Вакцинация туберкулеза: Вакцинация против туберкулеза | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Содержание

Вакцинация против туберкулеза | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Следующая по очереди – вакцинация против туберкулеза. Её выполняют при выписке из роддома на 3-7 день жизни.

Туберкулез – инфекция, вызываемая микобактерией туберкулёза человека. Поражаются лёгкие, другие внутренние органы, кожа, кости, позвоночник. Наиболее тяжёлой формой заболевания является туберкулёзный менингит (воспаление мозговых оболочек). На заболеваемость туберкулёзом влияет ряд социальных факторов: недостаточное питание, скученность в помещениях, где живёт ребёнок и контакты с больными туберкулёзом взрослыми. Но болеют и социально благополучные люди, нередко туберкулёз выявляют у пожилых людей. Вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ спасает от наиболее тяжёлых форм туберкулёза (туберкулёзного менингита, диссеминированных форм). От инфицирования самой туберкулёзной палочкой она не защищает, но защищает от смертельных и инвалидизирующих форм туберкулёза.

Вакцина БЦЖ существует на протяжении 80 лет и является одной из наиболее широко используемых в мире. ВОЗ рекомендует начинать вакцинацию БЦЖ сразу после рождения ребенка. В странах, где заболеваемость туберкулёзом очень низкая (США, Германия, Швеция, Израиль и другие), прививку БЦЖ проводят только в группах риска (людям, приехавшим из стран, где распространен туберкулёз).

Россия относится к странам с очень высокой заболеваемостью туберкулёзом, в том числе лекарственноустойчивым. В России прививка против туберкулёза жизненно необходима новорожденному.

Вакцина БЦЖ содержит как живые, так и неживые микробные клетки.

В вакцине БЦЖ-М доля живых клеток выше, а доза в 2 раза меньше, что позволяет меньшей дозой получить удовлетворительный результат и снизить частоту нежелательных реакций.

Обе вакцины из субштамма М. bovis (коровий) — БЦЖ (BCG-1 Russia) и оба препарата отвечают требованию ВОЗ.

В календарь данная вакцинация введена в 1953 году.

Вакцинация проводится практически здоровым новорожденным вакциной БЦЖ-М в возрасте 3-7 дней внутрикожно в верхнюю треть плеча. Вакцина БЦЖ используется у новорожденных в субъектах РФ с показателями заболеваемости выше 80 на 100 тыс. населения, а также при наличии в окружении больных туберкулёзом.

Ревакцинация проводится туберкулиноотрицательным детям в возрасте 7лет.

Вопросы и ответы о противотуберкулезных вакцинах

Каков нынешний статус разработки противотуберкулезных вакцин?

Единственная существующая вакцина против туберкулеза (ТБ), Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), созданная в 1921 году, имеет неустойчивую защитную эффективность. ВОЗ рекомендует вакцинировать неинфицированных ВИЧ детей БЦЖ, так как она обеспечивает защиту от тяжелых внелегочных форм детского ТБ (1). Однако БЦЖ не обеспечивает надежной защиты от легочного ТБ, на который приходится основное бремя болезни в мире. Безопасная, эффективная и доступная по стоимости вакцина против ТБ могла бы стать значительным достижением в борьбе с этой болезнью.

В настоящее время несколько вакцин-кандидатов находится на разных стадиях доклинической и клинической разработки (2). Кандидатом, находящимся на более продвинутой стадии разработки, является поксвирусная векторная вакцина («Modified Vaccinia Ankara», MVA), способная экспрессировать иммунодоминантный антиген 85А туберкулезной микобактерии. Недавно эта вакцина, разработанная консорциумом Оксфорд-Эмерджент, прошла оценку в ходе проведения стадии IIb экспериментальных клинических испытаний («Proof-of-concept» (PoC)) с участием детей грудного возраста в Южной Африке.

Какими были план и основные цели исследования с участием детей грудного возраста в Южной Африке?

Исследуемая группа населения состояла из 2794 вакцинированных БЦЖ ВИЧ-негативных детей в возрасте 4-6 месяцев, разбитых на две группы примерно одинакового размера.1399 детей получили одну дозу MVA85A, а 1395 детей в контрольной группе получили плацебо (Candin, экстрагированный из C.albicans кожный тест-антиген). Последующее наблюдение велось на протяжении 37 месяцев.

Основной целью исследования была оценка эффективности вакцины в защите от (a) заболевания и (b) инфицирования туберкулезной микобактерией. Такое разграничение важно, так как инфекция приводит к заболеванию ТБ лишь среди незначительного меньшинства иммунокомпетентных людей. Одной из дополнительных целей была оценка иммуногенности. Показатели безопасности, эффективности и иммуногенности описаны в недавней публикации.(3)

Какие выводы можно сделать на основе результатов стадии IIb экспериментальных клинических испытаний?

Это первое клиническое испытание, проведенное для оценки эффективности новой вакцины-кандидата против клинического ТБ и инфекции, вызываемой туберкулезной микобактерией. Поэтому его результаты представляют значительный интерес для сообществ в области научных исследований вакцин и общественного здравоохранения.

В этом испытании были продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость MVA85A, что подтвердило аналогичные результаты, полученные в результате проведения предшествующих стадий I и IIa клинических испытаний этой вакцины. Какие-либо серьезные неблагоприятные реакции (или случаи смерти), наблюдаемые в ходе проведения испытания, не были оценены организаторами как имеющие отношение к вакцине, и лишь одно серьезное неблагоприятное событие, в связи с которым потребовалась кратковременная госпитализация, произошло в группе, получавшей плацебо.

Анализ эффективности основан на противопоставлении числа случаев заболевания ТБ среди вакцинированных детей числу таких случаев в контрольной группе. В группе, получившей вакцину, произошло 32 случая заболевания, а в группе, получившей плацебо — 39. На основе этих данных была рассчитана эффективность вакцины, составившая 17,3% (95% Cl: -31.9% to 48.2%) в отношении определения первичного случая заболевания ТБ, что не представляет статистическую значимость. Более того, не было получено доказательств защиты против инфекции, вызываемой туберкулезной микобактерией: квантифероновый тест, являющийся золотым стандартом в диагностике ТБ, показал, что было инфицировано 349 из 2792 детей — 178 в группе, получившей вакцину, и 171 в группе, получившей плацебо, соответственно, то есть рассчитанная эффективность вакцины составила 3,8% (95% CI: -28.1% to 15.9%).

Какое значение для будущих исследований имеют эта и другие вакцины-кандидаты против ТБ?

Стадия IIb экспериментальных клинических испытаний предназначается для проведения «сортировки» вакцин-кандидатов и целевых групп населения с тем, чтобы снизить риск вступления в крайне сложную и ресурсоемкую стадию III клинических испытаний. В соответствии с нынешними правилами регулирования, для лицензирования вакцины требуется, чтобы стадия IIb экспериментальных клинических испытаний была подтверждена результатами более масштабной стадии III испытаний. Поэтому не следует допускать завышенной оценки результатов стадии IIb испытаний.

Итак, какие выводы можно сделать из отсутствия значительной эффективности вакцины, как продемонстрировало это испытание среди детей грудного возраста?

  • Во-первых, важно помнить, что эта вакцина была предоставлена через несколько месяцев после того, как все дети получили вакцину БЦЖ. Поэтому возможно, что некоторый уровень защиты мог быть обеспечен БЦЖ, который остался неизменным или был лишь незначительно повышен в результате предоставления MVA85A.
  • Во-вторых, в Южной Африке, особенно в Западной Капской провинции, отмечаются исключительно высокие уровни распространенности ТБ во всех возрастных группах населения, включая детей раннего возраста. Такие высокие уровни могут представлять проблемы и при использовании любой другой вакцины.
    Поэтому нельзя допускать получения таких же результатов в других группах населения.
  • В-третьих, более подходящей целевой группой для этой вакцины могут быть взрослые люди, так как среди них иммуногенность может быть выше, чем среди детей. Не менее важно то, что взрослые люди являются основным источником для передачи инфекции, так как у них с большей вероятностью развивается заразная форма болезни и на них приходится основная часть бремени заболеваемости ТБ в мире. В этой связи необходимо отметить, что в настоящее время проводится оценка данной вакцины при использовании двухдозовой схемы среди ВИЧ-инфицированных взрослых людей в Южной Африке и Сенегале.
  • И, наконец, в клинической разработке находится ряд других вакцин-кандидатов против ТБ, отличающихся от MVA85A как по своему антигенному составу, так и по способу доставки этих антигенов. По всем этим причинам не следует рассматривать результаты этого испытания в качестве окончательного ответа на вопрос о том, может ли новая противотуберкулезная вакцина обеспечить лучшую защиту, чем отдельно используемая БЦЖ.
    Поэтому срочно необходимы дальнейшие исследования этой и других вакцин.

Какое участие принимает ВОЗ в научных исследованиях противотуберкулезных вакцин?

Задачей ВОЗ является предоставление рекомендаций и руководящих принципов для глобального научно-исследовательского сообщества в отношении деятельности по разработке вакцин против ТБ. В ее функции входит формирование научного консенсуса, руководство в области оценки вакцин и оценка базы фактических данных для предоставления рекомендаций в отношении введения и использования вакцин.

ВОЗ также предоставляет руководящие принципы для национальных регулирующих органов в отношении подходов и методологий, связанных с оценкой, лицензированием и надзором за вакцинами. Кроме того, механизм ВОЗ по преквалификации обеспечивает, чтобы вакцины, поставляемые странам через учреждения ООН, соответствовали международным стандартам качества, безопасности и эффективности и были надлежащими для целевых популяций.


Источники

1.http://www.who.int/entity/wer/2004/en/wer7904.pdf and 2007 update: http://www.who.int/entity/immunization/wer8221bcg_May07_position_paper.pdf
2.Tuberculosis Vaccines: A Strategic Blueprint for the Next Decade. Eds MJ Brennan and J Thole. IJTLD ( 2012), Vol 92, Suppl 1, S1-S35 .
3.Tameris et al. Lancet, 4 February 2013 ; doi:10.1016/S0140-6736(13)60177-4

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

  • Николай Воронин
  • Корреспондент по вопросам науки

Автор фото, Getty Images

В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.

В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.

Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?

Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.

Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.

Автор фото, GETTY/Universal History Archive

Подпись к фото,

В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза

Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.

Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.

Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.

Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.

На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.

Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.

Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.

В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.

Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.

«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».

Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.

Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?

«Прививка от всего»: попытка первая

Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.

Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.

Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.

Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.

Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.

Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.

Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.

Италия, США… кто следующий?

В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.

БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.

Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.

Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.

При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.

В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.

Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.

Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.

Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).

В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.

«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.

В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».

Ловушка цифр

Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?

Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.

Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.

Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.

Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.

«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.

«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.

«Тренированный иммунитет»

Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?

Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.

Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).

В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.

Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?

Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.

Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.

«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».

Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.

Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.

В ожидании результатов

В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.

«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.

Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.

«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.

В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».

Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

М | Медицинский центр «Сердолик»

Специфическая профилактика (Вакцинация и ревакцинация БЦЖ)

Вакцина БЦЖ была получена французскими учеными Calmette и Guerin в 1919 году из культуры МБТ бычьего типа, утратившей свои вирулентные свойства и сохранившей полностью все иммуногенные свойства, присущие МБТ.

Препараты вакцины БЦЖ и БЦЖ-М представляют собой живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ, лиофильно высушенные 1,5% растворе глютамината натрия, имеют вид белой высушенной массы.

Одна ампула вакцины БЦЖ – содержит 0,1 мг вакцины (20 доз по 0,05 мг). Одна ампула вакцины БЦЖ-М содержит 0,5 мг вакцины, что составляет 20 доз, каждая по 0,025 мг препарата. Это препарат пониженной антигенной нагрузки и используется для щадящей иммунизации.

