени ускорить путем выявления маркеров защиты.

Это исследование финансировалось Министерством экономики и конкурентоспособности Испании (BIO2014-5258P), а также Европейским союзом в рамках его программы h3020 (TBVAC2020 643381) и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) (RIA2016V). -1637).

C.M., J.G. и N.A. являются авторами патентов на вакцины против туберкулеза. Universidad de Zaragoza является держателем этих патентов, а испанская биотехнологическая компания Biofabri является эксклюзивным лицензиатом.

Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы | JAMA

Цель. —Для количественной оценки эффективности вакцины БЦЖ против туберкулеза (ТБ).

Источники данных. —MEDLINE с индексными терминами вакцина БЦЖ, против туберкулеза и человека . Эксперты из Центров по контролю и профилактике заболеваний и Всемирной организации здравоохранения, среди прочих, предоставили списки всех известных исследований.

Выбор исследования. —Всего 1264 статьи или рефераты были проанализированы для получения подробной информации о вакцинации БЦЖ, одновременных вакцинированных и невакцинированных группах и исходах на ТБ; Было проведено детальное изучение 70 статей по методам распределения вакцин, используемых для создания сопоставимых групп, равного наблюдения и последующего наблюдения для реципиентов и параллельных контрольных групп, а также критериев оценки случаев туберкулеза и / или летальных исходов.В анализ были включены четырнадцать проспективных испытаний и 12 исследований случай-контроль.

Извлечение данных. —Мы записали дизайн исследования, возрастной диапазон исследуемой популяции, количество включенных пациентов, эффективность вакцины и элементы, чтобы оценить возможность систематической ошибки в дизайне исследования и диагностике. По крайней мере, два читателя независимо извлекли данные и оценили их достоверность.

Синтез данных. —Относительный риск (ОР) или отношение шансов (ОШ) туберкулеза предоставил оценку эффективности вакцины, которую мы проанализировали.Затем защитный эффект рассчитывали по 1 -RR или 1 -OR. Модель случайных эффектов оценивала средневзвешенный RR или OR, исходя из данных испытаний или исследований случай-контроль. В испытаниях ОР ТБ составлял 0,49 (95% доверительный интервал [Cl], 0,34–0,70) для реципиентов вакцины по сравнению с нереципиентами (защитный эффект 51%). В исследованиях случай-контроль OR для TB составлял 0,50 (95% ДИ, 0,39–0,64), или 50% защитный эффект. Семь испытаний, в которых сообщалось о смертности от туберкулеза, показали защитный эффект вакцины БЦЖ на уровне 71% (ОР, 0.29; 95% Cl, 0,16–0,53), а пять исследований, посвященных менингиту, показали защитный эффект вакцины БЦЖ на уровне 64% (OR, 0,36; 95% Cl, 0,18–0,70). Географическая широта места исследования и оценка валидности исследования объясняют 66% неоднородности исследований в модели регрессии со случайными эффектами.

Заключение. —Вакцина БЦЖ в среднем значительно снижает риск туберкулеза на 50%. Защита наблюдается во многих популяциях, дизайнах исследований и формах ТБ. Возраст на момент вакцинации не увеличивал прогностическую эффективность вакцины БЦЖ.Защита от туберкулезной смерти, менингита и диссеминированного заболевания выше, чем для всех случаев ТБ, хотя этот результат может отражать меньшую ошибку при классификации болезни, чем большую эффективность БЦЖ. ( JAMA . 1994; 271: 698-702)

Экспериментальная вакцина показывает многообещающие результаты против туберкулезного менингита

Группа исследователей из Джона Хопкинса, работающая с животными, разработала вакцину, которая предотвращает проникновение вирулентных бактерий туберкулеза в мозг и вызывание смертельного заболевания туберкулезным менингитом, заболеванием, которое непропорционально часто встречается у детей, инфицированных туберкулезом, и у взрослых с ослабленной иммунной системой. .

Отчет об исследовании, финансируемом из федерального бюджета, опубликован в Интернете 11 июня в журнале PLOS ONE.

Туберкулезные инфекции головного мозга часто вызывают серьезные повреждения мозга и смерть даже при своевременном выявлении и лечении, говорят исследователи. Это связано с тем, что многие лекарства, которые в настоящее время используются для лечения устойчивых штаммов туберкулеза, не могут преодолеть так называемый гематоэнцефалический барьер, который предотвращает проникновение патогенов в мозг, но также делает большинство лекарств недоступными для мозга.