Живые микобактерии штамма БЦЖ, размножаясь в организме привитого, приводят к развитию длительного специфического иммунитета к туберкулезу. Вакцины БЦЖ и БЦЖ-М используются для активной специфической профилактики туберкулеза.

Вакцинация БЦЖ

  • Первичную вакцинацию осуществляют здоровым новорожденным детям на 4-7 день жизни в отдельно отведенной комнате. Вводят вакцину строго внутрикожно, в верхнюю треть левого плеча.
  • Дети, не привитые в родильном отделении должны прививаться в детских поликлиниках в течение 2-х месяцев вакциной БЦЖ, без предварительной туберкулинодиагностики. Детям старше 2-х месячного возраста, перед вакцинацией необходимо проводить пробу Манту.
  • Вакцинируются дети с отрицательной реакцией на туберкулин.
  • Дети, не привитые в родильном отделении по медицинским противопоказаниям, должны прививаться на педиатрическом участке вакциной БЦЖ-М.
  • Интервал между пробой Манту и вакцинацией должен быть не менее 3 дней и не более 2-х недель.
  • Выписку новорожденного из родильного отделения можно проводить при условии обязательного обследования на туберкулез отца, родственников, проживающих в одной квартире.
  • При отсутствии рубца на прививку БЦЖ (БЦЖ-М) проба Манту ставится один раз в 6 месяцев и при отрицательной реакции на туберкулин дети прививаются в возрасте 2-х лет. При наличии некачественного рубца к году жизни дети повторно прививаются БЦЖ-М в возрасте 2-х лет при отрицательной пробе Манту.
  • С целью раннего выявления осложнений после прививки БЦЖ врачам педиатрам необходимо наблюдать прививочную реакцию в 1,3,6,9,12 месяцев.
  • Вакцинация (ревакцинация) БЦЖ проводится через 4 недели после других профилактических прививок, а после проведенной вакцинации БЦЖ другие профилактические прививки проводятся не ранее, чем через 2 месяца, то есть после заживления местной прививочной реакции.

При качественно проведенной вакцинации у 90-95% вакцинированных новорожденных к 4 месяцам жизни должен сформироваться рубчик размером от 5 до 10 мм.

Противопоказания к вакцинации новорожденных

Временные:

  • Сепсис новорожденных (допустимость прививки через 6 месяцев)
  • Внутриутробная инфекция (через 1 месяц после выздоровления)
  • Гнойные кожные заболевания (через 2 месяц после выздоровления)
  • Острые респираторные заболевания (через 1 месяц после выздоровления)
  • Гемолитическая болезнь новорожденных среднетяжелая и тяжелая формы (через 6 месяцев при отсутствии анемии)
  • Тяжелые повреждения ЦНС с выраженной неврологической симптоматикой (через 3 месяца после осмотра невропатологом)
  • Недоношенные дети 2-4 ст.(при достижении веса).

Постоянный медицинский отвод:

  • Врожденные ферментопатии
  • Иммунодефицитные состояния
  • Генерализованная БЦЖ – инфекция у других детей в семье
  • ВИЧ – инфекция у матери.

Ревакцинация БЦЖ

Ревакцинации подлежат здоровые дети и подростки в декретированных возрастах, имеющих отрицательную пробу Манту.
1-я ревакцинация детей (вакцинированных при рождении) производится в 6-7 лет (учащиеся 1-х классов).

2-я ревакцинация – в возрасте 14-15 лет (учащиеся 9-х классов), а также подросткам средних специальных учебных заведений (ПТУ, техникум) на первом году обучения. В неблагоприятных по эпидемиологии туберкулеза регионах проводится ревакцинация в междекретированых возрастах детям и подросткам, у которых отсутствуют прививочные знаки, через 2 года после вакцинации и 1 год после ревакцинации. В эти же сроки осуществляется ревакцинация детей и подростков, имеющих в декретированных возрастах ременные медицинские отводы от прививки.

Ревакцинация взрослых (18-30 лет) осуществляется в организованных коллективах. Сроки ревакцинации определяются с учетом эпидемиологической ситуации по туберкулезу в соответствующем регионе. Ревакцинация взрослых проводится при отрицательной и сомнительной реакции Манту.

Противопоказания к ревакцинации БЦЖ

Постоянный медицинский отвод:

  • Инфицированность МБТ или перенесенный туберкулез
  • Положительная или сомнительная реакция Манту
  • Осложненные реакции на предыдущее введение вакцины БЦЖ или БЦЖ-М
  • Заболевания крови
  • Злокачественные новообразования
  • Иммунодефицитные состояния. Лечение иммунодепрессантами
  • Беременность (все сроки).

Временные:

  • Аллергические болезни – кожные и респираторные (в стадии обострения) (допустимость прививки после выздоровления или достижения ремиссии по заключению специалиста)
  • Острые заболевания, включая период реконвалесценции, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации (через 1 месяц после выздоровления, ремиссии).

цены от 1840 руб. 🔎 Найдена 1 клиника с 586 отзывами

АО Медицина

582 отзыва

многопрофильный медицинский центр

г. Москва, 2-й Тверской-Ямской пер., д. 10

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 19:00 вс 09:00 — 15:00

8 (495) 185-01-01

По вашему запросу найдено мало клиник
Мы рекомендуем вам обратиться в лучшие клиники и центры Москвы, представленные ниже. Или позвоните нам по телефону 8 (495) 185-01-01, и оператор подберёт для вас врача и запишет на приём. Евромедклиник

6502 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — низкая

г. Москва, ул. Сиреневый бульвар, д. 32а

пн-пт 00:00 — 24:00 сб 00:00 — 24:00 вс 00:00 — 24:00

8 (495) 185-01-01

Медицинский центр Он Клиник на ул. Трёхгорный Вал

0 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Трёхгорный Вал, д. 12, стр. 2

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 08:00 — 21:00 вс 08:00 — 21:00

8 (499) 116-78-79

Медицинский центр К-Медицина

5158 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Проспект Мира, д. 105, стр. 1

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 20:00 вс 09:00 — 20:00

8 (499) 519-38-31

Чудо Доктор на Школьной 49

0 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Школьная, д. 49

пн-пт 07:30 — 23:00 сб 08:30 — 21:00 вс 09:00 — 20:00

8 (499) 519-36-12

Медико-стоматологическая клиника SHIFA (ШИФА) м. Университет

639 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Ломоносовский пр-т, д. 25, корп. 1

пн-пт 09:00 — 21:00 сб 09:00 — 21:00 вс 10:00 — 21:00

8 (499) 116-78-78

Медицинский центр Медлайн-Сервис на Молодежной

314 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — низкая

г. Москва, ул. Рублевское шоссе, д. 99 кор. 1

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 08:00 — 21:00 вс 09:00 — 20:00

8 (499) 969-29-52

Семейная на Сходненской

0 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — низкая

г. Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 1

пн-пт 09:00 — 21:00 сб 09:00 — 21:00 вс 09:00 — 21:00

8 (499) 519-39-16

Поликлиника Отрадное

16 отзывов

медицинская клиника

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Алтуфьевское ш., д. 28, корп. 1

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 21:00 вс 09:00 — 21:00

8 (495) 185-01-01

Медцентр Медквадрат на Каширском ш.

3487 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — средняя

г. Москва, ул. Каширское ш., д. 74, стр. 1

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 20:00 вс 10:00 — 18:00

8 (499) 519-35-25

Профилактика туберкулеза — СПБ ГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер № 4»

Туберкулез – это очень тяжелое инфекционное заболевание. Вызывает его туберкулезная палочка (палочка Коха). Хоть и считается, что данная болезнь связана с органами дыхания, на самом деле она может поражать почки, кости, лимфатические узлы, кожу, глаза и даже головной мозг. Легче всего заразиться туберкулезом от больного человека, но иногда инфицирование происходит и при контакте с животными.

Лечится туберкулез очень долго, на полное выздоровление может уйти не один год. Поэтому гораздо проще соблюдать профилактику, чем пытаться потом избавиться от болезни.

Существуют разные способы профилактики туберкулеза. Одни из них применяются только к детям, другие же помогают предотвратить появление заболевания, как у детей, так и у взрослых. Поэтому следует рассмотреть основные профилактические действия и образ жизни, необходимые для того, чтобы не заразиться туберкулезом.

Профилактика у детей

Основная профилактика болезни у детей состоит из вакцинации. Несмотря на то, что в наше время многие родители отказываются от прививок для своих детей, вакцинация должна проводиться обязательно. Ведь заражение туберкулезом растущего организма ребенка может привести к инвалидности на всю жизнь. Поэтому не стоит игнорировать возможность сделать прививку малышу.

Вакцинацию в первый раз нужно проводить на 5-7 день от рождения ребенка. Поэтому такие прививки делаются еще в роддоме. Как и любая другая прививка, вакцинация от туберкулеза (БЦЖ) должна проводиться только полностью здоровому малышу. Если у него наблюдаются какие-то недомогания, прививку откладывают до улучшения состояния ребенка. В частности, можно перечислить возможные причины для переноса даты вакцинации:

  1. Недоношенный ребенок. Таким детям показана прививка только тогда, когда они набирают нормальный для своего возраста вес.
  2. Пиодермия.
  3. Сильная гемолитическая желтуха. Обычно она наблюдается у всех детей, но при особо выраженных проявлениях прививку делать нельзя.
  4. Любые инфекционные болезни.

Однако прививки, сделанной в роддоме, недостаточно на всю жизнь человека. Поэтому детям проводят дополнительную вакцинацию сначала в 7 лет, потом в 14 и в 17. Перед прививкой обязательно делают пробу на инфицирование малыша туберкулезом. Такая проба называется реакцией Манту. Если реакция слишком сильная, ребенок нуждается в постановке на учет у врача-фтизиатра и постоянном контроле его здоровья. Вакцинация возможна только в том случае, когда реакция Манту отрицательная. Запрещено делать ревакцинацию в случаях, когда:

  1. Ребенок инфицирован туберкулезом.
  2. У него наблюдаются поражения кожи.
  3. Малыш принадлежит к группе риска по аллергическим реакциям.
  4. Наблюдались осложнения во время предыдущих прививок.
  5. Ребенок плохо себя чувствует, он простудился, температура тела повышена и т.д.

Любые недомогания должны послужить причиной для переноса даты вакцинации до полного выздоровления. После 17 лет прививки проводятся только при необходимости.

Профилактика у взрослых

У взрослых профилактические меры можно разделить на те, которые человек должен соблюдать сам, чтобы не заболеть туберкулезом, и те, которые зависят только от правительства и от руководителей организаций, где работают люди. Ко вторым относят:

  1. Улучшение условий жизни. То есть предоставление нормального жилья и бытовых условий для граждан государства.
  2. Улучшение условий труда. Оно включает соблюдение всех норм, которым должны соответствовать рабочие помещения.
  3. Защита окружающей среды от загрязнения (атмосферы, почвы и водоемов).

Сам же человек обязательно должен:

  1. Регулярно проходить флюорографическое обследование. Такое обследование необходимо делать не реже, чем один раз в год. Многие люди отказываются от флюорографии, так как не хотят получать лишнее облучение. Но та доза облучения, которая бывает при прохождении флюорографии, не причинит такого вреда, как возможное заболевание туберкулезом.
  2. Заниматься спортом и вообще вести здоровый образ жизни.
  3. Правильно питаться. То есть употреблять здоровую, богатую витаминами пищу, а не консерванты и разнообразные концентраты.
  4. Соблюдать правила личной гигиены.
  5. Отказаться от алкоголя и курения. О наркомании и токсикомании даже не стоит говорить, так как подобный образ жизни способствует появлению любых опасных заболеваний.

Профилактика для группы риска

Такая профилактика может проводиться как по отношению к детям, так и ко взрослым. Она называется химиопрофилактикой, при которой используется такое средство, как Изониазид. Обычно ее проводят осенью и весной, потому что именно в это время года более высок шанс активизации инфекции. К группе риска относят:

  1. Здоровых людей, вынужденных контактировать с больными. Например, в семье может проживать больной туберкулезом. Всем остальным членам данной семьи придется проходить химиопрофилактику, чтобы не заразиться этой болезнью. То же касается и людей, работающих с больными туберкулезом. К примеру, медперсонала тубдиспансера.
  2. Больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарным диабетом, психическими заболеваниями, хроническими заболеваниями легких, наркоманов, алкоголиков, ВИЧ-инфицированных, людей, переболевших туберкулезом и имеющих после этого изменения в легких.
  3. Детей с завышенной реакцией Манту.
  4. Людей, находящихся на постоянном гормональном лечении.

Такая профилактика помогает даже в тех случаях, когда человек уже заразился туберкулезом, но болезнь еще находится в инкубационном периоде и никак не проявляется.

Взрослые должны помнить, что даже если ребенок привит от туберкулеза, все равно необходимо создавать ему нормальные условия жизни и исключать возможность заражения. Обезопасив себя от туберкулеза благодаря своевременному прохождению флюорографии, родители обезопасят и малыша, так как не заразят его этой опасной болезнью. Важную роль играет и соблюдение чистоты в квартире, своевременное проведение влажной уборки с хлоркой и просушивание одеял и подушек на солнце.

Ученые СПбГУ: прививка от туберкулеза может снизить скорость распространения COVID-19 и облегчить его течение

Весной ученые всего мира активно обсуждали, есть ли связь между вакцинацией от туберкулеза в раннем детстве и легким течением новой коронавирусной инфекции. Однако на тот момент статистики по пациентам с COVID-19 было еще недостаточно, чтобы делать достоверные выводы. Сегодня врачи всего мира начинают находить важные закономерности, которые позволят защитить здоровье людей в будущем.

Обзор опубликован в научном журнале Juvenis scientia.

Анализ статистических данных, который провели эксперты СПбГУ, показал, что уровень заболеваемости COVID-19, течение вызванной инфекцией острой интерстициальной пневмонии и уровень смертности от нее связаны с фактом вакцинации бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ) согласно национальному календарю прививок. Смертность оказалась ниже в тех странах, где работали ранее или продолжаются и сегодня национальные программы иммунизации вакциной, особенно если практиковались ревакцинации: в Восточной Европе, Финляндии, Китае, Японии, Корее, Средней и Южной Азии, Африке, в ряде стран, входивших в СССР. Значительно выше этот показатель там, где массовая БЦЖ-вакцинация никогда не проводилась или прекратилась более 20 лет назад, например в США, Италии, Нидерландах, Бельгии, западных землях Германии (по сравнению с восточными).

Авторами статьи, созданной под руководством заместителя руководителя лаборатории мозаики аутоиммунитета, заведующего кафедрой патологии СПбГУ Леонида Чурилова, стали молодые
исследователи: студентка СПбГУ, лаборант-исследователь лаборатории Алина Петяева, врач-терапевт, выпускница онлайн-курса СПбГУ General Pathophysiology Яна Ивашкевич, ведущая научную работу в Университете, а также врач Любовь Козачевская.

Прививку БЦЖ в России делают один раз в жизни новорожденным — Но именно раннее и продолжительное воздействие штамма вакцины на формирующуюся иммунную систему обеспечивает адъювантный эффект — усиливает иммунный ответ организма на различные, в том числе многие инфекционные антигены.

Врач-терапевт, выпускница онлайн-курса СПбГУ General Pathophysiology Яна Ивашкевич

«Адъювант — это вещество, усиливающее иммунные ответы неспецифически. Многие адъюванты усиливают и аутоиммунные процессы. Но вакцина БЦЖ имеет нехарактерные для большинства адъювантов свойства: например, выполняет функцию иммуномодулятора, а также снижает риск некоторых аутоиммунных болезней и лимфом. COVID-19 может провоцировать аутоиммунные осложнения, поэтому столь необычные для адъюванта свойства БЦЖ могут и в этом отношении быть полезны. По данным статистики, в странах, практикующих неонатальную вакцинацию БЦЖ, отмечено общее снижение детской смертности», — рассказала Яна Ивашкевич.

Ревакцинацию — повторение прививки в течение жизни — сейчас практикуют только четыре страны: Белоруссия, Казахстан, Туркменистан и Узбекистан. Важно, что эффект тренированного иммунитета достигается, если вакцина БЦЖ вводится при незрелой иммунной системе, уверены ученые. «Есть основания полагать, что у взрослых и пожилых людей, не привитых в раннем детстве, эффект от позднего введения вакцины будет существенно меньше, — объяснил Леонид Чурилов. — В то же время имеются работы исследователей из Нидерландов, где в детстве не проводят вакцинацию БЦЖ, указывающие, что ее введение взрослым не ухудшает, а, возможно, несколько облегчает течение болезни при инфицировании новым коронавирусом».

Как рассказали авторы статьи, вакцина БЦЖ активирует местный иммунный ответ на слизистых оболочках. Именно через них распространяется вызванное SARS-CoV-2 острое респираторное заболевание. По словам ученых, вакцина БЦЖ запускает тренированный иммунитет, который активирует моноциты, макрофаги и натуральные киллеры — клетки, мобилизующие неспецифические защитные силы организма. Также вырабатываемые после вакцинации БЦЖ гамма-интерферон и другие медиаторы в конечном итоге могут способствовать менее тяжелому течению заболевания.

У возбудителя новой коронавирусной инфекции и БЦЖ имеются общие пептиды, а значит, возможна индукция перекрестного иммунитета. Сейчас активно идут крупные клинические исследования вакцины БЦЖ и испытания ее использования для профилактики новой коронавирусной инфекции — например, в Нидерландах и Австралии.

Врач-терапевт, выпускница онлайн-курса СПбГУ General Pathophysiology Яна Ивашкевич

Кроме того, объясняют ученые, позицию о связи БЦЖ со снижением скорости распространения COVID-19 и менее тяжелым течением болезни подтверждают исследования международных коллективов коллег из США, Германии, Канады, Индии и Ирана.

Публикации о данном исследовании ученых СПбГУ вышли в крупнейших российских СМИ: в деловой газете «Взгляд», «Российской газете», газете «Санкт-Петербургские ведомости», газете «Петербургский дневник», в Известиях, интернет-издания Lenta.ru, на лентах информационных агентств РБК, Интерфакс и РИА Новости, а также в эфире Радио Sputnik.

Отметим, что 6 декабря в СПбГУ пройдет VI Международная академия аутоиммунитета (SPBAA 2020) — крупнейшее в России образовательное мероприятие, объединяющее ведущих ученых и клиницистов всего мира, которые занимаются проблемами аутоиммунных заболеваний. В этом году участники мероприятия встретятся в онлайн-формате и обсудят влияние на иммунитет COVID-19, аллергии, беременности и многих других факторов. Регистрация доступна на сайте мероприятия. Для российских студентов-медиков и всех обучающихся СПбГУ предусмотрено участие на безвозмездной основе.

Противотуберкулезная вакцина: путь от БЦЖ к настоящему

Обзор

DOI: 10.1016 / j.lfs.2020.117594. Epub 2020 16 апр.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Специальный центр молекулярной медицины, Университет Джавахарлала Неру, Нью-Дели, Индия.
  • 2 Группа иммунобиологии, Международный центр генной инженерии и биотехнологии, Нью-Дели, Индия.
  • 3 Группа иммунобиологии, Международный центр генной инженерии и биотехнологии, Нью-Дели, Индия. Электронный адрес: [email protected]

Элемент в буфере обмена

Обзор

Самрин Фатима и др.Life Sci. .

Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

DOI: 10.1016 / j.lfs.2020.117594. Epub 2020 16 апр.

Принадлежности

  • 1 Специальный центр молекулярной медицины, Университет Джавахарлала Неру, Нью-Дели, Индия.
  • 2 Группа иммунобиологии, Международный центр генной инженерии и биотехнологии, Нью-Дели, Индия.
  • 3 Группа иммунобиологии, Международный центр генной инженерии и биотехнологии, Нью-Дели, Индия. Электронный адрес: [email protected]

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Туберкулез (ТБ) является ведущей причиной смерти во всем мире из-за инфекционного заболевания, вызывая около 1 человека.6 миллионов смертей ежегодно. Ситуация осложнилась появлением лекарственно-устойчивой микобактерии туберкулеза (M.tb) и сочетанной инфекции ВИЧ-ТБ, что значительно ухудшило прогноз и лечение ТБ. Несмотря на годы интенсивных исследований, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) остается единственной лицензированной вакциной и имеет переменную эффективность. Он обеспечивает защиту от детского туберкулеза, но не эффективен при легочном туберкулезе у взрослых. В результате интенсивных исследований, направленных на понимание вакцинологии против туберкулеза, существует множество новых вакцин-кандидатов, находящихся в стадии клинической разработки, и многие другие вакцины проходят доклинические испытания, цель которых либо заменить, либо усилить вакцину БЦЖ.В этом обзоре обсуждается история разработки вакцины БЦЖ и суммируются ограничения текущей стратегии вакцинации и недавние достижения в улучшении иммунизации БЦЖ наряду с другими новыми вакцинами в клинических испытаниях, которые являются многообещающими кандидатами для будущей программы вакцинологии против туберкулеза.

Ключевые слова: BCG; Цитокины; Ячейки памяти; Микобактерии туберкулеза; Т-хелперные клетки; Вакцина.

Copyright © 2020 Elsevier Inc. Все права защищены.

Похожие статьи

  • Туберкулез: вакцины в разработке.

    Ли Л. Х., МакМюррей Д. Н.. Ly LH и др. Экспертные ревакцины. Июль 2008; 7 (5): 635-50. DOI: 10.1586 / 14760584.7.5.635. Экспертные ревакцины. 2008 г. PMID: 18564018 Рассмотрение.

  • Мечта о вакцине от туберкулеза; новые вакцины, улучшающие или заменяющие БЦЖ?

    Мартин К. Мартин К. Eur Respir J. 2005 Июль; 26 (1): 162-7. DOI: 10.1183 / 036.05.00109904. Eur Respir J. 2005. PMID: 15994403 Рассмотрение.

  • Дальнейший путь к разработке противотуберкулезной вакцины: усиление БЦЖ или перевоспитание с помощью новой субъединичной вакцины.

    Гупта Н., Гарг С., Веди С., Кунимото Д. Ю., Кумар Р., Агравал Б. Гупта Н. и др. Фронт Иммунол. 2018 16 октября; 9: 2371. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02371. eCollection 2018. Фронт Иммунол. 2018. PMID: 30386336 Бесплатная статья PMC.

  • Стратегии иммунизации против туберкулеза легких: соображения географии Т-лимфоцитов.

    Хорват CN, Xing Z.Horvath CN, et al. Adv Exp Med Biol. 2013; 783: 267-78. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-6111-1_14. Adv Exp Med Biol. 2013. PMID: 23468114 Рассмотрение.

  • Противотуберкулезные вакцины: помимо бациллы Кальметта-Герена.