«Когда туберкулез поражает мозг, наши варианты лечения в лучшем случае дают умеренный эффект, поэтому предотвращение инфекции мозга в первую очередь — единственный надежный способ предотвратить неврологические повреждения и смерть», — сказал ведущий исследователь Санджай Джейн, M.D., специалист по инфекционным заболеваниям Детского центра Джонса Хопкинса. «К сожалению, наше единственное превентивное оружие, традиционная вакцина БЦЖ, имеет неоднозначную репутацию с точки зрения эффективности».

Новая вакцина Джона Хопкинса, испытанная на морских свинках, в конечном итоге может добавить столь необходимое оружие к в значительной степени истощенному терапевтическому и профилактическому арсеналу. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время туберкулез поражает почти 9 миллионов человек во всем мире и становится все более устойчивым ко многим мощным антибиотикам.

Экспериментальная вакцина работает против некоторых летальных штаммов туберкулеза, для которых характерно присутствие белка, известного как PknD, который помогает бактериям туберкулеза преодолевать гематоэнцефалический барьер. В частности, PknD делает ТБ вирулентным, позволяя ему прикрепляться к защитным клеткам, выстилающим мелкие кровеносные сосуды головного мозга, повреждать их и проникать в них, и предотвращает проникновение токсинов и насекомых, проникающих через кровь, в орган.

Если вакцина окажется эффективной на людях, она также может быть использована для усиления защитного действия на мозг традиционной вакцины БЦЖ, единственной доступной в настоящее время противотуберкулезной вакцины, эффективность которой сильно варьируется, говорит Джейн.Кроме того, БЦЖ содержит живые бактерии, поэтому ее нельзя назначать людям с ослабленным иммунитетом, таким как пациенты с ВИЧ, которые подвергаются большему риску развития широко распространенного туберкулеза. По данным ВОЗ, около одной трети из 34 миллионов ВИЧ-инфицированных людей во всем мире больны туберкулезом.

Напротив, экспериментальная вакцина сделана из фрагментов белка PknD, которые сами по себе не могут вызвать полномасштабное заболевание даже у людей с ослабленной иммунной системой.

В своих экспериментах исследователи Джона Хопкинса сравнили эффективность новой вакцины с традиционной вакциной БЦЖ.Животным вводили плацебо, БЦЖ или новую вакцину, а затем подвергали заражению воздушно-капельным путем. Исследователи измерили туберкулезную нагрузку в легких и головном мозге всех трех групп, а также у невакцинированных животных.

У животных, которым вводили активную вакцину, в головном мозге было гораздо меньше туберкулезных клеток по сравнению с их невакцинированными или плацебо-вакцинированными аналогами. Обе вакцины были одинаково эффективны в предотвращении инвазивных туберкулезных инфекций головного и спинного мозга, хотя новая вакцина хуже снижала нагрузку на клетки ТБ в легких.Примечательно, что у животных, которым вводили новую вакцину, количество туберкулезных клеток в легких было таким же, как у животных, которым вводили плацебо, или невакцинированных животных, но при этом в их головном мозге было гораздо меньше туберкулезных клеток.

«Это говорит нам о том, что даже при полномасштабной инфекции легких новая вакцина каким-то образом притупляет способность туберкулеза инфицировать и повреждать мозг», — сказал исследователь Киаран Скерри, доктор философии из Центра Джонса Хопкинса. для исследования туберкулеза.

Животные, которым была введена новая вакцина, также имели более высокие уровни защитных антител к ТБ и более высокие уровни интерферонов — химических веществ-криков о помощи, выделяемых инфицированными вирусом или инфицированными бактериями клетками, которые вызывают иммунную защиту организма от патогенов.

Чтобы определить, может ли новая вакцина сделать бактерию ТБ менее вирулентной в клетках человека, исследователи замачивали бактерии ТБ в крови, полученной от вакцинированных БЦЖ, невакцинированных и экспериментально вакцинированных животных, затем смешали предварительно пропитанные бактерии ТБ с эндотелиальные клетки человека, выстилающие мелкие кровеносные сосуды головного мозга и защищающие его от инвазивных патогенов. Бактерии, обработанные кровью экспериментально вакцинированных животных, показали гораздо меньшую вирулентность и были гораздо менее способны повредить клетки человека, чем бактерии ТБ, пропитанные кровью вакцинированных БЦЖ или невакцинированных животных.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения в рамках грантов OD006492 и AI083125.

Со-следователи включали Суприя Поккали, Майкл Пинн, Николас Би, Джейми Харпер и Петрос Каракусис, все из Джона Хопкинса.

Вакцинация против туберкулеза может снизить т

Весной ученые всего мира активно обсуждали, существует ли связь между вакцинацией против туберкулеза в раннем детстве и легким течением нового коронавирусного заболевания.Однако в то время статистических данных о пациентах с COVID-19 было еще недостаточно, чтобы сделать достоверные выводы. Врачи во всем мире в настоящее время начинают находить важные закономерности, которые помогут защитить общественность. здоровье в будущем.