    МакШейн Х. МакШейн Х. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011, 12 октября; 366 (1579): 2782-9. DOI: 10.1098 / rstb.2011.0097. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2011 г. PMID: 21893541 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

Процитировано

6 артикул
  • Палец о двух концах Tregs в инфекции M. tuberculosis, M avium и M. absessus.

    Верма Д., Чан ЭД, Ordway DJ. Верма Д. и др. Иммунол Ред.2021 Май; 301 (1): 48-61. DOI: 10.1111 / imr.12959. Epub 2021 12 марта. Immunol Rev.2021. PMID: 33713043 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Разработка новых противотуберкулезных вакцин: в центре внимания адъюванты.

    Франко А.Р., Пери Ф. Franco AR, et al. Ячейки. 2021 5 января; 10 (1): 78. DOI: 10,3390 / ячейки10010078. Ячейки. 2021 г. PMID: 33466444 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Иммунологическая характеристика белков, экспрессируемых генами, расположенными в Mycobacterium tuberculosis -специфических геномных областях, кодирующих ESAT6-подобные белки.

    Мустафа А.С. Мустафа А.С. Вакцины (Базель). 2021 7 января; 9 (1): 27. DOI: 10.3390 / Vacines

  • 27. Вакцины (Базель). 2021 г. PMID: 33430286 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Безопасность и иммуногенность GamTBvac, кандидатной рекомбинантной субъединичной противотуберкулезной вакцины: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II.

    Ткачук А.П., Быкония Е.Н., Попова Л.И., Клейменов Д.А., Семашко М.А., Чуланов В.П., Фитилев С.Б., Максимов С.Л., Смолярчук Е.А., Мануйлов В.А., Васина Д.В., Гущин В.А., Гинцбург АЛ. Ткачук А.П., и др. Вакцины (Базель). 2020 3 ноября; 8 (4): 652. DOI: 10.3390 / Vacines8040652. Вакцины (Базель). 2020. PMID: 33153191 Бесплатная статья PMC.

  • Обзор разработки новых вакцин против туберкулеза.

    Уитлоу Э., Мустафа А.С., Ханиф СНМ. Whitlow E, et al. Вакцины (Базель). 2020 5 октября; 8 (4): 586. DOI: 10.3390 / Vacines8040586. Вакцины (Базель). 2020. PMID: 33027958 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

Условия MeSH

  • Вакцина БЦЖ / способ применения и дозировка *
  • Mycobacterium tuberculosis / иммунология
  • Туберкулез / эпидемиология
  • Туберкулез / микробиология
  • Туберкулез / профилактика и борьба *
  • Противотуберкулезные вакцины / способ применения и дозировка *
[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Изменение маршрута иммунизации резко повысило эффективность противотуберкулезной вакцины

Информационное сообщение

Четверг, 2 января 2020 г.

Ученые NIH сообщают о результатах исследования на животных.

Что

Туберкулез (ТБ), древнее заболевание, является ведущей инфекционной причиной смерти во всем мире, однако единственная в мире лицензированная противотуберкулезная вакцина, Bacille Calmette-Guerin (BCG), была разработана столетие назад. БЦЖ, вводимая младенцам через иглу, вводимую непосредственно под кожу, защищает детей от формы заболевания, называемой диссеминированным туберкулезом, но гораздо менее эффективна для профилактики легочного туберкулеза, основной причины болезней и смертей, у подростков или взрослых.

Теперь исследователи из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) при Национальном институте здравоохранения (NIAID) и их коллеги показали, что простое изменение дозы и способа введения с внутрикожного (ID) на внутривенное (IV) значительно увеличивает способность вакцины к защищают макак-резус от инфекции после контакта с Mycobacterium tuberculosis (Mtb) , бактерией, вызывающей туберкулез.Полученные данные позволяют по-новому взглянуть на механизмы защиты от инфекции и заболевания туберкулезом, вызванной БЦЖ. Кроме того, полученные данные подтверждают проведение клинических исследований внутривенного введения БЦЖ, чтобы определить, улучшает ли этот способ его эффективность у подростков и взрослых.

Исследователей из Центра исследования вакцин NIAID возглавляли доктор медицины Роберт А. Седер и доктор философии Марио Родерер. Среди их сотрудников была Джоанна Л. Флинн, доктор философии из Медицинской школы Университета Питтсбурга.

Чтобы контролировать инфекцию Mtb и предотвратить клиническое заболевание, вакцина против туберкулеза должна вызывать сильные, устойчивые реакции Т-клеток иммунной системы, особенно в легких. Однако стандартный путь введения БЦЖ может не генерировать достаточное количество этих критических клеток в легких. Исследователи NIAID и их коллеги предположили, что введение БЦЖ путем внутривенного или аэрозольного (AE) пути преодолеет это препятствие и, таким образом, обеспечит значительно лучшую защиту от инфекции и / или заболевания у макак-резусов после заражения вирулентным вирусом Mtb .

В своем исследовании группы животных получали вакцину BGC ID, AE или IV путями. Ученые оценили иммунные ответы в крови и жидкости, взятой из легких, в течение 24-недельного периода после вакцинации. Вакцинация БЦЖ внутривенно привела к наивысшему устойчивому уровню Т-клеток в крови и легких.

Через шесть месяцев после вакцинации исследователи подвергли группы вакцинированных макак-резус (иммунизированных ID, AE или IV путями) и группу невакцинированных макак вирулентным штаммом Mtb путем введения бактерий непосредственно в легкие животных.Затем они отслеживали развитие инфекции и болезни в течение трех месяцев. Девять из 10 животных, вакцинированных IV БЦЖ, имели высокую степень защиты; шесть не показали обнаруживаемой инфекции ни в одной из протестированных тканей, а у трех было очень низкое количество бактерий Mtb в легочной ткани. Все невакцинированные животные и животные, иммунизированные методами ID или AE, демонстрировали признаки значительно более выраженной инфекции.

Исследователи пришли к выводу, что внутривенная БЦЖ обеспечивает беспрецедентную степень защиты в модели тяжелого туберкулеза на животных и «представляет собой важный шаг вперед в области исследования противотуберкулезных вакцин.”

Артикул

.

PA Darrah et al . Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8 (2020).

Кто

Директор NIAID Энтони С. Фаучи, доктор медицины, доступен для комментариев. Доктор Седер, руководитель отдела клеточной иммунологии Центра исследования вакцин, NIAID, также доступен.

Это исследование частично финансировалось Программой внутренних исследований NIAID и грантами NIH 5U24AI118672 и 2RM1HG006193.

NIAID проводит и поддерживает исследования — в NIH, на всей территории Соединенных Штатов и во всем мире — с целью изучения причин инфекционных и иммуноопосредованных заболеваний и разработки более эффективных средств профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний. Пресс-релизы, информационные бюллетени и другие материалы, связанные с NIAID, доступны на веб-сайте NIAID.

О Национальных институтах здравоохранения (NIH): NIH, национальное агентство медицинских исследований, включает 27 институтов и центров и является составной частью U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб. NIH является основным федеральным агентством, проводящим и поддерживающим фундаментальные, клинические и трансляционные медицинские исследования, а также изучающим причины, методы лечения и способы лечения как распространенных, так и редких заболеваний. Для получения дополнительной информации о NIH и его программах посетите www.nih.gov.

NIH… Превращение открытий в здоровье ®

###

границ | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательство по продвижению исследований в области фундаментальной науки , исследований в области общественного здравоохранения и разработке инновационных продуктов и подходов , , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно. , в том числе для обеспечения , as как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … » Резолюция, принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена ​​в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и до сих пор единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но в меньшей степени от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким уровнем охвата иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы болезни, в любой возрастной группе. Срочно необходима вакцина лучшего качества, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), вызывающая туберкулез, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся составы субъединица-адъювант, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , убитые микобактериальные вакцины и жизнеспособные аттенуированные микобактериальные вакцины.

Рисунок 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскоподобные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается аэрозолями, в которых он попадает в альвеолы ​​в нижних долях легких. Как только патоген попадает в альвеолярные фагоциты, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (короткие нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Макрофаги покоящейся ткани обычно не могут устранить Mtb и служат его отступлением из-за их долгой продолжительности жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильного удаления Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за их короткого срока службы им, как правило, не удается полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может сохраняться Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя обычно они не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Недавние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (ДК) могут поглощать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, несущие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , и инфицированный человек остается здоровым и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают его (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфицирования Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако были представлены доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время инфицирования Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль Т-лимфоцитов CD8 в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в уничтожение Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в формировании иммунитета против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена ​​роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (T EM ), центральные Т-клетки памяти (T CM ) и резидентные Т-клетки памяти (T RM ) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb изучена не полностью, были представлены доказательства особой роли T RM и T CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа по нескольким не совсем понятным механизмам. Вероятно, что подавляющие клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что прогрессирование ЛТИ до активной формы туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как дискретный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку на метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно подавляется. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59). ).Недавние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится настороженным, и Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности хозяина и патологии можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области, отражающие ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие спящие Mtb ), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и разных активностей Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. Это: антигены вирусного вектора Mtb , антигены гибридного белка Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как принято считать, усиливают первичную вакцинацию БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для бустерной вакцинации и чаще для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первые испытания эффективности этой вакцины фазы IIb у новорожденных и взрослых не дали защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм-буста и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и слитый белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков антигена 85B и TB10.4 (h5) или антигена 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 E , липосомы с монофосфориллипидом А плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых организмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Несколько кандидатов также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у больных туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединицы белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (завершена фаза III), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (завершена фаза III), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , субъединичные вакцины с адъювантом, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах прибл. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо из-за повторной инфекции, либо из-за рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда рассматриваются как терапевтические вакцины.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS 01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS 01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли и как эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т- ЕМ -клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основании этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резусах, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В противоположность этому, ответы антител не вызывались значительным образом. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект первичной вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ против ТБ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Последние результаты, полученные с помощью канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от ТБ по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были заметно защищены от туберкулеза, что определялось гематогенным распространением, лимфаденопатией и поражением легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы CD4 и CD8 T-лимфоцитов были вызваны в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ T-клетки и MAIT-клетки были, таким же образом, активированы, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях бесплодную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у взрослых Mtb, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у пациентов с ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у неинфицированных Mtb людей не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, воздействие определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после рестимуляции in vitro специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым участием Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что инфекция стабильного Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, повторно вакцинированными БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ существенно зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предконтактная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

VPM1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 — это рекомбинантная БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и лишена уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается их раскрытие (NCT 023). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как предварительная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом испытании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) в июле 2019 г. было начато испытание фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD у пациентов, контактировавших в домашних условиях с пациентами с активной легочной болезнью. Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и текущее клиническое испытание оценивает, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и

Mtb ?

И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации pH фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ разрушается в фагосоме, тогда как Mtb выживает в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим этапом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, отвечающий за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не или в меньшей степени BCG.

Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но BCG и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разлагаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также Рисунок 3).

Для создания VPM1002 БЦЖ была снабжена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, вызывая тем самым более сильные Т-клеточные ответы (83). Листериолизин — это перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном инфицировании фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина RD-1 модели Mtb не оснащена таким предохранительным механизмом.

Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).

Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также способствует аутофагии через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).

Обучение у людей, устойчивых к стабильной инфекции

Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции

Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда людей на этом земном шаре с ЛТИ основана на измерениях ответов Т-клеток против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.

Рисунок 4. Судьба семейных контактов с больным туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с больным туберкулезом, зараженным туберкулезом, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, потому что у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) изображает итоговые выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).

Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным легочным туберкулезом, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не конвертируются при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (рис. 3): первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже является ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, являются TST + / IGRA + , и наивные люди, которые имеют TST / IGRA .Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST + / IGRA + , и большинство из них останутся TST + / IGRA + в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST / IGRA , что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb до того, как станут инфицированными навсегда. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для PoI (73), описанное выше, не выявило существенных различий между вакцинированными БЦЖ и контрольной группами в раннем переходе на IGRA + .Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось 45% снижение устойчивого IGRA + (определенное в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST / IGRA ), как правило, порядка 20% (95–98).

Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST / IGRA могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Основные механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST + / IGRA + инфицированы Mtb или, по крайней мере, подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST + / IGRA + из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).

Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного заражения Mtb . В то время как многие люди с ЛТБИ остаются живыми TST + / IGRA + , некоторые люди возвращаются к TST / IGRA . Вероятно, что у этих людей возврат от TST + / IGRA + к TST / IGRA отражает стерильное уничтожение Mtb . Тем не менее, формально нельзя исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры представляют собой очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).

Перспективы и будущее

За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, в результате клинических испытаний за последние годы появилось несколько положительных сигналов, включая доказательство концепции о том, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта пациентам с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация Mtb , не подвергавшаяся воздействию вакцины БЦЖ, предоставила косвенные доказательства частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, исход ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Это поднимает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные субъединичные конструкции вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не повышают защиту при введении в качестве бустера при первичной вакцинации БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.

Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накопили финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядным описанием концепции Черного лебедя является жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог это сделать) мог бы сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, т. Е. Неожиданное и невероятное событие превратится в нечто значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).

Рисунок 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.

В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это сэкономит средства за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя ТБ для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).

В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):

«Обязуемся мобилизовать достаточное и устойчивое финансирование , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть пробел в 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований туберкулеза , , обеспечивая, чтобы все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”

Взносы авторов

SK придумал идею и написал рукопись.

Конфликт интересов

SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензированного Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.

Благодарности

Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.

Список литературы

2. Кальметт А., Герен С., Боке А., Негре Л. «Профилактическая вакцинация против туберкулеза» по соотношению «БЦЖ». Париж: Masson et Cie (1927).

Google Scholar

3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.

Google Scholar

4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р. Дж., Родригес Л.С., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Абу-Раддад Л.Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Д.Т., Сугимото Д.Д., Лондини И.М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.00106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад ВОЗ по туберкулезу, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения (2019).

Google Scholar

18. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: продвижение противотуберкулезных вакцин от открытия до клинической разработки. Front Immunol. (2017) 8: 1203. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. van der Wel N, Hava D., Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, et al. M. tuberculosis и M. leprae перемещаются из фаголизосомы в цитозоль миелоидных клеток. Cell. (2007) 129: 1287–98.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум С.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Schorey JS, Schlesinger LS. Врожденные иммунные ответы на туберкулез. Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0010-2016.

Google Scholar

29. Netea MG, Schlitzer A, Placek K, Joosten LAB, Schultze JL. Врожденная и адаптивная иммунная память: эволюционный континуум реакции хозяина на патогены. Клеточный микроб-хозяин. (2019) 25: 13–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Lozza L, Farinacci M, Fae K, Bechtle M, Staber M, Dorhoi A и др. Перекрестное взаимодействие между субпопуляциями человеческих DC способствует антибактериальной активности и стимуляции CD8 + Т-клеток в ответ на бациллу Кальметта-Герена. Eur J Immunol. (2014) 44: 80–92. DOI: 10.1002 / eji.201343797

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Бехар С.М., Карпентер С.М., Бути М.Г., Барбер Д.Л., Джаяраман П. Организация легочного Т-клеточного иммунитета во время инфекции Mycobacterium tuberculosis : прерывание иммунитета. Semin Immunol. (2014) 26: 559–77. DOI: 10.1016 / j.smim.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Барри С.Е. III, Бошофф Х.И., Дартуа В., Дик Т., Эхрт С., Флинн Дж. И др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Nat Rev Microbiol. (2009) 7: 845–55. DOI: 10.1038 / nrmicro2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ульрихс Т., Кауфманн Ш.Новое понимание функции гранулем при туберкулезе человека. J Pathol. (2006) 208: 261–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Стенджер С., Хансон Д.А., Тейтельбаум Р., Деван П., Ниази К.Р., Фроелич К.Дж. и др. Антимикробная активность цитолитических Т-клеток, опосредованная гранулизином. Наука. (1998) 282: 121–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Ачкар Дж. М., Касадеваль А. Антител-опосредованный иммунитет против туберкулеза: значение для разработки вакцины. Клеточный микроб-хозяин. (2013) 13: 250–62. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ардайн А., Доминго-Гонсалес Р., Дас С., Казер С.В., Ховард Н.К., Сингх А. и др. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы обеспечивают ранний защитный иммунитет против туберкулеза. Природа. (2019) 570: 528–32. DOI: 10.1038 / s41586-019-1276-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Колтер Ф., Пэрриш А., Мэннинг Д., Кампманн Б., Менди Дж., Гаранд М. и др.Продукция IL-17 из Т-хелпера 17, инварианта Т, ассоциированного со слизистой оболочкой, и γδ клеток при туберкулезной инфекции и заболевании. Front Immunol. (2017) 8: 1252.

Google Scholar

42. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Cell. (2016) 167: 433–43.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Лу Л.Л., Смит М.Т., Ю К.К.К., Людеманн К., Сускович Т.Дж., Грейс П.С. и др.IFN-гамма-независимые иммунные маркеры воздействия Mycobacterium tuberculosis . Nat Med. (2019) 25: 977–87. DOI: 10.1038 / s41591-019-0441-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Рой Чоудхури Р., Валлания Ф., Ян К., Лопес Анхель С.Дж., Дарбо Ф., Пенн-Николсон А. и др. Многокогортное исследование иммунных факторов, связанных с исходами инфекции M. tuberculosis . Природа. (2018) 560: 644–8.

Google Scholar

45.Циммерманн Н., Торманн В., Ху Б., Колер А.Б., Имаи-Мацусима А., Лохт С. и др. Ответы человеческих изотип-зависимых ингибирующих антител против Mycobacterium tuberculosis . EMBO Mol Med. (2016) 8: 1325–39. DOI: 10.15252 / emmm.201606330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Бенард А., Саква И., Скиерло П., Колом А., Мерсье И., Тайлё Л. и др. В-клетки, продуцирующие IFN типа I, модулируют поляризацию макрофагов при туберкулезе. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 801–13. DOI: 10.1164 / rccm.201707-1475OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Cerqueira C, Manfroi B, Fillatreau S. Регуляторные B-клетки и плазматические клетки, продуцирующие IL-10: молекулярные механизмы и актуальность болезни. Semin Immunol. (2019) 44: 101323. DOI: 10.1016 / j.smim.2019.101323

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Perdomo C, Zedler U, Kuhl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. мБио. (2016) 7: e01686-16. DOI: 10.1128 / mBio.01686-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Фогельзанг А., Пердомо С., Зедлер Ю., Кульманн С., Гурвиц Р., Генгенбахер М. и др. CD4 + Т-клетки центральной памяти ответственны за превосходную защиту рекомбинантной вакцины Bacillus Calmette-Guerin Δurec :: hly от туберкулеза. J Infect Dis. (2014) 210: 1928–37.

Google Scholar

51. Симмонс Дж. Д., Стейн С. М., Сешадри С., Кампо М., Альтер Дж., Форчун С. и др. Иммунологические механизмы устойчивости человека к персистирующей инфекции Mycobacterium tuberculosis . Nat Rev Immunol. (2018) 18: 575–89. DOI: 10.1038 / s41577-018-0025-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Houben RM, Dodd PJ. Глобальное бремя латентной инфекции туберкулеза: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Med. (2016) 13: e1002152. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Барбер Д.Л., Сакаи С., Кудчадкар Р.Р., Флинг С.П., Дэй Т.А., Вергара Дж.А. и др. Туберкулез после блокады PD-1 для иммунотерапии рака. Sci Transl Med. (2019) 11: eaat2702. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat2702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Lin PL, Ford CB, Coleman MT, Myers A, Gawande R, Ioerger T. и др.Стерилизация гранулем обычна при активном и латентном туберкулезе, несмотря на вариабельность уничтожения бактерий внутри хозяина. Nat Med. (2014) 20: 75–9. DOI: 10,1038 / нм. 3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, Dheda K, Naidoo K, Schumacher SG, et al. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. Clin Microbiol Rev. (2018) 31: e00021-18.DOI: 10.1128 / CMR.00021-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Сулиман С., Томпсон Э., Сазерленд Дж., Вайнер Роуд Дж., Ота МОС, Шанкар С. и др. Панафриканская кровная сигнатура с четырьмя генами предсказывает прогрессирование туберкулеза. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 1198–208. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Weiner J III, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al.Изменения метаболитов в крови предсказывают начало туберкулеза. Nat Commun. (2018) 9: 5208. DOI: 10.1038 / s41467-018-07635-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Зак Д.Е., Пенн-Николсон А., Скриба Т.Дж., Томпсон Э., Сулиман С., Амон Л.М. и др. Сигнатура РНК крови для риска заболевания туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2016) 387: 2312–22. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01316-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B и др. Окончательный анализ испытания вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2019) 381: 2429–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Ван дер Мерен О., Хатерилл М., Ндуба В., Уилкинсон Р., Муйойета М., Ван Бракель Е. и др. Фаза 2b контролируемых испытаний вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2018) 379: 1621–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1803484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Корреляты адъювантности: обзор адъювантов в лицензированных вакцинах. Semin Immunol. (2018) 39: 14–21. DOI: 10.1016 / j.smim.2018.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Кауфманн ОНА. Доступные по цене вакцины имеют решающее значение для наших постоянных усилий по снижению глобальной детской смертности. Hum Vaccin Immunother. (2019) 15: 2660–5. DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1605817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Хансен С.Г., Зак Д.Э., Сюй Дж., Форд Дж. К., Маршалл Е. Э., Малули Д. и др. Профилактика туберкулеза у макак-резусов с помощью вакцины на основе цитомегаловируса. Nat Med. (2018) 24: 130–43. DOI: 10,1038 / нм.4473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Darrah PA, DiFazio RM, Maiello P, Gideon HP, Myers AJ, Rodgers MA, et al.Повышение уровня БЦЖ белками или rAD5 не усиливает защиту от туберкулеза у макак-резусов. Вакцины NPJ. (2019) 4:21.

Google Scholar

72. Darrah PA, Zeppa JJ, Hackney JA, Wadsworth IIMH, Hughes TK, Pokkali S, et al. Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа. (2020) 577: 95–102. DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Engl J Med. (2018) 379: 138–49. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Anacker RL, Brehmer W., Barclay WR, Leif WR, Ribi E, Simmons JH, et al. Превосходство внутривенно вводимых БЦЖ и клеточных стенок БЦЖ в защите макак-резусов ( Macaca Mulatta ) от туберкулеза, передающегося воздушно-капельным путем. Z Immunitatsforsch Exp Klin Immunol. (1972) 143: 363–76.