Анализ статистических данных проведен специалистами СПбГУ. Он показал, что заболеваемость COVID-19, течение острой интерстициальной пневмонии, вызванной инфекцией, и уровень смертности от нее связаны с вакцинацией бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ) в соответствии с национальным календарем вакцинации.Смертность оказалась ниже в тех странах и регионах, где национальные программы вакцинации осуществлялись давно или продолжаются сегодня, особенно если проводились ревакцинации. Это Финляндия, Китай, Япония, Корея, а также страны Восточной Европы, Центральной и Южной Азии, Африки и бывшего СССР. Эти цифры значительно выше там, где широкомасштабная вакцинация БЦЖ никогда не практиковалась или не прекращалась более 20 лет назад, например, в США, Италии, Нидерландах, Бельгии и Германии, за исключением земель бывшей Восточной Германии.

Авторы статьи — молодые исследователи: Алина Петяева, студентка СПбГУ, лаборант-исследователь; Яна Ивашкевич, выпускница онлайн-курса СПбГУ по общей патофизиологии, проводящая научные исследования в университете; и врач Любовь Казаческая. Статья написана под руководством доктора медицинских наук Леонида Чурилова, заместителя заведующего лабораторией мозаики аутоиммунитета, заведующего кафедрой патологии СПбГУ.

«Вакцина БЦЖ в России вводится новорожденным один раз в жизни», — сказала Яна Ивашкевич. Но именно раннее и долгосрочное влияние вакцинного штамма на развивающуюся иммунную систему обеспечивает адъювантный эффект — он усиливает иммунную реакцию организма на различные антигены, в том числе многие инфекционные. Адъювант — это вещество, которое неспецифическим образом усиливает иммунные ответы. Многие адъюванты также усиливают аутоиммунные процессы. Но вакцина БЦЖ обладает свойствами, нехарактерными для большинства адъювантов: например, она действует как агент, модулирующий иммунный ответ, а также снижает риск некоторых аутоиммунных заболеваний и лимфоидных опухолей.COVID-19 может вызывать аутоиммунные осложнения, поэтому свойства БЦЖ, столь необычные для адъюванта, могут быть полезны в этом отношении. По статистике, в странах, практикующих вакцинацию новорожденных БЦЖ, наблюдается общее снижение детской смертности.

Ревакцинация — это вакцинация, возобновляемая на протяжении всей жизни. Что касается BCG, то сейчас его практикуют всего четыре страны: Беларусь, Казахстан, Туркменистан и Узбекистан. Ученые уверены, что важно, чтобы эффект реакции тренированной иммунной системы был достигнут, если вакцина БЦЖ вводилась незрелой иммунной системе.«Есть основания полагать, что у взрослых и пожилых людей, не вакцинированных в раннем детстве, эффект от позднего введения вакцины будет значительно меньше», — пояснил Леонид Чурилов. «В то же время есть исследования ученых из Нидерландов, где БЦЖ не дают в детстве. Они указывают на то, что введение БЦЖ взрослым не ухудшает, а, возможно, несколько ослабляет течение болезни при заражении новым коронавирусом ».

Как отмечают авторы статьи, вакцина БЦЖ активирует местный иммунный ответ на слизистых оболочках.Именно через них распространяется острое респираторное заболевание, вызванное SARS-CoV-2. По словам ученых, вакцина БЦЖ служит триггером для «обученной» реакции иммунной системы, которая активирует моноциты, макрофаги и естественные клетки-киллеры — эту силу в неантиген-специфических защитных программах организма. Кроме того, гамма-интерферон, продуцируемый после вакцинации БЦЖ, и другие медиаторы могут в конечном итоге ослабить течение COVID-19.

‘Возбудитель новой коронавирусной инфекции и БЦЖ имеют общие пептиды, а это значит, что возможно индуцирование перекрестного иммунитета.В настоящее время проводятся крупные клинические испытания вакцины БЦЖ и испытания ее использования для профилактики новой коронавирусной инфекции, например, в Нидерландах и Австралии », — сказала Яна Ивашкевич. Кроме того, ученые поясняют, что точка зрения о связи вакцины БЦЖ с уменьшением распространения COVID-19 и менее тяжелым течением заболевания подтверждается исследованиями международных исследовательских групп из США, Германии, Канады, Индии. и Иран.