Google Scholar

75. Barclay WR, Anacker RL, Brehmer W., Leif W., Ribi E. Туберкулез, вызванный аэрозолем, у нечеловеческих приматов и течение заболевания после внутривенной вакцинации БЦЖ. Infect Immun. (1970) 2: 574–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Эндрюс Дж. Р., Хатерилл М., Магомед Х., Ханеком В. А., Кампо М., Хоун Т. Р. и др. Динамика конверсии и реверсии золота квантиферон-ТБ в пробирке в группе подростков из Южной Африки. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 584–91. DOI: 10.1164 / rccm.201409-1704OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Дил Р., Голетти Д., Феррара Дж., Ботамли Дж., Чирилло Д., Кампманн Б. и др. Анализ высвобождения гамма-интерферона для диагностики латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis : систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J. (2011) 37: 88–99. DOI: 10.1183 / 036.00115110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Пай М., Цверлинг А., Мензис Д. Систематический обзор: Анализы на основе Т-клеток для диагностики латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Ann Intern Med. (2008) 149: 177–84.

PubMed Аннотация | Google Scholar

79. Баррето М.Л., Перейра С.М., Пильгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С. и др. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-revac. Вакцина. (2011) 29: 4875–77. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Группа по профилактике заболеваний Каронги. Рандомизированное контролируемое испытание одной вакцины БЦЖ, повторной БЦЖ или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Ланцет. (1996) 348: 17–24. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (96) 02166-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC и др. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-revac. Ланцет. (2005) 366: 1290–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

82. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guerin VPM1002: готова для испытаний на клиническую эффективность. Front Immunol. (2017) 8: 1147. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, et al. Повышенная эффективность вакцины против туберкулёза рекомбинантных мутантов Mycobacterium bovis Bacille Кальметта-Герена, секретирующих листериолизин. J Clin Invest. (2005) 115: 2472–9.

Google Scholar

84. Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner IIIJ, Eisele B, Kaufmann SH.Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина. (2013) 31: 1340–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B, et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины Mycobacterium bovis BCG VPM1002 у новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439-16. DOI: 10.1128 / CVI.00439-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Вазири Ф., Брош Р. Системы секреции ESX / типа VII — важный выход для микобактериальных белков. Microbiol Spectr. (2019) 7: PSIB-0029-2019. DOI: 10.1128 / microbiolspec.PSIB-0029-2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу И, Рыбникер Дж. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует cGAS- и инфламмасомозависимые внутриклеточные иммунные ответы через ESX-1. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Чен С., Нгуен Б.Н., Митчелл Г., Марголис С.Р., Ма Д., Портной Д.А. Последовательность, подобная листериолизину О, кооптирует AP-2-опосредованный эндоцитоз для предотвращения повреждения плазматической мембраны во время инфицирования листериями. Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 786–95.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Декатур А.Л., Портной ДАА. Последовательность, подобная вредителю, в листериолизине О, необходимая для патогенности Listeria monocytogenes . Наука. (2000) 290: 992–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

91. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.Б., Шуерер С., Моура-Алвес П. и др. Рекомбинантная вакцина BCG Δurec :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J Infect Dis. (2015) 211: 1831–41. DOI: 10.1093 / infdis / jiu675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Фариначчи М, Вебер С, Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG Δurec :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина. (2012) 30: 7608–14.

Google Scholar

93. Винау Ф., Вебер С., Сад С., де Диего Дж., Хупс С.Л., Брейден Б. и др. Апоптотические везикулы перекрестно проникают в Т-клетки CD8 и защищают от туберкулеза. Иммунитет. (2006) 24: 105–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

94.Дезель С., Дорхой А., Бандерманн С., Гроде Л., Эйзеле Б., Кауфманн Ш. Рекомбинантная БЦЖ Δurec hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17. J Infect Dis. (2011) 204: 1573–84.

Google Scholar

96. Дики HA. Туберкулез у студентов-медсестер и студентов-медиков Висконсинского университета. Ann Intern Med. (1950) 33: 941–59.

Google Scholar

97.Хук В.Н., Бейкер Дж. Х., Соренсен К., Кент, округ Колумбия. Эпидемиология туберкулезной инфекции в закрытой среде. Arch Environ Health. (1968) 16: 26–35.

Google Scholar

98. Кайпилявар В., Салгаме П. Устойчивые к инфекциям: цели новых исследований для выявления естественного защитного иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . F1000 Исследования. (2019) 8: F1000 Faculty Rev-1698. DOI: 10.12688 / f1000research.19805.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Талеб Н.Н. Черный лебедь. Влияние невероятного. 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Penguin Random House LLC (2010).

Google Scholar

101. APPG Цена пандемии. Подсчет стоимости МЛУ-ТБ. Лондон: Всепартийная парламентская группа по глобальному туберкулезу (2015).

Google Scholar

102. Ндиай Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара М., Дайе С. и др. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 190–200. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00037-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С., Скриба Т.Дж., Сноуден М.А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. (2013) 381: 1021–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

104.Манджали Томас З.-Р., Сатти И., Маршалл Д. Л., Харрис С. А., Лопес Рамон Р., Хамиди А. и др. Альтернативная аэрозольная и системная иммунизация рекомбинантным вирусным вектором для туберкулеза MVA85A: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. PLoS Med. (2019) 16: e1002790. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З.Р., Гриффитс К., Антробус Р.Д. и др. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: Фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 939–46. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70845-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Смаилл Ф., Джеанатан М., Смиежа М., Медина М.Ф., Тантридж-Дон Н., Зганиач А. и др. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа индуцирует устойчивые Т-клеточные ответы у людей, несмотря на существовавший ранее антиаденовирусный иммунитет. Sci Transl Med. (2013) 5: 205ra134. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Smaill F, Xing Z. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа: будущее за респираторным путем? Expert Rev Vaccines. (2014) 13: 927–30. DOI: 10.1586 / 14760584.2014.929947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Пойнтц Х.С., Харрингтон-Кандт Р., Дикс М.Д., Стокдейл Л. и др. Повышение защитной эффективности БЦЖ с помощью нового аденовируса шимпанзе и модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующих Ag85A. Вакцина. (2015) 33: 6800–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сергеева М.В., Пулькина А.А., Васильев К.А., Романовская-Романко Е.А., Комиссаров А.А., Кучур О.А. и др. Безопасность и иммуногенность адаптированного к холоду рекомбинантного вектора гриппа, экспрессирующего антигены ESAT-6 и Ag85A M. tuberculosis . Vopr Virusol. (2017) 62: 266–72.

Google Scholar

110. van Dissel JT, Arend SM, Prins C., Bang P, Tingskov PN, Lingnau K, et al.Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Mycobacterium tuberculosis специфическим Т-клеточным ответам у наивных добровольцев. Вакцина. (2010) 28: 3571–81. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.02.094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. van Dissel JT, Joosten SA, Hoff ST, Soonawala D., Prins C., Hokey DA, et al. Новая липосомная адъювантная система CAF01 способствует долгоживущим Mycobacterium tuberculosis -специфическим Т-клеточным ответам у человека. Вакцина. (2014) 32: 7098–107. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Гелденхейс Х., Мирнс Х., Майлз Д. Д., Тамерис М., Хоки Д., Ши З. и др. Вакцина против туберкулеза h5: IC31 безопасна и вызывает стойкий полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 у взрослых в Южной Африке: рандомизированное контролируемое исследование. Вакцина. (2015) 33: 3592–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Луабея А.К., Кагина Б.М., Тамерис М.Д., Гелденхейс Х., Хофф С.Т., Ши З. и др. Первое испытание на людях постконтактной противотуберкулезной вакцины H56: IC31 на Mycobacterium tuberculosis инфицированных и неинфицированных здоровых взрослых. Вакцина. (2015) 33: 4130–40. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Сулиман С., Луабея АКК, Гелденхейс Х., Тамерис М., Хофф С.Т., Ши З. и др. Оптимизация дозы вакцины H56: IC31 для популяций, эндемичных по туберкулезу.двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выбора дозы. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199: 220–31. DOI: 10.1164 / rccm.201802-0366OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Колер Р.Н., Дэй Т.А., Эллис Р., Пьяцца Ф.М., Бекманн А.М., Вергара Дж. И др. Адъювант агониста TLR-4, GLA-SE, улучшает величину и качество иммунных ответов, вызванных противотуберкулезной вакциной ID93: первое испытание на людях. Вакцины NPJ. (2018) 3:34.DOI: 10.1038 / s41541-018-0057-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Пенн-Николсон А., Тамерис М., Смит Э., Дэй Т.А., Мусвосви М., Джаяшанкар Л. и др. Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ID93 + GLA-SE у здоровых взрослых, вакцинированных БЦЖ, в Южной Африке: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. (2018) 6: 287–98. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30077-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P и др. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с композициями кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина. (2013) 31: 2196–206. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.05.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монар В., Тьерри А.С. и др.Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной Mycobacterium tuberculosis : рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 953–62. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00435-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Тамерис М., Мирнс Х, Пенн-Николсон А., Грегг И., Билек Н., Мабве С. и др. Живая аттенуированная вакцина против Mycobacterium tuberculosis MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы. Ланцет Респир Мед. (2019) 7: 757–70. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30251-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Johnson JL, Kamya RM, Okwera A, Loughlin AM, Nyole S, Hom DL, et al. Рандомизированное контролируемое исследование иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые выявленным туберкулезом легких. сотрудничество в области исследований Западного резервного университета Уганды и Кейс. J Infect Dis (2000) 181: 1304–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Лахи Т., Арбейт Р.Д., Бакари М., Хорсбург С.Р., Мати М., Уодделл Р. и др. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании. Вакцина. (2010) 28: 7652–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. von Reyn CF, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T., et al. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных взрослых, примированных бациллой Кальметта-Герена, усиленных инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакциной. СПИД. (2010) 24: 675–85. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e3283350f1b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Вуола Дж. М., Ристола М. А., Коул Б., Ярвилуома А., Твароха С., Ронкко Т. и др. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД. (2003) 17: 2351–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

124. von Reyn CF, Lahey T., Arbeit RD, Landry B., Kailani L, Adams LV, et al.Безопасность и иммуногенность бустерной инактивированной цельноклеточной вакцины против туберкулеза у взрослых, примированных БЦЖ: рандомизированное контролируемое испытание DAR-901. PLoS One. (2017) 12: e0175215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0175215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Гупта А., Ахмад Ф. Дж., Ахмад Ф., Гупта Ю. Д., Натараджан М., Каточ В. и др. Эффективность иммунотерапии Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнения к химиотерапии туберкулеза и основных иммунных реакций в легких. PLoS One. (2012) 7: e39215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Майози Б.М., Нцехе М., Бош Дж., Панди С., Юнг Х., Гумедзе Ф. и др. Преднизолон и Mycobacterium indicus pranii при туберкулезном перикардите. N Engl J Med. (2014) 371: 1121–30. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Шарма С.К., Каточ К., Сарин Р., Баламбал Р., Кумар Джайн Н., Патель Н. и др.Эффективность и безопасность Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких категории II в рандомизированном исследовании. Научный доклад (2017) 7: 3354. DOI: 10.1038 / s41598-017-03514-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Бутов Д.А., Ефременко Ю.В., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Immodulon) в форме таблеток для перорального применения (V7). Иммунотерапия. (2013) 5: 1047–54. DOI: 10.2217 / imt.13.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Ефременко Ю.В., Бутов Д.А., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Longcom) в форме пероральных таблеток (V7). Hum Vaccin Immunother. (2013) 9: 1852–6. DOI: 10.4161 / hv.25280

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Вен Х, Хуан Джи, Мэн Икс, Ли С., Чжан Джи Кью. Дополнительная терапия вакциной Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. (2016) 4: 595–600. DOI: 10.3892 / br.2016.624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Ян XY, Chen QF, Li YP, Wu SM. Mycobacterium vaccae в качестве адъювантной терапии против противотуберкулезной химиотерапии у никогда не лечившихся больных туберкулезом: метаанализ. PLoS One. (2011) 6: e23826. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Cardona PJ. РУТИ: новый шанс сократить лечение латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез (Edinb). (2006) 86: 273–89.

PubMed Аннотация | Google Scholar

134. Нелл А.С., Д’Лом Э., Буик П., Сабате М., Боссер Р., Пикас Дж. И др. Безопасность, переносимость и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ruti: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. PLoS One. (2014) 9: e89612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089612

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Вилаплана С., Монтане Е., Пинто С., Барриоканал А.М., Доменек Г., Торрес Ф. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы I терапевтической противотуберкулезной вакцины RUTI. Вакцина. (2010) 28: 1106–16. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.09.134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Groschel MI, Prabowo SA, Cardona PJ, Stanford JL, van der Werf TS. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина. (2014) 32: 3162–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.03.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Франция | История, карта, флаг, столица и факты

Франция , официально Французская Республика , Франция Франция или République Française , страна северо-западной Европы.В историческом и культурном плане Франция входит в число наиболее важных стран западного мира, а также играет очень важную роль в международных делах, имея бывшие колонии во всех уголках земного шара. Окруженная Атлантическим океаном и Средиземным морем, Альпами и Пиренеями, Франция долгое время служила географическим, экономическим и лингвистическим мостом, соединяющим северную и южную Европу. Это крупнейший в Европе производитель сельскохозяйственной продукции и одна из ведущих промышленных держав мира.

Британская викторина

Изучение Франции: факт или вымысел?

Был ли Париж, одно из самых популярных туристических направлений Европы, изначально был построен на острове? Где находится Остров Дьявола? Проверьте свои знания в этом путешествии по Франции.

Франция — одна из старейших наций земного шара, продукт союза герцогств и княжеств под одним правителем в средние века.Сегодня, как и в те времена, центральная власть принадлежит государству, хотя в последние десятилетия регион страны получил определенную автономию. Французы смотрят на государство как на главного стража свободы, а государство, в свою очередь, предоставляет своим гражданам щедрую программу удобств, от бесплатного образования до здравоохранения и пенсионных планов. Тем не менее, эта централистская тенденция часто противоречит другой давней теме французской нации: настойчивости на превосходстве личности.По этому поводу историк Жюль Мишле заметил: «Англия — это империя, Германия — это нация, раса, Франция — это личность». Государственный деятель Шарль де Голль тоже жаловался: «Только опасность может сплотить французов. Нельзя внезапно навязать единство стране, имеющей 265 видов сыра ».

Франция Encyclopædia Britannica, Inc.

Эта тенденция к индивидуализму сочетается с плюралистическим мировоззрением и большим интересом к большему миру. Несмотря на то, что его империалистическая стадия была вызвана импульсом к цивилизации этого мира в соответствии с французскими стандартами ( la mission civilisatrice ), французы до сих пор одобрительно принимают слова писателя Гюстава Флобера:

Я не более современен, чем я древний не больше французского, чем китайского; и идея la patrie , отечества, то есть обязанность жить на клочке земли, окрашенном в красный или синий цвет на карте, и ненавидеть другие части, окрашенные в зеленый или черный цвет, всегда казалась мне узкой, ограниченный и безумно глупый.

Одновременно универсальная и особенная, французская культура широко распространилась и оказала большое влияние на развитие искусства и науки, особенно антропологии, философии и социологии.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту. Подпишитесь сейчас

Франция также имела влияние в правительстве и гражданских делах, дав миру важные демократические идеалы в эпоху Просвещения и Французской революции и вдохновляя рост реформистских и даже революционных движений на протяжении многих поколений.Однако нынешняя Пятая республика пользуется заметной стабильностью с момента ее провозглашения 28 сентября 1958 года, отмеченного огромным ростом частной инициативы и подъемом центристской политики. Хотя Франция вела давние споры с другими европейскими державами (а иногда и с Соединенными Штатами, их давним союзником), она стала ведущим членом Европейского союза (ЕС) и его предшественников. С 1966 по 1995 год Франция не участвовала в интегрированной военной структуре Организации Североатлантического договора (НАТО), сохраняя полный контроль над собственными воздушными, наземными и военно-морскими силами; Однако начиная с 1995 года Франция была представлена ​​в Военном комитете НАТО, а в 2009 году президент Франции Николя Саркози объявил, что страна вновь присоединится к военному командованию организации.Как один из пяти постоянных членов Совета Безопасности ООН — вместе с Соединенными Штатами, Россией, Великобританией и Китаем — Франция имеет право вето на решения Совета.

Столица и самый важный город Франции — Париж, один из выдающихся мировых культурных и коммерческих центров. Величественный город, известный как ville lumière , или «город света», Париж часто переделывали, особенно в середине XIX века под командованием Жоржа-Эжена, барона Османа, приверженного видению Наполеона III. современного города, свободного от холерических болот и переполненных старых переулков, с широкими проспектами и правильной планировкой.Сейчас Париж превратился в огромный мегаполис, один из крупнейших мегаполисов Европы, но его историческое сердце все еще можно пройти за вечернюю прогулку. Уверенные в том, что их город стоит в самом центре мира, парижане когда-то привыкли называть свою страну двумя частями: Парижем и le désert , пустошью за его пределами. Тем не менее, столичный Париж теперь распространился далеко за пределы своих древних пригородов в сельскую местность, и почти каждый французский город и деревня теперь насчитывает одного или двух пенсионеров, вынужденных покинуть город из-за высокой стоимости жизни, так что в некотором смысле Париж пришел Обнять пустыню и пустынный Париж.

Париж — линия горизонта в сумерках.

© Digital Vision / Getty Images

Среди других крупных городов Франции — Лион, расположенный вдоль древнего торгового пути долины Роны, соединяющего Северное море и Средиземное море; Марсель, многонациональный порт на Средиземном море, основанный как перевалочный пункт для греческих и карфагенских торговцев в VI веке до нашей эры; Нант, промышленный центр и глубоководная гавань на побережье Атлантического океана; и Бордо, расположенный на юго-западе Франции вдоль реки Гаронна.

туберкулез | Определение, причина, симптомы и лечение

Туберкулез (ТБ) , инфекционное заболевание, вызываемое туберкулезной палочкой, Mycobacterium tuberculosis . При большинстве форм заболевания бацилла медленно и широко распространяется в легких, вызывая образование твердых узелков (бугорков) или больших сырообразных масс, которые разрушают респираторные ткани и образуют полости в легких. Кровеносные сосуды также могут быть разрушены прогрессирующей болезнью, в результате чего инфицированный человек откашливается ярко-красной кровью.

Врач смотрит на рентгеновские снимки грудной клетки больных туберкулезом.

© imageBROKER — REX / Shutterstock.com

Британская викторина

Болезни, расстройства и многое другое: медицинская викторина

Какое состояние вызвано отложением солей мочевой кислоты? Как еще называют перелом костей? Узнайте, что вы знаете о болезнях, расстройствах и многом другом.

В течение 18-19 веков туберкулез достиг почти эпидемических масштабов в быстро урбанизирующихся и индустриальных обществах Европы и Северной Америки. Действительно, «потребление», как его тогда называли, было основной причиной смерти для всех возрастных групп в западном мире с того периода до начала 20-го века, когда улучшение здоровья и гигиены привело к неуклонному снижению смертности. тарифы. С 1940-х годов антибиотики сократили продолжительность лечения до месяцев, а не лет, а медикаментозная терапия ликвидировала старые противотуберкулезные санатории, в которых пациенты лечились годами, в то время как защитные свойства их тел помогали справляться с болезнью.

Сегодня в менее развитых странах с высокой плотностью населения и низкими гигиеническими стандартами туберкулез остается серьезным смертельным заболеванием. Распространенность болезни увеличилась в связи с эпидемией ВИЧ / СПИДа; По оценкам, каждая четвертая смерть от туберкулеза связана с лицом, инфицированным ВИЧ. Кроме того, успешная ликвидация туберкулеза как основной угрозы общественному здоровью в мире осложняется появлением новых штаммов туберкулезной палочки, устойчивых к обычным антибиотикам.Инфекции, вызванные этими штаммами, часто трудно поддаются лечению и требуют применения комбинированной лекарственной терапии, иногда с использованием пяти различных агентов.

Течение туберкулеза

Туберкулезная палочка — это небольшая палочковидная бактерия, очень выносливая; он может выдерживать месяцы в сухом состоянии, а также может противостоять действию мягких дезинфицирующих средств. Инфекция распространяется в основном респираторным путем непосредственно от инфицированного человека, который выделяет в воздух живые бациллы.Мельчайшие капли, выбрасываемые при чихании, кашле и даже разговоре, могут содержать сотни туберкулезных микобактерий, которые может вдохнуть здоровый человек. Там бациллы застревают в тканях тела, окружаются иммунными клетками и, наконец, запечатываются твердыми узловатыми бугорками. Бугорок обычно состоит из центра мертвых клеток и тканей сыровидного (казеозного) вида, в котором можно найти множество бацилл. Этот центр окружен радиально расположенными фагоцитарными (мусорными) клетками и периферией, содержащей клетки соединительной ткани.Таким образом, бугорок формируется в результате защитной реакции организма на бациллы. Отдельные бугорки микроскопических размеров, но большинство видимых проявлений туберкулеза, от едва заметных узелков до больших туберкулезных масс, представляют собой скопления бугорков.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту. Подпишитесь сейчас

У здоровых детей и взрослых первичная инфекция часто проходит, не вызывая симптомов. Бациллы быстро секвестрируются в тканях, и инфицированный человек приобретает пожизненный иммунитет к болезни.Кожная проба, проведенная позже, может выявить более раннюю инфекцию и иммунитет, а небольшой рубец в легком может быть виден на рентгеновском снимке. В этом состоянии, которое иногда называют скрытым туберкулезом, больной не заразен. Однако в некоторых случаях, иногда по прошествии периода времени, который может достигать 40 лет и более, исходные бугорки разрушаются, высвобождая жизнеспособные бациллы в кровоток. Из крови бациллы создают новые тканевые инфекции в других частях тела, чаще всего в верхней части одного или обоих легких.Это вызывает состояние, известное как туберкулез легких, очень заразную стадию заболевания. В некоторых случаях инфекция может проникнуть в плевральное пространство между легким и грудной стенкой, вызывая плевральный выпот или скопление жидкости за пределами легкого. В частности, среди младенцев, пожилых людей и взрослых с ослабленным иммунитетом (например, реципиенты трансплантатов органов или пациенты со СПИДом) первичная инфекция может распространяться по телу, вызывая милиарный туберкулез, который является очень смертельной формой при отсутствии адекватного лечения.Фактически, как только бациллы попадают в кровоток, они могут перемещаться практически в любой орган тела, включая лимфатические узлы, кости и суставы, кожу, кишечник, половые органы, почки и мочевой пузырь. Инфекция мозговых оболочек, покрывающих головной мозг, вызывает туберкулезный менингит; до появления определенных лекарств это заболевание всегда было смертельным, хотя сейчас большинство больных выздоравливают.

Начало туберкулеза легких обычно незаметно, с недостатком энергии, потерей веса и постоянным кашлем.Эти симптомы не проходят, а общее самочувствие пациента ухудшается. В конце концов, кашель усиливается, у пациента может появиться боль в груди из-за плеврита, а в мокроте может быть кровь, что является тревожным симптомом. Развивается лихорадка, обычно с обильным ночным потом. В легком поражение представляет собой скопление мертвых клеток, в которых можно увидеть туберкулезные палочки. Это поражение может разрушить соседний бронх или кровеносный сосуд, вызывая у пациента кровохарканье (кровохарканье). Туберкулезные поражения могут широко распространяться в легких, вызывая большие разрушения, полости и рубцы.Количество легочной ткани, доступной для обмена газов при дыхании, уменьшается, и при отсутствии лечения пациент умрет из-за недостаточности вентиляции и общей токсемии и истощения.