###

Для справки: 6 декабря в СПбГУ состоится VI Международная академия аутоиммунитета (SPBAA 2020).Это крупнейшее образовательное мероприятие в России, объединяющее ведущих ученых и клиницистов со всего мира, занимающихся проблемами аутоиммунных заболеваний. В этом году участники мероприятия встретятся онлайн и обсудят влияние COVID-19, аллергии, беременности и многих других факторов на иммунитет. Регистрация доступна на сайте мероприятия.

Заявление об ограничении ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

намеков на то, что вековая вакцина против туберкулеза обеспечивает повышение иммунитета против Covid-19 | News

Есть признаки того, что ревакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19. Последние результаты получены в греческом исследовании, опубликованном в виде препринта на medRxiv, который еще не прошел рецензирование.

БЦЖ — Bacillus Calmette – Guérin — этим летом отмечает свое 100-летие и остается единственной одобренной вакциной против туберкулеза. Разработанный французскими бактериологами Альбертом Кальметтом и Камиллой Герен из крупного рогатого скота, являющегося родственником микобактерий туберкулеза , был впервые введен младенцу в парижской больнице в июле 1921 года.

С самого начала было признано, что вакцинация БЦЖ снижает смертность от болезней, помимо туберкулеза. Иммунологи давно подозревали, что эта живая вакцина заставляет иммунную систему лучше бороться с инфекцией. В прошлом году было высказано предположение, что вакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19.

В греческом препринте, который еще не прошел экспертную оценку, сообщается, что ревакцинация БЦЖ привела к снижению риска инфекции Covid-19 на 68%, что подтверждено клинически или вирусологически.У пяти пациентов, получавших плацебо, развилось тяжелое заболевание, но только у одного в группе вакцины БЦЖ. Однако испытание было относительно небольшим, в нем участвовало всего около 300 добровольцев. «Это интересные данные, но небольшое исследование с большим количеством потерь для последующего наблюдения», — говорит Фредерик Шальц-Буххольцер, эпидемиолог из Университета Южной Дании, принимавший участие в датских испытаниях БЦЖ. «Мы не должны открывать бутылки шампанского прямо сейчас. У нас еще много испытаний ».

В настоящее время обрабатываются данные крупных испытаний ревакцинации БЦЖ у медицинских работников.Однако в январе голландское исследование 6132 пациентов привлекло внимание к первоначальным выводам о том, что вакцина не обеспечивает защиты от симптомов Covid-19 у пожилых людей.

Иммунолог Михай Нетеа, принимавший участие в греческом и голландском исследовании, говорит, что важное различие между ними может заключаться в том, что пожилые греки получали вакцину БЦЖ в детстве, тогда как люди в таких странах, как Италия, Нидерланды и Бельгия, никогда ее не получали. «Возможно, ответ Т-клеток отличается у тех, кто ранее подвергался воздействию БЦЖ, и что врожденный иммунный ответ также усиливается при повторном введении», — говорит Нетеа, который руководил исследованиями, показывающими, как БЦЖ перепрограммирует иммунную систему. клетки.

Крупные испытания вакцины БЦЖ для лечения Covid продолжаются

Большинство испытаний вакцины БЦЖ на Covid-19 во всем мире проводится медицинскими работниками, в Бразилии участвуют более 2500 добровольцев. Это часть исследования Brace, в котором приняли участие более 7500 медицинских работников в 34 учреждениях в Бразилии, Нидерландах, Испании, Великобритании и Австралии. Это исследование возглавляет Найджел Кертис, ученый-специалист по вакцинам из Детского исследовательского института Мердока и Мельбурнского университета, Австралия, при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс.По словам Кертиса, главный вопрос заключается в том, повышает ли нецелевой эффект BCG врожденный иммунитет и тем самым снижает тяжесть Covid-19.

В Дании также проходит испытание над 1200 медицинскими работниками, и испытание с участием добровольцев старшего возраста, которые все еще набираются там. Первое испытание было прекращено досрочно, потому что медицинские работники начали получать вакцину против Covid-19. Это проблема с другими испытаниями БЦЖ, проведенными в Европе и США, где участники испытаний получили право на вакцину против Sars-CoV-2.Эпидемиологи из Университетского медицинского центра Утрехта, Нидерланды, пригласили исследователей БЦЖ принять участие в метаанализе. «Цель состоит в том, чтобы увеличить статистическую мощность, объединив данные всех текущих испытаний, а не ждать их завершения», — объясняет иммунолог Генри ван Веркховен из Утрехта.

БЦЖ — не единственная существующая живая вакцина, которая проходит оценку. Медицинский факультет Вашингтонского университета в Сент-Луисе координирует международные испытания, чтобы выяснить, защищает ли вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR) медицинских работников от Sars-CoV-2.