Насколько мы далеки от новой вакцины против туберкулеза?

Сто лет назад вакцина на основе ослабленной формы бактерии, вызывающей туберкулез (ТБ), была сделана французскому младенцу, мать которого умерла от туберкулеза вскоре после его рождения. Это было первое применение вакцины Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ) — до сих пор единственной лицензированной вакцины против болезни, от которой человечество страдает на протяжении тысячелетий.

Названная в честь французских ученых, которые ее разработали, вакцина БЦЖ обычно вводится в младенчестве и обеспечивает защиту в детстве от легочного туберкулеза, поражающего легкие, и высокую степень защиты от других смертельных форм болезни у детей.

Несмотря на всеобщую вакцинацию новорожденных и младенцев в эндемичных по ТБ странах, Mycobacterium tuberculosis по-прежнему убивает больше людей во всем мире, чем любой другой инфекционный патоген — примерно 1.4 миллиона смертей ежегодно. Приблизительно четверть населения мира инфицирована им, из которых 5-10% заболеют туберкулезом в течение жизни. ТБ также является одним из основных факторов устойчивости к противомикробным препаратам; по оценкам, в 2019 году 3,3% новых случаев ТБ и 17,7% ранее пролеченных случаев были лекарственно-устойчивыми. Хотя улучшенная диагностика и лечение помогают снизить смертность, туберкулез остается серьезным экономическим бременем и ключевым фактором глобального неравенства, не говоря уже о причинении огромных человеческих страданий.

Вакцина БЦЖ

Названная в честь французских ученых, которые разработали ее — Альбера Кальметта и Камиллы Герэн, вакцина БЦЖ обычно вводится в младенчестве и обеспечивает защиту в детстве от легочного туберкулеза, поражающего легкие, а также высокую степень защиты от других смертельных форм. болезни у детей. Однако вакцина БЦЖ не защищает детей от заражения или передачи микобактерий, а также не защищает подростков или взрослых от туберкулеза.

Таким образом, существует острая потребность в безопасной и более эффективной вакцине, особенно если страны хотят достичь целей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по снижению смертности от туберкулеза на 95% и инфекций от туберкулеза на 90% к 2035 году. надежда на сдерживание распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, что является растущей проблемой во многих странах.

Трудный возбудитель

Одна из проблем заключается в том, что микобактерии могут колонизировать наши клетки легких, а затем переходить в спящее состояние, делая их менее восприимчивыми к антибиотикам, а затем реактивируются и вызывают болезнь.Микобактерии также разработали различные механизмы, позволяющие уклоняться от распознавания иммунными клетками. Таким образом, если вакцина не предотвратит или не искоренит существующие инфекции, у вакцинированного человека может развиться туберкулез в более позднем возрасте.

Иммунный ответ, вызываемый вакциной БЦЖ, также относительно слаб, и причины этого до сих пор полностью не изучены. Тем не менее, два недавних научных достижения придали энергии этой области.

Двойная доза

Первые обнадеживающие результаты исследования фазы 2, проведенного в Южной Африке, показали, что ревакцинация подростков бустерной дозой той же вакцины БЦЖ, которую они получали в младенчестве, была на 45% эффективна в значительном сокращении устойчивых инфекций ТБ — это означает, что если они были инфицированы, многие из них смогли очистить свои тела от бактерий.В том же испытании использование экспериментальной субъединичной вакцины под названием h5: IC31 в качестве второй дозы не продемонстрировало эффективности в отношении снижения устойчивых инфекций по сравнению с ревакцинацией БЦЖ. Исследователи отслеживают эти результаты в дополнительных клинических испытаниях, посвященных ревакцинации БЦЖ.

Исследователи также изучают, может ли введение вакцины БЦЖ непосредственно в кровоток, а не в кожу или мышцы, повысить защиту от туберкулеза, особенно в легких.Недавнее исследование на макаках показало, что такая внутривенная вакцинация вызвала развитие большего количества иммунных Т-клеток, направленных против M. tuberculosis , чем другие методы доставки. Когда те же самые животные подверглись воздействию бактерии шесть месяцев спустя, девять из десяти животных, которым вводили внутривенную инъекцию, были хорошо защищены от болезни, а шесть не показали никаких обнаруживаемых признаков инфекции. У лиц, вакцинированных через кожу или с помощью ингаляционной формы вакцины, действительно наблюдались признаки инфекции.

Постконтактная вакцина

Еще одним интересным событием являются клинические испытания экспериментальной субъединичной вакцины под названием M72 / AS01 E , состоящей из двух слитых вместе фрагментов белка M. tuberculosis, которые, как известно, стимулируют иммунный ответ. Этот «гибридный белок» вводится вместе с адъювантом, чтобы помочь повысить иммунный ответ. В ходе испытания фазы 2b, проведенного в Кении, Южной Африке и Замбии — странах с большим количеством случаев инфицирования туберкулезом, — было обнаружено, что вакцина защищает взрослых, уже инфицированных M.tuberculosis против туберкулеза в течение не менее трех лет с эффективностью 50%. По-прежнему требуется более масштабное испытание фазы 3, и вакцина также должна быть протестирована на людях, ранее не имевших контакта с туберкулезом, на людях с ВИЧ-инфекцией и на детях.

Однако «этот результат, беспрецедентный за десятилетия исследований противотуберкулезной вакцины с точки зрения клинической значимости и силы доказательств, представляет собой важный научный прорыв», — заявила ВОЗ в ответ на эти выводы.

ВОЗ подчеркнула, что необходимы дополнительные данные о преимуществах новых противотуберкулезных вакцин для общества, экономики и здоровья населения, чтобы информировать об их эффективном внедрении и внедрении.Однако, если повезет и сделают правильно вложенные средства, не понадобится еще сотня лет, чтобы увидеть резкое сокращение числа случаев заражения туберкулезом.

От туберкулеза ежегодно умирает столько же людей, сколько от COVID-19. Пора найти вакцину получше

В июле 1921 года французский младенец стал первым человеком, получившим экспериментальную вакцину против туберкулеза (ТБ) после того, как мать умерла от этой болезни. Вакцина, известная как Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), является той же вакциной, которую используют до сих пор.

Эта первая доза БЦЖ стала кульминацией 13 лет исследований и разработок.

БЦЖ остается единственной лицензированной вакциной против туберкулеза, и в 2021 году исполняется 100 лет.

Сегодня все внимание приковано к выпуску вакцины COVID-19. Но хотя количество людей, умерших от COVID-19 в прошлом году, шокирует, туберкулез убивает примерно такое же количество людей — около 1,5-2 миллионов — каждый год, и это происходит уже много десятилетий.

Фактически, по оценкам, за последние 200 лет от туберкулеза умерло более 1 миллиарда человек, что намного больше, чем от любого другого инфекционного заболевания.


Читать далее: COVID-19 — не единственное, против чего ученые-инфекционисты пытаются найти вакцину. Вот еще 3


По оценкам, за последние 200 лет от туберкулеза умерло около 1 миллиарда человек. САНДЖАЙ БЭЙД / ААП

Если у нас есть вакцина, почему так много людей все еще умирают от туберкулеза?

Туберкулез вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis .Он передается, когда человек с активным туберкулезом откашливает капли аэрозоля, которые затем вдыхает кто-то другой.

Ежегодно регистрируется около 10 миллионов случаев активного туберкулеза, и, по оценкам, до 2 миллиардов человек являются так называемыми «латентно инфицированными». Это означает, что они не больны и не передают болезнь, но примерно у 10% этих людей болезнь снова активируется.

В большинстве эндемичных по туберкулезу регионов мира БЦЖ назначают младенцам вскоре после рождения. Вакцинация предотвращает детские варианты туберкулеза и ежегодно спасает тысячи детских жизней.

Однако эффективность БЦЖ со временем ослабевает. Другими словами, перестает работать. Защита от туберкулеза часто теряется в подростковом или раннем взрослом возрасте.

Важно отметить, что БЦЖ не предотвращает активный легочный туберкулез у взрослых, который является наиболее важным фактором продолжающейся передачи и причиной смерти.

Всемирная организация здравоохранения ставит своей целью ликвидацию туберкулеза. Для этого нам нужно найти вакцину против туберкулеза, которая работает и у взрослых.

Вакцина БЦЖ не предотвращает активный туберкулез легких у взрослых.МИК ЦИКАС / ААП

Почему БЦЖ не была заменена более эффективной противотуберкулезной вакциной?

За последние десятилетия только около 15 новых кандидатов на вакцину против туберкулеза прошли клинические испытания (по сравнению с 63 вакцинами против COVID-19 за один год).

Вызывает тревогу то, что многие из наиболее передовых кандидатов на вакцину против туберкулеза работают не лучше, чем БЦЖ.

Поскольку текущий набор кандидатов на вакцины против туберкулеза относительно невелик, эти неудачи и «неудачи» испытаний означают, что БЦЖ может оставаться золотым стандартом на многие годы вперед.

Несмотря на то, что ему 100 лет, то, как именно действует вакцина БЦЖ, в значительной степени неизвестно. Непонятно, почему БЦЖ обычно обеспечивает защиту только от детских версий туберкулеза или почему защита ослабевает в подростковом возрасте.

Учитывая эту неопределенность, мы можем считать себя удачливыми: бюрократические препятствия для разработки вакцины в 1920-е годы были значительно меньше.

Если бы BCG была разработана сегодня, она, вероятно, никогда не использовалась бы; существующая сложная нормативно-правовая база для разработки и лицензирования вакцин, вероятно, не позволит использовать вакцину, о том, как она работает, или мало что известно.

Причины, по которым БЦЖ не была заменена более эффективной противотуберкулезной вакциной, включают:

  • снижение заболеваемости туберкулезом во многих западных странах в 20 веке

  • Ограниченный интерес фармацевтических компаний к инвестированию в разработку противотуберкулезной вакцины

  • факт, что исследования туберкулеза и доклиническая разработка вакцины сложны с логистической точки зрения и требуют специальных средств биологической изоляции

  • Краткосрочная и жесткая конкурентная среда для государственного и благотворительного финансирования исследований мешает ученым заниматься исследованиями противотуберкулезной вакцины в качестве пути карьеры.

Где воля, там и путь

Темпы разработки вакцины против COVID-19 показывают, что возможно при наличии политической воли, фармацевтического интереса и финансирования.

Хотя туберкулез больше не является широко распространенным явлением в Австралии, это проблема отдаленных общин коренных народов.

В Папуа-Новой Гвинее, ближайшем соседе Австралии, высокий уровень туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и низкий уровень охвата вакциной БЦЖ. Туберкулез был занесен в Австралию через Торресов пролив, с высокой долей трансграничных диагнозов в Северном Квинсленде и чрезмерной представленностью детей из числа коренных народов.

Устойчивость к современным методам лечения туберкулеза неуклонно растет. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью стоит очень дорого и может занять до двух лет, требуя применения нескольких антибиотиков и тщательного наблюдения.

Темпы разработки вакцины против COVID-19 показывают, что возможно при наличии желания. Кристина Венц-Графф / AP

Пришло время проявить финансовую и политическую волю для поиска более эффективной вакцины против туберкулеза.

2020 научил нас, что патогены могут нанести огромный вред обществу и экономике.Инвестиции в исследования инфекционных заболеваний и разработку вакцин составляют лишь небольшую часть экономических затрат, связанных с пандемией.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *